一種維達列汀有關物質a的合成方法
2023-12-01 07:19:21
一種維達列汀有關物質a的合成方法
【專利摘要】本發明屬於藥物合成領域，公開了一種維達列汀有關物質A的合成方法。維達列汀是一種具有競爭性、可逆性、選擇性二肽基肽酶（DPP-IV）抑制劑，可用來治療II-型糖尿病，單獨使用或與二甲雙胍等抗糖尿病藥物聯用均可有效控制血糖。為了提高維達列汀原料藥質量，對其雜質進行更好的分析研究。本發明提出一種維達列汀有關物質A簡單快捷的製備方法，包括以下步驟：化合物I和化合物II在一定的條件下發生親核取代反應，得到目標化合物TM。維達列汀有關物質A的成功合成，為維達列汀的工藝開發和分析方法的建立提供理論依據。
【專利說明】一種維達列汀有關物質A的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種維達列汀有關物質A的合成方法。
【背景技術】
[0002]糖尿病是一種嚴重困擾全球的慢性疾病，據不完全統計，全世界已存在21. 3億糖尿病患者。預計到2025年，全球將會有31. 5億糖尿病患者。因此，對糖尿病藥物的相關研究和開發具有重要的理論意義和實用價值。
[0003]維達列汀（Vildagliptin)，化學名:(S) _1_[ [ (3_羥基_1_金剛烷基)氨基]乙醯基]-2-氰基四氫吡咯烷，是一種具有競爭性、可逆性、選擇性二肽基肽酶（DPP-IV)抑制劑，可用來治療II-型糖尿病，單獨使用或與二甲雙胍等抗糖尿病藥物聯用均可有效控制血糖。最早於2008年2月獲得批准正式在歐洲上市。為了提高原料藥的質量，研究合成過程中的有關物質具有重大意義。
[0004]在合成維達列汀的工藝中，若醯胺脫水不徹底，與3-氨基-I-金剛烷醇發生反應，易產生關鍵雜質A，化學名為：（S)-1-[[(3-羥基-I-金剛烷基）氨基]乙醯基]-2-醯胺四氫吡咯烷，結構如下：
【權利要求】
1.一種維達列汀有關物質A的合成方法，具體步驟如下:
2.根據權利要求1所述的一種維達列汀有關物質A的合成方法，其特徵在於，所述反應中所用的溶劑為滷代烴或醚類，優選二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氫呋喃中的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的一種維達列汀有關物質A的合成方法，其特徵在於，所述的催化劑為碘化鉀，用量為化合物I與催化加摩爾比大於1:1，優選1:0.01~0.5。
4.根據權利要求1所述的一種維達列汀有關物質A的合成方法，其特徵在於，所述縛酸劑為有機鹼或無機鹼，優選三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種或多種；無機鹼用量為目標化合物I與催化劑摩爾比小於1:1，更佳的為1:2~4。
5.根據權利要求1所述的一種維達列汀有關物質A的合成方法，其特徵在於，所述化合物I和化合物II投料摩爾比為1:廣2，優選1: 1~1.5。
6.根據權利要求1所述的一種維達列汀有關物質A的合成方法，其特徵在於，所述反應中所述滴畢後冰水浴攪拌反應時間為0-5 h，優選1~3 h。
7.根據權利要求1所述的一種維達列汀有關物質A的合成方法，其特徵在於，所述重結晶的溶劑為乙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、異丙醇、異丙醚或甲基叔丁基醚中的一種或幾種。
8.根據權利要求1所述的一種維達列汀有關物質A的合成方法，其特徵在於，所述室溫為 15~35 0C0
【文檔編號】C07D207/16GK104030960SQ201410287691
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月25日 優先權日:2014年6月25日
【發明者】李紹群, 郭夏, 翟富民 申請人:萬特製藥(海南)有限公司