一種氟替卡松丙酸酯的重結晶精製方法
2023-11-30 04:19:21
專利名稱：一種氟替卡松丙酸酯的重結晶精製方法
技術領域：
本發明涉及一種新的氟替卡松丙酸酯的重結晶方法,特別是一種在環醚類有機溶劑或醯 胺類有機溶劑中重結晶的方法。
背景技術：
氟替卡松丙酸酯(l)，化學名稱S-6a， 9a-二氟-lie-羥基-17a-丙醯氧基-16。-甲基-3-氧代雄甾-1， 4-二烯-17P-硫代羥酸氟甲基酯，商品名輔舒良、輔舒酮、克延膚和舒利迭， 由德國葛蘭素威康有限公司開發並於1993年首次上市。作為新一代用於治療成人和兒童哮喘 的局部用糖皮質激素，與臨床應用的其他糖皮質激素比較具有作用時間長、局部作用強和全 身副作用低等特點，具有廣闊的市場前景。見文獻Am RevpespirDis， 1992， (45): 669-67 和JJ Allergy Clin Immunol, 1998， 101: 5434-5439。
氟替卡松丙酸酯合成方法報導較多，比如文獻專利GB2088877A， IL109656, US7214807B2 等等。眾所周知，重結晶是精製最常用的方法，但是關於氟替卡松丙酸酯重結晶精製方法報 道較少，目前僅有3種方法。
方法1:在乙酸乙酯中重結晶，見於專利GB2088877A。
方法2:在丙酮中重結晶，見於Phillipps等人的JMedChem， 1994: 3717-3729文獻中。 方法3:在正丁醇中重結晶，見于于國鋒等人的《合成化學》，2007年第15巻，第4期， 510-512文獻中。
經過實驗我們發現，上述三種氟替卡松丙酸酯重結晶方法都有局限性，因為氟替卡松丙 酸酯的標準較高，如根據最常用的歐洲藥典2008版EP6的要求，氟替卡松丙酸酯的含量97.0 % 102.0%;總的有關物質最大為1.2%，雜質D、 G最大為0.3。/。，雜質A、 B、 C、 E、 F、 H和I 最大為0.2%，其它未知雜質最大0.1%，而現有技術中公開的三種重結晶方法都很難使合成製得 的氟替卡松粗品精製到符合歐洲藥典的要求。而且我們的實驗和現有文獻(中國專利申請CN 101065394A說明書第7頁)都表明，氟替卡松丙酸酯的有關雜質較難通過重結晶的方法精製， 使用現有技術中的三種重結晶的方法要得到符合標準的氟替卡松存在很大的困難，特別是在 雜質上達不到標準。此外，根據國食藥監注[2005]106號文件附件3《化學藥物雜質研究的技 術指導原則》對於原料藥有關物質的規定，沒有依據的有關物質不能超過0.15%，如果超過這 個標準，需要進行有關安全性研究，涉及到該有關物質的結構確證，藥理毒理試驗等等大量 工作的過程，將會大大增加仿製氟替卡松丙酸酯原料藥的成本和難度。由此可見，仿製氟替 卡松丙酸酯原料藥面臨的最大問題正是有關物質(即雜質)問題，解決該問題的最簡單方法， 就是通過重結晶精製的手段得到合適標準的氟替卡松丙酸酯原料藥。
氟替卡松丙酸酯，以及雜質A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H和I的結構式如下
3氟替卡松丙酸酉旨(fluticasonepropionate) 雜質E
O
雜質A: Rl=R3=OH, R2=H， R4=CH3;雜質B: Rl=OH， R2=H, R3=S-OH， R4=CH3; 雜質C: Rl-OH， R2=R4==H, R3=S-CH2F;雜質D: Rl=OH, R2=H， R3=S-CH3， R4=CH3; 雜質F: Rl+R2=0, R3=S-CH2F， R4=CH3。
雜質H: X = S-S;雜質I: X=S-S-S。
發明內容
本發明提供了一種氟替卡松丙酸酯的重結晶方法，解決了氟替卡松丙酸酯雜質問題，使 得氟替卡松丙酸酯的有關物質完全符合歐洲藥典2008版EP6的要求，即總的有關物質最大為 1.2%，雜質D、 G最大為0. 3%,雜質A、 B、 C、 E、 F、 H和I最大為0. 2%，其它未知雜質最大 0. 1%。該標準完全符合國內氟替卡松丙酸酯原料藥的仿製要求，解決了困擾很久的雜質難題。 此外，本發明提供的氟替卡松丙酸酯的重結晶精製方法，具有操作簡單，易於工業化，收率 較好等優點。
本發明提供了一種氟替卡松丙酸酯的重結晶方法，其特徵在於氟替卡松丙酸酯在環醚類 有機溶劑和醯胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中重結晶。
本發明提供的氟替卡松丙酸酯的重結晶方法，所使用環醚類有機溶劑選自四氫呋喃， 二氧六環。所使用溶劑醯胺類有機溶劑選自二甲基甲醯胺，二乙基乙醯胺，二甲基乙醯胺。
本發明提供的氟替卡松丙酸酯的重結晶方法，其特徵在於所使用溶劑優選四氫呋喃，二 氧六環，二甲基甲醯胺，二乙基乙醯胺和二甲基乙醯胺五種溶劑中的一種或幾種。
本發明提供的氟替卡松丙酸酯的重結晶方法，其特徵在於所使用溶劑最優選四氫呋喃， 二氧六環，二甲基甲醯胺三種溶劑中的一種或幾種。
本發明提供的氟替卡松丙酸酯的重結晶方法，為化學中常規的重結晶過程，其具體過程
如下將氟替卡松丙酸酯粗品溶解於環醚類有機溶劑和醯胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑
中，採用降溫或濃縮體積的方法，或降溫和濃縮體積結合的方法，使氟替卡松丙酸酯重結晶， 過濾得到氟替卡松丙酸酯結晶。
本發明提供的重結晶精製過程，優選兩種方法，第一種是降溫的方法在加熱條件下， 將氟替卡松丙酸酯粗品溶解於環醚類有機溶劑和醯胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中，將 濾液緩慢降溫，析出結晶，過濾得到氟替卡松丙酸酯結晶。通過控制溶劑的體積量，調控降 溫速度以及結晶的保留溫度，可以控制氟替卡松丙酸酯的質量和收率。該法一般適用於小試 規模的實驗室製備，工藝過程方便快速。
第二種優選方法是降溫和濃縮體積結合的方法在常溫常壓下，將氟替卡松丙酸酯粗品 溶解於環醚類有機溶劑和醯胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中，減壓條件下濃縮，留到一 定重結晶體積後，緩慢降溫，析出結晶，過濾得到氟替卡松丙酸酯結晶。同樣的，通過控制 濃縮後溶劑的體積量，調控降溫速度以及結晶的保留溫度，可以控制氟替卡松丙酸酯的質量 和收率。這種方法的優點是適合於工業化生產。濃縮選擇在減壓條件下進行是為了便於工業 化的需要，可以減少蒸出溶劑的操作時間。
本發明提供的重結晶精製過程，在重結晶過程中，為了提高收率，重結晶過程可以加入 一定比例的環醚類有機溶劑和醯胺類有機溶劑溶解度小的溶劑，比如說低級脂肪醇，烴類， 酮類，醚類和酯類有機溶劑，或者水。優選水，丙酮，甲醇，乙酸乙酯，乙醚。加入溶解
度小的溶劑的重量為氟替卡松丙酸酯粗品重量的0.01~1倍，優選0.05 0.3倍。選擇這些溶解度相對較小的溶劑重量如果超過氟替卡松丙酸酯粗品重量的1倍，容易影響精製結果，造 成精製成品不合格。溶解度相對較小的溶劑可以在重結晶過程一開始就加入，也可以在最後 留好體積的時候加入，優選在重結晶過程一開始就加入。
本發明提供的氟替卡松丙酸酯的重結晶方法，特別適用於目前化學合成得到的氟替卡松 丙酸酯粗品，主要因為環醚類有機溶劑和醯胺類有機溶劑對於氟替卡松丙酸酯的溶解度適中 (和氟替卡松丙酸酯粗品重量比計算，常溫下，環醚類有機溶劑為6-8倍，醯胺類有機溶劑 為3-5倍)，保證了重結晶過程的收率，同時環醚類有機溶劑和醯胺類有機溶劑對氟替卡松丙 酸酯粗品的雜質都較為敏感，能夠有效的降低較難除去的雜質C、 D、 G,基本去除雜質A、 B、 E、 F、 H和I雜質以及其他雜質，經過一次或幾次重結晶即能得到合格氟替卡松丙酸酯樣品。 所以本發明提供的氟替卡松丙酸酯的重結晶方法適用於目前所有化學法製備得到氟替卡松丙 酸酯粗品，常見的方法如文獻US7214807, US7208613, ZL200510028147.2, GB2088877， IL109656， ZL200710044880.2， ZL200610161627.0。
本發明中提到的液相方法測氟替卡松丙酸酯，均採用歐洲藥典2008版EP6測量有關物 質的方法測定。 附
圖1:樣品1的HPLC圖譜 附圖2:樣品2的HPLC圖譜 附圖3:樣品3的HPLC圖譜 附圖4:樣品4的HPLC圖譜 附圖5:樣品5的HPLC圖譜 附圖6:樣品6的HPLC圖譜
具體實施例方式
下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述並不是對本發明內容作進一步的 限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特徵所作的等同替換，或相應的改進，仍 屬於本發明的保護範圍之內。 實施例一
使用常規的方法，使用氟溴甲烷與6a， 9a-二氟-lie-羥基-16a-甲基-3-氧-17a-丙醯氧基雄 甾_1， 4-二烯-17e-硫代羧酸反應得到氟替卡松丙酸酯粗品(樣品l)，測得液相圖，見附圖l。 由圖上可知，主含量為98.617%;雜質C， D， F， G分別為0.2030X， 0.2877%， 0.3729%， 0.2138%，此外A、 B、 E、 H、 1雜質和其餘未知雜質不超過0.2%
實施例二
將實施例一中得到的氟替卡松丙酸酯粗品10g，溶解於100ml二氧六環溶液中，在65'C 下減壓濃縮，濃縮留到重結晶體積約30ml，緩慢降溫，在5'C下保溫結晶12小時，過濾，得 到9.03g氟替卡松丙酸酯精品(樣品2)，測得液相圖，見附圖2。根據相對保留時間，可以看 出主含量為99.1776%;雜質C， D， G分別為0.1571%， 0.2418%， 0.1635%。其餘未知雜 質均在0.15%以下。
6實施例三
將實施例一中得到的氟替卡松丙酸酯粗品10g，溶解於80ml四氫呋喃溶液中，在55'C下 減壓濃縮，濃縮留到重結晶體積約25ml，滴入lml水，緩慢降溫，在5'C下保溫結晶12小時， 過濾，得到9.12g氟替卡松丙酸酯精品(樣品3)，測得液相圖，見附圖3。根據相對保留時間， 可以看出主含量為99.1706%;雜質C， D， G分別為0.1852%, 0.2613%, 0.1463%。其餘 未知雜質均在0.15%以下。
實施例四
將實施例一中得到的氟替卡松丙酸酯粗品10g，溶解於50ml二甲基甲醯胺溶液中，在95 'C下減壓濃縮，濃縮留到重結晶體積約18ml，滴入2ml丙酮，緩慢降溫，在5'C下保溫結晶 12小時，過濾，得到9.05g氟替卡松丙酸酯精品(樣品4)，測得液相圖，見附圖4。根據相對 保留時間，可以看出主含量為99.1922%;雜質C， D， G分別為0.1521%， 0.2689%， 0.1638 %。其餘未知雜質均在0.15%以下。
實施例五
將實施例一中得到的氟替卡松丙酸酯粗品10g，溶解於20ml 二乙基乙醯胺和30ml 二氧 六環溶液中，在9(TC下減壓濃縮，濃縮留到重結晶體積約20ml，緩慢降溫，在5'C下保溫結 晶12小時，過濾，得到9.07g氟替卡松丙酸酯精品(樣品5)，測得液相圖，見附圖5。根據相 對保留時間，可以看出主含量為99.0972%;雜質C， D， G分別為0.1452%， 0.2536%， 0.1712 %。其餘未知雜質均在0.15%以下。 實施例六
將實施例一中得到的氟替卡松丙酸酯粗品10g，溶解於20ml 二甲基乙醯胺和30ml四氫 呋喃溶液中，在8(TC下減壓濃縮，濃縮留到重結晶體積約18ml，滴入5ml乙酸乙酯，緩慢降 溫，在5'C下保溫結晶12小時，過濾，得到9.07g氟替卡松丙酸酯精品(樣品6)，測得液相圖， 見附圖5。根據相對保留時間，可以看出主含量為99.2070%;雜質C， D， G分別為0.1529 %， 0.2697%， 0.1472%。其餘未知雜質均在0.15%以下。
權利要求
1.一種氟替卡松丙酸酯的重結晶方法，其特徵在於氟替卡松丙酸酯在環醚類有機溶劑和醯胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中重結晶。
2. 如權利要求1所述的氟替卡松丙酸酯的重結晶方法，其特徵在於所使用溶劑優選四氫呋 喃，二氧六環，二甲基甲醯胺，二乙基乙醯胺和二甲基乙醯胺五種溶劑中的一種或幾種。
3. 如權利要求1所述的氟替卡松丙酸酯的重結晶方法，其特徵在於所使用溶劑最優選四氫呋 喃，二氧六環，二甲基甲醯胺三種溶劑中的一種或幾種。
4. 如權利要求l所述的氟替卡松丙酸酯的重結晶方法，其特徵在於具體過程如下將氟替卡松丙酸酯粗品溶解於環醚類有機溶劑和醯胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中，採用降溫 或濃縮體積的方法，或降溫和濃縮體積結合的方法，使氟替卡松丙酸酯重結晶，過濾得到 氟替卡松丙酸酯結 晶。
5. 如權利要求4所述的氟替卡松丙酸酯的重結晶過程，其特徵在於所述重結晶過程優選降溫的方法在加熱條件下，將氟替卡松丙酸酯粗品溶解於環醚類有機溶劑和醯胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中，將濾液緩慢降溫，析出結晶，過濾得到氟替卡松丙酸酯結晶。
6. 如權利要求4所述的氟替卡松丙酸酯的重結晶過程，其特徵在於所述重結晶過程優選降溫和濃縮體積結合的方法在常溫常壓下，將氟替卡松丙酸酯粗品溶解於環醚類有機溶劑和醯胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中，減壓條件下濃縮，留到一定重結晶體積後，緩慢 降溫，析出結晶，過濾得到氟替卡松丙酸酯結晶。
7. 如權利要求1至4中任一所述的氟替卡松丙酸酯的重結晶過程，其特徵在於在重結晶過程中，可以加入一定比例的比環醚類有機溶劑或醯胺類有機溶劑溶解度小的溶劑。
8. 如權利要求6所述的氟替卡松丙酸酯的重結晶過程，其特徵在於溶解度小的溶劑選自低級 脂肪醇，烴類，酮類，醚類和酯類有機溶劑，或者水。
9. 如權利要求6所述的氟替卡松丙酸酯的重結晶過程，其特徵在於溶解度小的溶劑優選水， 丙酮，甲醇，乙酸乙酯，乙醚。
10. 如權利要求6所述的氟替卡松丙酸酯的重結晶過程，其特徵在於加入溶解度小的溶劑的重 量為氟替卡松丙酸酯粗品重量的0.01~1倍，優選0.05 0.3倍。
全文摘要
一種氟替卡松丙酸酯的重結晶方法，其特徵在於氟替卡松丙酸酯在環醚類有機溶劑和醯胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中重結晶，解決了氟替卡松丙酸酯雜質問題，使得氟替卡松丙酸酯的有關物質完全符合歐洲藥典2008版EP6的要求，即總的有關物質最大為1.2％，雜質D、G最大為0.3％，雜質A、B、C、E、F、H和I最大為0.2％，其它未知雜質最大0.1％。
文檔編號C07J3/00GK101659688SQ20081005427
公開日2010年3月3日 申請日期2008年8月25日 優先權日2008年8月25日
發明者娜 樊, 王淑麗, 彤 鄭, 金玉鑫 申請人:天津金耀集團有限公司