用於製備苯達莫司汀的方法
2023-11-02 05:22:02 2
專利名稱：用於製備苯達莫司汀的方法
技術領域：
本發明涉及用於合成苯達莫司汀、特別是鹽酸苯達莫司汀(bendmustine hydrochloride)的改進的方法。
背景技術：
鹽酸苯達莫司汀，4-{5_[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯並咪唑基} 丁酸鹽酸鹽
權利要求
1.用於製備式I的化合物
2.根據權利要求1所述的方法，其中R是-C( = 0) OC1^烷基、-C ( = 0)0苯基、-C (= 0) SCV6 烷基、-噁唑、-CN、-C( = 0)NH2、-C ( = 0) NH (C1-J5 烷基)、_C( = 0) N (C1^6 燒基)2、-CH2OH,-苯基、-O^OCh 烷基、或-C (OCh 烷基)3。
3.根據權利要求1所述的方法，其中R是-C( = 0) OC1^烷基、-C ( = 0)0苯基、-C (= 0) SCV6 烷基、-噁唑、-CN、-c( = O)NH2、-C ( = C^MKC^ 烷基)、-c( = 0) N((V6 烷基)2、 或-(:(0(^ 烷基)3。
4.如權利要求1所述的方法，其中對式II的化合物進行還原烷基化的步驟是在氯乙酸或氯乙醛以及還原劑的存在下，持續一段時間並且在足以生產式I的化合物的條件下實現的。
5.如權利要求1所述的方法，其中該方法是在有機溶劑中實現的。
6.如權利要求5所述的方法，其中該有機溶劑是四氫呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙醯胺、甲苯、或其混合物。
7.如權利要求4所述的方法，其中該還原劑是硼烷、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、或硼氫化鈉。
8.如權利要求4所述的方法，其中該還原劑是硼烷。
9.如權利要求4所述的方法，其中該還原劑是氫。
10.如權利要求4所述的方法，其中該還原劑是碳酸銨。
11.如權利要求1所述的方法，其中R是_C(= 0)0CH3或_C( = 0)0CH2CH3。
12.如權利要求1所述的方法，其中式II的化合物
13.如權利要求12所述的方法，其中R是-C( = 0) OCH3或-C ( = 0) OCH2CH30
14.如權利要求12所述的方法，其中所述式III的化合物的還原是通過催化氫化來實現的。
15.如權利要求14所述的方法，其中所述催化氫化是在鈀的存在下實現的。
16.如權利要求14所述的方法，其中該催化氫化是在Cp6烷基醇中實現的。
17.如權利要求16所述的方法，其中該Cp6烷基醇是甲醇。
18.如權利要求14所述的方法，其中該催化氫化是在大於大氣壓的氫的壓力下實現的。
19.如權利要求18所述的方法，其中氫的壓力是在約20psi至約IOOpsi之間。
20.如權利要求18所述的方法，其中氫的壓力是至少40psi。
21.如權利要求12所述的方法，其中所述式III的化合物的還原是在連二亞硫酸鈉的存在下實現的。
22.如權利要求12所述的方法，其中脫水是在酸的存在下實現的。
23.如權利要求22所述的方法，其中該酸是濃鹽酸。
24.如權利要求12所述的方法，其中該脫水是在鹼的存在下實現的。
25.如權利要求M所述的方法，其中該鹼是氫氧化鈉。
26.如權利要求12所述的方法，其中式III的化合物是通過一種方法製備的，該方法包括將2，4-二硝基苯胺
27.如權利要求沈所述的方法，其中X是Cl。
28.如權利要求沈所述的方法，其中R是-C( = 0) OCH3或-C ( = 0) 0CH2CH3。
29.如權利要求沈所述的方法，其中用於製備式VI的化合物的方法是在有機溶劑中實現的。
30.如權利要求四所述的方法，其中該溶劑是甲苯、乙腈、二甲基乙醯胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、或其混合物。
31.如權利要求沈所述的方法，其中該式VI的化合物是在鹼的存在下生產的。
32.如權利要求31所述的方法，其中該鹼是無機鹼。
33.如權利要求32所述的方法，其中該鹼是碳酸鉀。
34.如權利要求31所述的方法，其中該鹼是胺鹼。
35.如權利要求34所述的方法，其中該胺鹼是三乙胺。
36.如權利要求沈所述的方法，其中將式VI的化合物甲基化的步驟包括用甲基化試劑以及無機鹼來接觸式VI的化合物。
37.如權利要求36所述的方法，其中該無機鹼是碳酸鉀。
38.如權利要求36所述的方法，其中該甲基化試劑是硫酸二甲酯或碘甲烷。
39.如權利要求沈所述的方法，其中式VI的化合物是通過過濾分離的。
40.如權利要求沈所述的方法，進一步包括分離式III的化合物。
41.如權利要求40所述的方法，其中式III的化合物是通過從水溶液中沉澱式III的化合物並且過濾以獲得式III的化合物來分離的。
42.如權利要求12所述的方法，其中式III的化合物是通過一種方法製備的，該方法包括將2，4-二硝基苯胺
43.如權利要求42所述的方法，其中式VI的化合物是通過用式V的化合物來偶聯2， 4-二硝基苯胺而生產的。
44.如權利要求43所述的方法，其中該偶聯是在偶聯劑以及任選的催化劑的存在下實現的。
45.如權利要求42所述的方法，其中該偶聯是在硼酸的存在下實現的。
46.如權利要求12所述的方法，其中式III的化合物是通過一種方法製備的，該方法包括將1-甲氨基_2，4-二硝基苯
47.如權利要求46所述的方法，其中X是Cl。
48.如權利要求46所述的方法，其中R是-C( = 0) OCH3或-C ( = 0) OCH2CH30
49.如權利要求46所述的方法，其中該方法是在有機溶劑中實現的。
50.如權利要求49所述的方法，其中該溶劑是一種二甲苯，或二甲苯的混合物。
51.如權利要求46所述的方法，其中該式III的化合物是在鹼的存在下製備的。
52.根據權利要求51所述的方法，其中該鹼是六甲基二矽氮烷鈉、六甲基二矽氮烷鋰、六甲基二矽氮烷鉀、二異丙基氨基鋰、丁基鋰、氫化鈉、或叔丁醇鉀。
53. 用於製備苯達莫司汀、或其藥學上可接受的鹽的方法
54.根據權利要求53所述的方法，其中R是-C( = 0)0(；_6烷基、-C( = 0)0苯基、-C ( = 0) SCV6 烷基、-噁唑、-CN、-C ( = 0) NH2, -C ( = 0) NH (C1^6 烷基)、-C ( = 0) N (C1^6 烷基)2、-CH2OH、-苯基、-CH2OC1^6 烷基、或-C (Ο。烷基)3。
55.用於製備苯達莫司汀、或其藥學上可接受的鹽的方法 Cl'
56.如權利要求55所述的方法，其中該水解是在酸的存在下實現的。
57.如權利要求56所述的方法，其中該酸是濃鹽酸並且該苯達莫司汀的藥學上可接受的鹽是鹽酸苯達莫司汀。
58.如權利要求55所述的方法，其中該水解是在鹼的存在下實現的。
59.如權利要求53所述的方法，其中該苯達莫司汀的藥學上可接受的鹽是通過過濾分離的。
60.如權利要求53所述的方法，其中純化該苯達莫司汀的步驟包括在烷基醇中加熱該苯達莫司汀的藥學上可接受的鹽和炭。
61.如權利要求60所述的方法，其中該Cp6烷基醇是乙醇。
62.如權利要求60所述的方法，進一步包括用丙酮來處理該苯達莫司汀的藥學上可接受的鹽。
63.用於製備苯達莫司汀、或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括將1-甲氨基_2，4-二硝基苯
64.根據權利要求63所述的方法，其中R是-C(= 0)OC1^6烷基、-C( = 0)0苯基、-C(= 0) SCV6 烷基、-噁唑、-CN-C ( = 0) NH((V6 烷基)、-C ( = 0) N(C1^6 烷基)2、-苯基、-CH2OCV6 烷基、或-(:(0(^烷基)3。
65.根據權利要求63所述的方法，其中R是-C(= 0)OC1^6烷基、-C( = 0)0苯基、-C(= 0) SCV6 烷基、-噁唑、-CN、-C ( = 0) NH ((V6 烷基)、-C ( = 0) N (C1^6 烷基)2 或-C (OC1^6 烷基)3。
66.用於製備苯達莫司汀、或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括 將1-甲氨基_2，4-二硝基苯
67.用於製備苯達莫司汀、或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括將2，4-二硝基苯胺
68.根據權利要求67所述的方法，其中R是-C(= 0)OC1^6烷基、-C( = 0)0苯基、-C(= 0) SCV6 烷基、-噁唑、-CN、-C ( = 0) NH ((V6 烷基)、-C ( = 0) N (C卜6 烷基)2、-苯基、-CH2OCV6 烷基、或-(:(0(^烷基)3。
69.根據權利要求67所述的方法，其中R是-C(= 0)OC1^6烷基、-C( = 0)0苯基、-C(= 0) SCV6 烷基、-噁唑、-CN、-C ( = 0) NH ((V6 烷基)、-C ( = 0) N (C1^6 烷基)2 或-C (OC1^6 烷基)3。
70.用於製備苯達莫司汀、或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括 將2，4-二硝基苯胺與式V的化合物進行接觸
71.用於製備苯達莫司汀、或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括將2，4-二硝基苯胺
72.根據權利要求71所述的方法，其中R是-C(= 0)OC1^6烷基、-C( = 0)0苯基、-C(= 0) SCV6 烷基、-噁唑、-CN、-C ( = 0) NH ((V6 烷基)、-C ( = 0) N (C卜6 烷基)2、-苯基、-CH2OCV6 烷基、或-(:(0(^烷基)3。
73.根據權利要求71所述的方法，其中R是-C(= 0)OC1^6烷基、-C( = 0)0苯基、-C(= 0) SCV6 烷基、-噁唑、-CN、-C ( = 0) NH ((V6 烷基)、-C ( = 0) N (C1^6 烷基)2 或-C (OC1^6 烷基)3。
74.用於製備苯達莫司汀、或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括將2，4-二硝基苯胺
75.通過如權利要求63、66、67、70、71或74中任何一項所述的方法生產的苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
76.通過如權利要求63、66、67、70、71或74中任何一項所述的方法生產的鹽酸苯達莫司汀形式1。
77.如權利要求76所述的鹽酸苯達莫司汀形式1，其中該鹽酸苯達莫司汀形式1產生 X-射線粉末法衍射圖，該X-射線粉末法衍射圖包括一個或多個以下的反射25. 19,24. 87、 22. 94,22. 01、和 / 或 14. 11 士0. 2 度 2 θ。
78.如權利要求77所述的鹽酸苯達莫司汀形式1，其中該鹽酸苯達莫司汀形式1產生 X-射線粉末法衍射圖，該X-射線粉末法衍射圖進一步包括一個或多個以下的反射16. 88、 17. 51 禾口 / 或 18. 43 士 0. 2 度 2 θ。
79.通過如權利要求63、66、67、70、71或74中任何一項所述的方法生產的苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽，具有至少約90%的純度。
80.如權利要求79所述的苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽，具有至少約95%的純度。
81.如權利要求79所述的苯達莫司汀或其藥學上可接受的鹽，具有至少約98%的純度。
82.一種化合物，該化合物是
83. 一種化合物，該化合物是
84. 一種化合物，該化合物是
85. 一種化合物，該化合物是
全文摘要
本發明描述了用於製備苯達莫司汀及其藥學上可接受的鹽的新的方法。還描述了對於製備苯達莫司汀有用的新的化合物。
文檔編號C07D235/16GK102177140SQ200980140111
公開日2011年9月7日 申請日期2009年10月7日 優先權日2008年10月8日
發明者卡特琳·普裡茲尤斯基, 陳健, 雷內·卡羅琳·勒姆麥爾 申請人:賽福倫公司