一種黃芩苷納米結晶及其製備方法
2023-12-03 04:53:21 3
一種黃芩苷納米結晶及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種黃芩苷納米結晶，包括原料和輔料，原料為黃芩苷。其製備方法為：（1）將穩定劑分散在水中得到體系A；（2）將黃芩苷分散在其良溶劑中得到體系B；（3）將體系B在高速剪切作用下分散於體系A中，得到納米混懸液C；（4）納米混懸液C經高速離心後，棄去上清液，加少量體系A重新高速剪切分散得到濃混懸液D；（5）取步驟（3）所得的納米混懸液C或步驟（4）所得的濃混懸液D，加入保護劑後經乾燥即得黃芩苷固態納米結晶。本發明克服了黃芩苷難溶於水的缺陷，與原料藥相比，所製得的黃芩苷納米結晶的飽和溶解度得到了顯著提高。
【專利說明】一種黃芩苷納米結晶及其製備方法【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥領域，具體是醫藥製劑領域，特別是一種黃芩苷納米結晶的製備方法
技術背景
[0002]黃芩苷是從中藥黃芩中提取的主要活性成分，屬黃酮類化合物，分子式C21H18O11,分子量為446.35。其為黃色結晶，熔點223 °C，幾乎不溶於水，具一定的脂溶性。
[0003]研究表明黃芩苷具有抗腫瘤、抗病原體、保護肝損傷、改善糖尿病腎病、修復保護腦損傷、改善視網膜病變、抗過敏等藥理作用。但由於黃芩苷溶解性不佳、水溶液不穩定、口服吸收差，製劑通常存在生物利用度低、半衰期短等缺點，不利於充分發揮其臨床療效。
[0004]圍繞提高難溶性藥物溶解度和生物利用度的重要課題，近年來相繼發展了環糊精包合、微乳、固體分散、微粉、脂質體等新型技術。如CN1552449公開了黃芩苷的環糊精包合物、製劑及製備方法，使其溶解度大幅提高。但這些技術仍普遍存在工藝複雜、載藥量低、輔料用量大等局限。
[0005]納米混懸劑是20世紀末發展起來的一種新型納米給藥系統，納米混懸劑是由純藥物粒子加入少量表面活性劑作為穩定劑，在分散介質中高度分散，形成亞微粒膠體分散系統。目前，納米混懸劑主要是經口服、注射或吸入給藥等，或經噴霧乾燥、冷凍乾燥和流化床乾燥可進一步固化後，製備成膠囊、片劑等多種劑型。
[0006]納米混懸劑的主要製備方法有遞質研磨法、高壓均質法、沉澱法等。CN102824356A公開了一種黃芩苷納晶混懸劑、納晶乾粉及其製備方法，主要是採用高壓均質或超聲粉碎製得納米混懸液，經乾燥得納米結晶乾粉。而沉澱法製備納米混懸液的突出優勢在於操作簡便、耗能小、可一步完成，適用於穩定性較差的藥物。
【發明內容】
[0007]本發明的目的是克服現有技術不足，提供一種簡便的黃芩苷納米結晶的製備方法，利用沉澱法將製備黃芩苷納米混懸劑或固態納米結晶粉，提高藥物的飽和溶解度和溶出速度，改善其製劑的生物利用度。
[0008]本發明的目的是通過以下技術方案予以實現:
一種黃芩苷納米結晶，包括原料和輔料，原料為黃芩苷，輔料為穩定劑和(或)保護劑。原料與輔料的重量比如下:黃芩苷與穩定劑的重量比為:1:0.01~2。黃芩苷與保護劑的重量比為1:0~10。
[0009]上述一種黃芩苷納米結晶的製備方法，包括如下步驟:
a.將穩定劑分散在水中得到體系A;
b.將黃芩苷分散在其良溶劑中得到體系B;
c.將體系B在剪切作用下分散於體系A中，得到黃芩苷納米混懸液C；
上述步驟c得到的黃芩苷納米混懸液C經離心後，棄去上清液，加入體系A重新剪切分散得到黃芩苷濃混懸液D ；
上述黃芩苷納米混懸液C或所述黃芩苷濃混懸液D，加入保護劑後進行乾燥，即得黃芩苷固態納米結晶粉；
上述步驟a中，所述穩定劑為表面活性劑和(或)高分子材料；
上述表面活性劑是泊洛沙姆、吐溫、聚乙烯醇(PVA)、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉(SDS)、d-α -生育酚琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇1000、Cremophor中的一種或多種；
上述高分子材料是羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羧甲基澱粉鈉(CMS)等中的一種或多種；
上述步驟a中，穩定劑分散在水中，二者的用量關係如下:每0.1~20g穩定劑分散在IOOmL水中；
上述步驟b中，黃芩苷分散在溶劑中時，二者的用量關係如下:每0.05~Ig黃芩苷分散在riOmL溶劑中；
上述步驟b中，所述 溶劑是二甲基亞碸(DMS0)、丙三醇、聚乙二醇400 (PEG 400)、1，2-丙二醇、乙醇中的一種或多種；
上述步驟c中，剪切是在室溫或冰浴下進行的；
上述步驟c中，剪切的速度是8000~30000 rpm，剪切時間是5~15 min ；
上述離心條件:溫度為4 °C，離心機轉速為4000~12000 rpm，離心時間為5~15
min ；
上述重新高速剪切的速度為8000~30000 rpm，在冰水浴中持續剪切2~5 min ;
上述乾燥方法為冷凍乾燥或噴霧乾燥；
上述冷凍乾燥條件為:在_80°C~-20 °C下，預凍4~24 h，然後置於冷凍乾燥設備中凍幹24~60 h ；
上述噴霧乾燥條件為進風溫度為110~160°C、出風溫度70~90°C進行噴霧乾燥；上述製備方法，保護劑是葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露醇、海藻糖、乳糖、山梨醇、聚維酮、透明質酸中的一種或多種；
上述製備方法所得的黃芩苷納米結晶混懸液，平均粒徑範圍為250~lOOOnm，組成及其含量如下:黃芩苷0.01~5%,穩定劑0.01~5%,水85~99.9% ；
上述製備方法所得的黃芩苷固態納米結晶粉，平均粒徑範圍為300~1200nm，組成及其含量如下:黃芩苷I~50%，穩定劑0.1~10%，保護劑I~90% ；
上述黃芩苷納米結晶，其在應用時製成的劑型可以是射用粉針、吸入粉霧劑、口服混懸液、片劑、膠囊劑、丸劑、散劑或顆粒劑。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0010]圖1為本發明一種黃芩苷納米結晶製劑及其製備方法的黃芩苷納米混懸液粒徑分布圖
圖2為本發明一種黃芩苷納米結晶製劑及其製備方法的黃芩苷納米結晶透射電鏡圖【具體實施方式】
[0011]以下結合附圖通過實施例對本發明的技術方案做進一步的說明:實施例1:稱取黃芩苷50 mg，溶於ImL的DMSO中，在30000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5%卵磷脂的水溶液中，冰水浴中持續高速剪切12min，得到黃芩苷納米混懸液，平均粒徑為286 nm。取新制的黃芩苷納米混懸液加水適量稀釋，雷射粒度儀測定粒徑分布(附圖1);取樣品滴加於銅網上，樣品乾燥後，在透射電鏡下觀察並拍照(附圖2)。
[0012]實施例2:稱取黃芩苷70 mg，溶於ImL的丙三醇中，在30000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5%的泊洛沙姆188水溶液中，室溫下持續高速剪切lOmin，得到黃芩苷納米混懸液，平均粒徑為400nm。
[0013]實施例3:稱取黃芩苷100 mg，分散於ImL的乙醇中，在16000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5%的聚乙烯醇水溶液中，持續高速剪切8min，得到黃芩苷納米混懸液，平均粒徑為759nm。 [0014]實施例4:稱取黃芩苷80 mg，分散於ImL的I，2_丙二醇中，在1000Orpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5%的吐溫80水溶液中，持續高速剪切5min，得到黃芩苷納米混懸液，平均粒徑為1174nm。
[0015]實施例5:稱取黃芩苷50 mg，溶於ImL的DMSO中，在8000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.2%羧甲基纖維素鈉的水溶液中，持續高速剪切15min，得到黃芩苷納米混懸液，平均粒徑為1262 nm。
[0016]實施例6:稱取黃岑苷IOmg,分散於ImL的乙醇中，在30000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.1%的Tween80水溶液中，持續高速剪切5min，得到黃芩苷納米混懸液，平均粒徑為840nm。
[0017]實施例7:稱取黃芩苷80 mg，溶於ImL的混合溶劑(丙三醇:PEG400=1:1)中，在20000rpm的高速剪切作用下注入到30mL 1.0%卵磷脂水溶液中，持續高速剪切lOmin，得到黃岑苷納米混懸液；4 °C下經高速離心(12000 rpm) 5min,收集沉澱物；加入少量0.5%卵磷脂水溶液，冰水浴中30000rpm下持續剪切5min再分散，得到濃混懸液。平均粒徑為528nm。
[0018]實施例8:稱取黃芩苷50mg，溶於ImL的DMSO中，在30000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5%卵磷脂水溶液中，持續高速剪切8min，得到黃芩苷納米混懸液；4 °〇下經高速離心(4000 rpm) 15min,棄去上清液；加入少量0.5的卵磷脂水溶液，1000Orpm下持續剪切2min再分散，得到濃混懸液；再加入1%的葡萄糖，攪拌使溶解，置於-20 °C的冰箱中預凍24h，然後置於冷凍乾燥機中真空冷凍乾燥48h，即得納米結晶粉末，復溶後平均粒徑為906nm。
[0019]實施例9:稱取黃芩苷6mg，溶於ImL的PEG400中，在26000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5% TPGS水溶液中，持續高速剪切6min，得到黃芩苷納米混懸液；4 °〇下經高速離心(8000 rpm) 6min,棄去上清液；加入少量0.3% PVP水溶液，1000Orpm下持續剪切3min再分散，得到濃混懸液；再加入5%的甘露醇，攪拌使溶解，置於_80 1:的冰箱中預凍4h，然後置於冷凍乾燥機中真空冷凍乾燥60h，即得納米結晶粉末，復溶後平均粒徑為483nm。
[0020]實施例10:稱取黃芩苷100 mg,溶於ImL的DMSO中，在30000rpm的高速剪切作用下注入到30mL 0.5% SDS水溶液中，持續高速剪切12min，得到黃芩苷納米混懸液；高速離心(6000 rpm)10min,棄去上清液；加入少量1.6% HPMC水溶液,8000rpm下持續剪切5min再分散，得到濃混懸液；再加入藥物比重20份的乳糖，控制進風溫度為130°C、出風溫度80°C進行噴霧乾燥， 製得的固態納晶粉末；以適量PH6.8的磷酸鹽緩衝液復溶後，測得平均粒徑為 527nm。
【權利要求】
1.一種黃芩苷納米結晶，其特徵在於:包括原料和輔料，原料為黃芩苷，輔料為穩定劑，黃芩苷與穩定劑的重量比為:1:0.01~2。
2.根據權利要求1所述的黃芩苷納米結晶，其特徵在於:所述輔料還包括保護劑，黃芩苷與保護劑的重量比為1:0~10。
3.根據權利要求1所述的一種黃芩苷納米結晶的製備方法，包括如下步驟: 將穩定劑分散在水中得到體系A ； 將黃芩苷分散在其良溶劑中得到體系B ； 將體系B在剪切作用下分散於體系A中，得到黃芩苷納米混懸液C。
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於:步驟c得到的所述黃芩苷納米混懸液C經離心後，棄去上清液，加入體系A重新剪切分散得到黃芩苷濃混懸液D。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於:所述黃芩苷納米混懸液C或所述黃芩苷濃混懸液D，加入所述保護劑後進行乾燥，即得黃芩固態納米結晶粉。
6.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於:步驟a中，所述穩定劑為表面活性劑和(或)聞分子材料。
7.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於:所述表面活性劑是泊洛沙姆、吐溫、聚乙烯醇(PVA)、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉(SDS)、d-α-生育酚琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇1000、Cremophor中的一種或多種。
8.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於:所述高分子材料是羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羧甲基澱粉鈉(CMS)等中的一種或多種。
9.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於:步驟a中，所述穩定劑分散在水中，二者的用量關係如下:每0.1~20g穩定劑分散在IOOmL水中。
10.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於:步驟b中，所述黃芩苷分散在溶劑中時，二者的用量關係如下:每0.01~Ig黃芩苷分散在f IOmL溶劑中。
11.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於:步驟b中，所述溶劑是二甲基亞碸(DMS0)、丙三醇、聚乙二醇400 (PEG 400)、1，2-丙二醇、乙醇中的一種或多種。
12.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於:步驟c中，剪切過程是在室溫或冰浴下進行的。
13.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於:步驟c中，剪切的速度是8000~30000 rpm,剪切時間是5~15 min。
14.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於:離心溫度為4°C，離心機轉速為4000~12000 rpm,離心時間為5~15 min。
15.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於:重新剪切的速度為8000~30000rpm,在冰水浴中持續剪切2~5 min。
16.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於:所述的乾燥方法為冷凍乾燥或噴霧乾燥。
17.根據權利要求16所述的製備方法，其特徵在於:冷凍乾燥條件為:在_80°C~-20°〇下，預凍4~24 h，然後置於冷凍乾燥設備中凍幹24~60 h。
18.根據權利要求16所述的製備方法，其特徵在於:噴霧乾燥條件為進風溫度為110~160°C、出風溫度70~90°C進行噴霧乾燥。
19.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於:所述保護劑是葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露醇、海藻糖、乳糖、山梨醇、聚維酮、透明質酸中的一種或多種。
20.根據權利要求3的製備方法所得的黃芩苷納米結晶混懸液，其特徵在於:平均粒徑範圍為250~lOOOnm，組成及其含量如下:黃芩苷0.01~5%，穩定劑0.01~5%，水85~99.9%。
21.根據權利要求5的製備方法所得的黃芩苷固態納米結晶粉，其特徵在於:平均粒徑範圍為300~1200nm，組成及其含量如下:黃芩苷I~50%，穩定劑0.1~10%，保護劑I~90%。
22.根據權利要求3~19的製備方法所得的黃芩苷納米結晶，其特徵在於:應用時製成的劑型可 以是射用粉針、吸入粉霧劑、口服混懸液、片劑、膠囊劑、丸劑、散劑或顆粒劑。
【文檔編號】A61K9/14GK103637984SQ201310718114
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月24日 優先權日:2013年12月24日
【發明者】王文蘋, 張秋菊, 王虹, 胡進, 劉豔華, 隨宏, 魏世傑 申請人:寧夏醫科大學