含有雜環的希夫鹼化合物的製作方法
2023-11-04 00:03:27 1
專利名稱：含有雜環的希夫鹼化合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及一類具有抗腫瘤活性的希夫鹼 (schifT)類化合物、製備方法、組合物及其用途。
背景技術：
腫瘤是嚴重威脅人類生命的常見病和多發病之一，病死率居第二位。全球癌症病 人腫瘤的治療在很大程度上依賴於抗腫瘤藥物的開發。近年來，分子腫瘤學、分子藥理學的發展使腫瘤本質正在逐步闡明；大規模快速篩 選、組合化學、基因工程等先進技術的發明和應用加速了藥物開發進程；抗腫瘤藥物的研究 開發已進入一個嶄新的時代。當今抗腫瘤的藥物發展戰略有以下幾點(1)以佔惡性腫瘤 90%以上的實體瘤為主攻對象；( 從天然產物中尋找活性成分；C3)針對腫瘤發生發展的 機制，尋找新的分子作用(酶、受體、基因)靶點；(4)大規模快速篩選；( 新技術的導入和 應用組合化學、結構生物學、計算機輔助設計、基因工程、DNA晶片、藥物基因組學等。抗腫瘤藥物正從傳統的細胞毒性藥物，向針對機制的多環節作用的新型抗腫瘤藥 物發展，目前國外關注的抗腫瘤作用的新靶點和相應的新型抗腫瘤或手段有(1)以細胞 信號轉導分子為靶點；包括蛋白酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑、MAH(信號轉導 通路抑制劑、細胞周期調控劑；( 以新生血管為靶點新生血管生成抑制劑；C3)減少癌細 胞脫落、粘附和基底膜降解抗轉移藥；(4)以端粒酶為靶點端粒酶抑制劑；( 針對腫瘤 細胞耐藥性耐藥逆轉劑；(6)促進惡性細胞向成熟分化分化誘導劑；(7)特異性殺傷癌 細胞(抗體和毒素)導向治療；⑶增強放療和化療的療效腫瘤治療增敏劑；(9)提高和 調節機體免疫功能生物反應調節劑；(10)針對癌基因和抑癌基因基因治療——導入野 生型抑癌基因、自殺基因、抗耐藥基因及反義寡核苷酸、腫瘤基因工程瘤菌。儘管腫瘤的化學治療已取得重大進展，新的抗腫瘤藥物不斷出現，但腫瘤的化學 治療仍然存在著許多問題(1)實體瘤佔惡性腫瘤的90%，但多數實體瘤如肺癌、肝癌、結 腸癌及胰腺癌等還缺乏有效的藥物；( 現有的抗腫瘤藥物毒副反應太大，缺乏選擇性； (3)腫瘤易對抗腫瘤藥物產生抗藥性。因此，新型抗腫瘤藥物的研究勢在必行。
發明內容
針對上述技術問題，本發明的一個目的在於，提供一種新型含有雜環的希夫鹼化 合物及其藥用鹽，以解決現有抗腫瘤藥物的不足。本發明的另一個目的在於，提供所述含有雜環的希夫鹼化合物及其藥用鹽的製備 方法。本發明的再一個目的在於提供以所述含有雜環的希夫鹼化合物及其藥用鹽為主 要活性成分的藥物組合物。本發明還有一個目的在於提供所述含有雜環的希夫鹼化合物及其藥用鹽在作為 抗腫瘤藥物方面的用途。
為了實現上述目的，本發明採取的技術方案如下一方面，本發明提供一種式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1. 一種式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，RSR2獨立地為氫、甲基、 乙基、丙基、環己基、氯甲基、三氟甲基、溴乙基、氯丙基、氟、氯、溴、二甲氨基、苯氧基、硝基、 腈基、羧基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、甲硫基；R3的取代基團為氧、甲基、乙基、取代 吡啶基、取代噻吩基、取代四氫吡喃基、取代四氫呋喃基、取代吡咯基、取代哌啶基、取代吡 喃基、取代四氫噻吩基。
3.如權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物為
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述藥學上 可接受的鹽為式I所示的化合物與無機酸和/或有機酸所成的鹽；優選地，所述鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、 乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、 酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、葡萄糖酸鹽。
5.如權利要求1-3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述藥學上 可接受的鹽為式I所示的化合物與鹼金屬、鹼土金屬的氧化物和/或氫氧化物所成的鹽；優選地，所述鹽為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽。
6.如權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其中， 所述方法包括以下步驟a.(5)與磺醯氯在二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙醇或乙腈中，-10 120°C下反應製得(6)；
7.如權利要求6所述的製備方法，其中，所述方法還包括各種中間體或所得產物與無 機酸和/或有機酸，鹼金屬、鹼土金屬的氧化物和/或氫氧化物成鹽的步驟。
8.—種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥 學上可接受的鹽。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物還包含一種或多種藥學上 可接受的輔料；優選地，所述藥物組合物為片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、糖 衣劑、顆粒劑、乾粉劑、口服溶液劑、注射用小針、注射用凍乾粉針或大輸液。(
10.如權利要求1-5中任一項的化合物及其藥學上可接受的鹽在製備抗腫瘤藥物方面 的應用。
11.如權利要求10所述的應用，在用於製備治療結腸癌、前列腺癌、肺癌、胃癌藥物方 面的用途。
全文摘要
本發明屬於抗腫瘤作用藥物技術領域，提供具有式I結構的一類含有雜環的希夫鹼化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R1，R2，R3定義見說明書所述。本發明還涉及上述化合物的製備方法，並同時公開了以該化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗腫瘤藥物方面的應用。
文檔編號A61P35/00GK102127091SQ201010613758
公開日2011年7月20日 申請日期2010年12月30日 優先權日2010年12月30日
發明者付曉麗, 劉登科, 劉穎, 劉鵬, 吳疆, 支爽, 穆帥, 鄒美香 申請人:天津藥物研究院