用環糊精增加氟苯尼考及結構相關的抗生素的溶解度的化合物和方法

2023-11-03 13:17:42

專利名稱：用環糊精增加氟苯尼考及結構相關的抗生素的溶解度的化合物和方法
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用環糊精增加氟苯尼考及結構相關的抗生素 的溶解度的化合物和方法
背景技術：
1. 發明領域
本發明涉及具有增加的在水中溶解度的含氟苯尼考(florfenicol)的
製劑。特別是，本發明涉及用環糊精形成氟苯尼考複合物以改善其在 水中溶解度。
2. 相關領域的描述
氟苯尼考是廣譜抗生素，結構與開發作為用於牛、豬、家禽和魚 的獸用治療的曱碸黴素(thiomphenicol)和氯黴素相關。
Nuflor⑧飲用水濃縮液是先靈-保雅(Schering-Plough)公司設計的 為含23 mg/ml氟苯尼考的口服溶液產品。該產品作為豬和家禽的飲用 水系統的添加劑而被開發。當給予的劑量在飲用水中的濃度為400 mg/gai(~0.1 mg/ml)時，該產品使肉用仔雞中的大腸桿菌(E. coli)性氣 嚢炎(airsacculitis)的死亡率降至最低，並且最大限度地減少豬的與胸膜 月市炎放線桿菌(Actinobacillus pleuropneumonia)、 多殺巴斯德氏菌、支 原體屬、豬霍亂沙門菌(Salmonella cholera suis)和豬鏈球菌II型相關的 呼吸道疾病。
與Nuflor⑧產品相關的一個挑戰是氟苯尼考在水中的溶解度相當 低。 一般地，或者將該產品直接加至大體積的飲用水源中，或者通過 比例調節器混合箱系統將該產品加至大體積的飲用水源中。這些方法 需要製劑不僅以400 mg/gal ( 0.1 mg/mL)的有效濃度，而且還以 13.5 mg/mL的濃度溶於大體積飲用水中，以使應用典型的1 : 128(l盎司(oz) 至1加侖)混合比率的比例調節器。氟苯尼考在水中的溶解度(1.23mg/mL)允許直接加料至大體積飲用水中而使問題最小化；然而，所需 的用於比例調節器系統的濃度大十倍。因此，對於增加氟苯尼考在水 中的溶解度進行了努力。
環糊精是一組環狀低聚物，其含有與oc-l-4鍵連接的ot-D-吡喃型 葡萄糖單位。有三種熟知的天然存在的CDs: ot、 P和y，其分別由六、 七或八個吡喃型葡萄糖單位組成(

圖1)。另外，也已知改性CDs,諸如 HP-卩環糊精和磺基(sulfo)烷基醚-環糊精，其具有彈性並能夠整合多種 分子結構。由於它們獨特的結構，已知CDs表現為複合物形成(complex
腔內以得到 一個新的實體，即包含絡合物(inclusion complex)。
環糊精被用於藥物製劑中，因為它們能夠通過形成非共價的包含 絡合物而增加多種藥物的表觀溶解度、穩定性和生物利用度。與環糊 精的複合作用是增加水溶性差的藥用化合物的溶解度的有用的方法。 環糊精能夠在水性溶液中作為主體與有機和無機分子形成包含絡合 物。主體環糊精和客體分子之間的包含絡合物的形成， 一般是環糊精 腔的尺寸和客體分子的尺寸的函數。天然環糊精在尺寸和形狀方面存 在某些限制，因而應用改性環糊精以克服與天然環糊精相關的局限。
發明筒述
本發明的組合物通常呈可溶性粉末、可溶性顆粒或準備在溶劑中 重新構成的凍乾粉末/餅塊的形式。
其它可能的製劑包括，但不限於待用的溶液劑、膠嚢劑和片劑， 以及其它局部使用的製劑。
與此相應的，本發明的一個方面提供組合物，其包含
a) 從約2.5至約35 wt。/。的氟苯尼考或其藥學上可接受的鹽；
b) 從約0.5至約20 wt。/。的環糊精；和
c) 從約20至約95wt。/。的水、溶劑和/或其混合物。
5該組合物可通過去除水和/或溶劑以形成複合物，而呈現氟苯尼考 和環糊精的緊密的複合物的形式。
有機溶劑和環糊精的組合在改善氟苯尼考在水中的溶解度方面 具有顯著效用。這樣的協同增效作用減少必需達到所需藥物在溶液中 的濃度並且隨著時間的推移而維持在溶液中的藥物的溶劑的量。此在 本領域的實際應用，諸如在用於動物飲用水系統的自動比例調節器混 合箱系統中產生許多優點。還可能提供對用戶友好的氟苯尼考濃縮物 溶液，因此避免使用高容量的溶劑和難以處理和適當地處置的大容量 的容器。而且，環糊精和有機溶劑在增加氟苯尼考溶解度方面的聯合 作用，可用於減少環糊精在製劑中的量，因此限制了產品的總成本。
另外，採用溶解度研究(圖5和圖6),已顯示藥物氟苯尼考和天然 和/或改性環糊精之間在水中形成的複合物具有已相當高的、經計算的 結合常數。這樣提供的優勢在於，通過增加其溶解度，而有利於藥物 氟苯尼考與環糊精在水中的製劑，並且提供達到在水中的所需濃度而 無有機溶劑的輔助的便利。
圖的解析
圖i是a、 P和Y環糊精的化學結構的圖解表示。 圖2是環糊精的物理結構的圖示說明。 圖3是SBE-和HP-P-CD的化學結構的圖解表示。 圖4是氟苯尼考的化學結構的圖解表示。 圖5是氟苯尼考在P環糊精中的相溶解度圖表。 圖6是氟苯尼考在Y環糊精中的相溶解度圖表。 圖7是氟苯尼考在HP-p環糊精中的相溶解度圖表。 圖8是氟苯尼考在Captisol (—種磺基烷基醚環糊精的類型)中的 相溶解度圖表。
發明詳述本發明提供用於動物飲用水系統的、包含氟苯尼考或其藥學上可 接受的鹽的組合物。在本發明的一些優選的方面，氟苯尼考呈現為水 性製劑、溶劑製劑、水/溶劑製劑、粉末劑、顆粒劑或凍幹的粉末/餅 塊。其它製劑包括現用的溶液劑、膠嚢劑、片劑，以及其它局部使用 的製劑。以上的每一種製劑可直接加到飲用水系統中，以達到具有快 速溶解率分布的抗生素治療劑量。
本發明製劑的 一個關鍵成分是藥物氟苯尼考。可將氟苯尼考製備 為游離鹼或其鹽形式，並且也為其任何衍生物形式，諸如磷酸鹽衍生 物以及任何的氟苯尼考前藥。氟苯尼考是不具吸溼性的，所以它在制 劑中的結合不引起由於水吸收所致的不穩定性。氟苯尼考也稱為-2，2-二氯-^[1-(氟代曱基)-2-羥基-2-[4-(曱基磺醯基)苯基]-
乙基]乙醯胺(見圖4)。用於製備該優選的抗生素的方法以及用於這樣 的方法的中間體在美國專利號4,311,857; 4，582，918; 4,973,750; 4，876，352; 5,227,494; 4,743,700; 5,567,844; 5,105,009; 5,382,673; 5,352,832;和5,663,361中描述。另一個優選的抗生素是曱碸黴素。 前述藥物的藥學上可接受的鹽也期望加入本文描述的製劑中。
在本發明的一些方面，包含在組合物中的氟苯尼考的量可在約2.5 至約35wtW範圍內。在優選的方面，氟苯尼考的量從約15至約25 wt%,而在更優選的方面，該量從約20至約25 wt%。
本發明的組合物優選包含環糊精。所述環糊精可為天然環糊精、 改性環糊精或其混合物。天然環糊精的非限制性名單為a-環糊精、(3-環糊精、y-環糊精及其混合物。改性環糊精可包括，例如，HP-P環糊 精、磺基烷基-環糊精、曱基化環糊精、乙基化環糊精，及其混合物。
包含在本發明組合物中的環糊精的量佔該組合物的從約0.5至約 20wt%。優選地，該量為/人約0.5至約15 wt%，而更優選地為組合物 的從約5至約10 wt%。
本發明的組合物也優選包括水、溶劑，或其混合物。溶劑和環糊 精的協同增效作用的組合顯著改善氟苯尼考在水中的溶解度。這樣的協同增效作用減少必需達到溶液中所需的藥物濃度並且隨著時間的 過去維持藥物在溶液中的溶劑的量。作為結果，其變得更易於通過用 於動物飲用水的自動比例調節器混合箱系統給予藥物。另外，得到用 戶友好的氟苯尼考濃縮物溶液，由此避免使用高容量的溶劑和難以處 理和適當地處置的大容量容器。而且，環糊精和溶劑在增加氟苯尼考 溶解度中的聯合作用，可用於減少環糊精在製劑中的量，這樣，限制 了產品的總成本。
溶劑的非限制性實例包括聚乙二醇300、聚乙二醇400、丙二醇、 2-吡咯烷酮(pyro1)、 n-曱基吡咯烷酮，及其混合物。
一般地，水存在的量為組合物的從約20至約95wt。/。。在優選的 實施方案中，水存在的量為組合物的從約40至約80wt%，而更優選 地為組合物的從約5至約10 wt%。
一般地，溶劑存在的量為組合物的從約20至約95wt。/。。優選地， 溶劑存在的量為組合物的從約40至約80 wt%,而更優選地為組合物 的從約5至約10 wt%。
當本發明的組合物含水和溶劑的混合物時，溶劑水比率一般範 圍為從約1至約10。優選地，比率為從約1至約5，而更優選地從約 1至約3。
可將常規賦形劑，諸如著色劑、填充劑、稀釋劑、表面活性劑、 甜味劑、矯味劑、防腐劑、抗氧劑、穩定劑，以及其它輔助的藥學上 可接受的成分等及其混合物加至製劑中。例如，製劑也可包含額外的 常用賦形劑，諸如粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、表面活性劑、溶劑及其 混合物。 一個優選的稀釋劑是無水乳糖。適宜的其它稀釋劑包括，但 不限於微晶纖維素、山梨醇、澱粉和磷酸4丐。稀釋劑的量的範圍以可 為從約0% wt.至約40%wt。 一個優選的潤滑劑是硬脂酸鎂，但是其它 適宜的潤滑劑可包括，但不限於磷酸釣和/或磷酸二釣。潤滑劑的量的 範圍可從約0% wt.至約5%wt。 一個優選的表面活性劑是吐溫80,但 是其它適宜的表面活性劑可包括，但不限於十二烷基石克酸鈉。表面活性劑的量的範圍可從約0Wwt至約10Mwt。一個優選的粘合劑是聚乙 烯吡咯烷酮(PVP) 30，其在水或醇溶液中的量的範圍在2和20% wt. 之間。適宜的選項的非限制性清單可包括聚乙烯吡咯烷酮90、澱粉、 曱基纖維素、羧基曱基纖維素鈉、聚丙烯醯胺和聚乙烯醇。
當需要時，可將其它任選的惰性成分加至本發明的組合物中。這 樣的成分包括防腐劑、抗氧劑、穩定劑、著色劑、甜味劑和矯味劑。 示例性的防腐劑包括對-羥基苯曱酸曱S旨(尼泊金曱酯)和對-羥基苯曱 酸丙酯(尼泊金丙酯)。示例性的抗氧劑包括丁羥茴醚和單硫代甘油鈉。 用於本發明的優選的穩定劑包括，例如，BHT或檸檬酸。預防本發明 的製劑中任何活性成分降解的特別優選的穩定劑是濃度在0.01 % (w/w)和0.05% (w/w)之間的BHT。其它適宜的穩定劑包括，例如反丁 烯二酸、蘋果酸和酒石酸。當將適宜的酸用作防腐劑時，可將其加入， 除此之外，或作為酸成分的部分，依據在泡騰製劑中酸和鹼性組分之 間的化學計量比率加入。示例性的甜味劑為甘露醇、乳糖、蔗糖和右 旋糖。
在本發明的更進一步的方面，化合物可含不幹擾甚或妨礙氟苯尼 考的有效性的第二個藥用活性組分。應該理解的是，其它活性成分可 與本發明的製劑組合。這樣的成分可包括，例如，抗炎劑，諸如皮質 甾類，NSAIDS，諸如氟尼辛，COX-抑制劑和其它鎮痛劑、抗寄生蟲 化合物，例如，阿弗菌素化合物，諸如伊維菌素、多拉克丁、米爾倍 黴素、司拉克丁、埃瑪菌素(emamectin)、依立諾克丁和莫昔克丁和/ 或任選的殺吸蟲劑。也可優選在製劑中使用第二個抗生素。優選的抗 生素可包括四環素類。特別優選的是金黴素和土黴素。其它優選的額 外抗生素包括(3-內醯胺類，諸如青黴素類、頭孢菌素類，如，青黴素、 阿莫西林，或阿莫西林與克拉維酸的組合或其它P內醯胺酶抑制劑， 頭孢噻呋、頭孢喹肟等。還優選的抗生素包括氟喹諾酮類，例如，恩 氟沙星、達氟沙星、二氟沙星、奧比沙星和馬波沙星，和大環內酯類抗生素，諸如替米考星、妥拉黴素、紅黴素、阿奇黴素及其藥學上可 接受的鹽等。或者，其可包括與本發明的製劑組合的昆蟲生長調節劑。
在本發明的另 一個方面，提供了治療或預防疾病和對氟苯尼考-敏感的病症的方法。該方法包括將足量的本文所述的組合物導入水 中，並將所得到的溶液給予有需要的患者，作為液體的部分由患者吸 收，如，可將製劑加至其飲用水系統中，以給予牲畜治療和療效的劑 量。
給予的量是氟苯尼考溶液的治療或預防有效量，該溶液由將所述 化合物導入水中形成。在該實施方案的大多數方面，加至水中的化合
物的量，是足以形成氟苯尼考在飲用水中的濃度從約0.01 mg/mL至約 0.2 mg/mL的量。優選地，該濃度將為在大量^:用水中約0.1 ± 0.09 mg/mL，而當在使用典型的比例調節器混合比率為1 : 128加侖的水溶 液時，濃度為約13.5 ±0.1 mg/mL。根據要治療的病症和被治療的動 物的類型、大小、體重等不同，如果需要採用以上提及的濃度的、在 飲用水中的新的化合物時，預期適宜的治療周期的範圍將從約1至約 5天或更長時間。如普通技術人員所理解的，動物將隨意4t用經處理 的水。雖然如此，當可實現飲用以上提及的時間周期時，將預期給予
有需要的動物以足量的氟苯75i考。
如果需要，本發明化合物可存在於藥物包裝(pack)或配藥裝置， 諸如FDA核准的藥劑盒中，其可包括含有所述化合物的一種或多種 單位劑型，所述化合物以含有活性成分的壓製片劑、顆粒劑或凍幹鬥分 末/餅塊劑的形式呈現。藥物包裝可，例如包含金屬或塑料箔，諸如水 泡眼包裝。藥物包裝也可由可溶性的生物可降解的、封入金屬塑料箔 中的即時使用的小袋(pouch)組成。藥包或配藥裝置可附有給藥說明 書。藥包或配藥裝置也可附有與容器相關的注意事項的說明，其以由 政府部門控制藥物生產、使用或銷售的規定的形式呈現，該注意事項 是由有關部門批准的組合物形式或人或獸用給藥形式的反映。這樣的 注意事項，例如，可為由美國食品和藥品管理局批准的用於描述藥物
10的標籤，或為經核准的產品說明書。也可製備包含與適配的藥用載體配製的本發明化合物的組合物，將該組合物放置適當的容器中，並貼上標籤說明治療的適應症。因此，藥劑盒可用於在有需要的患者中治療或預防細菌感染或其它疾病，並且包括足量的、在以上描述的化合物和用於將化合物導入飲用水以給予有需要的患者的使用說明書。
實施例
提供以下實施例以闡述本發明的某些實施方案，並不打算，也不將它們解釋為以任何方式對其範圍的限制。
相溶解度分析是一種用以測定藥物CD結合常數的方法，並且其對藥物溶解度所產生的結果已由Higuchi和Connors在文獻中廣泛地描述。在這樣的實驗中，底物(S)的溶解度被配體(L)(在本案中為環糊精)濃度的增加監控。該實驗在含逐漸增加濃度的相同體積的配體溶液的一系列試管或小瓶中進行，所不同的是其中一根試管僅含溶劑。向每一根試管中加入已知量的底物或藥物，並且使樣品在常溫下平衡。然後，分析溶液相以了解底物總濃度。如果可溶性的複合物形式，則底物濃度應該隨著逐漸增加的配體濃度而變化。可採用通過底物總濃
/1 S ,力* 66々Aiy aA 閱，:m,l々在2承A
通過使用高效液相色譜(HPLC)的溶解度研究，評價氟苯尼考在混合溶劑，諸如水/PEG-300中的溶解度，和氟苯尼考與P環糊精的複合物的溶解度。HPLC系統由裝配有以Millennium Chromatography管理
Alliance Separation Module組成。HPLC流動相由乙腈和0.1%磷酸水溶液(30:70 v/v)組成。使用Phenomenx , Luna C8 5孩i米柱。流速為1.0mL/min和檢測波長為260 nm。採用Higuchi Connors方法/人溶解度研究繪圖計算結合常數。氟苯尼考在CD/PEG-300水溶液系統中的溶解度也用相同技術研究。在第一組實驗中，對在天然和改性環糊精中的FFC進行相溶解度
研究。在下表i、 n、 ni、 iv和v中報告這些研究的結果，並且在圖
5、 6、 7和8中報告相溶解度圖表。
^/.'秀參FFC ^-驗#^溶嚴凌
FFC的溶解度，mg/mL標準1 1.91標準2 1.90標準3 1.95
計算的FFC溶解度So是4.90E-07 M。
4//, ^PCD複合參哞^FFC^:^^產,
(3-CD, M平均FFC,mg/mL STDEV FFC， M
0.05 15.59 0.66 4.04E-05
0.02 9.79 0.02 2.54E-05
0.01 5.91 0.17 1.53E-05
0.006 4.03 0.01 1.045E-05
計算的FFC : CD複合物結合常數是1429.57 M"。
^///: ^yO)^合參尹^FFC溶席i.'
Y-CD， M平均FFC,mg/mL STDEV FFC， M
0.11 10.77 0.30 2.79E-05
0.06 8.20 0.45 2.12E-05
0.03 5.24 0.26 1.36E-05
0.014 3.70 0.01 9.60E-06
0.007 2.51 0.46 6.51E-6
計算的FFC : y-CD複合物結合常數是612.43 M"。乂 ^/fp-pCZ)茇#參詐WF_FC
HP-P國CD， M平均FFC， mg/mLSTDEVFFC， M
0.0917.430.644.52E-05
0.059.760.492.53E-05
0.027.000.011.82E-05
r\ rv 1 。0.271.26E-5
0.0063.720.0239.62E-6
計算的FFC : HP-CD複合物結合常數是816.652 M人
^ K'在Ca/ 他o/⑧複合參^ W FFC溶y^i:
Captisol , M平均FFC， mg/mLSTDEVFFC， M
0.1019.180.734.97E-05
0,0513.170.213.41E-05
0.037.980.232.07-05
0,0135.110.031.32E-5
0.0064.920.319.28E-6
計算的FFC : Captisol 複合物結合常數是1020.92 M"。
在第二組實驗中，當用作助溶劑時，研究不同百分率的PEG-300
在FFC-環糊精複合物系統中的作用。
FFC-CD複合物在不同百分率的PEG-300和不同摩爾濃度的環糊
精存在下得到的結果，在下表VI和VII中報告。
《不/^ ^"》、豐^屍五G"-3W 乂:/ FC .' 70附MP-CD
(3-CD : PEG-300系統 FFC的溶解度，mg/mL10 mM (3/3% PEG-300 7.5110 mM p/ 10% PEG-300 6.3110 mMp/50% PEG-300 12.28
13^ r//,不^7 f為、,的屍五G-3卯VFFC50 wM P-CD ,秀鍵W斧^7.'(3-CD : PEG-300系統 FFC的溶解度，mg/mL
50 mM (3/ 20% PEG-300 10.5750 mM p/ 30% PEG-300 14.3650 mM p/50% PEG-300 15.50
基於對FFC獲得的溶解度結果，已證明與環糊精的複合是使用高百分率的有機溶劑以形成濃縮的氟苯尼考(以及相關-結構的抗生素)溶液，以用於飲用水系統的備選方案。此外，當PEG-300被用作FFC :環糊精複合物的助溶劑時，FFC的溶解度被極大地提高。
環糊精和藥物諸如氟苯尼考之間的複合物形成，可使用不同技術實現。在一個技術中，複合物可在水溶液中形成。例如，將藥物的飽和水溶液加至10%環糊精中，並且溫育24小時。除去多餘的藥物並可在該點加入溶劑。在第二個技術中，通過"粘糊技術(pastetechnique)",使用最小量的溶劑，形成複合物，並且將環糊精和藥物的糊狀物加入到製劑中。在第三個技術中，於持續攪動下在溶劑中直接形成環糊精/藥物複合物。
用於4大用水系統的可能的製劑的非限制性實施例.是
實施例1:
成分 ％ (w/w)
氟苯尼考 1.5%HP-PCD 10%
水 適量
在實施例1中報告的製劑是澄清的溶液，或備選地，可將其凍幹以作為將在水中重新構成的粉末存在。
實施例2:
成分 ％ (w/w)氟苯尼考 4.5%
HP-卩CD 30%
水 適量
在實施例2中報告的製劑是澄清的溶液，或備選地，可將其凍幹以作為將在水中重新構成的粉末存在。
實施例3:
成分 ％ (w/w)
氟苯尼考 2%PCD 20%PEG-300 30%
水 適量
在實施例3中報告的製劑是澄清的溶液，或備選地，可將其凍幹以作為將在水中重新構成的粉末存在。
由於FFC : CD複合，可能獲得理想的FFC溶解度，以在自動比例調節器混合箱系統中具有想要的濃度，並且隨著時間的過去維持藥物在溶液中。此外，含多重增溶劑，諸如p-CD和PEG-300的樣品，顯示FCC在水中的溶解度的顯著增加。用PEG-300的環糊精溶液的協同增效作用減少必需達到在自動比例調節器混合箱系統中所需濃度的溶劑(聚乙二醇)的量。環糊精與PEG-300的組合的協同增效作用，也提供用戶友好的FFC濃縮溶液，由此避免使用高容量的溶劑和難以處理和適當處置的大容量的容器。
儘管某些本發明的優選的實施方案已經在本文中描述，但在不背離本發明的精神和範疇下，可對所描述的實施方案進行改變和修飾，這對於本發明所屬領域的技術人員而言將是顯而易見的。
因此，意欲將本發明僅限於由附屬的權利要求書所要求的和可適用的法律條款規定的範圍內。
1權利要求
1.一種組合物，其包含a)從約2.5至約35wt％的氟苯尼考或其藥學上可接受的鹽；b)從約0.5至約20wt％的環糊精；和c)從約20至約95wt％的水、溶劑和/或其混合物。
2. 權利要求l的組合物，其中的氟苯尼考或其藥學上可接受的鹽佔組合物的約15至約25 wt%。
3. 權利要求2的組合物，其中的氟苯尼考或其藥學上可接受的鹽佔組合物的約20至約25 wt%。
4. 權利要求l的組合物，其中的環糊精是天然環糊精、改性環糊精，或其混合物。
5. 權利要求4的組合物，其中的天然環糊精選自a-環糊精、卩-環糊精、Y-環糊精，及其混合物。
6. 權利要求4的組合物，其中的改性環糊精選自HP-p環糊精、磺基烷基-環糊精、曱基化環糊精、乙基化環糊精，及其混合物。
7. 權利要求1的組合物，其中的環糊精佔組合物的約0.5至約15 wt%。
8. 權利要求7的組合物，其中的環糊精佔組合物的約5至約10wt%。
9. 權利要求i的組合物，其中的水佔組合物的約40至約80 wt°/0。
10. 權利要求9的組合物，其中的水佔組合物的約5至約10 wt%。
11. 權利要求l的組合物，其中的溶劑選自聚乙二醇300、聚乙二醇400、丙二醇、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮及其混合物。
12. 權利要求1的組合物，其中的溶劑佔組合物的約10至約60wt%。
13. 權利要求12的組合物，其中的溶劑佔組合物的約15至約40wt%。
14. 權利要求l的組合物，其還包含選自以下的成分防腐劑、 抗氧劑、穩定劑、著色劑、甜味劑、矯味劑，及其混合物。
15. —種治療或預防疾病的方法，所述方法包括 將權利要求1的組合物直接導入水中或通過比例調節器混合箱系統導入水中；和給予有需要的患者有效治療量的產品、該產品由將所述組合物導 入水中而形成。
16. 權利要求15的方法，其中給予所述患者的氟苯尼考或其藥 學上可接受的鹽的濃度為約0.01至約0.2mg/ml。
17. —種用於在患者中治療或預防疾病的藥劑盒，所述藥劑盒包 含權利要求1的組合物和用於將組合物導入給予患者的飲用水中的說 明書。
18. —種氟苯尼考複合物，其包含氟苯尼考和環糊精的密切組合， 其通過形成權利要求1的組合物和去除水、溶劑和/或其混合物以形成 複合物來製備。
19. 權利要求1的組合物，其中的溶劑水的比率為從約1至約10。
20. 權利要求19的組合物，其中的溶劑水的比率為從約1至約
21. 權利要求20的組合物，其中的溶劑水的比率為從約1至約
全文摘要
氟苯尼考(FFC)在水中的相對低的溶解度(1.3mg/mL)，限制了其在治療豬和家禽的肺病的加藥飲用水系統中的應用。現行的製劑採用高容量的有機溶劑，以在自動比例調節器混合箱系統中達到所需的13.5mg/mL的FFC濃度，而對於該領域的使用者而言存在現實的缺點。本發明涉及與天然和改性環糊精形成的複合物對FFC和相關結構的抗生素在水中溶解度的影響。此外，本發明涉及作為助溶劑的聚乙二醇(PEG-300)在FFC-環糊精系統中的作用，在混合箱系統中達到所需FFC劑量並避免高容量的有機溶劑。
文檔編號A61K31/165GK101686956SQ200880021603
公開日2010年3月31日 申請日期2008年4月23日 優先權日2007年4月27日
發明者K·A·弗裡豪夫, S·湯吉亞尼 申請人:謝爾英·普勞有限公司