製備6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的方法

2023-11-11 17:43:17 2

專利名稱:製備6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的方法
本發明指的是製備式(Ⅰ)的6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的一種新方法。
作為一種優良的抗壓藥[Drugs 22，257(1981)]，式(Ⅰ)化合物(未註冊的商品名長壓定(minoxadil)是很多國家市售的許多降壓合劑中的活性成分。
最近幾年，由於式(Ⅰ)化合物以稀溶液外用時能有效地刺激頭發生長[Pharm.Ind.46，937(1984);出處同上，47，506(1985)]因此在用作治療性化妝品方面，變得越來越為人們所注意。
由於有兩個可能的互變異構體，長壓定在文獻中有兩種化學名稱在化學文摘(Chemieal Abstracts)中，直到1972年被叫做6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶，而在1972年後叫做6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺-3-氧化物。本專利申請中採用第一個名稱。它更好地反映了我們製法的化學原理。但應了解我們的方法講的是兩種互變異構體的製備。
雖然一些方法已對製備式(Ⅰ)的化合物作了描述，但由於產率低和起始原料難以得到，所以都不能認為是能以工業規模應用的有效和經濟的方法。
起初，式(Ⅰ)化合物是由4-氯-2，6-二氨基嘧啶合成的[1，167，735號英國書;CA.68，21947h]。具體是將後一化合物與2，4-二氯苯酚在有85%氫氧化鉀水溶液存在時，在150℃下共熱，得到2，6-二氨基-4-(2，4-二氯苯氧基)嘧啶。這一化合物以低產率氧化成6-氨基4-(2，4-二氯苯氧基)-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基嘧啶，再於150℃時與哌啶作用而轉變為式(Ⅰ)的目標化合物。這一合成法最後一步產率為45%，總產率合計約為2.5%。主要原因是用哌啶取代2，4-二氯苯氧基時需要嚴格的反應條件和長時間加熱，而長期加熱促使不需要的副反應發生。
另一方法[J.Org.Chem.41，3304(1975)]也不能認為可用於工業生產，因為要進行活化氰代乙醯基哌啶的醯胺羰基這一合成的關鍵步驟，需要特殊的條件(隔絕水分和很低的溫度)和難以得到的昂貴的物質(「魔術的-甲基」、三甲基
氟硼酸鹽)。
在其它一些已知方法中以稍好的產率完成了式(Ⅰ)化合物的合成。根據發表的德國第2，114，887號專利申請書，6-氨基-4-氯-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基嘧啶被用作起始原料，而在匈牙利第177，601號書中，作為起始化合物描述的是相應的4-(對甲苯磺醯氧基衍生物。根據該匈牙利書的實施例，反應可以55-65%的產率完成。然而進一步改進產率為相當長的反應時間和高的反應溫度所阻礙。它們促使副產物生成。目標化合物被分子中游離氨基的損壞所產生的副產物汙染，因此需要進一步純化以達到適當純度。以上方法的另一弊端是起始物是用過苯甲酸或間氯代過苯甲酸氧化這一相當複雜的方法製成的。
本發明的目的是提供一種經濟上實用的合成式(Ⅰ)化合物的方法。使用本法可以容易地以工業規模生產高產率和高純度的式(Ⅰ)化合物。
按照本發明，式(Ⅰ)的6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶是將通式(Ⅱ)的嘧啶衍生物與哌啶反應，分離後(或不經分離)再水解所得到的通式(Ⅲ)的4-哌啶子基衍生物而製成的。通式(Ⅱ)如下
式中R1代表氫或
基，其中R表示C1-6烷基或被囟素任意選擇取代的芳基;
R2代表羥基或
基，其中R的規定如上;
X代表氯或溴或可任意選擇的一取代或多取代的芳磺醯氧基，其條件為當R1表示氫時R2不代表羥基。
通式(Ⅲ)如下
式中R1和R2的規定同上。
在通式(Ⅱ)中X限定為「任意選擇的一取代或多取代的芳磺醯氧基」時，最好是其苯環被一個或多個C1-3烷基(其中甲基為好)取代的苯磺醯氧基。這些基團的優選代表是甲苯磺醯氧基和均三甲苯磺醯氧基。X最好表示氯。
通式(Ⅱ)和(Ⅲ)內，R1和R2的規定中R的含義之一-「C1-6烷基」可以表示任何C1-6直鏈或支鏈的飽和烴基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、異戊基、正己基和異己基，最好是C1-4烷基，而更合適的是甲基。
R為芳基時可以代表任何可以被一個或多個滷原子(最好是氯原子)取代的C6-12芳基(最好是苯基)。
本發明方法中用做起始原料的通式(Ⅱ)的嘧啶衍生物是新的化合物，可通過使4位有一適宜X取代基的合適的2，6-二氨基嘧啶衍生物在水和過氧化氫存在下與適當的酸酐反應而製成。在我們同時提交的匈牙利第2856/86號專利申請書中介紹了該方法。
本發明方法的關鍵步驟是使通式(Ⅱ)化合物與哌啶進行親核取代反應。此反應容易在溫和條件下進行，因為分別規定為R1或R2的醯基或醯氧基具有吸電子性。決定於其它條件(諸如溶劑)，該反應的溫度為0至100℃，室溫最好。反應進行5分鐘到幾小時，室溫下最多2小時足以完成，而這一時間可用提高反應溫度大大縮短。過量的哌啶可用作該反應的溶劑，雖然其它溶劑象質子溶劑(例如乙醇)、偶極非質子傳遞溶劑(例如乙腈)或非極性非質子傳遞溶劑(例如氯仿)也可以用。在這種條件下，通式(Ⅲ)的4-哌啶子基衍生物的產率實際上是定量的。
出人意料的是，很容易用水解的方法去掉這樣得到的通式(Ⅲ)的4-哌啶子基衍生物的醯基或醯氧基(已分別規定為R1或R2)，例如乙醯基或乙醯氧基。使用哌啶作溶劑時，此反應在室溫下也進行得非常快，甚至不能分離出分別含有醯基或醯氧基的衍生物;或者，此反應在水解操作條件下，在水和鹼的作用下，例如在鹼金屬氫氧化物水溶液的作用下，幾分鐘即可完成。但本方法也可以這樣進行，即以高產率分離出高純度的通式(Ⅲ)的中間產物。
作為本發明方法的結果分離得到的式(Ⅰ)化合物以一種高純度晶體的形式存在，不含任何可檢測到的副產物。
使用本發明方法可消除製備式(Ⅰ)化合物的已知方法的弊端。
本發明方法最重要的優點可綜述如下-通式(Ⅱ)的起始化合物用我們同時提交的匈牙利第2856/86號專利申請書所描述的方法可以很容易地以高產率製成。
-原料比先有技術中知道的任何起始物都更活波。這是由於醯基或醯氧基分別具有的吸電子性，使嘧啶環4位上的電子密度降低了，這樣由哌啶進行的親核取代就更加容易。
-分子中最敏感的部位同時分別被醯基或醯氧基保護，因此反應過程中不會發生任何副反應。
-出乎意外的是，醯基或醯氧基很容易去掉，例如用等當量的鹼金屬氫氧化物水溶液在室溫下水解幾分鐘即可去掉。這樣易於消除是由於分子具有N-氧化物部分的結構特徵。醯基的水解在與1位氮原子相連的氧原子上進行。其它位置上的任何醯基在酸或鹼金屬氫氧化物的作用下轉移到1位並以相當於酯的水解速度進行水解。
由於本發明方法具有上述優點，故可在溫和的反應條件下製得高產率(即在最佳條件下可達70～80%的產率)和高純度的式(Ⅰ)的目標化合物;所用原料容易得到，亦能以高產率製得。
下面以非限制性實施例詳細說明本發明的方法。
實施例16-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的製備將1.01克(5毫摩爾)1-乙醯氧基-6-氨基-4-氯-1，2-二氫-2-亞氨基嘧啶在攪拌下加至含有10毫升乙醇和3毫升哌啶的混合物中。所得混合物在攪拌下回流30分鐘，然後加入5毫升1N氫氧化鈉水溶液，繼續回流30分鐘。此後，將混合物於減壓下蒸發，殘留物與10毫升水混合。濾出結晶沉澱，水洗，乾燥，得到產量為0.85克(82%)的目的化合物，熔點262-266℃。
IR(釐米-1)3450，3420，3400，3370，3260，1655，1250，1210，1165，1020。
1H-NMR(二甲亞碸-d6)1.52;3.40;5.36;6.84。
13C-NMR(二甲亞碸-d6+CD3OD)156.6;153.7;152.1;74.1;45.7;25.7;24.7。
實施例26-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的製備將2.02克(10毫摩爾)1-乙醯氧基-6-氨基-4-氯-1，2-二氫-2-亞氨基嘧啶在室溫和攪拌下加至8毫升哌啶中。混合物於室溫下攪拌2小時，然後於減壓下蒸去哌啶。殘留物置於含有20毫升乙醇和10毫升1N氫氧化鈉水溶液的混合物中，回流30分鐘，然後減壓蒸發。殘留物放入20毫升水中，濾出晶體，水洗並乾燥，得到1.74克(86%產率)目的化合物。它與實施例1的產品混合後未顯示出熔點下降。
實施例36-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的製備將0.3克(0.88毫摩爾)1-乙醯氧基-6-氨基-1，2-二氫-2-亞氨基-4-(4-甲苯磺醯氧基)嘧啶於攪拌下加至含有10毫升氯仿和2毫升哌啶的溶液中。混合物於攪拌下回流30分鐘，然後於減壓下蒸發。將5毫升乙醇和1毫升1N氫氧化鈉水溶液加至殘留物中。混合物於室溫下放置1小時，然後於減壓下蒸發。將殘留物用10毫升水磨碎，濾出晶體，水洗，乾燥，得到0.14克(75%產率)目的化合物。它與實施例1的產品混合後未顯示出熔點下降。
實施例46-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的製備將0.49克(2毫摩爾)6-乙醯胺基-1-乙醯氧基-4-氯-1，2-二氫-2-亞氨基嘧啶加至含有10毫升氯仿和2毫升哌啶的溶液後，混合物回流30分鐘，然後於減壓下蒸發。殘留物溶於10毫升乙醇和3毫升1N氫氧化鈉水溶液的混合物中，反應混合物於室溫下放置1小時，然後再於減壓下蒸發。將殘留物置於10毫升水後，濾出晶體，水洗，乾燥，得到0.34克(80%產率)目的化合物。它與實施例1的產品混合後未顯示出熔點降低。
實施例56-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的製備將76克(0.2摩爾)6-乙醯胺基-1-乙醯氧基-1，2-二氫-2-亞氨基-4-(4-甲苯磺醯氧基)嘧啶於0至5℃的溫度和攪拌下加至760毫升無水哌啶中。混合物在同樣溫度下再攪拌2小時，然後讓其升溫至室溫並再攪拌24小時。於減壓下蒸出哌啶，將500毫升水加至殘留物中，然後將混合物置於冰箱中過夜。濾出沉澱，水洗並強力抽氣過濾。濾餅以每次用50毫升乙醚懸浮3次進行洗滌，乾燥，得到產量為23.0克(55%)的目的化合物。
將75毫升10%氫氧化鈉溶液加至母液中，然後將反應混合物於減壓下蒸發。於殘留物中加入200毫升水後，將溶液的pH值調至7。於冰箱中放置過夜後，濾出晶體，水洗，乾燥，得到另一部分產量為8.9克(21%)的目的化合物。
這樣得到總產量為31.9克(76%)的目的化合物。它與實施例1的產品混合後，未顯示出熔點降低。
實施例66-乙醯胺基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的製備將1.01克(5毫摩爾)2-乙醯胺基-6-氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物加入20毫升氯仿與5毫升哌啶的混合物中後，溶液攪拌回流30分鐘。放冷後，溶液每次用10毫升1N鹽酸提取三次，然後每次用10毫升水洗滌三次。氯仿相用無水硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。殘留物用50毫升乙醚充分磨碎，濾出晶體，以乙醚洗滌並乾燥，得到產量為0.86克(69%)的目的化合物，熔點204-205℃。
IR(KBr，釐米-1)1670，1600，1570，1500UV(乙醇，毫微米)245，3251H-NMR(CDCl3+CD3OD)1.63(多重峰，6H)，2.30(單峰，3H)，3.57(多重峰，6H)，7.04(單峰，1H)。
實施例76-乙醯胺基-1-乙醯氧基-1，2-二氫-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的製備將含有0.5克(0.0013摩爾)6-乙醯胺基-1-乙醯氧基-1，2-二氫-2-亞氨基-4-(4-甲苯磺醯氧基)嘧啶、20毫升乙腈和0.5毫升哌啶的混合物在室溫下攪拌3小時，然後於減壓下蒸發。將30毫升乙醚加入殘餘物後，濾出晶體沉澱，用乙醚洗，再用水洗，最後乾燥，得到0.24克(64%)產量的目的產物，熔點217-218℃(分解)。
IR(KBr，釐米-1)1710，1680，1630，1570，1530。
UV(乙醇，毫微米)241，293，323。
1H-NMR(CDCl3+三氟乙酸-d)1.76(多重峰，6H)，2.43(單峰，3H)，2.57(單峰，3H)，3.80(多重峰，4H)，7.55(單峰，1H)。
實施例86-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的製備將0.5克(2毫摩爾)按實施例6所述製備的6-乙醯胺基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶溶於含有10毫升乙醇和4毫升1N氫氧化鈉溶液的混合物中，混合物回流30分鐘，然後減壓下蒸發。將殘留物放入10毫升水中後，濾出晶體，水洗，乾燥，得到0.35克(85%)產量的目的化合物。它與實施例1的產物混合物後未顯示出熔點下降。
實施例96-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的製備將1.0克(3.4毫摩爾)按實施例7所述製備的6-乙醯胺基-1-乙醯氧基-1，2-二氫-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶溶於含有20毫升乙醇和5毫升1N氫氧化鈉溶液的混合物中。混合物回流30分鐘，然後於減壓下蒸發。將殘留物加至10毫升水中後，濾出晶體，水洗，乾燥，得到0.54克(76%)產量的目的化合物。它與實施例1的產品混合物後未顯示出熔點降低。
實施例106-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的製備將2.0克(0.0093摩爾)6-氨基-4-氯-1，2-二氫-2-亞氨基-1-丙醯氧基嘧啶與10毫升水及3毫升哌啶一起煮沸30分鐘，然後加入10毫升1N氫氧化鈉水溶液和5毫升水。溶液再回流30分鐘，然後冷卻。放置1小時後，濾出沉澱的晶體，並用水洗，得到1.36克(83%)產量的目的化合物。
實施例116-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的製備於一500毫升圓底燒瓶裝上攪拌器和溫度計，使40.8克(0.1摩爾)粗的6-乙醯胺基-1-乙醯氧基-1，2-二氫-2-亞氨基-4-均三甲苯磺醯氧基嘧啶在攪拌和用冰冷卻下與380毫升(327克，3.84摩爾)哌啶在其中反應。將反應混合物溫熱至室溫後，繼續攪拌，直到以薄層色譜檢查時起始原料消失為止。此過程約需進行24小時。然後在60℃的恆溫浴上減壓蒸去哌啶，再將250毫升水加入殘留物中。冷卻後，濾出沉澱的產品，在過濾器上水洗和乾燥。從留在過濾器上的固體濾餅中，用少量甲苯洗出磺醯胺副產物。
將甲苯溶液蒸發至幹後，得到3.9克(產率14.5%)N-(均三甲苯磺醯基)哌啶;留在過濾器上的物質是目的化合物，其量為13克。
將母液進一步處理加入38毫升10%氫氧化鈉水溶液後，於減壓下蒸發至油狀稠度，由此可以去掉殘留的哌啶。加入100毫升水後，用10%鹽酸溶液將溶液的pH值調至7。長時間冷卻後，濾出沉澱並水洗，得到另外5.3克目的化合物。
用上述方法得到總產量為17.9克(85.5%)的6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶，熔點240-260℃(分解)。
此產品的色譜和光譜特徵同按照上面實施例所述製得的那些化合物一致。
權利要求
1.製備式(Ⅰ)的6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的一種新方法，
該方法包括使通式(Ⅱ)的嘧啶衍生物與哌啶反應，再水解所得到的通式(Ⅲ)的4-哌啶子基衍生物，也可以在分離出式(Ⅲ)化合物之後進行水解，通式(Ⅱ)為
其中R1表示氫或
基，其中R表示C1-6烷基或被滷素任意選擇取代的芳基，R2表示羥基或
基，其中R如上所規定，X代表氯或溴或可帶有一個或多個取代基的芳磺醯氧基，其條件為R1表示氫時R2不代表羥基，通式(Ⅲ)為
其中R1和R2的規定如上。
2.如權利要求
1中所要求的一種方法，包括使通式(Ⅱ)的嘧啶衍生物在一種溶劑中於室溫下與哌啶反應。
3.如權利要求
2所要求的一種方法，包括用哌啶本身作溶劑。
4.如權利要求
2所要求的一種方法，包括使用質子溶劑或偶極溶劑或非極性的非質子溶劑作為溶劑，最好用乙醇、乙腈或氯仿。
5.如權利要求
1至4中任一項要求的一種方法，包括水解前分離通式(Ⅲ)的4-哌啶子基衍生物，其中R1和R2如權利要求
1所規定的。
專利摘要
製備式(I)的6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的新方法，包括使通式(II)的嘧啶衍生物與哌啶反應並在分離後(或不分離)水解所得通式(III)的4-哌啶子基衍生物。式(II)、(III)中R為氫或-C(＝O)R基，R為羥基或-C(＝O)R基，這裡R為C
文檔編號C07D239/50GK87104694SQ87104694
公開日1988年2月3日 申請日期1987年7月9日
發明者安德拉斯·維德萊斯, 克薩巴·贊塔伊, 貝拉·斯臺夫科, 雅諾斯·克萊多爾, 安德拉斯·內美斯, 加伯爾·布拉斯科, 爾利克·伯格什, 迪尼斯·馬希, 伊斯特萬·海格都斯, 安德裡安·朱朔夫斯基塔馬斯·美斯特 申請人:格德昂·理察化學工廠股份公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan