一種4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的製備方法
2023-11-04 01:27:22
一種4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的製備方法，其包括如下步驟：a)以N-乙氧草醯-α-氨基丙酸乙酯為原料，在三氯氧磷、三乙胺的環合體系中添加催化量的4-二甲氨基吡啶，進行環合反應；b)將步驟a)得到的反應混合物降溫至室溫，然後滴加至去離子水中以淬滅反應；c)進行分離處理，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。本發明不僅具有工藝操作簡單、反應條件溫和、反應時間短、經濟環保等優點，而且所得產品純度和摩爾收率均高於現有技術水平，符合工業化生產需求。
【專利說明】—種4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及維生素B6環合中間體一4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的一種製備方法，屬於有機化學【技術領域】。
【背景技術】
[0002]5-烷氧基-取代噁唑酸酯類化合物在有機化學和藥物合成中是重要的中間體。許多含噁唑環母體結構的化合物中都有涉及，因此其應用範圍廣，發展前景光明。例如4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯是合成和工業化生產維生素B6的重要中間體，具有特別重要的作用。
[0003]關於4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，現有技術中大多以N-烷氧草醯-α-氨基丙酸烷基酯為原料，經脫水劑脫水環合。目前研究較多的方法如下:
[0004]中國專利CN86101512公開了一種用N-乙氧草醯丙氨酸乙酯在三氯氧磷/三乙胺/甲苯環合體系中進行脫水反應來製備4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的生產方法，其摩爾收率為90%，反應時間長達10小時，且所用溶劑甲苯造成環境汙染，影響操作人員身體健康。
[0005]中國專利CN10·2060801公開了 N-乙氧草醯丙氨酸乙酯在三光氣/三乙胺/ 二氯甲烷環合體系中進行脫水反應的生產方法，其摩爾收率為81%，反應時間也長達9小時，採用三光氣雖能減少磷鹽的產生和排放，但總收率偏低，原料反應不完全。
[0006]中國專利CN102321043公開了一種N-乙氧草醯丙氨酸乙酯在三氯氧磷/三乙胺/ 二甲基甲醯胺環合體系中進行脫水反應的製備方法，反應時間也需8小時，沒有報導環合反應的收率，發明人在重複此工藝時發現該法原料轉化率低，副反應較多，存在原料和產物很難分離，造成原料的浪費和產物純度不高。
【發明內容】
[0007]針對現有技術存在的上述問題，本發明的目的是提供一種具有反應時間短、反應選擇性高、產品純度高、反應收率高於現有水平及經濟環保等優點的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的製備方法，以滿足工業化生產需求。
[0008]為實現上述發明目的，本發明採用的技術方案如下:
[0009]一種4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的製備方法，包括如下步驟:
[0010]a)以N-乙氧草醯-α -氨基丙酸乙酯為原料，在三氯氧磷、三乙胺的環合體系中添加催化量的4- 二甲氨基吡啶，進行環合反應；
[0011]b)將步驟a)得到的反應混合物降溫至室溫，然後滴加至去離子水中以淬滅反應；
[0012]c)進行分離處理，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。
[0013]作為一種優選方案，步驟a)中所述的N-乙氧草醯-α -氨基丙酸乙酯與三乙胺、三氯氧磷及4-二甲氨基吡啶的摩爾比依次為1: (4?6): (I?2):(0.05?I)。
[0014]作為一種優選方案，步驟b)中所述的去離子水的溫度為O?10°C。[0015]作為一種優選方案，步驟b)將反應混合物滴加至去離子水的過程中，控制反應體系內的溫度為25?35°C。
[0016]一種4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的製備方法，包括如下具體步驟:
[0017]a)以N-乙氧草醯-α -氨基丙酸乙酯為原料，在三氯氧磷、三乙胺的環合體系中添加催化量的4- 二甲氨基吡啶，在60?90°C進行環合反應；
[0018]b)將步驟a)得到的反應混合物降溫至室溫，然後滴加至O?10°C的去離子水中以淬滅反應；
[0019]c)在30?40°C下攪拌分層，並用三乙胺對分離的水層進行萃取；
[0020]d)合併有機層，減壓回收三乙胺，即得4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。
[0021]與現有技術相比，本發明的有益效果在於:
[0022]I)工藝操作簡單，反應條件溫和，適合工業化生產 ；
[0023]2)反應中添加催化量的DMAP後，可使環合反應時間相比原有技術縮短50%，提高了反應選擇性和原料轉化率，可使粗品(GC純度在97.3%左右)摩爾收率達到100%以上，經進一步精餾後，GC純度可高於98.0%，摩爾收率仍達到93.0%，均高於現有技術水平；
[0024]3)直接使用三乙胺作為反應溶劑和萃取劑，避免了對環境的汙染和對員工的身體傷害。
【具體實施方式】
[0025]下面結合實施例和對比例對本發明技術方案做進一步詳細、完整地說明。
[0026]氣相分析的條件為:選用HP-5氣相柱，氣化溫度為280°C，分流比為50:1，載氣流速為2mL/min，柱溫起始為50°C，以10°C /min升至270°C，保持5min，檢測器溫度為280°C，樣品用丙酮稀釋。
[0027]實施例一
[0028]在搭好冷凝回流裝置、配有機械攪拌和氮氣保護的500mL乾燥潔淨的四口反應瓶內，加入N-乙氧草醯-α -氨基丙酸乙酯(54.31g，0.25moL,含量98.0%)、三乙胺(209mL，
1.5moL)、4-二甲氨基吡啶(1.53g，0.0125moL)，用氮氣置換3次後，通過滴液漏鬥緩慢滴加三氯氧磷(41.40g，0.27moL)，滴加時間控制在I小時左右；滴加完畢，升溫至85°C進行反應，通過氣相跟蹤反應，當檢測到原料N-乙氧草醯-α -氨基丙酸乙酯剩餘0.5%以下時(約反應4小時)，結束反應；將上述反應物轉移至滴液漏鬥中，緩慢滴加到10°C的85mL去離子水中以淬滅反應，控制滴加過程中反應體系內的溫度35 °C ,待反應液滴加完畢,維持在35°C攪拌30分鐘後進行分層，分出下層水相，有機相繼續用10°C的85mL去離子水進行洗滌分層；利用50mL三乙胺依次萃取上述分出的兩個水相；合併三乙胺相，在20°C /3kPa下減壓回收三乙胺，共收集到三乙胺156mL ;回收三乙胺結束，剩餘產物的量為50g，GC純度在97.3% ;為了進一步提純產物，在65?70°C /IOPa下進行油泵高真空減壓精餾，收集到精品46.77g，摩爾收率在94%，產品的GC純度達到98.5%。
[0029]實施例二
[0030]在搭好冷凝回流裝置、配有機械攪拌和氮氣保護的250mL乾燥潔淨的四口反應瓶內，加入N-乙氧草酸-α -氣基丙酸乙酷(21.72g,0.1moL,含量98.0%)、二乙胺(84mL,
0.6moL)、4-二甲氨基吡啶(0.92g，0.0075moL)，用氮氣置換3次後，通過滴液漏鬥緩慢滴加三氯氧磷(30.67g，0.2moL)，滴加時間控制在I小時左右；滴加完畢，升溫至75°C進行反應，通過氣相跟蹤反應，當檢測到原料N-乙氧草醯-α -氨基丙酸乙酯剩餘0.5%以下時(約反應3.5小時)，結束反應；將上述反應物轉移至滴液漏鬥中，緩慢滴加到5°C的50mL去離子水中以淬滅反應，控制滴加過程中反應體系內的溫度30°C,待反應液滴加完畢,維持在30°C攪拌30分鐘後進行分層，分出下層水相，有機相繼續用5°C的40mL去離子水進行洗滌分層；利用25mL三乙胺依次萃取上述分出的兩個水相；合併三乙胺相，在20°C /3kPa下減壓回收三乙胺，共收集到三乙胺59mL ;回收三乙胺結束，剩餘產物的量為20g，GC純度在97.5% ;為了進一步提純產物，在65?70°C /IOPa下進行油泵高真空減壓精餾，收集到精品18.61g，摩爾收率在93.5%，產品的GC純度達到98.5%。
[0031]實施例三
[0032]在搭好冷凝回流裝置、配有機械攪拌和氮氣保護的IOOmL乾燥潔淨的四口反應瓶內，加入N-乙氧草醯-α -氨基丙酸乙酯(10.86g，0.05moL,含量98.0%)、三乙胺(33mL，
0.2moL)、4- 二甲氨基吡啶(6.12g，0.05moL)，用氮氣置換3次後，通過滴液漏鬥緩慢滴加三氯氧磷(11.50g, 0.075moL),滴加時間控制在I小時左右；滴加完畢，升溫至70°C進行反應，通過氣相跟蹤反應，當檢測到原料N-乙氧草醯-α -氨基丙酸乙酯剩餘0.5%以下時(約反應4小時)，結束反應；將上述反應物轉移至滴液漏鬥中，緩慢滴加到0°C的25mL去離子水中以淬滅反應，控制滴加過程中反應體系內的溫度25°C，待反應液滴加完畢，維持在25°C攪拌30分鐘後進行分層，分出下層水相，有機相繼續用(TC的25mL去離子水進行洗滌分層；利用5mL三乙胺依次萃取上述分出的兩個水相；合併三乙胺相，在20°C /3kPa下減壓回收三乙胺，共收集到三乙胺28mL ;回收三乙胺結束，剩餘產物的量為10.8g，GC純度在97.3% ；為了進一步提純產物，在65?70°C /IOPa下進行油泵高真空減壓精餾，收集到精品9.25g，摩爾收率在93%，產品的GC純度達到98.4%。
[0033]對比例
[0034]在搭好冷凝回流裝置、配有機械攪拌和氮氣保護的500mL乾燥潔淨的四口反應瓶內，加入N-乙氧草醯—α -氨基丙酸乙酯(54.31g，0.25moL，含量98.0%)，三乙胺(209mL，
1.5moL)，用氮氣置換3次後，通過滴液漏鬥緩慢滴加三氯氧磷(41.40g，0.27moL)，滴加時間控制在Ih左右；滴加完畢，升溫至85°C進行反應，通過氣相跟蹤反應，檢測到原料N-乙氧草醯-α -氨基丙酸乙酯剩餘0.5%以下(約反應8小時)，結束反應；將上述反應物轉移至滴液漏鬥中，緩慢滴加到10°C的85mL去離子水中以淬滅反應，控制滴加過程中反應體系內的溫度35°C，待反應液滴加完畢，維持在35°C攪拌30分鐘後進行分層，分出下層水相，有機相繼續用10°C的85mL去離子水進行洗滌分層；利用50mL三乙胺依次萃取上述分出的兩個水相；合併三乙胺相，在20°C /3kPa下減壓回收三乙胺，共收集到三乙胺156mL;回收三乙胺結束，剩餘產物的量為49g，GC純度在93.5% ;為了進一步提純產物，在65?70°C /IOPa下進行油泵高真空減壓精餾，收集到精品44.82g，摩爾收率在90.0%，產品的GC純度達到94.3%ο
[0035]通過上述實驗可見:本發明通過採用三乙胺作為反應溶劑和萃取劑，及在環合反應中添加催化量的DMAP，不僅具有工藝操作簡單、反應條件溫和、避免了對環境的汙染和對員工的身體傷害、適合工業化生產等優點；而且可使環合反應時間相比原有技術縮短50%，提高了反應選擇性和原料轉化率，可使粗品(GC純度在97.3%)摩爾收率達到100%以上，經進一步精餾後，GC純度可高於98.0%，摩爾收率仍達到93.0%，均高於現有技術水平，具有顯著性進步。
[0036]最後有必要在此說明的是:以上實施例只用於對本發明的技術方案作進一步詳細地說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，本領域的技術人員根據本發明的上述內容作出的一些非本質的改·進和調整均屬於本發明的保護範圍。
【權利要求】
1.一種4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟: a)以N-乙氧草醯-α-氨基丙酸乙酯為原料，在三氯氧磷、三乙胺的環合體系中添加催化量的4- 二甲氨基吡啶，進行環合反應； b)將步驟a)得到的反應混合物降溫至室溫，然後滴加至去離子水中以淬滅反應； c)進行分離處理，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。
2.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於:步驟a)中所述的N-乙氧草醯-α-氨基丙酸乙酯與三乙胺、三氯氧磷及4-二甲氨基吡啶的摩爾比依次為1:(4?6):(1?2):(0.05 ?I)。
3.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於:步驟a)的反應溫度為60?90°C。
4.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於:步驟b)中所述的去離子水的溫度為O ?10。。。
5.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於:步驟b)將反應混合物滴加至去離子水的過程中，控制反應體系內的溫度為25?35°C。
6.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，包括如下具體步驟: a)以N-乙氧草醯-α-氨基丙酸乙酯為原料，在三氯氧磷、三乙胺的環合體系中添加催化量的4- 二甲氨基吡啶，在60?90°C進行環合反應； b)將步驟a)得到的反應混合物降溫至室溫，然後滴加至O?10°C的去離子水中以淬滅反應； c)在30?40°C下攪拌分層，並用三乙胺對分離的水層進行萃取； d)合併有機層，減壓回收三乙胺，即得4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。
【文檔編號】C07D263/42GK103435568SQ201310389289
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月30日 優先權日:2013年8月30日
【發明者】劉德銘, 魯向陽, 王志軍 申請人:大豐海嘉諾藥業有限公司, 上海海嘉諾醫藥發展股份有限公司, 上海創諾醫藥集團有限公司