一種具有抗血小板聚集活性的化合物及其製備方法

2023-12-03 08:57:16

專利名稱：一種具有抗血小板聚集活性的化合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種新型取代哌嗪基烷氧基l，2-二苯乙烯類化合物，本發明還公開了其製備方法，含其的藥物組合物，以及用於治療血栓栓塞性疾病的用途。此外，本發明還公開了製備這類化合物所需要的中間體的製備方法。
背景技術：
血栓栓塞性疾病是一類嚴重危害人類健康和生命的疾病，可累及全身各個器官及系統，包括心血栓、腦血栓、肺栓塞和末梢動靜脈血栓等常見疾病，其發病率、致殘率和死亡率都很高。在我國，隨著人們生活水平和生活方式改變和老齡化社會的到來，血栓栓塞性疾病造成的損失也極為嚴重。抗血栓藥物包括抗血小板藥、抗凝藥和溶栓藥。抗血小板藥物和抗凝藥主要是通過抑制血小板粘附、釋放、聚集和血小板活化而起到抗血栓的效應，溶栓藥是通過激活溶纖酶而起到溶栓作用。抗血栓藥物在臨床上主要用於肺血栓栓塞症、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管疾病、手術或外傷後的深靜脈栓塞等疾病的治療。
鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride,安步樂克，SARP)，化學名為丁二酸單[2-(二甲氨基)-l-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯鹽酸鹽，1993年首次在日本上市，是日本三菱製藥公司(Mitsubishi Tanabe Pharma)研發的5-HT2受體拮抗劑和血小板聚集拮抗劑，其片劑於2001年在中國上市。本品主要用於治療外周血管性疾病如慢性缺血性血管閉塞症、冠心病、神經系統疾病、血栓性疾病等。近年來，在血管內皮保護、防止血管平滑肌增生、冠心病、糖尿病等方面的綜合治療研究中也倍受關注。(王佐廣，彭曉雲，溫紹君.鹽酸沙格雷酯對血管系統作用的研究進展[J].中國新藥雜誌，2005，14(4) :487-490.)
sarpogrelate hydrochloride 鹽酸沙格雷酯是氨基烷氧基聯苄類化合物，自上市以來，人們合成了一系列其結構類似物；在對氨基部分進行改造時，用五元或六元含氮雜環(如四氫吡咯環、哌啶環、嗎啉環)取代二甲胺基，部分類似物活性較好(①Tanaka N， Goto R，Ito R， et al. [2_ (co-phenylalkyl)phenoxy]alkylamines III :synthesis andselective serotonin-2 receptor binding(2)[J]. Chem Pharm Bull,2000，48 (11):1729-1739.).②Nicola Antonio Colabufo， et al. 2_[(3-Methoxyphenylethyl)phenoxy]-Based ABCB1 Inhibitors :Effect of Different Basic Side-Chains on TheirBiologicalProperties[J]. J Med Chem，2008，51 (23) :7602-7613. 哌嗪環類化合物可激活血管內皮細胞乙醯膽鹼作用靶標而形成抗血栓作用，據文
5獻，絕大部分哌嗪環類衍生物具有抑制多種誘導劑(ADP，AA，PAF等)誘導的血小板聚集作用，部分衍生物抑制血小板聚集活性比先導化合物強(①陳冬梅，陳凱，汪海.嗎啉環和哌嗪環類衍生物的抗血栓作用及其分子機制[J].藥學學報，2003，38(9) :641-645.②張俊，孫青龔，徐建明，等.6- [4-(取代哌嗪基)苯基]-4， 5- 二氫-3 (2H)-噠嗪酮類化合物的三維定量構效關係研究[J].藥學實踐雜誌.2008,26(3) :178-181.③倪瑾，蔡靈芝，俞世衝.二氫噠嗪酮類化合物的合成及其抗血小板聚集活性研究[J].藥學服務與研究，2007，7(3):198-201.)。 為了尋找新的抗血小板聚集活性的化合物，設想用取代哌嗪環代替鹽酸沙格雷酯中的二甲胺基，1 ， 2- 二苯乙烯基取代鹽酸沙格雷酯中的聯苄基，進而影響藥物與受體結合位點的結合，提高藥物活性，降低藥物的不良反應。基於這一設想，合成了一系列新型的取代哌嗪基烷氧基1，2-二苯乙烯類化合物。

發明內容
本發明的目的在於提供一種新型的具有抗血小板聚集活性的取代哌嗪基烷氧基1，2-二苯乙烯類化合物。 本發明的另一目的在於提供上述化合物的製備方法，以及製備此化合物所需要的中間體的製備方法。 本發明進一步的目的在於提供上述化合物在治療血栓栓塞性疾病中的應用。
為此，本發明提供了結構式如通式(I)和通式(II)的新化合物、其藥學上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學上可接受的藥用酸加成鹽的水合物。 通式(I)的化合物、其藥學上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學上可接受的藥用酸
加成鹽的水合物
formula see original document page 6
其中，&代表滷素、硝基、Q C6烷基、Q C6烷氧基、(:2 C6鏈烯基、(:2 C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2， 2， 2-三氟乙氧基、Q C6烷巰基、Q C6烷基磺醯基、酯基、Q C6鏈烷醯氧基、氨基、羥基、羧基、氰基；R2代表滷素(氯除外)、硝基、Q C6烷基、Q C6烷氧基、G Ce鏈烯基、C2 C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、Q C6烷巰基、Q C6烷基磺醯基、酯基、Q C6鏈烷醯氧基、氨基、羥基、羧基、氰基A與R2可相同或不同；R代表無取代、單取代或多取代的芳環、雜環，取代基可以是Q Ce烷基、Q C6烷氧基、C2 C6鏈烯基、C2 C6炔基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、2， 2， 2-三氟乙氧基、Q C6烷巰基、Q C6烷基磺醯基、硝基、酯基、Q C6鏈烷醯氧基、氨基、羥基、羧基、氰基；X代表0、S或單鍵；m = 2 6，n = 0 6， m和n可相同或不同。
通式(II)的化合物、其藥學上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學上可接受的藥用酸加成鹽的水合物
formula see original document page 7 其中，！^、R2、R、X、n的定義同上。 根據本發明，Rj尤選2-溴；1 2優選4-硝基；R優選苯基J-甲氧基苯基、3-甲基苯
基、2-氯苯基、3-氯苯基、2， 3- 二氯苯基；X優選0、單鍵；m優選3、4 ;n優選0、2。 根據本發明，其藥學上可接受的藥用酸加成鹽包括通式(1)、通式(II)化合物與
下列酸形成的加成鹽硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二
酸、己二酸、馬來酸、擰檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、門冬氨酸、奈二磺
酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟腦磺酸、穀氨酸、天冬氨酸、蘋果酸、水楊酸、抗壞血酸、異煙酸、
扁桃酸、丙酮酸或富馬酸。其中優選的藥用酸加成鹽是通式(I)、通式(II)化合物的單鹽酸
鹽或雙鹽酸鹽。
本發明部分優選的化合物如下 1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4- (2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(1》 1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4- (3-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(12) l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (2， 3_ 二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(13) l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(14) 1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ [2- (3-甲基苯氧基)乙基]哌嗪鹽酸鹽(15) l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(11》 l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(112) l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(113) 1-[2-[2-(2_溴代苯基)乙烯基]_4-硝基苯氧基]_3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(114) 1- [4- [2- [ (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4- (2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(III》 1- [4- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4- (3-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(III2) l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2， 3_ 二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(in3) 1_[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丁基]_4_ (2-甲氧基苯基)
哌嗪鹽酸鹽(in4) 本發明涉及的部分化合物結構式如下
Cl、
formula see original document page 8
本發明還公開了此類化合物的藥用組合物，其中含有有效量本發明化合物、其藥學上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學上可接受的藥用酸加成鹽的水合物和藥學上可接受的載體。 本發明的藥物組合物的劑型可以是片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、栓劑、口服液、混懸劑、注射劑等藥學上常用的劑型。 口服用藥片和膠囊含有傳統的賦形劑如填充物、稀釋劑、潤滑劑、分散劑以及粘合劑，可按照本領域中熟知的方法進行製備。 含有本發明化合物、其藥學上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學上可接受的藥用酸加成鹽的水合物的藥物治療劑量隨病種、年齡、體重不同而變化，劑量範圍為每天0. 001-100mg/kg，優選劑量範圍為每天0. l-50mg/kg，可根據疾病程度的不同和劑型的不同偏離此劑量範圍。 本發明還提供了通式(I)、通式(II)化合物的製備方法 通式(I)化合物的製備方法通式Ia與通式Ib發生取代反應。 通式Ia與通式Ib直接發生取代反應；或通式Ia與通式Ib在鹼性環境下發生取
代反應。反應所使用的鹼包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸
鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、DBU、二異
丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP ;所使用的溶劑包括氯仿、二氯甲烷、
四氯化碳、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酉旨、乙酸異丙酉旨、乙酸丁酉旨、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲
基吡啶、二硫化碳、DMF、 DMA、 DMSO、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二
醇二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。Ia與Ib物質的量的比為1 : 0.5 1.5，反應溫度為室溫至
溶劑沸點，反應時間為2 20h。formula see original document page 10 其中HR、X、m、n定義同上，Y代表滷素原子，優選氯或溴。 通式(II)化合物的製備方法通式Ila與通式lb發生取代反應。 通式Ila與通式I b直接發生取代反應；或通式Ila與通式lb在鹼性環境下發生
取代反應。反應所使用的鹼與溶劑同上。IIa與Ib物質的量的比為1 : 0.5 1.5，反應
溫度為室溫至溶劑沸點，反應時間為2 20h
formula see original document page 10
其中RpR2、R、X、n定義同上。 合成本發明化合物所需的原料Ia、 IIa，由下列合成路線製備
formula see original document page 10 其中RpR2、m定義同上，Y代表滷素原子，優選氯或溴。
化合物體外抗血小板聚集活性實驗
1.實驗材料 對照品鹽酸沙格雷酯，化合物I" I2、 I3、 I4、 I5、 lip II2、 II3、 II4、 III" III2、 III3、1114均由中國藥科大學藥物化學教研室提供。
2.實驗儀器 LBY-NJ2型血液凝聚儀，北京普利生公司生產。
3.實驗方法 採用Born比濁法，健康志願者肘靜脈取血，3. 8 %枸櫞酸鈉抗凝(血抗凝劑=9 : 1)，500r/min離心5min，取上清液，為富血小板血槳(PRP);再將餘血以3000r/min離心lOmin，取上清液，得貧血小板血漿(PPP)。血液凝聚儀開機預熱30min，以PPP調零，精密吸取PRP250iU於比色管中，分別加入不同濃度的藥液20ia，空白對照組加入等容積的溶劑對照，置於恆溫孔中預熱5min後加入誘導劑膠原20 y 1，測定在誘導劑加入5min後的血小板最大聚集率，計算給藥後血小板聚集的抑制百分率，用回歸法求得各目標化合物的IC5。。
4.實驗結果 表1化合物體外對血小板聚集的影響
組別IC5。( ii mol/L)組別IC5。( ii mol/L)組別IC50(ii mol/L)
2. 61526. 32. 4
工224. 932. 6III226. 4
1338. 6I工237. 8III339. 7
141. 411348. 6III41. 7
對照品2. 81143. 6 初步的體外藥理實驗結果表明，目標化合物均具有不同程度的抑制膠原誘導的血小板聚集活性，其中化合物I4、III4的活性比對照品(鹽酸沙格雷酯)強，化合物IpII4和11^的活性與對照品相當。
具體實施方案 實施例1 :鄰溴節基溴(2) 鄰溴甲苯(1) (10. Og，O. 058mol)溶於乙酸乙酯(40ml)，加入偶氮二異丁腈(0. 5g，0. 003mol)，攪拌，回流，分批加入NBS (11. 5g， 0. 064mol)，反應5h， TLC追蹤至反應完全，反應液中加入庚烷(20ml)，攪拌30min，過濾，濾液濃縮後，加入水(40ml)，用乙醚(40ml X 2)提取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得鄰溴苄溴11. lg，收率為75. 8% 。
實施例2 :鄰溴苄基膦酸二乙酯(3) 鄰溴苄基溴(2) (11. lg，0.044mo1)，加熱到80°C，加入亞磷酸三乙酯(8. 8g，0. 053mol)，升溫至120°C ，攪拌，反應5h，減壓蒸除過量的亞磷酸三乙酯，得鄰溴苄基膦酸二乙酯(3)13. 7g，直接投入下步反應。 實施例3 :2- [ (2-溴代苯基)乙烯基]_4-硝基苯酚(4)
11
鄰溴苄基膦酸二乙酯(3)13. 7g，溶於THF(60ml)中，加入5-硝基水楊醛(7. 5g， 0. 045mol)，氫化鈉(3. 6g，0. 09mol)，室溫反應過夜，減壓蒸除溶劑，加入水(50ml)，乙酸乙 酯(50mlX2)提取，減壓濃縮，殘留物矽膠柱色譜分離，得黃色粉末狀固體12. 2g，收率為 84. 7%， mpl79 181°C。 'HNMR (CDC13) S :8. 46 (1H， m) ， 8. 07 (1H， d， J = 11. 6Hz) ， 7. 68 (1H， d， J = 9. 2Hz)， 7. 60 (1H， d， J = 9. OHz) ， 7. 58 (1H， d， J = 16. 4Hz) ， 7. 33 (1H， t， J = 15. OHz) ， 7. 23 (1H， d， J =16. 4Hz) ， 7. 16 (1H， m) ， 6. 90 (1H， d， J = 8. 9Hz)
ESI-MS(m/z) :321[M+H] + IR :3414，3050，2954，2889，1615，1580，1490，1331，1216，967，743，644 實施例4 :2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-1_(3-溴代丙氧基)_4_硝基苯(Ia， m =
3， Y為溴)氫氧化鉀(0. 79g， 14. lmmol)，溶於水(2ml)中，然後加入叔丁醇(30ml) ， 2_[ (2_溴
代苯基)乙烯基]-4-硝基苯酚(4) (3.0g，9.4mmol)，l，3-二溴丙烷(2. 8g， 14. lmmol)，攪
拌，回流，TLC追蹤，直至反應完全，減壓蒸除溶劑，水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過
濾，減壓濃縮，殘留物矽膠柱色譜分離，得黃色固體2. 6g，收率63.7X。 實施例5 :2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-1_(4-溴代丁氧基)_4_硝基苯(Ia， m =
4) 類似合成化合物(Ia， m = 3， Y為溴)的方法合成，得到黃色粉末狀固體2. 8g，收 率為65. 7%。 實施例6 :[2-[[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]甲基]環氧乙烷(IIa)
氫氧化鈉(0. 75g， 18. 8mmo1)，四丁基溴化銨(3. 0g，9. 4mmo1)，溶於水(25ml)中， 加入2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯酚(4) (3. 0g，9. 4mmol)，攪拌，升溫至6(TC，滴加 環氧氯丙烷(1.3g，14. lmmol)， TLC追蹤，直至反應完全，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥， 過濾，減壓濃縮，殘留物矽膠柱色譜分離，得黃色固體2. 4g，收率為68. 3% 。
實施例7 :1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]-4- (2-氯 苯基)哌嗪鹽酸鹽(1》 l-(2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(0.79g，3.40mmol)、碳酸鉀(0. 63g， 4. 54mmo1)、碘化 鉀幾粒加至乙腈(15ml)中，室溫攪拌下加入2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-l-(3-溴代丙氧 基)-4-硝基苯(1. OOg， 2. 27mmo1)，攪拌，回流4h，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮蒸除溶 劑，得淡黃色油狀物，矽膠柱色譜分離，所得黃色油狀物溶於2ml乙醇中，冰浴下滴加8ml飽 和氯化氫的乙醇溶液，攪拌lh，抽濾，乙醇重結晶得黃色粉末狀固體O. 94g，收率為69. 7%， mp214 215°C。 'HNMR(CDCl3) S : 13. 10 (1H， brs， HC1) ， 6. 9 8. 44 (11H， m， Ar—H) ， 7. 64 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = CH-) ，7. 28(1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 37 (2H， t， J = 11. lHz， -0CH2CH2CH2_) ， 3. 32 3.73(8H， m， piperazine) ， 3. 15(2H， m， -0CH2CH2CH2—)， 2. 74 (2H， m， -0CH2CH2CH2_)
ESI-MS(m/z) :558[M+H] + IR :3430， 3030， 2932， 2434，1612，1587，1506，1479，1340，1274， 744， 654 實施例8 :1- [3- [2- [2- (2_溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (3-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(I2) 類似合成化合物(1》的方法合成，得到黃色粉末狀固體0. 96g，收率為71. 5%，mp 212 214°C。 'HNMR(CDCl3) S :13. 44 (1H， brs， HC1) ， 6. 76 8. 44 (IIH， m， Ar_H) ， 7. 60 (1H， d， J =16. 3Hz， -CH = CH-) ， 7. 21 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 37 ((2H， m， -0C^CH2CH2-)， 3. 27 3. 75 (8H， m， piperazine) ， 2. 96 (2H， m， -OCH^H^^-) ， 2. 68 (2H， m， -OCffiC^CHf)
ESI-MS(m/z) :558[M+H] + IR:3387，3060，2937，2427，1594，1511，1488，1344，1254,743,654 實施例9 :l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_(2，
3- 二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(I3) 類似合成化合物(II)的方法合成，得到類白色粉末狀固體O. 90g，收率為63. 2%，
mp 224 226 °C。 'HNMR(CDCl3) S :13.29(1H， brs， HC1)，7.00 8.44(10H， m， Ar_H) ， 7. 61 (IH， d， J = 16. OHz， -CH = CH-) ，7. 20(1H， d， J = 16. OHz， -CH = Cfl-) ， 4. 38 (2H， t， J = 11. 2Hz， -0CH2CH2CH2-) ， 3. 28 3. 70 (8H， m， piperazine) ， 3. 08 (2H， m， -OCH^H^^-)，
2. 67 (2H， m， -OCH2CH2CH2_) ESI-MS(m/z) :593[M+H] + IR:3409，3030，2950，2389，1578，1509，1445，1346，1261,767,652 實施例10 :1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (2_甲
氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(I4) 類似合成化合物(1》的方法合成，得到黃色粉末狀固體0. 78g，收率為58. 3%，mp 217 219°C。 丄HNMR(CDCl3) S :14. 05(1H， brs， HC1) ，7. 01 8. 47(11H， m， Ar_H) ， 7. 59(1H， d， J =16. OHz， -CH = CH-) ， 7. 22 (1H， d， J = 16. OHz， -CH = CH_) ， 4. 97 (2H， m， -OC^CH^Hf)，
3. 56 4. 39 (8H， m， piperazine) ， 4. 05 (3H， s， _OCH3) ， 3. 59 (2H， m， -OCH2CH2CH2_) ， 2. 63 (2H， m， -OCH2CH2CH2_) ESI-MS(m/z) :553[M+H] + IR :3416，3000，2955，2391，2311，1609，1511，1487，1343，1262,750,654 實施例11 :l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙
基]-4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]哌嗪鹽酸鹽(I5) 類似合成化合物(1》的方法合成，得到黃色粉末狀固體1. 04g，收率為70. 2%，mp 220 223°C。 ^NMR(CDCl3) S :14. 14 (2H， brs， 2XHC1) ， 6. 70 8. 46 (llH，m， Ar_H) ， 7. 58 (1H， d， J = 16. lHz， -CH = CH-) ，7. 21 (1H， d， J = 16. lHz， -CH = CH_) ，4. 50 (2H， m， -OC^CH^-)，
4. 37(2H， m， -OCH2CH2CH2N_) ， 3. 55 4. 13(8H， m， piperazine) ， 3. 45 (2H， m， -OCH2CH2N_)， 3. 34 (2H， m， -OCH2CH2CH2N_) ， 2. 55 (2H， m， -OCH^^CH^-) ， 2. 33 (3H， s， Ar_CH3) ESI-MS(m/z) :581[M+H] + IR :3414，3033，2975，2249，1613，1518，1459，1343，1261，802，742，688，652
實施例12 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(11》 l-(2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(0. 93g，3. 99mmol)、三乙胺(0. 54g， 5. 32,1)加至甲 醇(15ml)中，室溫攪拌下加入[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基-4-硝基苯氧基]甲基]環氧 乙烷(lg， 2. 66mmol)，加熱回流6h，反應液減壓濃縮蒸除溶劑，得淡黃色油狀物，矽膠柱色 譜分離，得黃色油狀物，溶於2ml乙醇中，冰浴下滴加8ml飽和氯化氫的乙醇溶液，攪拌lh， 抽濾，乙醇重結晶得類白色粉末狀固體0. 95g，收率為58. 6%， mp 223 225°C 。
'HNMR(CDCl3) S :12. 20(1H， brs， HC1) ，6. 99 8. 45(11H， m， Ar_H) ， 7. 57(1H， d， J =16. 4Hz，-CH = CH-) ，7. 23(1H，d， J = 16. 4Hz，-CH = Cfl-) ，4. 60 (lH，m，-CflOH) ， 4. 33 (2H， m， -0CH2) ， 3. 40 3. 83 (8H， m， piperazine) ， 3. 20 (2H， m， _NCH2CHOHCH2)
ESI-MS(m/z) :574[M+H] + IR :3416， 3026， 2950， 2405， 2280，1610，1494，1336，1262， 747， 696 實施例13 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(3-氯苯基)
哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(II2) 類似合成化合物(11》的方法合成，得黃色粉末狀固體1. 05g，收率為64. 8%， mp 248 250°C。 'HNMR(CDCl3) S :12. 33(1H， brs， HC1) ，6. 89 8. 49(11H， m， Ar_H) ， 7. 61(1H， d， J =16. 5Hz，-CH = CH-) ，7. 23(1H，d， J = 16. 5Hz，-CH = Cfl-) ，4. 50 (lH，m，-CflOH) ， 4. 24(2H， m， -0CH2) ， 3. 40 3. 83 (8H， m， piperazine) ， 3. 14 (2H， m， -NCH2CHOHCH2_)
ESI-MS(m/z) :574[M+H] + IR :3414，3035，2950，2843，2454，2291，1614，1512，1342，1259,764,654 實施例14 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2，3-二氯
苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(II3) 類似合成化合物(11》的方法合成，得到黃色粉末狀固體1. 16g，收率為67.8%， mp 230 233 °C。 'HNMR(CDCl3) S :12. 35(1H， brs， HC1) ，6. 98 8. 44(10H， m， Ar_H) ， 7. 57(1H， d， J =16. 4Hz，-CH = CH-) ，7. 22(1H，d， J = 16. 4Hz，-CH = Cfl-) ，4. 85 (lH，m，-CflOH) ， 4. 25 (2H， m， -0CH2) ， 3. 33 3. 81 (8H， m， piperazine) ， 3. 09 (2H， m， -NCH2CHOHCH2_)
ESI-MS(m/z) :609[M+H] + IR :3414，3062，2923，2451，2281，1580，1511，1448，1338，1261,745,606 實施例15 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-甲氧基
苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(II4) 類似合成化合物(11》的方法合成，得到黃色粉末狀固體1.08g，收率為67. 1%， mp 210 212°C。 'HNMR(CDCl3) S :12. 74(1H， brs， HC1) ，6. 91 8. 49(11H， m， Ar_H) ， 7. 59(1H， d， J =16. 3Hz，-CH = CH-) ，7. 23(1H，d， J = 16. 3Hz，-CH = Cfl-) ，4. 88 (lH，m，-CflOH) ， 4. 61(2H， m，-0CH2) ，4. 03(3H，s，-0CH3) ，3. 40 3. 83 (8H，m， piperazine) ， 3. 42 (2H， m，-NC^CHOHCHf)
ESI-MS(m/z) :569[M+H] + IR :3409，3010，2947，2406，1609，1514，1344，1267,748,650 實施例16 :1- [4- [24 (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4- (2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(III》 類似合成化合物(1》的方法合成，得到黃色粉末狀固體O. 97g，收率為72. 8%，mp 206 209 °C。 力NMR(CDCl3) S :12.87(1H， brs， HC1)，6.83 8.44(11H， m， Ar_H) ， 7. 62 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = CH-) ，7. 22(1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 24 (2H， t， J = 11. 4Hz，-0CH2CH2CH2CH2_) ，3. 30 3. 70 (8H，m，piperazine) ， 3. 10 (2H，m，-0CH2CH2CH2CH2N_)， 2. 21 (2H， m， -0CH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-)
ESI-MS(m/z) :572[M+H] + IR :3413，3046，2948，2421，1607，1582，1510，1484，1350，1278,766,684 實施例17 :l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(3-氯
苯基)哌嗪鹽酸鹽(III2) 類似合成化合物(1》的方法合成，得到黃色粉末狀固體O. 99g，收率為74. l%，mp 196 198°C。 力NMR(CDCl3) S :12.99(1H， brs， HC1)，6.82 8.43(11H， m， Ar_H) ， 7. 60 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = CH-) ，7. 23(1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 23 (2H， t， J =
10. 8Hz，-0CH2CH2CH2CH2_) ，3. 49 3. 68 (8H，m，piperazine) ， 3. 09 (2H，m，-OCH2CH2CH2CH2N_)， 2. 24 (2H， m， -0CH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-) ESI-MS(m/z) :572[M+H] + IR :3416，3054，2949，2383，1596，1504，1444，1354，1275,748,679 實施例18 :l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丁基]_4_(2，
3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(III3) 類似合成化合物(1》的方法合成，得到黃色粉末狀固體O. 92g，收率為65. 5%，mp 209 211°C。 力NMR(CDCl3) S :12.93(1H， brs， HC1)，6.73 8.44(10H， m， Ar_H) ， 7. 62 (IH， d， J = 16. 4Hz， -CH = CH-) ，7. 22(1H， d， J = 16. 4Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 24 (2H， t， J =
11. 3Hz，-0CH2CH2CH2CH2_) ，3. 24 3. 72 (8H，m，piperazine) ， 3. 12 (2H，m，-OCH2CH2CH2CH2N_)， 2. 22 (2H， m， -OCH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-) ESI-MS(m/z) :607[M+H] +
IR :3415，3047，2954，2410，1580，1511，1448，1343，1266，961，782，750 實施例19 :l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2-甲
氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(III4) 類似合成化合物(1》的方法合成，得到黃色粉末狀固體O. 80g，收率為60. 2%，mp 210 213°C。 力NMR(CDCl3) S :12.75(1H， brs， HC1)，6.86 8.44(11H， m， Ar—H) ， 7. 62 (1H， d， J = 16.0Hz， -CH = CH-)，7. 21(1H， d， J = 16. 0Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 24 (2H， t， J = 11. 4Hz， -OCH2CH2CH2CH2_) ， 3. 86 (3H， s， _0CH3) ， 3. 39 3. 61 (8H， m， piperazine) ， 3. 09 (2H， m， -OCH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 20 (2H， m， -OCH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-)
ESI-MS(m/z) :567[M+H] + IR :3415，3031，2947，2837，2443，1606，1509，1450，1348，1264，1028,765實施例20:根據本發明，片劑的實例











100g 110g 110g 60g
u叉加股妖 15g 取上述配方，按照常規方法製成片劑，約1000片, 實施例21 :根據本發明，膠囊的實例 I!
微晶纖維素 澱粉
羧甲基澱粉鈉 硬脂酸t
菜
微晶纖維素 澱粉
硬脂酸鎂 月桂醇硫酸鈉
50g 110g 120g 20g 20g
取上述配方，按照常規方法製成膠囊，約1000粒
1權利要求
通式(I)的化合物、其藥學上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學上可接受的藥用酸加成鹽的水合物其中，R1代表滷素、硝基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、C1～C6烷巰基、C1～C6烷基磺醯基、酯基、C1～C6鏈烷醯氧基、氨基、羥基、羧基、氰基；R2代表滷素(氯除外)、硝基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、C1～C6烷巰基、C1～C6烷基磺醯基、酯基、C1～C6鏈烷醯氧基、氨基、羥基、羧基、氰基；R1與R2可相同或不同；R代表無取代、單取代或多取代的芳環、雜環，取代基可以是C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、C1～C6烷巰基、C1～C6烷基磺醯基、硝基、酯基、C1～C6鏈烷醯氧基、氨基、羥基、羧基、氰基；X代表O、S或單鍵；m＝2～6，n＝0～6，m和n可相同或不同。F2009102349904C0000011.tif
2.通式(II)的化合物、其藥學上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學上可接受的藥用酸 加成鹽的水合物formula see original document page 2其中，HR、X、n的定義同權利要求1。
3. 權利要求1 2的化合物，其特徵在於A代表2-溴；R2代表4-硝基；R代表2-氯 苯基、3-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲基苯基；X代表0、單鍵，m = 3、4，n = 0、2。
4. 權利要求1 2的化合物，其藥學上可接受的藥用酸加成鹽包括通式(I)化合物、通式(II)化合物與下列酸形成的加成鹽硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺 酸、門冬氨酸、奈二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟腦磺酸、穀氨酸、天冬氨酸、蘋果酸、水楊 酸、抗壞血酸、異煙酸、扁桃酸、丙酮酸或富馬酸。
5. 權利要求1 2的化合物，其藥學上可接受的藥用酸加成鹽可以是通式(I)化合物、 通式(II)化合物的單鹽酸鹽或雙鹽酸鹽。
6. 通式(I)化合物、通式(II)化合物及其藥學上可接受的藥用酸加成鹽包括l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(2-氯苯基)哌嗪鹽 酸鹽(1》l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(3-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(I2)l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(2，3-二氯苯基)哌 嗪鹽酸鹽(I3)l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪鹽酸鹽(14)l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-[2-(3-甲基苯氧基) 乙基]哌嗪鹽酸鹽(15)l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪_1_基] 丙烷-2-醇鹽酸鹽(11》l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪_1_基] 丙烷-2-醇鹽酸鹽(112)l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌 嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(113)l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(114)l-[4-[2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2-氯苯基)哌嗪鹽酸 鹽(III》l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(3-氯苯基)哌嗪鹽 酸鹽(III2)l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2，3-二氯苯基)哌 嗪鹽酸鹽(III3)l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪鹽酸鹽(III4)。
7.通式(I)化合物的製備方法其特徵在於通式Ia與通式Ib發生取代反應。通式Ia與通式Ib直接發生取代反應；或通式Ia與通式Ib在鹼性環境下發生取代反 應。反應所使用的鹼包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、DBU、二異丙 基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP ;所使用的溶劑包括氯仿、二氯甲烷、四 氯化碳、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲基 吡啶、二硫化碳、DMF、 DMA、 DMS0、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇 二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。Ia與Ib物質的量的比為1 : 0.5 1.5，反應溫度為室溫至溶 劑沸點，反應時間為2 20h。 formula see original document page 3其中RpR2、R、X、m、n定義同上，Y代表滷素原子，優選氯或溴。
8.通式(II)化合物的製備方法通式Ila與通式lb發生取代反應。通式Ila與通式lb直接發生取代反應；或通式Ila與通式lb在鹼性環境下發生取代反應。反應所使用的鹼與溶劑同上。IIa與Ib物質的量的比為1 : 0.5 1.5，反應溫度為室溫至溶劑沸點，反應時間為2 20hformula see original document page 4其中RpR2、R、X、n定義同上。
9.權利要求7 8中Ia、 Ila由下列方法製備formula see original document page 4 formula see original document page 0其中&、 R2、 m定義同上，Y代表滷素原子，優選氯或溴。
10. —種藥物組合物，含有權利要求1 6中任意一項所述的化合物和藥學上可接受的 載體，其藥物劑型包括片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、栓劑、口服液、混懸劑或注射劑。
11. 權利要求1 6中任意一項所述化合物在血栓栓塞性疾病中的應用。
全文摘要
本發明涉及通式(I)和通式(II)的化合物、其藥學上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學上可接受的藥用酸加成鹽的水合物，其中R1、R2、R、X、m、n的定義同說明書。本發明還公開了上述化合物的製備方法，本發明含其的藥物組合物，及用於治療血栓栓塞性疾病的用途。此外，本發明開公開了製備此類化合物所需要的中間體的製備方法。
文檔編號A61P7/02GK101712659SQ200910234990
公開日2010年5月26日 申請日期2009年11月23日 優先權日2009年11月23日
發明者王生, 謝芝麗, 陳國華 申請人:中國藥科大學