取代的苯並咪唑及其製備工藝和用途的製作方法

2023-12-03 06:16:31 2

專利名稱：取代的苯並咪唑及其製備工藝和用途的製作方法
技術領域：
本發明的目的是提供能抑制外原或內源刺激的胃酸分泌從而用於預防和治療消化系統潰瘍的新型化合物。
本發明也涉及本發明的化合物對抑制哺乳動物包括人體的胃酸分泌的用途。在更普遍的意義上，本發明的化合物可用於預防和治療胃腸炎性疾病，以及哺乳動物包括人體內與胃酸有關的疾病，例如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性食管炎和佐林格-埃利森綜合症。此外，這些化合物還可用於治療其它需要胃抗分泌效應的胃腸失調，如用於胃泌素瘤(gastrinomas)患者和急性上胃腸出血患者。它們也可用於處在強化護理情況下的患者，並在手術前後用以防止酸吸入和緊張性潰瘍作用。本發明的化合物也可用於治療和預防哺乳動物包括人體的炎症，尤其涉及溶菌酶的炎症。可以具體提到的炎症是類風溼性關節炎和痛風。本發明也涉及含有本發明的化合物作為活性成分的藥物組合物。另一方面，本發明涉及這一類新化合物的製備工藝，並涉及使用這些活性化合物製備上述醫學用途的藥物組合物。
本發明的化合物不會阻礙甲狀腺對碘的攝取。早些時候已在本公司的若干文書中披露本發明者正在研究甲狀腺毒性取決於這些化合物是否親脂。本發明者現已意外地發現，親脂性並不是決定性參數。這些請求獲得專利權的化合物，包括稍微親水的化合物，不產生任何甲狀腺毒性效應，同時具有高的酸分泌抑制效應。
本發明的化合物在水中也將顯示高溶解度和高化學穩定性。
類似的二取代2-〔〔3，4-二烷氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑-1-基化合物詳見PCT/SE91/00415，該文獻在本專利辦理瑞典基本申請時尚不能公開得到，但在此後不久就發表了。
在許多專利文書中公開了旨在抑制胃酸分泌的苯並咪唑衍生物。其中可以提到GB1，500，043;GB1，525，958;US4，182，766;US4，255，431;US4，599，347;BE898，880;EP124，495;EP208，452;EP221，041;EP279，149;EP176，308和Derwent文摘87-294449/42。US4，359，465中公開了建議用於治療或預防特殊胃腸炎性疾病的苯並咪唑衍生物。
本發明的化合物能有效地用作哺乳動物包括人的胃酸分泌抑制劑，同時不阻礙甲狀腺對碘的攝取。
此外，本發明的化合物在水中顯示高溶解度和高化學穩定性。
因此，本發明的化合物尤其適用於不經腸的，特別是經靜脈的和經肌肉的給藥。高溶解度和化學穩定性也使得本發明的化合物適合於其它給藥途徑，例如經口和經直腸給藥。
本發明的化合物具有如下化學式Ⅰ
式中R1和R2不同，各是甲基、-C(O)CH3或-C(O)-OCH3，因而R1或R2中有一個總是甲基，而M是一個生理上可接受的對陽離子。
化學式Ⅰ的化合物的結構異構體可以單獨使用，或者以相等或不相等混合物使用。
化學式Ⅰ的本發明化合物在硫原子上有一個不對稱中心，即以兩種光學異構體(對映體)形式存在。兩者的純對映體外消旋混合物(每種對映體各50%)和不相等混合物都屬於本發明的範圍。
可以認為化學式Ⅰ的化合物在發揮其作用之前就被代謝。這樣的代謝發生於苯並咪唑核1位上的N取代基，即含磷基團。
製備本發明的化合物可按照如下方法製備a)使化學式Ⅱ的化合物和化學式Ⅲ的化合物反應
式中R1和R2的定義同化學式Ⅰ，Z是滷素如Cl、Br或I或一個功能上相當的基團，
式中Q是一個對離子如Na+、K+、Ag+或三烷基銨。
所得到的鹽可轉變成一種醫療上適用的鹽，例如分別通過添加NaOH和KOH或通過離子交換，轉變成鈉鹽和鉀鹽。
b)使化學式Ⅳ的化合物氧化得到化學式Ⅰ的化合物
式中R1、R2和M具有所給定的意義。
這個氧化可以用一種氧化劑進行，例如用硝酸，過氧化氫、(任選地在釩化合物存在下)、過酸、過酸酯、臭氧、四氧化二氮、亞碘醯苯、N-滷代琥珀醯亞胺、1-氯苯並三唑、次氯酸叔丁酯、二氮雜雙環〔2，2，2〕辛烷溴配合物，偏高碘酸鈉、二氧化硒、二氧化錳、鉻酸、硝酸銨高鈰、溴、氯、和硫醯氯。氧化通常在一種溶劑如滷代烴、醇、醚、酮中進行。
也可以利用氧化酶進行酶法氧化，或利用適當的微生物進行微生物法氧化。
所得到的結構異構體可以用結晶法或色譜法分離。
所得到的外消旋物可以按照已知的方法，如用光學活性溶劑重結晶，進行分離。
為了臨床應用，將本發明的化合物配製成可供經口、經直腸、非經腸或其它方式給藥的藥物配方。尤其好的是，將本發明的化合物配製成可供非經腸給藥的藥物配方。這種藥物配方含有一種與醫藥上可接受的載體組合的本發明化合物。載體形式可以是固體、半固體或液體稀釋劑，或一種膠囊。這些藥物製劑是本發明的進一步目的。活性化合物的含量通常為製劑的0.1～95%(重量)，在非經腸用途的製劑中為0.2～20%(重量)，而在經口給藥的製劑中為1～50%(重量)。
在以經口給藥劑量單元形式含有本發明化合物的藥物配方的製備中，所選擇的化合物可以混合一種固體粉末載體，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物、明膠，或另一種適用載體，並可混合潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯富馬酸鈉和聚乙二醇蠟。然後將混合物加工成顆粒或壓成片劑。含有亞碸的顆粒或片劑可以包覆一種腸溶衣塗料，只要該劑量形式保留在胃中，這種塗料就能保護活性化合物免於酸催化降解。腸溶衣塗料選自醫藥上可接受腸溶衣塗層材料，如蜂蠟、蟲膠，或陰離子型成膜聚合物，如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，部分甲酯化的甲基丙烯酸聚合物等，如果願意，還可並用一種適當增塑劑。為了區別有不同活性化合物或者不同存在量的活性化合物的片劑或顆粒，可以在這種塗料中加入各種染料。
軟膠囊可以用含有本發明的一種或多種活性化合物，植物油、脂肪或其它適用軟膠囊賦形劑的混合物的膠囊製備。軟膠囊也可以按如上所述包覆腸溶衣。硬膠囊可以含有活性化合物的顆粒或包覆了腸溶衣的顆粒。硬膠囊也可以含有與固體粉末載體如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、馬鈴薯澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物或明膠組合的活性化合物。硬膠囊可以按如上所述包覆腸溶衣。
經直腸給藥的劑量單元可以製備成含有與中性脂肪基混合的活性物質的栓劑形式，或可將其製備成含有與植物油、石蠟油或其它適用直腸膠囊賦形劑混合的活性物質的直腸膠囊劑形式，或可將其製備成成品微灌腸劑形式，或可將其製備成只需在給藥前用適當溶劑重新調製的幹微灌腸劑配方形式。
經口給藥的液體製劑可製備成糖漿或懸浮液形式，例如含有0.2%至2%(重量)活性組分的溶液或懸浮液，其餘部分為糖或糖醇及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物。如果希望，這樣的液體製劑還可以含有著色劑、香味劑、糖精和羧甲基纖維素或其它增稠劑。經口給藥的液體製劑也可以製備成能在使用前用適當溶劑重新調製的乾粉劑形式。
非經腸給藥的溶液可以製備成本發明的一種化合物在醫藥上可接受的溶劑中的溶液，其濃度較好為0.1%至10%(重量)。這些溶液也可含有穩定劑和/或緩衝劑，並可製造成不同的單元劑量安瓿劑或管形瓶劑。非經腸給藥的溶液也可以製備成能在使用前臨時用適當溶劑重新調製的幹製劑。
這種活性物質的典型日劑量差異很大，並將取決於各種因素，例如每位患者的個人需要，給藥途徑和疾病。一般來說，經口和非經腸劑量範圍將是5～500毫克活性物質/天。
以下實例說明本發明。
實例1 磷酸〔5-乙醯基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽，或磷酸〔6-乙醯基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽的製備。
在攪拌下將三丁胺(1.7毫升，7.0毫摩爾)加入到85%磷酸(0.24毫升，3.6毫摩爾)的乙醇(2毫升)溶液中。蒸發溶劑，殘留物用二氯甲烷(2.5毫升)收取。有機相用硫酸鈉乾燥、過濾和蒸發。把5-乙醯基-1-氯甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑或者6-乙醯基-1-氯甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑(0.12克，0.28毫摩爾)和以上製備的磷酸三丁銨鹽溶於二氯甲烷(6毫升)中。把二氯甲烷蒸出，殘留物在60℃的水浴上加熱5分鐘。把殘留物溶於二氯甲烷(6毫升)中，再次將二氯甲烷蒸出，油狀產品混合物在60℃水浴上加熱5分鐘。這個步驟重複4次，直至反應完成。殘留物溶於二氯甲烷(4毫升)中，用3份(4毫升)水洗滌。在攪拌下將氫氧化鈉溶液(0.2M)添加到有機相中，同時仔細控制水相的pH。當水相的pH達到9～9.5時，將混合物離心分離。水相用3份(4毫升)二氯甲烷洗滌，然後凍幹，給出40毫克27%標題化合物。
NMR(核磁共振)數據在以下給出。
實例2 磷酸〔5-甲氧甲醯-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽，或磷酸〔6-甲氧甲醯-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽的製備。
在攪拌下將三丁胺(1.8毫升，7.8毫摩爾)加入到85%磷酸(0.26毫升，3.9毫摩爾)的乙醇(2.5毫升)溶液中。蒸發溶劑，殘留物用二氯甲烷(3毫升)收取。有機相用硫酸鈉乾燥、過濾和蒸發。把5-甲氧甲醯-1-氯甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑或6-甲氧甲基-1-氯甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑(0.14克，0.32毫摩爾)和以上製備的磷酸三丁銨鹽溶於二氯甲烷(6.5毫升)中。將二氯甲烷蒸出，殘留物在60℃水浴上加熱5分鐘。把殘留物溶於二氯甲烷(6.5毫升)中，再次蒸出二氯甲烷，油狀產物混合物在60℃水浴上加熱5分鐘。這個步驟重複4次，直至反應完成。殘留物溶於二氯甲烷(4毫升)中，用3份(4毫升)水洗滌。在攪拌下將氫氧化鈉溶液(0.2M)添加到有機相中，同時仔細控制水層的pH。當水相的pH達到9～9.5時，將混合物離心分離。水層用3份(4毫升)二氯甲烷洗滌，然後凍幹，給出11毫克6%標題化合物。
NMR數據在以下給出。
表1水的質子定為4.80。
實例 溶劑 NMR數據δppm1 D2O 2.67 (s,3H),2.78(s,3H),3.85(s,3H),(300 MHz) 3.98(s,3H),4.98(d,1H),5.08(d,1H),5.98(m,2H),7.15(d,1H),7.78(s,1H),8.12(d,1H),8.18(s,1H).
2 D2O 2.75(s,3H),3.83(s,3H),3.97(s,3H),(300MHz) 4.05(s,3H),4.98(d,1H),5.08(d,1H),5,95(m,2H),7.15(d,1H),7.83(s,1H),8.15(d,1H),8.28(s,1H).
中間體製備實例Ⅰ15-乙醯基-1-羥甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑或6-乙醯基-1-羥甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑的製備向5-乙醯基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑(2.00克，5.4毫摩爾)和二氯甲烷(100毫升)的混合物中添加5M甲醛水溶液(5.0毫升，25毫摩爾)。混合物搖蕩3分鐘。分離後，有機溶液用Na2SO4乾燥、減壓蒸發，給出一種紅色漿狀物(1.7克，78%)。產品主要含標題化合物的結構異構體以及少量起始原料。
NMR數據在以下給出。
實例Ⅰ25-乙醯基-1-氯甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑或6-乙醯基-1-氯甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑的製備5-乙醯基-1-羥甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑和6-乙醯基-1-羥甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑(1.7克，4.2毫摩爾)在乙腈(40毫升)中的懸浮液冷卻至-15℃。按給定的順序滴加亞硫醯二氯(0.50克，4.2毫摩爾)和三乙胺(0.50克，4.2毫摩爾)。混合物在室溫攪拌5分鐘，然後減壓蒸發。殘留物用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物作為洗脫劑，在矽膠(70克)上進行色譜分離。乙酸乙酯的數量在色譜分離期間是增加的。產品0.14克(8%)主要由結構異構體之一組成。
NMR數據在以下給出。
實例Ⅰ35-甲氧甲醯-1-羥甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑或6-甲氧甲醯-1-羥甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑的製備向5-甲氧甲醯-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕-亞磺醯〕-1H-苯並咪唑(0.34克，0.87毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)溶液中，添加5M甲醛水溶液(1.7毫升，8.5毫摩爾)。混合物搖蕩3分鐘。分離後，有機溶液用Na2SO4乾燥、減壓蒸發，給出一種紅色漿狀物(0.36克，100%)。產品組成主要是標題化合物的結構異構體之一及少量起始材料。
NMR數據在以下給出。
實例Ⅰ45-甲氧甲醯-1-氯甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑或6-甲氧甲醯-1-氯甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑的製備將5-甲氧甲醯-1-羥甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑和6-甲氧甲醯-1-羥甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑(0.36克，0.87毫摩爾)的乙腈(20毫升)溶液冷卻到-20℃。按給定的順序滴加亞硫醯二氯(0.066毫升，0.9毫摩爾)和三乙胺(0.10克，1.0毫摩爾)。混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後減壓蒸發。殘留物用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物作為洗脫劑在矽膠(20克)上進行色譜分離。乙酸乙酯的數量在色譜分離期間是增加的。產品0.16克(43%)的組成主要是結構異構體之一。
NMR數據在以下給出。
表2實例 溶劑 NMR數據δppmⅠ1 CDCl32.60(s,3H),2.70(s,3H),3.90(s,3H),3.95(s,3H),4.8-5.1(m,2H),5.70(d,1H),6.10(d,1H)6.75(d,1H),7.40(s,1H),7.90(d,1H),8.10(s,1H).
Ⅰ2 CDCl32.66(s,3H),2.72(s,3H),3.90(s,3H),3.91(s,3H),4.91(d,1H),5.02(d,1H),6.23(d,1H),6.55(d,1H),6.80(d,1H),7.39(s,1H),8.15(d,1H),8.20(s,1H).
Ⅰ3 CDCl32.75(s,3H),3.8-4.0(m,9H),4.7-5.1(m,2H),5.75(d,1H),6.10(d,1H),6.75(d,1H),7.40(s,1H),7.90(d,1H),8.30(s,1H).
Ⅰ4 CDCl32.79(s,3H),3.89(s,3H),3.91(s,3H),3.93(s,3H),4.90(d,1H),5.02(d,1H),6.23(d,1H),6.57(d,1H),6.80(d,1H),7.39(s,1H),8.15(d,1H),8.40(s,1H).
表3化學式Ⅰ中所包括的化合物的實例列於下表。
產率 鑑定實例 R1R2M % 數據備註1 CH3C(O)CH3或 Na+27 NMR 分離的異構體C(O)CH3CH3
2 CH3C(O)OCH3或 Na+6 NMR 分離的異構體C(O)OCH3CH3
3 C(O)CH3CH3或 Na+- - 分離的異構體CH3C(O)CH3
4 C(O)OCH3CH3或 Na+- - 分離的異構體C(O)OCH3CH3
5 CH3C(O)CH3Na+- - 異構體混合物C(O)CH3CH3
6 CH3C(O)OCH3Na+- - 異構體C(O)OCH3CH3混合物目前已知的實施本發明的最佳方式是使用按照實例2的一種化合物。含有本發明的化合物作為活性組分的醫藥製劑，用下列配方加以說明。
糖漿從下列組分製備一種含1%(重量/體積)活性物質的糖漿
按照實例1的化合物 1.0克糖、粉末 30.0克糖精 0.6克甘油 5.0克香味劑 0.05克乙醇，96% 5.0克蒸餾水，補足到最終體積為 100毫升糖和糖精溶於60克溫水中。冷卻後，將活性化合物添加到糖溶液中，並添加溶於乙醇中的香味劑溶液。混合物用水稀釋到最終體積為100毫升。
腸溶衣包覆的片劑從下列組分製備一種含有20毫克活性化合物的，包覆了腸溶衣的片劑Ⅰ 按照實例2的化合物混合物 200克乳糖 700克甲基纖維素 6克交聯的聚乙烯基吡咯烷酮 50克硬脂酸鎂 15克碳酸鈉 6克蒸餾水 適量Ⅱ 乙酸鄰苯二甲酸纖維素 200克鯨蠟醇 15克異丙醇 2000克二氯甲烷 2000克
Ⅰ 按照實例2的化合物粉末與乳糖混合，並用甲基纖維素和碳酸鈉的水溶液造粒。溼物料被強制通過一個篩子，顆粒在爐中乾燥。乾燥後，顆粒與聚乙烯基吡咯烷酮和硬脂酸鎂混合。在壓片機上用6毫米直徑衝壓器，把幹混合物壓成每片含20毫克活性物質的片芯(10000片)。
Ⅱ 乙酸鄰苯二甲酸纖維素和鯨蠟醇的異丙醇/二氯甲烷溶液用一臺Accela CotaR，Manesty塗布設備噴灑到這些片上。得到最後片重為110毫克。
經靜脈給藥的溶液從下列組分製備一種每毫升含4毫克活性化合物的，經靜脈用的非經腸配方按照實例2的化合物 4克無菌水，補足到最終體積為 1000毫升活性化合物溶於水中，補足到最終體積為1000毫升。溶液通過一個0.22微米過濾器過濾，立即分配到10毫升無菌安瓿中。將安瓿密封。
臨使用前，把溶於10毫升無菌水中的活性化合物轉移到100毫升標準輸注鹽水溶液中，使總體積為約110毫升。這種溶液用約30分鐘的時間以經靜脈輸注形式給藥。
片劑從下列組分製備含有30毫克活性化合物的片劑按照表3中實例3的化合物 300克乳糖 700克甲基纖維素 6克交聯的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-XL) 62克磷酸氫二鈉 2克硬脂酸鎂 30克純水 適量活性化合物與乳糖和部分PVP-XL混合，用甲基纖維素和磷酸氫二鈉的溶液造粒。溼物料被強制通過一個篩子，在流態床乾燥器中乾燥。在添加硬脂酸鎂和其餘PVP-XL並混合物，把藥劑混合物壓成平均重量為110毫克的片劑，每片含30毫克活性化合物。
腸溶衣包覆的片劑對500克上述片劑進行腸溶衣包覆。下述組成的一種溶液，用Wurster塗布技術噴灑到流態床設備中的片劑上。
塗布溶液乙酸鄰苯二甲酸纖維素 40克鯨蠟醇 2克異丙醇 400克二氯甲烷 400克最後的包覆片劑重117毫克。
栓劑用熔接步驟從下列組分製備栓劑。每個栓劑含40毫克活性化合物。
按照表3中實例4的化合物混合物 4克Witepsol H-15 180克活性化合物混合物在41℃的溫度與Witepsol H-15均勻混合。熔融物料整體灌裝到預製的栓劑包中，達到淨重為1.84克。冷卻後，將這些包熱封。每個栓劑含有40毫克活性化合物。
糖漿從下列組分製備一種含有1%活性物質的糖漿按照表3中實例3的化合物 1.0克糖，粉末 30.0克糖精 0.6克香味劑 0.05克乙醇，96% 5.0克純化水，補足到 100毫升糖和糖精溶於60克溫水中。冷卻後，將活性化合物添加到糖溶液中，並添加溶於乙醇中的香味劑溶液。混合物用水稀釋到最終體積為100毫升。
經靜脈或經肌肉注射的溶液按照實例1的化合物 60克注射用水，配成 1000毫升把活性化合物溶於水中，達到最後體積為1000毫升。溶液通過一個無菌0.22微米過濾器過濾，用無菌法分配到1毫升無菌安瓿中。將安瓿密封。
經靜脈輸注的配方按照實例2的無菌化合物 60毫克無菌注射管形瓶和塞子把無菌活性化合物60毫克放進10毫升無菌注射管形瓶中。管形瓶用無菌橡皮塞塞住。在無菌生產區的無菌條件下，以垂直層流方式進行vokale灌裝操作。
生物效應對甲狀腺攝取碘的影響在本發明範圍內化學式Ⅰ的化合物對甲狀腺攝取碘的影響，是用本發明範圍內的化合物代謝中所產生的活性化合物對125Ⅰ在甲狀腺中的積累的影響來衡量的。
對125Ⅰ在甲狀腺中的積累的影響125Ⅰ在甲狀腺中的積累是用試驗前禁食24小時的雄性Sprague-Dawley大鼠進行研究的。採用Searle，CE等人的實驗方案(Biochem J，1950;47∶77-81)。
懸浮於0.5%緩衝(pH9)甲基纖維素中的試驗物質，用經口管飼法以5毫升/千克體重的體積給藥。1小時後，125Ⅰ(300千貝克勒爾/千克，3毫升/千克)經腹膜內注射給藥。125Ⅰ給藥後4小時，用CO2室息法殺死這些動物，並放血。甲狀腺連同一段氣管一起切下來，放在一根小試管中用γ計數器(LKB-Wallac model 1282 Compugamma)測定放射活性。抑制百分率是按照公式100(1-T/P)計算的，式中T和P分別是用試驗劑和無效對照劑(緩衝的甲基纖維素)處理的動物的甲狀腺的平均放射活性。試驗劑和無效對照劑處理的動物之間差別的統計意義是用Mann-Whitney U試驗(雙尾)評價的。P＜0.05被認為有意義。
生物試驗結果表4列出本發明的化合物可得的試驗數據。
表4 生物試驗數據試驗化合物 400微摩爾/千克對甲狀腺攝取(n=動物數目)125Ⅰ的抑制百分率實例1、3和5的活性 -7代謝物(n=5)實例2、4和6的活性 0代謝物(n=5)
權利要求
1.化學式Ⅰ的化合物
式中R1和R2不同，各是甲基、-C(O)-CH3或-C(O)-OCH3，因而R1或R2中有一個總是甲基，M是生理上可接受的對陽離子。
2.按照權利要求1的化合物，其中M是Na、K、Ag或三烷基銨。
3.按照權利要求1的化學式1的化合物，即磷酸〔5-乙醯基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽和磷酸〔6-乙醯基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽的混合物。
4.按照權利要求1的化學式Ⅰ的化合物，即磷酸〔5-甲氧甲醯-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽和磷酸〔6-甲氧甲醯-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽的混合物。
5.按照權利要求1的化合物，即磷酸〔5-乙醯基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽。
6.按照權利要求1的化合物，即磷酸〔6-乙醯基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽。
7.按照權利要求1的化合物，即磷酸〔5-甲氧甲醯-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽。
8.按照權利要求1的化合物，即磷酸〔6-甲氧甲醯-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺醯〕-1H-苯並咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽。
9.含有按照權利要求1的化合物作為活性組分的藥物組合物。
10.權利要求1中定義的用於治療的化合物。
11.權利要求1中定義的用於抑制哺乳動物包括人的胃酸分泌的化合物。
12.權利要求1中定義的用於治療哺乳動物包括人的胃腸炎性疾病的化合物。
13.通過把權利要求1中定義的化合物對哺乳動物包括人給藥抑制胃酸分泌的方法。
14.通過將權利要求1中定義的化合物給藥治療哺乳動物包括人的胃腸炎性疾病的方法。
15.利用按照權利要求1的化合物製造用於抑制哺乳動物包括人的胃酸分泌的藥劑。
16.利用按照權利要求1的化合物製造用於治療哺乳動物包括人的胃腸炎性疾病的藥劑。
17.按照權利要求1的化學式Ⅰ的化合物的製備方法，包括a)使化學式Ⅱ的化合物與化學式Ⅲ的化合物反應
式中R1和R2的定義同化學式Ⅰ，Z是滷素如Cl、Br或I或一個功能上相當的基團，
式中Q是一個對離子如Na+、K+、Ag+或三烷基銨，或b)使化學式Ⅳ的化合物氧化得到化學式Ⅰ的化合物
式中R1、R2和M具有所給出的含義。
18.化學式Ⅱ的化合物
式中R1和R2的定義同化學式Ⅰ，Z是滷素如Cl、Br或I或一個功能上相當的基團。
19.按照權利要求18的化合物，其中R1和R2的定義同上，Z是Cl或OH。
全文摘要
化學式I的新型化合物，式中R
文檔編號C07D235/00GK1073446SQ9211436
公開日1993年6月23日 申請日期1992年12月18日 優先權日1991年12月19日
發明者K·B·C·崔爾斯坦, G·E·森登 申請人:阿斯特拉公司