煙醯胺腺嘌呤二核苷酸在製備治療癌性疼痛藥物的應用的製作方法
2023-11-10 23:53:42 3
本發明屬於煙醯胺腺嘌呤二核苷酸的應用，具體涉及煙醯胺腺嘌呤二核苷酸在製備治療癌性疼痛藥物的應用。
背景技術：
疼痛是癌症患者最常見的症狀，約30-50％的癌症患者會有中到重度疼痛，尤其是晚期癌症的患者，約75-95％會發生難以控制的慢性疼痛，其中45％的癌症患者的疼痛劇烈無法緩解，而骨癌痛是其中最常見的難治類型，嚴重影響患者的生活質量。儘管who已經把癌痛治療作為重要的社會問題，但目前仍缺乏有效的治療手段。目前傳統的的癌痛治療藥物包括非甾體抗炎類藥物與阿片類藥物，但長期使用可引起嚴重的胃腸道反應和有成癮性。
煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(縮寫為nad+)，在哺乳動物體內存在氧化型(nad+)和還原型(nadh)兩種狀態，氧化型(nad+)在260nm處具有最大紫外吸收光譜，通過各種脫氨酶，從底物中接受一個氫原子和一個電子，變成還原型(nadh)，在340nm處有最大吸收。煙醯胺腺嘌呤二核苷酸參與細胞物質代謝、能量合成、細胞dna修復等多種生理活動，對機體免疫能力有重要作用。在健康狀態下，人體內煙醯胺腺嘌呤二核苷酸濃度穩定，維持各項細胞正常功能。體內的煙醯胺腺嘌呤二核苷酸濃度決定了細胞衰老的過程和程度，濃度下降會加速細胞衰老的過程。煙醯胺腺嘌呤二核苷酸主要存在於酵母細胞線粒體中，目前通常選用破壁和提純的方法製備煙醯胺腺嘌呤二核苷酸。
本發明人首次發現：煙醯胺腺嘌呤二核苷酸對癌性疼痛具有一定的鎮痛作用，基於上述發現經過進一步實驗從而完成本發明。
技術實現要素：
本發明提供一種煙醯胺腺嘌呤二核苷酸在製備治療癌性疼痛藥物以及作為活性成分製備治療癌痛藥物的應用。
本發明通過以下技術方案實現：
煙醯胺腺嘌呤二核苷酸在製備治療癌性疼痛藥物的應用，所述的煙醯胺腺嘌呤二核苷酸的結構分子式為：
所述的煙醯胺腺嘌呤二核苷酸作為活性成分在製備治療癌性疼痛藥物的應用。
在製備治療癌性疼痛藥物時，所述的藥物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、混懸劑、糖漿劑、腸溶製劑或注射劑。
所述的煙醯胺腺嘌呤二核苷酸作為注射劑製備治療癌性疼痛藥物時，將煙醯胺腺嘌呤二核苷酸溶解於生理鹽水中，濃度為8-800mmol/l，採用鞘內注射、腫瘤部位肌肉注射、腹腔注射或靜脈注射。
進一步地，採用鞘內注射的注射量為0.1ul/g-1ul/g；採用肌肉注射的注射量為1ul/g-10ul/g；採用腹腔注射的注射量為5ul/g-200ul/g；採用靜脈注射的注射量為5ul/g-100ul/g。
本發明中nad+通過依賴nad+的去乙醯化酶sirt1，sirt6，sirt3，sirt7在脊髓背角調節突觸傳遞的可塑性、抑制膠質細胞的活性從而抑制慢性痛的中樞敏化參與癌性疼痛的調控。
附圖說明
圖1為癌性疼痛小鼠製備模型；
圖2為鞘內注射煙醯胺腺嘌呤二核苷酸對癌性疼痛小鼠的機械痛的影響。
具體實施方式
下面結合附圖和具體實施例對本發明進行詳細說明。
實施例1
煙醯胺腺嘌呤二核苷酸對癌性疼痛有鎮痛作用，下面通過藥效學實驗進一步說明。
實驗動物為20gicr小鼠，購自同濟大學實驗動物中心，餵養條件：標準飼料，室溫保持在(24±2)℃，溼度50-60％，每日光照與黑暗時間各12h，實驗前，將動物置於實驗環境適應3天。
取icr小鼠18隻(雌性，20g左右)，隨機分三組，每組6隻，分別為生理鹽水組(鞘內注射，10ul)，煙醯胺腺嘌呤二核苷酸組(兩個濃度分別是50ug(8mmol/l)，500ug(80mmol/l)，鞘內注射，10ul)，分別於小鼠骨髓腔內接種4t1小鼠乳腺癌細胞後第20天(即癌性疼痛建模成功，如圖1所示)給藥，通過常規的vonfrey法分別測定給藥後30min、1h、2h、3h、6h小鼠機械性痛閾值，結果如圖2所示，與生理鹽水組相比，煙醯胺腺嘌呤二核苷酸組(500ug)顯著增加了小鼠的縮足閾值，提示煙醯胺腺嘌呤二核苷酸具有抗癌性疼痛作用。
實施例2
煙醯胺腺嘌呤二核苷酸對癌症痛有鎮痛作用，下面通過藥效學實驗進一步說明。
取icr小鼠30隻(雄性，20g左右)，隨機五分組，癌症痛小鼠第20天，鞘內給予生理鹽水(10ul)，煙醯胺腺嘌呤二核苷酸鞘內注射，濃度分別是80mmol/l,注射量分別是0.1ul/g和1ul/g。採用常規的vonfrey纖維細絲利用upanddown法進行測量，分別測定給藥後15min，30min，45min，1h，2h，3h，6h的機械閾值。與生理鹽水組相比，煙醯胺腺嘌呤二核苷酸組在15min-3h抑制了癌症痛的機械痛閾，表明煙醯胺腺嘌呤二核苷酸具有抗癌性疼痛的作用。
實施例3
煙醯胺腺嘌呤二核苷酸對癌症痛有鎮痛作用，下面通過藥效學實驗進一步說明。
取icr小鼠30隻(雄性，20g左右)，隨機五分組，癌症痛小鼠第20天，在骨腫瘤周圍肌肉組織給予生理鹽水(10ul)，煙醯胺腺嘌呤二核苷酸，濃度分別是8mmol/l和80mmol/l，注射量分別是1ul/g和10ul/g。採用常規的vonfrey纖維細絲利用upanddown法進行測量，分別測定給藥後15min，30min，45min，1h，2h，3h，6h的機械閾值。與生理鹽水組相比，煙醯胺腺嘌呤二核苷酸組在15min-3h抑制了癌症痛的機械痛閾，表明煙醯胺腺嘌呤二核苷酸具有抗癌性疼痛的作用。
實施例4
煙醯胺腺嘌呤二核苷酸對癌症痛有鎮痛作用，下面通過藥效學實驗進一步說明。
取icr小鼠30隻(雄性，20g左右)，隨機五分組，癌症痛小鼠第20天，腹腔注射生理鹽水(10ul)，煙醯胺腺嘌呤二核苷酸，濃度分別是8mmol/l和80mmol/l，分別注射5ul/g和200ul/g。採用常規的vonfrey纖維細絲利用upanddown法進行測量，分別測定給藥後15min，30min，45min，1h，2h，3h，6h的機械閾值。與生理鹽水組相比，煙醯胺腺嘌呤二核苷酸組在15min-3h抑制了癌症痛的機械痛閾，表明煙醯胺腺嘌呤二核苷酸具有抗癌性疼痛的作用。
實施例5
煙醯胺腺嘌呤二核苷酸對癌症痛有鎮痛作用，下面通過藥效學實驗進一步說明。
取icr小鼠30隻(雄性，20g左右)，隨機五分組，癌症痛小鼠第20天，靜脈注射生理鹽水(10ul)，煙醯胺腺嘌呤二核苷酸，濃度分別是8mmol/l和80mmol/l,分別注射5ul/g和100ul/g。採用常規的vonfrey纖維細絲利用upanddown法進行測量，分別測定給藥後15min，30min，45min，1h，2h，3h，6h的機械閾值。與生理鹽水組相比，煙醯胺腺嘌呤二核苷酸組在15min-3h抑制了癌症痛的機械痛閾，表明煙醯胺腺嘌呤二核苷酸具有抗癌性疼痛的作用。