一種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑及製備方法
2023-11-01 04:00:42
一種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑及製備方法
【專利摘要】本發明屬於藥物製劑領域，具體來說，本發明設計一種非甾體抗炎藥酮咯酸氨丁三醇鼻腔給藥系統。與傳統片劑、注射劑相比，本發明為中重度疼痛患者提供一種方便、有效和快速作用的鎮痛選擇。同時本發明提供了酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑的配方，製備方法，使得噴霧劑產品的穩定性與傳統的注射劑相比有很大的改善，穩定性良好。
【專利說明】一種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑及製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物製劑領域，具體來說，本發明設計一種非留體抗炎藥酮咯酸氨丁
三醇鼻腔給藥系統。
【背景技術】
[0002]酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)屬於非甾體抗炎藥物。臨床主要用於中、重度疼痛如術後、骨折、扭傷、牙痛及癌性通等的止痛。它是一種環氧化酶抑制劑，可選擇性阻斷花生四烯酸的環氧化酶和前列腺素的生成，從而發揮優異的鎮痛、抗炎及退熱效能。其不直接作用於阿片受體，因而無成癮趨勢，更無中樞神經或麻醉性鎮痛劑的不良反應。
[0003]酮咯酸主要的毒副作用靶器官是胃腸道和腎臟，口服片劑容易引起幽門部與十二指腸上端之間發生潰瘍和出血甚至穿孔。而注射劑處方中含有乙醇等有機溶媒，有一定的毒性。注射劑臨床使用不方便，注射疼痛，病人耐受性，順從性不好。另外酮咯酸氨丁三醇常常與嗎啡合用增強鎮痛效果，但乙醇對嗎啡的代謝有一定的影響，增大不良反應發生概率，因而臨床上使用傳統注射劑有增大不良反應的危險性。
【發明內容】
[0004]鑑於傳統的酮咯酸氨丁三醇的片劑和注射液的不足，本發明開發了一種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑新劑型。本品的開發旨在為急性中度和中重度疼痛門診患者提供一種方便、有效和快速作用的鎮痛選擇。為急性疼痛門診患者提供一種替代常用的阿片類處方藥的非麻醉劑和易於使用的產品。`
[0005]本品鼻腔噴霧給藥後，可以迅速通過鼻黏膜吸收，吸收速度與肌肉注射相當，可與肌內注射劑同樣快地達到峰濃度，故可以迅速發揮療效。相比肌肉注射，31.5毫克劑量的酮咯酸噴鼻的給藥途徑的生物利用度約為60%。
[0006]本品鼻腔給藥，使用方便、起效迅速、副作用極小，克服了口服、注射給藥的副作用。
[0007]本發明為鼻腔黏膜給藥，不加防腐劑抑菌劑無菌製劑。避免了防腐劑抑菌劑對鼻腔黏膜的損害。本品經鼻黏膜吸收而發揮局部或全身治療或預防作用。鼻腔黏膜給藥無首過效應，生物利用度高，吸收迅速，3~5分鐘即刻起效，30分鐘左右到達頂峰，適於自我快速鎮痛。
[0008]鑑於傳統的酮咯酸氨丁三醇注射劑和口服片劑有上述的不足，本發明以一種緩衝液作為穩定劑，提供穩定性好、刺激性小、方便、起效迅速、副作用極小的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，從而增進患者用藥順應性及臨床用藥的便利性。
[0009]實驗證明(見[0156]):該藥物的pH值須在一定範圍pH值6.9-7.9，才能確保有效性、安全性、穩定性，所以需要用酸鹼或緩衝劑來調整。不加緩衝鹽的酮咯酸氨丁三醇溶液極不穩定，溶液容易發生降解、變色，含量降低等副反應，從而影響藥物的療效，增加副作用。
[0010]本發明第一方面是提供一種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，以重量百分比計算，其含有I至15%的酮咯酸氨丁三醇、0.01至10%的緩衝劑和0.001至5%的pH值調節劑。
[0011]本發明所屬百分比均為重量百分比。
[0012]本發明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，優選含有10至15%的酮咯酸氨丁三醇、
0.1至5%緩衝劑和0.01至2%的pH值調節劑。
[0013]本發明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，更優選含有10至15%的酮咯酸氨丁三醇、
0.1至3%緩衝劑和0.05至1%的pH值調節劑。
[0014]根據本發明，所述緩衝劑為無水或含結晶水的磷酸鹽溶液、醋酸鹽緩衝液、枸櫞酸鹽緩衝液、三乙胺緩衝溶液、硼砂緩衝液等，或其混合物。優選磷酸鹽緩衝液，可含但一種或一種以上磷酸鹽，依不同比例混合而成。
[0015]磷酸鹽或其鹽類如:磷酸(H3PO4)、磷酸鈉(正磷酸鈉Na3PO4)、磷酸二氫鈉(Na2HPO4)、磷酸氫二鈉(NaH2PO4)、磷酸鉀(K3PO4)、磷酸氫二鉀(K2HPO4)、磷酸二氫鉀(KH2PO4)、磷酸氫銨((NH4) 2ΗΡ04)、磷酸二氫銨(NH4H2PCM)、磷酸銨((NH4) 3P04)、磷酸二氫鈣(Ca(H2P04)2)、磷酸氫鈣(CaHPO4)、磷酸鋅((Zn)3(PO4)2)等中的一種或多種，優選磷酸鈉(正磷酸鈉Na3PO4)、磷酸氫二鈉(Na2HPO4)、磷酸二氫鈉(NaH2PO4)、磷酸鉀(K3PO4)、磷酸氫二鉀(K2HPO4)等，以上可含或不含結晶水。
[0016]根據本發明，所述的無水或含結晶水的磷酸鹽溶液的濃度為0.1至5%，優選0.1
至3%。
`[0017]酮咯酸氨丁三醇在pH值小於6時，則會產生沉澱，而高於8.5時，則致產品產生變色。因此本發明所述酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑中需添加pH值調節劑調整pH值使之處於
7.0-7.8。
[0018]所述pH值調節劑對選(I)鹼化劑:有機鹼、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、二乙醇胺、碳酸氫鈉；(2)酸化劑:有機酸、檸檬酸、鹽酸、酒石酸、乳酸。
[0019]優選的pH值調節劑為氫氧化鈉或鹽酸。
[0020]本發明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑的pH值為7.0至7.8，優選為7.2至7.8。
[0021]除了酮咯酸氨丁三醇、緩衝劑以及pH值調節劑外，本發明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑還可以含有常規的酮咯酸氨丁三醇注射劑所含有的其他添加劑。
[0022]因此，優選地，本發明的酮咯酸氨丁三醇注射劑的組成及含量如下。
[0023]0.1至15%的酮咯酸氨丁三醇
[0024]0.01至10%的緩衝劑:
[0025]0.001至5%的pH值調節劑；
[0026]注射用水加至100%。
[0027]根據本發明，所述噴霧劑用於鼻腔黏膜吸收。
[0028]本發明酮咯酸氨丁三醇注射劑的特徵在於以鹽緩衝液代替傳統溶媒例如乙醇等，因此，本發明不含有乙醇。本發明單純採用無菌注射用水作為溶媒。
[0029]根據本發明的一個優選的實施方式，本發明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑的組成及含量如下:[0030]酮咯酸氨丁三醇 0.1至15%
[0031]磷酸二氫鉀0.01至10%
[0032]pH值調節劑0.001至5%
[0033]水加至100%
[0034]上述注射劑的pH值為7.0-7.8
[0035]綜合以上，本發明注射劑系統是結合緩衝劑、pH值調整劑及注射用水組成，緩衝劑系統中磷酸鹽佔總重量0.01-10%, pH值調節劑佔總重量0.01-5%,其所組合的成品可依以下項目作出比較。 [0036]本發明的第二方面提供製備所述酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑的方法，其特徵在於，混合所述的酮咯酸氨丁三醇、緩衝劑、PH值調節劑和水。
[0037]本發明的酮咯酸氨丁三醇無菌鼻腔噴霧劑的具體操作步驟如下:
[0038]I)取緩衝劑及可選的等滲劑加入適量的注射用水中，攪拌至溶解.配製成磷酸鹽溶液:取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水攪拌至溶解，得酮咯酸氨丁三醇溶液:取PH值調節劑用適量注射幣水配製成鹼液或酸液，備用。
[0039]2)取上述所配鹼液或酸液將所配的緩衝溶液的pH值調節至7.6:
[0040]3)將2)所配的緩衝液加入I)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻:
[0041]4)取前述鹼液或酸液調節3>溶液使pH至7.6，加注射用水定量至處方試，混合均勻，取其溶液以以0.22 ii m無菌過濾，通氮氣10分鐘後，灌裝於玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0043]5)進行常規異物檢查包括澄清度、不溶性微粒、結晶等異物，利用自動化。可見異物檢查儀，它是一種光投射裝置，其原理即檢查安瓿內藥液中異物值檢查；含量測定；貼標籤；包裝。
[0044]本發明製備方法的具體內容說明如下:
[0045]本製備方法是先配製酮咯酸氨丁三醇溶液與緩衝溶液，把緩衝液pH值調至7.6後加入酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻。若初配的酮咯酸氨丁三醇溶液PH值低於6而產生混濁狀，則屬正常現象。再根據實際PH值調整使符合pH值7.0-7.8的要求。
【具體實施方式】
[0048]實施例1
[0049]A:噴霧劑組成
[0050]酮咯酸氨丁三醇1800g
[0052]磷酸鉀(K3PO4)445g
[0053]磷酸二氫鉀(KH2PO4)41g
[0054]氫氧化鈉(NaOH)或鹽(HCl)q.s.[0055]注射用水(WaterFor Injection)加至:60L
[0056]B:製備方法
[0057]I)取磷酸鹽加入適量的注射用水中，攪拌至溶解，配製成磷酸鹽溶液；取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水攪拌至溶解，得酮咯酸氨丁三醇溶液:取氫氧化鈉或鹽酸用適量注射用水配製成鹼液或酸液，備用。
[0058]2)取上述所配鹼液或酸液將所配的磷酸鹽緩衝液的pH值調節至7.2±0.1[0059]3)將2)所配的緩衝液加入I)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻:
[0060]4>取前述鹼液或酸液調節3>溶液使pH至7.2±0.1，加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0.22 μ m無菌過濾.通氮氣10分鐘後，灌裝於玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0061]冷卻擦拭後，經異物檢查，即可得此成品。
[0062]實施例2
[0063]A:噴霧劑組成
[0064]酮咯酸氨丁三醇600g
[0065]磷酸氫二鈉(Na2HPO4.12H20)215g
[0066]磷酸二氫鉀(KH2PO4)41g
[0067]三輕甲基氨基甲燒(Tromethamine)或鹽(HCl) q.s.[0068]注射用水(WaterFor Injection)加至:60L
[0069]B:製備方法
[0070]I)取磷酸鹽加入適量的注射用水中，攪撲至溶解，配製成磷酸鹽溶液:取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水攪 拌至溶解，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫氧化鈉或鹽酸用適試注射用水配製成鹼液或酸液，備用。
[0071]2)取上述所配鹼液或酸液將所配的磷酸鹽緩衝液的pH值調節至7.4±0.1
[0072]3)將2)所配的緩衝液加入I)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻:
[0073]4>取前述鹼液或酸液調節3>溶液使pH至7，4±0，1，加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0，22 μ m無菌過濾.通氮氣10分鐘後，灌裝於玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0074]冷卻擦拭後，經異物檢查，即可得此成品。
[0075]實施例3
[0076]A:噴霧劑組成
[0077]酮咯酸氨丁三醇3000g
[0079]磷酸鉀(K3PO4)26 Ig
[0080]磷酸二氫鉀(KH2PO4)300g
[0081]氫氧化鈉(NaOH)或鹽(HCl)q.s.[0082]注射用水(WaterFor Injection) 加至:60L
[0083]B:製備方法
[0084]I)取磷酸鹽加入適量的注射用水中，攪撲至溶解，配製成磷酸鹽溶液；取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水攪拌至溶解，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫氧化鈉或鹽酸用適量注射用水配製成鹼液或酸液，備用。
[0085]2)取上述所配鹼液或酸液將所配的磷酸鹽緩衝液的pH值調節至7.5±0.1
[0086]3)將2)所配的緩衝液加入I)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻:
[0087]4>取前述鹼液或酸液調節3>溶液使pH至7.5±0.1，加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0.22 μ m無菌過濾.通氮氣10分鐘後，灌裝於玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0088]冷卻擦拭後，經異物檢查，即可得此成品。[0089]實施例4
[0090]A:噴霧劑組成
[0091]酮咯酸氨丁三醇1800g
[0094]磷酸二氫鈉(NaH2PO4)720g
[0095]氫氣化鈉(NaOH)q.s.[0096]注射用水(WaterFor Injection)加至:60L
[0097]B:製備方法
[0098]I)取磷酸鹽加入適量的注射用水中，攪撲至溶解，配製成磷酸鹽溶液；取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水攪拌至溶解，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫氧化鈉或鹽酸用適試注射用水配製成鹼液或酸液，備用。
[0099]2)取上述所配鹼液或酸液將所配的磷酸鹽緩衝液的pH值調節至7.5±0.1
[0100]3)將2)所配的緩衝液加入I)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻:
[0101]4>取前述鹼液或酸液調節3>溶液使pH至7，5±0，I，加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0，22 iim無菌過濾.通氮氣10分鐘後，灌裝於玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0102]冷卻擦拭後 ，經異物檢查，即可得此成品。
[0103]實施例5
[0104]A:噴霧劑組成
[0105]酮咯酸氨丁三醇9450g
[0108]磷酸氫二鉀(K2HPO4)470g
[0109]氫氧化鈉(NaOH)或鹽(HCl)q.s.[0110]注射用水(WaterFor Injection) 加至:60L
[0111]B:製備方法
[0112]I)取磷酸鹽加入適量的注射用水中，攪撲至溶解，配製成磷酸鹽溶液；取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水攪拌至溶解，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫氧化鈉或鹽酸用適試注射用水配製成鹼液或酸液，備用。
[0113]2)取上述所配鹼液或酸液將所配的磷酸鹽緩衝液的pH值調節至7.6±0.1
[0114]3)將2)所配的緩衝液加入I)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻:
[0115]4>取前述鹼液或酸液調節3>溶液使pH至7.6±0.1，加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0.22iim無菌過濾.通氮氣10分鐘後，灌裝於玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0116]冷卻擦拭後，經異物檢查，即可得此成品。
[0117]實施例6
[0118]A:噴霧劑組成
[0119]酮咯酸氨丁三醇9450g[0121]磷酸鈉(Na3PO4) 393 Ig
[0123]氫氧化鈉(NaOH)或鹽(HCl)q.s.[0124]注射用水(WaterFor Injection)加至:60L
[0125]B:製備方法[0126]I)取磷酸鹽加入適量的注射用水中，攪撲至溶解，配製成磷酸鹽溶液；取酮咯酸氨丁三醇或其鹽加入適量注射用水攪拌至溶解，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫氧化鈉或鹽酸用適試注射用水配製成鹼液或酸液，備用。
[0127]2)取上述所配鹼液或酸液將所配的磷酸鹽緩衝液的pH值調節至7.3±0.1
[0128]3)將2)所配的緩衝液加入I)中的酮咯酸氨丁三醇溶液，充分混合均勻:
[0129]4)取前述鹼液或酸液調節3)溶液使pH至7.3±0.1，加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0.22 μ m無菌過濾.通氮氣10分鐘後，灌裝於玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0130]冷卻擦拭後，經異物檢查，即可得此成品。
[0131]對比例I:
[0132]A噴霧劑組成
[0133]酮咯酸氨丁三醇1800g
[0134]無水乙醇6000g
[0135]氫氧化鈉(NaOH)q.s.[0136]注射用水(WaterFor Injection)加至:60L
[0137]B:製備方法
[0138]1>取酮咯酸氨丁三醇或其鹽、無水乙醇加入適量注射用水〈約85%處方量)攪拌至溶解，得酮咯酸氨丁三醇溶`液；取氫氧化鈉用適量注射用水配製成鹼液，備用。
[0139]2)用氫氧化鈉溶液將酮咯酸氨丁三醇溶液的pH調至7.4±0.1。
[0140]3)加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0.22 μ m無菌過濾.通氮氣10分鐘後，灌裝於玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0141]冷卻擦拭後，經異物檢查，即可得此成品。
[0142]對比例2:
[0143]A:噴霧劑組成
[0144]酮咯酸氨丁三醇9450g
[0145]無水乙醇5400g
[0146]I，2-丙二醇12L
[0147]氫氧化鈉(NaOH)q.s.[0148]注射用水(WaterFor Injection)加至:60L
[0149]B:製備方法
[0150]1>取酮咯酸氨丁三醇或其鹽、無水乙醇及丙二醇加入適量注射用水〈約85%處方量)攪拌至溶解，得酮咯酸氨丁三醇溶液；取氫氧化鈉用適量注射用水配製成鹼液，備用。
[0151]2)用氫氧化鈉溶液將酮咯酸氨丁三醇溶液的pH調至7.3±0.1
[0152]3)加注射用水定量至處方量，混合均勻，取其溶液以0，22μπι無菌過濾.通氮氣10分鐘後，灌裝於玻璃瓶中，安裝定量噴霧泵。
[0153]冷卻擦拭後，經異物檢查，即可得此成品。
[0154]穩定性考察試驗
[0155]1.樣品製備
[0156]按本發明實施例1-6及對比例1-2的處方工藝試製樣品各I批，共3批，經檢驗各批樣品均符合要求。其中批號:101011、101012為實施批，101013批為對比批。取樣分別進行穩定性考察。
表1影響因素試驗結果(批號:101011)
【權利要求】
1.一種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，以重量百分比計算，其含量有I至20%的酮咯酸氨丁三醇、0.1至15%的緩衝劑和0.001至5%的pH值調節劑。
2.根據權利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，以重量百分比計算，其含有I至15%的酮咯酸氨丁三醇、0.5至10%的緩衝劑和0.01至2%的pH值調節劑。
3.根據權利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，以重量百分比計算，其含有I至15%的酮咯酸氨丁三醇、0.1至5%的緩衝劑和0.01至I %的pH值調節劑。
4.根據權利要求1至3任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，所述緩衝劑為無水或結晶 水的磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽、三乙胺緩衝溶液，硼砂緩衝液，或其他混合物。
5.根據權利要求4所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，所述緩衝劑為無水或含結晶水的磷酸鹽溶液。
6.根據權利要求5所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，所述的無水或含結晶水的磷酸鹽溶液的濃度為0.05-5%。
7.根據權利要求4至6任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，所述的無水或含結晶水的磷酸鹽選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸氫銨、磷酸二氫銨、磷酸銨、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣或磷酸鋅中的一種或多種。
8.根據權利要求7所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，所述的無水或含結晶水的磷酸鹽選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸氫鈉或磷酸鉀中的至少一種。
9.根據權利要求1至8任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，所述pH值調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、三羥甲基氨基甲烷、乙醇胺、檸檬酸鉀、三乙醇胺、檸檬酸鈉、二乙醇胺、碳酸氫鈉、檸檬酸、鹽酸、酒石酸或乳酸。
10.根據權利要求1至19任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，所述PH值調節劑選自氫氧化鈉或鹽酸。
11.根據權利要求1至10任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，所述鼻腔噴霧劑的PH值為7.0-7.9。
12.根據權利要求11所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，所述鼻腔噴霧劑的pH值為7.2-7.8。
13.根據權利要求1至12任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，所述鼻腔噴霧劑用於鼻腔黏膜吸收。
14.根據權利要求1至13任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，所述鼻腔噴霧劑不含有防腐劑和抑菌劑。
15.根據權利要求1至14任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，所述鼻腔噴霧劑以水作為溶媒。
16.根據權利要求3所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，以重量百分比計算，其組成及含量如下:酮咯酸氨丁三醇0-15% 緩衝鹽0.1-15%
EDTA-Na0.01%
pH值調節至 7.0-7.9
水加至100%
17.根據權利要求1至16任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵在於，混合所述的酮咯酸氨丁三醇、緩衝劑、PH值調節劑和水。
18.根據權利要求 1至17任一所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特徵為無菌製劑。
【文檔編號】A61K47/02GK103655472SQ201210338716
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月14日 優先權日:2012年9月14日
【發明者】程一林, 馬建國, 周玉琢, 王北, 沈文 申請人:南京康來福醫藥科技有限公司