分離血漿的設備的製作方法

2023-12-06 17:52:51 2

專利名稱：分離血漿的設備的製作方法
技術領域：
本發明涉及吸收血液和分離血液成分(例如血漿)作為樣品液體的設備。本發明涉及微流體系統或設備。下述陳述適用於毛細作用力發揮作用並對操作尤 其重要的設備。
背景技術：
從血液分離血漿的設備見於US4906439和W001/24931A1中，在各情況中，設置多 個分開的槽狀或毛細管狀通道以接納並運送血漿。其不足是用呈血漿形式的樣品液體填 充通道的速率不一，或者根本不填充。因此不能獲得一致的液體前沿。這對分析是個問題， 因為在同一時刻沒有明確的可用量，例如，乾燥化學物質等不能以期望的或必要的量同時 溶解於樣品液體。

發明內容
本發明旨在提供一種改進設備和改進工藝，用於吸收血液並分離血液成分(例如 血漿)作為樣品液體，同時允許優化樣品液體對通道的填充，提供分離構件和通道的毛細 接觸，並優選改進分析或研究機率。本發明的基本構思是提供一種裝置，在具體而言是膜的分離構件和傳送通道之間 產生液體毛細接觸。這使得對通道的優化、快速且一致的填充，並防止不期望的夾雜的氣 泡。優選地，樣品液體由毛細作用力被吸收在至少在一窄側或縱向側具有開口結構的 通道中，以便對於樣品液體在通道中形成側面液體阻擋，並使得在沒有任何側壁的情況下 在通道中導流樣品液體。具體地，一凹陷在側面鄰接通道的開口側。這通過簡單的方法保證樣品液體在原本應該設置有側壁的區域不被向前推進 (即通道被更迅速地填充)。這使得填充速度在整個通道截面變得一致，從而在填充通道時 可以實現直線的或者至少基本上一致的液體前沿。通道的側面開口結構在樣品液體填充通道時確保了改進的、尤其是優化的排放。而且，被容納或被導流的樣品液體的表面在沒有被任何側壁下使得樣品液體可以 被直接檢測，具體地，通過在其上聚光來直接檢測，在沒有原本應設置的側壁等的情況下。具體地，優選凹陷是槽狀結構，完全環繞各側都敞開的通道。從而，特別使用非常 細微的結構，完全避免了內緣，該內緣通常產生於從平側到窄側的過渡處，且具有特別高的 毛細作用力。然而，當通道在各側僅部分敞開，也是如此。替代地，與通道在側向鄰接的凹陷或側壁也可以由樣品液體或其它液體填充。凹 陷或側壁藉助導流構件來構建(尤其是在尺寸、曲率或潤溼性能方面)或配置，使得樣品液 體對通道的填充速度大於或等於對凹陷的填充速度或者在通道的填充方向(具體而言，縱 向方向)沿側壁的填充速度。以該方式，還能防止在填充樣品液體時液體前沿向側向推進。用於測定血漿或血液成分中的參數的另一所提出程序的特徵在於，在微流體系統中，血細胞被控制或分離立即之後，血漿的一種成分或參數能通過一種或多種化學物質的 手段直接測定。這允許使用構造簡單而緊湊的設備進行快速而廉價的參數分析或測定。


從參照附圖的優選實施例的以下描述以及權利要求，本發明的進一步的優勢、特 徵、性質和方面將是明顯的。這些顯示圖1是第一實施例所提出的設備的示意性截面；圖2是圖1的已填充的設備的載體的示意性平面圖；圖3是圖2的設備的沿線III-III的示意性截面；圖4是圖2的設備的沿線IV-IV的示意性縱向截面；圖5是第二實施例所提出的設備的載體的示意性平面圖；圖6是第三實施例所提出的設備的載體的示意性平面圖；圖7是第四實施例所提出的設備的載體的細節的示意性平面圖；圖8是沿圖7中的VIII-VIII線的設備的細節的示意性截面圖；圖9是第五實施例所提出的設備的示意性縱向截面；圖10是第六實施例所提出的設備的示意性截面；圖11A、B、C和圖12是具有凸起膜配置的實施例；圖13、圖14、圖15和圖16是通過衝頭將膜製成為凸起的實施例；圖17和圖18是具有凸起載體底部的實施例；圖19和圖19A、B、C是具有嵌入插件的實施例；圖20是具有排放口的實施例；圖21是具有焊接膜的實施例；圖22、圖22A、圖23和圖23A是溝道的入口截面的放大。
具體實施例方式在圖中，同一參照數字用於相同的或相近的零件，而即使不重複相關說明，也可實 現相應的或可比的性質和優勢。圖1以示意性截面，示出所提出的設備1的第一實施例，用於吸收和/或分析樣品 液體2 (尤其為血漿等)。設備1具有通道3，通道3通過毛細作用力吸取樣品液體。通道3 至少在一窄側或縱向側4是敞開結構，在圖1所示的實施例中在兩窄側或縱向側4都是敞 開結構。最後，鄰接敞開側4的是凹陷5，凹陷5在所示實施例中優選是溝或槽狀。從而，樣品液體2的側向液體阻擋(因而是不能為毛細作用力克服的流動障礙) 形成於通道3中，樣品液體2可以在沒有任何側壁的情況下沿著通道3中的敞開側4導流。 在所示實施例中，設備1具有載體6和配備的蓋7，在該二者之間形成有通道3和凹陷5。 如果有必要，僅載體6被切削以形成所需結構；而蓋7是平結構，優選至少基本上沒有凹陷。 然而，該構造可以顛倒。如果有必要，載體6和蓋7然而都可以形成凹陷，且/或構建有凸 起以形成所期望結構，並有選擇地設計為接納化學物質、試劑和研究手段等(未示出)。凹陷5優選以清晰的邊緣鄰接通道3，如圖1所示。在所示實施例中，凹陷5僅形成於載體6中，因而，如圖1所示，相對於通道3的橫向凸起，凹陷5基本上僅向下延伸。然 而，凹陷5可向上或在通道3的橫向凸起的兩側延伸，即具體地，如果期望，向上和向下延 伸。凹陷5優選截面呈矩形，這導致截面具體以漸進或突然的方式增加，導致毛細作用力減 小，以便在從通道3到凹陷5的過渡處形成樣品液體2的上述液體阻擋，如圖1所示。通道3優選有兩個相對的、特別是基本上平坦的表面或平坦側面8和9定義或形 成，在所示實施例中，表面或側面8和9由載體6或蓋7形成，彼此平行。因而，如果有必要， 凹陷5可以一併略去，通道3可以由例如兩個適當的長條等形成，該兩個長條之間具有適當 的距離以形成所期望的毛細作用力。圖2以示意性平面圖，示出設備1的沒有蓋的載體6，被樣品液體2部分填充至液 體前沿V。在所示實施例中，凹陷5沿著通道3的敞開側4延伸，優選至少沿相對的敞開的 縱向側4延伸。而且，在所示實施例中，通道3被構造為在各側側向敞開，從而凹陷5呈現 環繞的圖案。通道3因而在各側被凹陷5環繞。優選地，凹陷5鄰接通道3的窄側或縱向側4，通道3沿著至少基本上平行於樣品 液體2對通道3的主填充方向F延伸，如圖2所示。結果，凹陷5優選至少部分沿平行於主 填充方向F延伸。根據將在後文參照圖10說明的另一替代實施例，還可以用樣品液體2或和樣品液 體2不能混合的其它液體填充凹陷5，具體地，諸如石油等。然而，在該情形，凹陷5被構造 為其填充速度幾乎和通道3的填充速度一樣大，以使其被樣品液體2填充時儘量均勻。各 填充速度均相關於填充或液體前沿V在主填充方向F的推進。替代地，在引入樣品液體2之前，凹陷5還可以僅用其它液體衝洗。通道3優選包括基本上呈矩形和/或平坦的截面，特別地和主填充方向F垂直。如圖1所示的通道3的高度H(即界定通道3的優選平行的表面8和9之間的空 間距離)最大是2000微米，優選最大是500微米，尤其是約50至200微米。凹陷5優選導 致高度H的漸進或突然增長，以便形成所期望的液體阻擋。具體地，凹陷5的高度H至少是 通道3的高度H的兩倍。通道3的寬度B優選為約100至5000微米，特別是約200至4000微米。通道3的高度H要小得多，具體是通道3的寬度B的1/5至1/10以下.通道3的容量優選小於1ml，特別地，小於100 u 1，特別優選地不大於10 yl。這樣，設備1形成了一種微流體系統。具體地，設備1用作醫學、非醫學或其它研 究的微流體分析。通道3及其主填充方向F和主延伸平面E優選在使用位置至少基本上水平延伸。 然而，取決於設計用途或設計方案，也可以有不同的安排，尤其是在優選主要僅通過毛細作 用力決定或進行通道3吸取或填充樣品液體2的時候。從而，主填充方向F可水平延伸或呈一角度延伸，而主延伸面E例如垂直延伸，以 便通道3在邊緣對準。通道3優選形成至少一個用於樣品液體2的貯液器，尤其是為了分析目的。通道 3可選擇性地包含化學物質(未示出)，具體地，乾燥化學物質等。然而，對樣品液體2的研 究也可以以其它方式進行。
在所示實施例中，通道3包括至少一個導流構件，用以影響並特別地平均化用樣 品液體2填充通道3。根據一替代實施例，通道3優選包括規則分布的隆起10，作為導流構 件。這些隆起10具體地以直角配置成行，優選相對於主填充方向F垂直或呈縱向，特別是 交替地呈直角偏移。隆起10為在主填充方向F偏移的行。以此方式，使得樣品液體2逐行 地填充通道3，結果在主填充方向F以基本上呈直線的液體前沿V推進。如果必要，隆起10的表面密度、間隔和/或大小可以變化，具體地根據各自離樣品 液體2進入通道3的入口的距離，其未在圖1和2中示出。隆起10優選呈網狀、丘狀或柱狀，具體地，具有圓形或多邊形的基面。然而，也可 以替換成凹坑。替代地或補充地，通道3可包括至少一個槽11或網，作為導流構件相對於通道3 的主填充方向F橫向或縱向延伸。優選設置凹槽狀槽11，其截面具體呈矩形或半圓形，其深 度比凹陷5小得多，因而形成一純臨時性的液體阻擋，用以平均化液體前沿V。此方式保證 只有在填充了其整個截面的通道3之後才填充槽11以及接下來的通道區域。應該強調，在沒有使用側壁的情況下，通過結合樣品液體2和導流構件的導流作 用，能通過毛細作用力獲得高度均勻的填充，具有基本上呈直線或垂直於主填充方向F的 液體前沿V。替代地，由此形成的通道3和/或貯液器、收集室或收集區等可以也可以具有至少 是基本上光滑或平整的結構，也即，具體地，沒有導流構件。圖3示出了帶蓋的設備1的沿圖2中的III-III線的另一個示意性截面。設備1具有至少一個與通道3相關聯的排放口 12，排放口 12不直接連至通道3， 而是連至凹陷5，因而排放口 12不需要額外的液體阻擋來防止樣品液體2從排放口 12逃 逸。通道3的結構優選在各側側向敞開，該結構在用樣品液體2填充通道3時允許最優排 放，以便可靠地阻止有害空氣的混入。樣品液體2可被傳送給通道3，優選垂直於通道延伸E，具體地，在使用位置豎直。設備1具有進料裝置13，用於吸取並將樣品液體2供給通道3。在所示實施例中， 進料裝置13包括開口，具體地，是在蓋7中的孔14，優選用於接納血液等；進料裝置13還 包括分離裝置15，比如過濾器和膜等，用於分離出血漿作為樣品液體2。在所示實施例中， 分離裝置15被插入蓋7中的朝向載體6開口的間隙16，並覆蓋孔14。優選地，分離裝置15被固定地連接至蓋7，例如通過焊接或粘合，或者通過摩擦或 互鎖接合(interlocking engagement) 0分離裝置15通過所示實施例中的平坦側與通道3 直接接觸，具體地，分離裝置15平放在優選為通道3中的柱狀結構17等上，位於在通道3 的進料區18。結構17優選設置有楔狀凹陷等，以通過毛細作用力將血漿或樣品液體2引向 與分離裝置15相對的通道表面，在本例中，引向由載體6形成的通道3的基面8，從而保證 樣品液體2完全填充在基面8和蓋7或進料區18之間。結構17形成填充裝置，用於用樣品液體2 (完全)填充蓋7和基面8之間的通道 3。然而，該填充裝置還可以具有不同的結構，將在後面通過第五實施例解釋。接下來，樣品 液體2 (在所示實施例中越過第一槽11之後)由毛細作用力進一步吸入通道3，如圖2中主 填充方向F所示。圖4示出了第一實施例的所提出的設備1的優選結構的示意性縱向截面。其中，為例示目的示出了提供的血滴19。分離裝置15如果必要可含有化學物質，具體地，乾燥化學物質，具體地，允許將血 漿從血液19分離出來作為樣品液體，如所示實施例中所期望的，或者輔助該分離和/或如 果有必要允許細胞溶解。分離或進一步的傳送具體僅由毛細作用力導致發生。優選地，只 有用於接納和傳送樣品液體2的單個通道3鄰接進料裝置13。通道3應當被理解為單個毛 細管。然而，如果有必要，通道3可以引到不同方向、不同的區域或可以分支，如將在後文中 參照圖5的第二實施例和圖6的第三實施例解釋。圖5和圖6分別示出第二或第三實施例的設備1的載體6的平面圖，在各例中都 沒有蓋7.在如圖5所示的第二實施例中，通道3從進料裝置13或進料區18開始，例如朝相 對的兩側延伸，或在相反的方向延伸，從而同時進行不同的研究或檢測等。這製造了相當長 的設置。在如圖6所示的第三實施例中，提供了十字狀結構。通道3在四個不同方向延伸。 從而，例如，可同時進行四個不同的研究、測試和反應等。在第二實施例和第三實施例中，凹陷5優選也設置為至少部分引導通道3中的樣 品液體2，而沒有使用側壁。具體地，凹陷5完全環繞整個通道結構，而通道3優選可被構造 為在各側都側向敞開。圖7和圖8示出所提出的設備1的第四實施例，具體地，圖7示出沒有蓋7的載體 6的平面圖，圖8示出有蓋7的沿圖7中的VIII-VIII線的截面圖。通道3此處形成樣品液 體2的收集室20。收集室因而在結構上基本平坦，如果必要，包括所示隆起，和/或其它導 流構件等。第四實施例的設備1包括裝置21，具體地，是光線纖維等，用於將光導入樣品液體 2，具體地，用於測量螢光性。光在通道3的敞開側4的區域中射至樣品液體2的自由表面， 作為陡峭的入射方向(優選為基本上垂直於液體表面)的相應結果，光如箭頭22所示進入 樣品液體2。氣體(空氣)/樣品液體2界面用於光的進入。這避免了光必須由通常存在的 側壁導向的必要，且由此避免了所不希望的散射或螢光。如圖7所示，入射光束22優選在樣品液體2/氣體(空氣)界面全反射多次。這通 過此方式獲得使表面垂線和入射光束之間的角大於全反射的臨界角。收集室20的地面或 基面由環繞的凹陷5界定或定義，對其作相應的設計，以通過所示實施例中的合適的多邊 形構造獲得所期望的光束導向和全反射。入射光22被用於螢光測定或螢光光譜分析。樣 品液體2，具體地，包含其中的標記分子等，作為化學物質存在於通道3中並被樣品液體溶 解，由特定的波長激發。這導致分子中的電子遷移，這些分子在一定時間後回到初始狀態， 發出光子。所發的光由圖8中的箭頭23所示，可由探測器24探測。為排除隆起10或其它 導流構件對入射光束22的影響，入射光的平面被設置在這些結果的上方或這遠離這些結 構一定的間隔。而且，光束平面大致上平行於主延伸面或在通道3或收集室20的主延伸面 E中延伸。所提供的光照射和光導向保證了樣品液體2或其中所含的標記分子等的完全激 發，同時允許使用諸如隆起10或類似的導流構件的微結構。在與入射方向22呈直角(也 即垂直)的方向捕獲發出的光束23相對於入射光的脫離是優化的。
圖9示出通過所提出的設備1的第五實施例的示意性縱向截面。與第一實施例相比，填充通道3的填充裝置包括斜坡或斜面25，在兩個平坦面8和 9之間，具體地用於將血漿或樣品液體2從分離裝置15或從蓋表面9導流至相對的基面8， 以在兩個表面或平坦面8和9之間形成空間上新月形空間，所述斜坡或斜面25替代或附加 於結構17，相應地減小通道高度H，或甚至允許其變為零。具體地，分離裝置15可以和斜面 25直接接觸，或可直接靠在其上。所述填充裝置也可以被稱為或理解為潤溼蓋和基面的裝 置。如圖10所示的示意性截面圖示出提出的設備1的第六實施例。在此，凹陷5在側 向鄰接通道3，凹陷5可由樣品液體2填充，具體地，被構造在修圓的側壁26的基礎上，和/ 或由形成諸如隆起10等的導流構件構造，從而主填充方向F(垂直於圖10所示的圖面)中 凹陷5的填充速度不超過通道3的填充速度，以防止所不希望的液體前沿的側邊推進。應 注意，在所示實施例中，凹陷5的高度H僅約相當於通道3的高度H。然而，凹陷5的高度H 優選大於通道3的高度H。所提出的設備1適合於各種檢測或研究等。具體地，允許對例如 血液10或血漿等的免疫學或生物化學檢測。根據一替代實施例，通道3可具有多個研究區域或收集區域20，其可逐個由檢測 液體2填充。從而，樣品能逐個地進行不同的研究，和/或將樣品液體2連續暴露給不同的試劑 (尤其是乾燥化學物質)，所述試劑可逐個被溶解。根據另一替代實例，第二研究或收集區域20可和第一研究或收集區域20相鄰，該 第二區域優選具有基本上較大的毛細現象，例如通過使用插入的非紡織的編織材料等。然 後，樣品液體2在第一區域被填充之後，尤其在設置其中的乾燥化學物質被溶解(如果有 必要)之後，可以被吸取或傳送至第二區域，在乾燥化學物質被清洗出第一區域，且以此方 式，例如，可以在第一和/或第二區域進行進一步的研究。根據另一替代實施例，第一化學物質(具體而言乾燥化學物質)，優選設置在進料 裝置13或分離裝置15中，至少一第二化學物質，具體而言乾燥化學物質，優選設置在通道 3或收集區域20中。這使得能有效處理或影響樣品液體2或血液19等。優選地，為研究 血漿，第一化學物質被設計為阻止或延遲血液19的凝結。為此目的，EDTA(乙二胺四乙酸) 可用作第一化學物質，例如，為製造EDTA血液。EDTA與血液中的鈣鍵合，鈣作為第四因子對 血液凝結必不可少。然後，第二化學物質，優選化學物質的混合物，用於研究或用於測定血漿中的一個 或多個參數，諸如葡萄糖、酮或乳酸。優選地，為研究諸如血液19中的血紅蛋白值或鈣值的至少一個細胞內參數，第一 化學物質被設計為溶解諸如血細胞的細胞並釋放鈣等。例如，溶解緩衝劑用於此目的。然後，第二化學物質，優選化學物質的混合物，用於研究或測定參數，尤其為鈣含 量。混合物中的一種成分，優選為螯合試劑8-烴基喹啉，被用於從反應中清除鎂離子，因 其幹涉反應。另一個配位試劑，優選為0-甲酚酞，在鹼性條件下與鈣形成有色絡合物。在 570nm的波長，有色絡合物的消失和鈣的濃度成比例。這直接在通道3或收集區域20中測 定，或可選擇地在移除後測定。然而，其它測量或程序也是可能的。具體地，消失也可用在 不同的波長和/或用於確定不同的絡合物或參數等。這也同樣適用於其它的、優選為光學
11測量方法，比如螢光測量等。根據又一替代實施例，移除開口(未示出)設置在蓋7和/或載體6中，以允許移 除具體為血漿等已經分離的樣品液體2。該移除開口優選連接至通道3的至少相對是大容 量的儲存區域20，以提供所期望的或是足夠的移除體積。作為規則，從通道底部至膜表面的距離等於通道的高度，如圖11A所示。那麼問題 在於用於血液分離的分離構件可能對血漿暢通流入通道構成液體阻擋。這是由使用膜或過 濾構件作為分離構件而導致的，膜或過濾構件由編制的纖維網狀物或多孔材料構成。所用 材料可以是結合或壓縮成毛片的人造纖維、多孔陶瓷或金屬網狀物。結果，過濾材料具有網 狀物結構膜分支溝道，其具有高毛細作用力，這導致液體成分殘留在過濾器或膜中。膜具有 0. 01微米至1. 2微米尤其是0. 2至0. 6微米的孔尺寸。膜密度在50微米至500微米之間， 優選120 y m至180 u m之間。孔隙率，即沒有材料佔據的膜的體積的比率，為40%至90%， 優選70%至80%。所使用的孔的材料可以是各種材料，例如尼龍，具體而言各向同性的泡 沫尼龍60，其孔的體積大於70 %，孔的尺寸是0. 5微米，或者也優選孔的尺寸為0. 6微米的 親水聚二氟乙烯。接著，如果一血滴被放置於進料裝置18的入口區域中，在膜15的表面上形成半球 狀的血滴，如在圖11B可見。因為重力和液體壓力，血漿流過膜15的通道，阻止更大的血液 顆粒，並由於液壓在下側上形成血漿膜或血漿滴，其在粘附於膜。因為血液或血漿的數量小 或者尤其當膜和通道的底部之間尚有大量的死空間需要填充，所以在血漿和通道之間可能 沒有液體粘附性。公認地，血漿流經常沿著通道壁流至通道底部，具體地，緩慢地填充通道 3或收集區域20。然而，填充過程的開始由此被延誤，導致所不希望的長流動時間，這對連 接至流體通道結構的診斷或分析設備的功能有負面影響。在分離構件和通道之間的填充區域的死空間因此對血漿的流速起阻礙或阻力作用。本發明的進一步目的是將該阻礙設置在控制水平，特別地，將其減至最小。有利地，流動阻礙可以通過構建如圖11B中所示的分離構件15而最小化。為此， 分離構件15在通道底部的方向被製成凸起，以便優選其安置在通道底部的中央區域，或者 替代地，凸起形狀的頂端延伸至接近通道底部。從填充裝置的底部(具體地從通道底部) 至分離構件的距離優選在1微米至100微米之間，尤其從10微米至25微米之間。這保證從膜的下側顯現出來的血漿液體由於重力或液壓而直接潤溼通道，並從該 潤溼點起流入通道，如圖11B和11C的示意所示。在一優選實施例中，所使用的膜15的直徑在2至10mm之間，尤其是250至350微 米之間。有利地，凸面或頂端的高度值W，如圖12a所示意，處在膜厚度的範圍中。在前面 所示示例中，在膜厚為約250微米的情況下，值W優選在100微米至300微米之間。凸起的 高度值應該優選地和入口區域中的通道或位於傳送膜15的下方的室的高度大致對應。根 據圖1構建的通道的深度優選為50-200微米，凸起的高度W也可以根據槽的深度在50至 200微米的範圍中變動。有利地，通道壁尤其是通道底部包括構件10，構件10以如圖2中所示的毛細方式 增加體積流動。尤其有利地，具有垂直凹口的構件17被插在通道底部上，如AP1013341B1中所批露的。凹口的幾何形狀引起並輔助從填充區域經過分離構件至通道底部的垂直流動。圖12示出通道底部上的此類構件，多個構件彼此相對配置在通道的底部上，以便 由於空隙的毛細纏繞，在通道的方向在收集室20中存在液體或血漿的水平體積流。有利地，膜的凸起彎曲通過以下方式獲得將膜顛倒並將其固定在其中心方向，以 便其彎曲至中心。這還能通過以下方式獲得使膜的直徑大於固定(具體而言粘貼)膜的 空間的直徑。使用相應的具有凸起表面形狀的保留工具(未示出)，將膜放置並粘貼在固定 區域。工具的凸起形狀導致形成膜的偏斜。作為粘貼的替代，諸如焊接的熱工藝，尤其是超聲焊接，可用來固定膜，而在此情 況下，膜也有利地被壓在具有預先定型的保留工具的設備的兩個塑性構件之間。作為固定程序中的膜的分離構件的成形的替代，分離構件的凸起傾斜還能事先通 過將形狀壓印至分離構件而獲得。使用金屬過濾構件，可以例如將分離構件壓制或彎曲成穹頂狀，具體地是凸起形 狀。在非編織材料的情形，使用相應的成型工具時，施加壓力和/或溫度和/或附加的 化學固定試劑或粘貼劑的壓制操作也是可能的。替代地，即使是從合成纖維生產非編織材 料時，也能有利地在針織和固化非編織纖維時印製凸起形狀。在另一優選的實施例中，分離構件呈現為兩個或更多的部分，具體地呈現為兩層； 而柔性膜設置在固定支撐構件上，具體為膜支撐31，如圖12A所示。優選地，膜被粘貼在漏 鬥狀保持構件的外部區域中，但是也可由夾持構件固定。漏鬥狀膜支撐器或成形插件29在 中央區域具有通孔或鑽孔32，以便在用血液填充漏鬥時，血液能穿過開口 32進入膜。在圖13的本發明的另一個優選實施例中，設置膜15作為分離裝置15。當血滴19 被加入蓋6的進料區18和開口 14時，血滴安置在膜15上，膜15在圖13A中是平的。在以下步驟中，如從圖13B中可見，活塞28插在開口 14中，該活塞使膜表面朝向 通道內部變型，以便製造凸起膜形狀。活塞28也優選在和膜接觸的端部呈穹頂形。活塞28的插入既可通過操作人員手工進行，也可通過具有致動驅動裝置的自動 操作裝置進行。在後者的情況下，活塞28被安裝在定位驅動器上，該定位驅動器移動活塞 以便其將膜向下壓向通道的底部。定位驅動器可由壓電定位部件或步進電動機或其它合適 的機械或電子驅動裝置操作。優選地，活塞28根據即將進行的分析步驟向下移動。在設備上，可為活塞28的自動移動設置傳感器。這些傳感器探測血滴19的送入 並通過控制裝置致動活塞或衝頭28，所述控制裝置具體為記錄和處理傳感器信號的微處理
o在圖14所示的本發明的另一實施例中，通道3由載體6中的凹陷5和蓋7中的適 合的圖案形成。蓋7在通道3的端部區域具有開口。開口 14通過壓力構件33朝向蓋7的 頂部封口。蓋構件33包括衝頭28和開口 14，血滴19通過開口 14送入進料區域18。在蓋的 圖案16中設置有分離構件15，具體是緊固於蓋中的過濾膜。該固定例如通過粘貼或焊接至 蓋7的方法進行。在圖14所示設備1的製造中，在第一步中，膜被附著至蓋7。在接下來的 製造步驟中，設置有膜的蓋7和載體6被結合在一起。
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在第一步驟之後的另一製造步驟中，覆蓋構件33被附著於蓋7，結果活塞28使膜 凸起變形，以便加料裝置13中的死空間減小而且凸起膜27的頂端延伸接近通道的底部。這 導致設備1中膜27和通道3之間的液體阻力顯著減小。在如圖15所示的本發明的一實施例中，衝頭28在進料區域插入載體6的鑽孔中。 為此，衝頭的柄具有和衝頭的頭鄰接的第一部分，該柄在長度上和載體6在鑽孔區域的厚 度相當，當衝頭插入時將鑽孔密封。衝頭的柄的第二部分設置有凹口或造型或具有貫穿柄的縱向方向的穿孔。該衝頭 的柄的第二部分從進料區域18的底部(具體地，通道3或收集室20的底部)向上延伸至 分離構件15並和分離構件15接觸，以便衝頭的造型柄在底部和膜15之間建立垂直液體連接。尤其有利地，衝頭的柄可在其優選為柱狀的外表面上設置有隆起或導流構件，輔 助分離出的血漿的毛細流動。圖16示出一設備，在該設備中蓋構件33設置有中央鑽孔32，通過該鑽孔，血滴19 被引入進料區域18。覆蓋構件33附著於蓋7，例如通過超聲波焊接。加壓構件33、蓋7和載體6優選由塑料製造。膜27被夾持在蓋7和載體6之間，具體地，被焊接在合適的位置上。在圖16所示的實施例中，加壓構件33呈現為定型插件29的形式，定型插件29在 通道3的方向是3維結構，以便膜凸起彎曲並和通道3的底部流體接觸，具體地，和通道的 底部上的導流構件10流體接觸。在圖17所示的實施例中，在設備1的製造中，分離構件15首先連接至蓋7並向下 朝通道的入口區域關閉進料裝置13的進料區域18。載體構件6具有通道3形式的圖案，在蓋7的開口區域，即在被平地安裝在蓋7上 的膜27的區域中被設計為在與開口的中部區域相對設置的載體6的區域中，載體的表面 延伸至載體6和蓋7之間的接合面之外。這能通過例如以下方式獲得通過使得載體6的表 面向內凸出突入該區域，如圖17所示，壓靠膜27並相應地使其變形以匹配載體6的形狀。有利地，載體表面在該區域中還設置有導流構件10，其保證血漿具有水平液體流。在圖18所示的實施例中，設備1被構造為三層。載體6通過中間構件34連接至 蓋，在此情形，中間構件34是形成通道的通道構件34。為此目的，例如中間構件34被粘貼 至載體6和蓋7。中間構件34優選為雙面粘性膜。通道結構，具體而言通道3，形成為中間 構件中的圖案，例如以模製或鑄造工藝形成為突出於完成的形狀或作為凹陷。有利地，在該實施例中，所有的引導通道和液體室都設置在中間構件中，蓋7和載 體6可被構造為平面構件，該平面構件不具有用於液體傳送結構的凹陷5，從而顯著減小對 精密的高成本的微製造工具的使用，使製造簡化。在圖18所示的實施例中，為建立流體接觸並減小通道的入口區域的流動阻力，載 體構件6在膜27的方向成形，具體地，至少一個栓被插在載體構件6中，該栓從通道構件34 和載體構件6之間的接合面朝向膜突出，且提供和膜的流體接觸。栓37可以例如在通過模製或接下來通過機械或熱壓紋直接引入載體構件。在如圖19所示的實施例中，通道3形成為載體6中的凹陷5.分離構件15，在此情形為過濾構件15，被設置在凹陷16中，並和嵌入構件或插件35 一起形成拉伸的已染色裝置13。如果血滴19被加入進料區域18，血液被過濾器15吸收 過濾，在通道方向出現的血漿被設置在過濾器15的通道側的插件35吸取。插件35在幾何形狀上被設計為其高度大致相當於通道基面和過濾器15的下側 之間的間隙的高度，插件35既和入口區域中的通道基面或室基面接觸，也和過濾器的下側 接觸。優選地，插件35是嵌入構件35，這意味著當載體6連接至蓋7時，插件35通過被過 濾器和載體6之間的接觸壓力而被緊固。插件可以由彈性塑料材料或橡膠製造為例如0環。在圖19B所示的插件35的優選實施例中，插件35由另一過濾材料構成，該材料可 以是多孔陶瓷材料、纖維材料製成的海綿狀物、金屬柵格或網狀物構件或者一些由具有通 道的結構製成的其他適合的構件。其它可使用的材料是膠狀海綿狀物或諸如聚糖(polysaccherides)或矽樹脂的 聚合物。該聚合物的示例是蔗糖、聚芳醯胺(polyarylamid)或瓊脂糖(agarose)。有利地，諸如抗凝血劑(K2EDTA)的試劑可以加入海綿狀或膠狀材料。在圖19A所示的另一優選實施例中，插件35呈現出馬蹄狀嵌入構件35的形式。嵌 入構件可由無孔塑料材料構成，但也可以由上述承載通道的材料之一製造嵌入構件。尤其優選地，嵌入構件在其邊緣區域具有至少一個凹口 36，具體地，多個凹口 36， 輔助將血漿垂直排放至通道3的血漿室20。有利地，嵌入部件的截面也可以是楔狀的，如圖 19A中的A-A截面所示，楔子的頂端和膜表面接觸，從而建立流體接觸。在加入血滴時，填充區域可能包括存在於進料區域的空間中的空氣。一方面，這具有迫使空氣離開過濾器15下方區域進入通道的效果，過濾器15靠在 栓37上，如圖20所示。這些空氣氣泡構成主要的流動阻力，因而是所不期望的。而且，氣 泡可能積累，這將逐漸建立血漿液壓的反壓力，構成嚴重的流動障礙。因此，有利地，側向排 放口 12設置在收集室20中，和通道3成直角。進料裝置13上的此類排放口可以設置在圖 1至23中的所有實施例中。為保證過濾器15在具有載體6、蓋7和中間構件34的結構中被緊密密封，過濾器 在其固定區域中設置有壓縮部件38，壓縮部件38在壓縮部件的區域中壓縮的過濾材料。在 圖21的此類設備中，凹陷5形成在載體構件6中，以形成通道3。中間構件是呈現為在兩面 都設置有粘合劑的膜的形式的塑料部件，粘合劑通過粘貼於蓋7和載體6並使其彼此附著 而建立接觸。被設置為和過濾器接觸的是插件35，插件35呈現為在進料裝置區域中的嵌入 部件35的形式。在圖18的實施例中，分離構件或過濾器15被粘貼或焊接至蓋7中，焊接由例如超 聲或熱焊接進行。在圖22的該設置的一個實施例中，進料區從上方示出。平面圖示出中間構件34， 中間構件34是例如通道構件，具有形成在進料區域中的樣品收集室20以及通道3的圖案。 關於下方的載體6，導流構件10在樣品室20的區域中可見。在中間構件的平面上方示意性示出焊接線(固定線)39，其平放在上蓋7上，阻隔 過濾器或過濾膜15與蓋。具體地，中間構件是在兩面都設置有粘合劑的膜。加入血滴時，所分離出的血漿流入收集室20並在導流構件的輔助下被傳送進入 通道3。通道3的入口區域在流動截面中構成清晰而突然的減小。
如圖22A所示，空氣可能流入通道3，結果空氣氣泡流可能進入通道，顯著地增加 流動阻力或使流動完全停滯。具體地，在固定線39的區域中，可能有作為過濾材料的空氣 40橫向流入，這是由於在焊接時的壓縮遺留下空穴，空氣可流入空穴。在一關於從樣品室20至通道3的過渡的有利實施例中，因而根據圖23，流動截面 沿著過渡區域從收集室至通道連續減小。減小可以步進進行，例如，通過減小截面區域，如 圖22所示，直至減小厚度的截面41約為通道3的截面的2至5倍。如圖23A所示，截面臺階41被設置為環繞的固定線39從截面臺階區域中的收集 室20使得出口區域減慢，不形成對於通道3的跨越，從而防止空氣40直接流入通道3。公認地，在流動的該實施例中，空氣流入截面臺階的區域41中，但其具有較大的 截面，因而流入的空氣氣泡阻擋該截面並可能導致液體流的中斷相應地需花更長時間。在所示的多個實施例中，通道3的底部或進料裝置18的底部包括導流構件10。這 些導流構件通過液體的垂直流動輔助潤溼。當彼此間定位合適時，具有導流構件10之間的 毛細作用的空隙也輔助液體的水平流動。所有這些實施例的一個公共特徵是，導流構件不是關鍵的操作構件。存在於過濾 器或膜15和通道3或進料裝置18的底部之間的毛細間隙也和導流構件10起相同的作用， 因為底部在接觸表面或進料表面向膜的彎曲導致低高度和高毛細作用的楔狀毛細間隙。
權利要求
一種用於吸收血液(19)並分離諸如血漿的血液成分以作為樣品液體(2)的設備(1)，具有進料裝置(13)，用於接納所述血液(2)；分離裝置(15)，用於分離血液成分，作為所述樣品液體(2)；通道(3)，優選僅通過毛細作用力吸取所述樣品液體(2)；以及填充裝置，用於在所述通道(3)的入口或進料區域(18)使用所述樣品液體(2)填充所述通道(3)，其特徵在於具體為膜(15)的所述分離裝置(15)和/或所述進料區域的底部呈穹頂形，更具體地，凸地彎曲且凸起，凸起形狀的頂端在填充方向突出進入所述填充裝置，以及具體為所述膜(15)的分離裝置(15)距所述填充裝置的底部，尤其所述通道(3)的底部的距離為1微米至100微米，尤其是10微米至24微米。
2.根據權利要求1所述的設備，其特徵在於所述分離裝置(15)在被插入所述設備之前 形成為所述凸起形狀。
3.根據權利要求1所述的設備，其特徵在於所述分離裝置(15)附著於漏鬥狀保持構件(31)。
4.根據權利要求3所述的設備，其特徵在於所述保持構件(31)包括中部區域中的開口(32)。
5.根據權利要求1所述的設備，其特徵在於所述凸起形狀通過可移動衝頭或錘(28)製造。
6.根據權利要求5所述的設備，其特徵在於所述衝頭可通過定位部件移動，所述血漿 流體通過所述定位部件的作用開始運動。
7.根據權利要求5或6所述的設備，其特徵在於所述衝頭(28)在和所述膜接觸的端部呈穹頂形。
8.根據權利要求1所述的設備，其特徵在於所述設備(1)包括載體(6)和蓋(7)，在該 二者之間或通過該二者形成所述通道(3)。
9.根據權利要求8所述的設備，其特徵在於所述設備包括蓋構件(33)，所述蓋構件(33)具有衝頭(28)。
10.根據權利要求9所述的設備，其特徵在於所述蓋構件(33)在製造所述設備(1)時 被附著於所述蓋(7)。
11.根據權利要求9或10所述的設備，其特徵在於所述蓋構件(33)包括在所述衝頭 (28)側向的通孔(14)，液體可以通過所述通孔(14)引入所述進料區域(18)。
12.根據權利要求9或10所述的設備，其特徵在於所述衝頭(28)具有通孔(32)，樣品 液體(2)可以通過所述通孔(32)引入所述進料區域(18)。
13.根據權利要求12所述的設備，其特徵在於所述衝頭的所述側壁(26)包括在內壁 表面上的諸如隆起(10)的導流構件。
14.根據權利要求9至13中一項所述的設備，其特徵在於所述衝頭(28)或所述蓋構件 (33)被構造為成形插件，壓印所述分離裝置(15)的三維形狀。
15.一種用於吸收血液(19)並分離諸如血漿的血液成分以作為樣品液體(2)的設備(1)，具有:進料裝置(13)，用於接納所述血液(2)； 分離裝置(15)，用於分離血液成分，作為所述樣品液體(2)； 通道(3)，優選僅通過毛細作用力吸取所述樣品液體(2)；以及 填充裝置，用於在所述通道(3)的入口或進料區域(18)使用所述樣品液體(2)填充所 述通道(3)，其特徵在於所述進料區域(18)的下界面在所述分離裝置(15)的方向呈穹頂形，從而減小所述界 面和所述分離裝置之間的毛細距離。
16.根據權利要求15所述的設備，其特徵在於所述通道(3)的底部或所述收集室(20) 的底部在所述進料區域(18)中超過所述分離裝置(15)的固定平面呈穹頂形，以便所述分 離裝置呈填充方向的反方向的穹頂形。
17.根據權利要求15所述的設備，其特徵在於所述通道(3)的底部或所述收集室(20) 的底部在所述進料區域(18)中呈栓狀的穹頂形，尤其被壓紋。
18.根據權利要求17所述的設備，其特徵在於所述設備包括載體(6)、蓋(7)和中間構 件(34)。
19.根據權利要求17或18所述的設備，其特徵在於栓狀的區域引起具體為所述膜的所 述分離裝置(15)向填充方向的反向突起。
20.一種用於吸收血液(19)並分離諸如血漿的血液成分以作為樣品液體(2)的設備 (1)，具有:進料裝置(13)，用於接納所述血液⑵； 分離裝置(15)，用於分離血液成分，作為所述樣品液體(2)； 通道(3)，優選僅通過毛細作用力吸取所述樣品液體(2)；以及 填充裝置，用於在所述通道(3)的入口或進料區域(18)使用所述樣品液體(2)填充所 述通道(3)，其特徵在於所述分離裝置(15)和所述進料區域(18)的下界面之間設置有具體為嵌入構件(35) 的插件(35)。
21.根據權利要求20所述的設備，其特徵在於所述插件(35)是海綿體或0形環或者承 載多孔通道的構件。
22.根據權利要求20或21所述的設備，其特徵在於所述插件(35)的高度大致對應於 通道(3)的底部和/或所述收集室(20)的底部距所述分離構件(15)的下側的距離。
23.根據權利要求20至22中一項所述的設備，其特徵在於所述插件(35)是大致圓形 嵌入部件，該嵌入部件在其側緣具有至少一個凹口。
24.根據權利要求20至22中一項所述的設備，其特徵在於所述插件(35)由具體為柵 格狀過濾材料的網狀材料構成。
25.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於排放口(12)設置在所述進料區 域(18)上。
26.一種用於吸收血液(19)並分離諸如血漿的血液成分以作為樣品液體(2)的設備(1)，具有:進料裝置(13)，用於接納所述血液(2)； 分離裝置(15)，用於分離血液成分，作為所述樣品液體(2)； 通道(3)，優選完全通過毛細作用力吸取所述樣品液體(2)；以及 填充裝置，用於在所述通道(3)的入口或進料區域(18)使用所述樣品液體(2)填充所 述通道(3)，其特徵在於所述設備包括用於所述樣品液體的收集室(20)，其中，設置與所述收集室(20)鄰接的 區域(41)，該區域(41)的截面面積比收集室(20)的截面面積小，而比所述通道的截面面積大。
27.根據權利要求26所述的設備，其特徵在於所述截面臺階(41)與所述分離構件的固 定線(39)以大致上直角交叉。
28.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於所述通道(3)包括在與其進料 區域(18)相鄰的入口區域中，大致上是矩形和/或平坦截面，具體地與樣品液體(2)的填 充主方向(F)成直角。
29.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於所述通道(3)具有至少500微米 的高度(H)，尤其是約50至200微米之間的所述高度(H)。
30.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於所述通道(3)具有約100微米至 5000微米的寬度(B)，尤其是200至4000微米之間的所述寬度(B)。
31.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於所述通道(3)的高度(H)小於所 述通道(3)的寬度(B)，具體地，所述通道(3)的寬度(B)至少是所述通道(3)的高度(H) 的5倍。
32.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於所述通道(3)的接納體積小於 lml，尤其是小於100微升，尤其優選地不大於10微升。
33.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於所述通道(3)在使用位置至少 大致上水平地延伸。
34.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於所述通道(3)的所述樣品液體 (2)的填充主方向(F)在使用位置至少大致上水平地延伸。
35.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於所述通道(3)形成用於所述樣 品液體(2)的至少一個儲存區域。
36.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於所述通道(3)包含具體為乾燥 化學物質的化學物質。
37.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於所述通道(3)包括優選規則分 布的隆起(10)作為導流構件，具體地被布置為相對於填充主方向(F)呈直角或縱向的行。
38.根據權利要求37所述的設備，其特徵在於所述隆起(10)呈現為凸起或柱子的形 狀，具體地具有圓形或多邊形基面。
39.根據權利要求37或38所述的設備，其特徵在於所述導流構件的表面密度、間距和 /或大小變化，具體地取決於從樣品液體(2)的入口到所述通道(3)的相應距離。
40.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於所述設備(1)包括與所述通道(3)相關聯的至少一個排放口(12)，所述通道(3)連接於與所述通道(3)相關聯的凹陷 (5)。
41.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於所述樣品液體(2)在使用位置 可以被垂直於所述主延伸平面(E)，更具體地在豎直方向，的通道(3)吸取。
42.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於所述分離裝置(15)包括過濾器 或膜，以將血漿分離，作為樣品液體(2)。
43.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於所述通道(3)包括收集區域 (20)。
44.根據前述權利要求中一項所述的設備，其特徵在於僅有一個單獨的用於接納和/ 或傳送所述樣品液體(2)的通道(3)與所述進料裝置(13)或分離裝置(15)鄰接，所述通 道(3)可選擇地導向或者分叉到不同的方向或不同的區域。全文摘要
本發明涉及一種用於分離血液的設備，更具體地，涉及一種用於吸收血液(19)並分離作為樣品液體(2)的諸如血漿的血液成分的設備(1)。該設備(1)包括進料裝置(13)，用於吸收血液(2)；裝置(15)，用於分離作為樣品液體(2)的血液成分；通道(3)，優選僅通過毛細作用力吸取所述樣品液體(3)；以及填充裝置，用於在所述通道(3)的入口或進料區域(18)使用所述樣品液體(2)填充所述通道(3)。具體為膜(15)的所述分離裝置(15)彎曲，尤其是呈凸起形狀，所述彎曲形狀尤其是凸起形狀的頂端突出進入所述填充裝置。
文檔編號B01L3/00GK101959602SQ200980106816
公開日2011年1月26日 申請日期2009年2月26日 優先權日2008年2月27日
發明者克裡斯琴·舍恩, 拉爾夫-彼得·彼得斯, 格特·布蘭肯斯滕, 霍爾格·巴託斯 申請人:貝林格爾英格海姆米克羅帕茨有限責任公司