除溼止癢軟膏製備方法

2023-11-07 09:19:27 2

專利名稱：除溼止癢軟膏製備方法
技術領域：
製藥技術背景技術 用於急性、亞急性溼疹證為臨床常見疾病，中醫治療清熱除溼，祛風止癢。除溼止癢洗液使用方法為用水稀釋10倍後洗浴，藥物接觸皮膚時間短，無法較好的發揮療效，我們通過實驗篩選輔料製備成軟膏，使皮膚和藥物充分接觸。

發明內容
除溼止癢軟膏處方蛇床子150-180g 黃連30-50g 黃柏30-50g 白蘚皮40-70g苦參40-70g 虎杖60-90g 紫花地丁60-90g 地膚子80-110g 萹蓄30-50g 茵陳30-50g蒼朮20-40g 花椒15-35g 冰片10-25g 凡士林230-060g 十六醇150-180g十二烷基硫酸鈉5-15g 甘油200-250g 羥苯乙酯0.5-3g 以上處方，除冰片外，蛇床子、花椒、蒼朮加16倍量的水，蒸餾提取6小時，收集揮髮油，藥液濾過另器保存；藥渣與其餘九味加水煎煮兩次，每次1小時，第一次加12倍量，第二次加8倍量，合併煎液，濾過，與蒸餾後藥液合併，濃縮至相對密度1.10～1.20(60℃測)，用枸櫞酸適量調節pH5，加入十二烷基硫酸鈉、甘油、羥苯乙酯，加熱至70℃，攪拌30分鐘至內容物全部混懸，製成水相。取凡士林、十六醇，混合，加熱至70℃，濾過，製成油相。將水相緩緩傾入油相，邊加邊攪拌，待溫度降至38～40℃，將揮髮油、冰片溶入20ml乙醇中，加入上述混合物中，攪拌至冷凝，檢驗，分裝，即得。
附圖
是除溼止癢軟膏工藝流程圖工藝研究1劑型選擇急性、亞急性溼疹為常見病、多發病。長期臨床實踐證明除溼止癢洗液療效確切、可靠。但洗液由於呈液態，黏度低，流動性大，在用藥局部停留時間短，從而影響療效的發揮，且不便於貯存、攜帶、運輸。軟膏劑呈半固體狀，塗抹於患處，可延長藥物在用藥局部的停留時間，有利於療效的充分發揮。同時軟膏劑攜帶、貯存、運輸也較為方便。為此，根據中藥新藥研究的技術要求，對除溼止癢洗液進行劑型改變研究，製成軟膏劑，以滿足臨床用藥的要求。
2工藝路線確定全方十三味藥物，蛇床子、花椒、蒼朮含揮髮油；黃連、黃柏、白蘚皮、苦參、虎杖、紫花地丁、地膚子、扁蓄、茵陳有效成分皆可溶於水；冰片具揮發性，可溶於乙醇[2～3]。因此，根據除溼止癢洗液工藝路線，結合軟膏劑的特點及劑型要求，確定工藝路線為蛇床子、花椒、蒼朮採用蒸餾法提取揮髮油，藥液備用，藥渣與黃連、黃柏、白蘚皮、苦參、虎杖、紫花地丁、地膚子、扁蓄、茵陳合併，水提，提取液與蛇床子、花椒、蒼朮蒸餾後藥液合併，濃縮，加入基質中，最後加入溶有揮髮油及冰片的乙醇液，混勻，檢驗，分裝即得，以保證除溼止癢軟膏工藝與除溼止癢洗液工藝無質的改變。
3提取工藝研究實驗用蛇床子、花椒、蒼朮、黃連、黃柏、白蘚皮、苦參、虎杖、紫花地丁、地膚子、扁蓄、茵陳、冰片藥材購自成都中藥材公司，經周小江博士鑑定、徐媛檢驗為合格藥材。
3.1藥材加工及炮製蛇床子為傘形科植物蛇床Cnidium monnieri(L.)Cuss.的乾燥成熟果實。
蛇床子按《中國藥典》2000年版一部256頁「蛇床子」項下含量測定規定的方法測定，三批蛇床子藥材蛇床子素含量測定結果表明，三批蛇床子藥材蛇床子素含量符合藥典本品含蛇床子素(C15H16O3)不得少於1.0％的規定，為合格藥材。
蛇床子藥材除去雜質，備用。
黃連為毛莨科植物黃連Coptis chinensis Feanch.、三角葉黃連Coptisdeltoidea C.Y.Cheng et Hisao或雲連Coptis teeta Wall的乾燥根莖。按《中國藥典》2000年版一部黃連項下規定的方法炮製，除去雜質，潤透後切薄片，涼幹。
黃柏為芸香科植物黃皮樹Phellondendron chinense Schneid.或黃檗Phellondendronamurense Rupr.的乾燥樹皮。按《中國藥典》2000年版一部黃柏項下規定的方法炮製，除去雜質，噴淋清水，潤透，切絲，乾燥。
白蘚皮為芸香科植物白蘚Dictamnus dasycarpus Turcz.的乾燥根皮。按《中國藥典》2000年版一部白蘚皮項下規定的方法炮製，除去雜質，洗淨，稍潤，切厚片，乾燥。
苦參為豆科植物苦參的Sophora flavescens Ait.的乾燥根。按《中國藥典》2000年版一部苦參項下規定的方法炮製，搗碎。按《中國藥典》2000年版一部苦參項下規定的方法炮製，潤透，切厚片，乾燥。
虎杖為蓼科植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.的乾燥根莖和根。按《中國藥典》2000年版一部虎杖項下規定的方法炮製，除去雜質，洗淨，潤透，切厚片，乾燥。
紫花地丁為堇菜科植物紫花地丁Viola yedoensis Makino的乾燥全草。按《中國藥典》2000年版一部紫花地丁項下規定的方法炮製，除去雜質，洗淨，切碎，乾燥。
地膚子為藜科植物地膚Kochia scoparia(L.)Schrad.的乾燥成熟果實。按《中國藥典》2000年版一部地膚子項下規定的方法炮製，除去雜質。
萹蓄為蓼科植物萹蓄Polygonum aviculare L.的乾燥地上部分。按《中國藥典》2000年版一部扁蓄項下規定的方法炮製，除去雜質，洗淨，切段，乾燥。
茵陳為菊科植物濱蒿Artemisia scoparia Waldst.et Kil.或茵陳蒿Artemisiacapillaris Thunb.的乾燥地上部分。按《中國藥典》2000年版一部茵陳項下規定的方法炮製，除去殘根及雜質，切碎。
蒼朮為菊科植物茅蒼朮Atractylodes lancea(Thunb.)DC.或北蒼朮Atractylodeschinensis(DC.)Koidz.的乾燥根莖。按《中國藥典》2000年版一部蒼朮項下規定的方法炮製，除去雜質，洗淨，潤透，切厚片，乾燥。
花椒為芸香科植物青椒Zanthoxylum schinifolium Sieb.et Zucc.或花椒Zanthoxylum bungeanum Maxim.的乾燥成熟果皮。按《中國藥典》2000年版一部花椒項下規定的方法炮製，除去椒目、果柄等雜質。
冰片為無色透明或白色半透明的片狀鬆脆結晶。
3.2揮髮油提取條件考查方中蛇床子、花椒、蒼朮含揮髮油，採用蒸餾法提取，為此，以揮髮油收油率為評價指標，對提油時間進行了考查。
按處方稱取蛇床子90g、花椒10g，蒼朮20g(三份)，分別加8倍量水浸泡1小時，以收油率為評價指標，提取揮髮油10h，記錄不同時間的收油量，並計算收油率，由試驗結果可見，6小時後收油率基本不再增加，若以10h的收油率為100％計，三批提油樣品6h累積收油率(％)(ml/g)＝(6h收油量÷10h收油量)×100％可見提油6h時蛇床子、花椒、蒼朮揮髮油的累積收油率已超過95％，因此確定提取揮髮油時間為6h。6h的收油率平均為1.95％，考慮到大生產的情況，故暫定提油率不得低於1.5％。
3.3水提條件依據除溼止癢洗液工藝，黃連、黃柏、白蘚皮、苦參、虎杖、紫花地丁、地膚子、扁蓄、茵陳與蛇床子、花椒、蒼朮蒸餾後的藥渣合併，加水煎煮兩次，每次1小時，第一次加12倍量，第二次加8倍量。用350目篩濾過，收集濾液。濾液與蛇床子、花椒、蒼朮蒸餾後的藥液合併。
按處方比例稱取黃連、黃柏、白蘚皮、苦參、虎杖、紫花地丁、地膚子、扁蓄、茵陳與蛇床子、花椒、蒼朮蒸餾後的藥渣合併，按照上述條件加水煎煮，收集濾液，並與蛇床子、花椒、蒼朮蒸餾後藥液合併，考察了水提液的出膏率，結果水提液出膏率平均值54.4.
3.4濃縮比較了常壓濃縮和減壓濃縮對有效成分蛇床子素含量的影響，結果提取液確定採用減壓濃縮(75℃，-0.07Mpa)方式濃縮至清膏相對密度為1.10～1.20(60℃測)，收集清膏。
4.成型工藝研究基質篩選選用適宜的輔料是控制軟膏質量的關鍵因素。由於O/W型軟膏要求有適宜的粘度和pH值，有利於有效成分的溶出，有較好的穩定性及外觀性狀，因此，確定選用O/W型軟膏基質。
結合文獻資料，根據化學惰性、價廉易得等的輔料選用原則，除溼止癢軟膏脂溶性基質主要考察了凡士林、十六醇等，水溶性基質選用甘油，乳化劑選用十二烷基硫酸鈉，防腐劑選用羥苯乙酯。以外觀、穩定性離心試驗、耐熱試驗、耐寒試驗為軟膏質量評價指標。
試驗儀器磁力攪拌器 CJ-1型 北京市醫用離心機廠 恆溫水浴SY11-1型 北京長源實驗儀器廠 電熱鼓風乾燥箱 CS101-3 重慶試驗設備廠 醫用低溫冰箱MDF-U332三洋醫療設備廠 臺式離心機 800型上海手術器械廠樣品製備 水相取浸膏564g(相當於生藥1025g)，用枸櫞酸適量調節pH5，加甘油215g、十二烷基硫酸鈉14g，加熱至70℃保溫，攪拌30min至全部混懸，製成水相，分成三等份。
油相處方1取凡士林110g，十六醇50g，加熱至70℃，濾過，保溫2小時，備用。
處方2取凡士林110g、十六醇72g，加熱至70℃，濾過，保溫2小時，備用。
處方3取凡士林110g，十六醇90g，加熱至70℃，濾過，保溫2小時，備用。
將水相緩緩傾入油相，邊加邊攪拌，待溫度降至38～40℃，將揮髮油、冰片溶入乙醇中，加入上述混合物中，攪拌至冷凝，即得。
軟膏質量評價方法及結果直觀質感(色澤、色度、細膩度)三組樣品肉眼及顯微鏡下觀察處方3色度稍差，細膩度不及處方1及處方2。處方2軟硬度較為適宜。
穩定性離心試驗各取軟膏樣品8g，加入帶有刻度的離心管中，以2500rpm速度離心30min，觀察有無分層現象。結果處方3有分層現象，其它兩組無分層。
穩定性耐熱試驗各取樣品5支，置於55℃烘箱中6小時，觀察有無油水分離現象。結果三組樣品均穩定，無分層現象。
穩定性耐寒試驗各取樣品5支，置於-15℃低溫冰箱中24小時，觀察有無油水分離現象。結果三組樣品均穩定，無分層現象。
根據以上試驗結果綜合判斷，選定處方2作為除溼止癢軟膏基質。
油相溫度工藝條件篩選試驗比較了65℃、70℃、75℃、80℃將水相緩緩傾入油相製備樣品，結果顯示，65、70、75℃、80℃保溫的成品性質無明顯差異，僅表現為65℃油相完全熔化時間略長，故油相加熱溫度確定為70℃。
5.製劑處方確定蛇床子、花椒、蒼朮揮髮油收油率以1.5％計；黃連、黃柏、白蘚皮、苦參、虎杖、紫花地丁、地膚子、扁蓄、茵陳與蛇床子、花椒、蒼朮蒸餾後的藥液、藥渣合併的煎出液的出膏率平均為55％，以1000g軟膏計算，則成品製劑處方為蛇床子167g黃連37g黃柏37g白蘚皮56g苦參56g虎杖74g紫花地丁74g 地膚子93g萹蓄56g茵陳56g蒼朮37g花椒19g冰片15g凡士林245g十六醇160g十二烷基硫酸鈉10g甘油160g羥苯乙酯1.5g具體實施方式
蛇床子167g黃連37g黃柏37g白蘚皮56g苦參56g虎杖74g紫花地丁74g地膚子93g萹蓄56g茵陳56g蒼朮37g花椒19g冰片15g凡士林245g十六醇160g十二烷基硫酸鈉10g甘油160g羥苯乙酯1.5g以上處方，除冰片外，蛇床子、花椒、蒼朮加16倍量的水，蒸餾提取6小時，收集揮髮油，藥液濾過另器保存；藥渣與其餘九味加水煎煮兩次，每次1小時，第一次加12倍量，第二次加8倍量，合併煎液，濾過，與蒸餾後藥液合併，濃縮至相對密度1.10～1.20(60℃測)，用枸櫞酸適量調節pH5，加入十二烷基硫酸鈉、甘油、羥苯乙酯，加熱至70℃，攪拌30分鐘至內容物全部混懸，製成水相。取凡士林、十六醇，混合，加熱至70℃，濾過，製成油相。將水相緩緩傾入油相，邊加邊攪拌，待溫度降至38～40℃，將揮髮油、冰片溶入20ml乙醇中，加入上述混合物中，攪拌至冷凝，檢驗，分裝，即得1000g軟膏。
權利要求
1.用蛇床子150-180 黃連30-50 黃柏30-50 白蘚皮40-70 苦參40-70 虎杖60-90 紫花地丁60-90 地膚子80-110 蓄30-50 茵陳30-50 蒼朮20-40 花椒15-35 冰片10-25凡士林230-060 16 醇150-180 12 烷基硫酸鈉5-15 甘油200-250 羥苯乙酯0.5-3的比例投料製備軟膏。
全文摘要
用蛇床子150－180，黃連30－50，黃柏30－50，白蘚皮40－70，苦參40－70，虎杖60－90，紫花地丁60－90，地膚子80－110，萹蓄30－50，茵陳30－50，蒼朮20－40，花椒15－35，冰片10－25，凡士林230－060，16醇150－180 12烷基硫酸鈉5－15，甘油200－250，羥苯乙酯0.5－3的比例投料。藥材提取濃縮，加入12烷基硫酸鈉、甘油、羥苯乙酯，製成水相。凡士林、16醇製成油相。將水相傾入油相攪拌，降溫後將揮髮油、冰片溶入20ml乙醇中，加入上述混合物中，攪拌至冷凝即得。
文檔編號A61K9/06GK1965959SQ20051002209
公開日2007年5月23日 申請日期2005年11月18日 優先權日2005年11月18日
發明者牛銳 申請人:牛銳, 唐萍