合成的內酯製劑及其使用方法
2023-11-07 19:16:22 1
專利名稱：合成的內酯製劑及其使用方法
技術領域：
本申請要求2002年11月5日提交美國臨時專利申請60/424，045的優先權。本發明屬於藥物活性內酯、其藥物製劑及其使用方法，以及合成製備有效用作抗癌症、抗感染和抗炎劑的化學功能性內酯的方法的領域。
背景技術：
儘管已經多種不同的化合物被開發用於有效治療感染、癌症和其他失調，仍然存在著對開發新化合物的需求，使其能夠在更低劑量下有效、更具選擇性和更有效，具有更少的副作用或能治療使用已知的化合物治療產生抗性的疾病或失調。化學治療劑被用於治療感染、癌症、異常增殖紊亂(子宮內膜異位、再狹窄、牛皮蘚)、和其他失調。絕大多數化學治療劑由於缺乏特異性爾具有副作用。例如，癌症是致死的首要原因之一。治療癌症的一種主要模式，化療，被用於特異性限制細胞生長和增殖。絕大多數化療製劑也影響正常組織(如骨髓、毛囊等)的腫瘤和快速增殖細胞，而產生數種副作用包括脫髮、噁心、嘔吐和骨髓功能抑制。此外，這些製劑的有效性經常由於抗性的產生而隨著時間減弱。化療製劑的抗性在治療細菌疾病或真菌疾病時表現更為顯著。例如，幽門螺桿菌 (Helicobacter pylori)在美國導致大量人口胃失調。缺乏對這些失調的有效治療會導致產生消化性潰瘍、胃炎、消化不良和胃癌。另外的常見細菌疾病是牙周疾病，主要的治病因素是細菌斑，其可以導致發展為牙周炎並最終牙齒脫落。因此本發明的一個目的是提供一類新的可有效作為抗感染、抗增殖和抗炎劑的化合物。本發明的另一個目的是提供有效的抗腫瘤製劑，其具有特異的細胞毒性能使副作
用最小化。本發明的另一個目的是提供特異性並且不同於目前使用的多種其他藥物的抗感染製劑，為藥物抗性生物體提供替代的治療方法。
發明內容
本發明開發了具有內酯結構的通式Ia，Ib和Ic的天然和合成的化合物，和使用和製備所述化合物的方法，以及用於所述化合物給藥的組合物。該化合物可用作抗細菌、抗真菌和抗炎劑，並可用於治療增殖失調如黑色素瘤、白血病、乳癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌、食道癌、肝癌和淋巴癌。該化合物還有效用於治療或預防炎性疾病如關節硬化症、肺纖維化、系統性紅斑狼瘡、胰腺炎、結節病、腎小球炎和器官移植排斥。此外，它們還可有效用於治療或預防細菌和真菌感染，包括治療消化性潰瘍、胃炎、消化不良和胃癌、齒齦炎以及牙周炎。
製備通式Ia，Ib和Ic的化合物的方法包括a)提供具有內酯結構的前體，和b) 將前體與一種或多種化學試劑反應產生該化合物。該化合物可通過與諸如醇、醇鹽、胺的親核試劑，或任何其他中性或帶負電荷的親核物質反應而進一步衍生化。發明詳述I.內酯組合物內酯本發明公開了內酯和其各自在Y位帶有羥基的衍生物。內酯和其衍生物能夠合成或從天然來源獲得。在一個實施方案中，內酯和衍生物可利用色譜方法從植物中分離到， 所述植物的分類學名稱為Securidaca virgata,屬於植物中的遠志科。這裡使用的術語「內酯」包括其中C = 0基團的氧原子能被硫原子或氮基取代的任何具有五元環內酯結構的有機化合物。此處使用的術語「衍生物」指任何由內酯與一種或多種化學試劑反應製成的化合物。該術語還指任何用有機或無機的親核試劑使內酯用開環形成的產物，例如酸、酯、醯氨或其任何其他產物。在一個實施方案中，內酯具有下列的化學結構
權利要求
1.藥物組合物，含有下列通式Ia，Ib或Ic的化合物或其藥用鹽或其水合物以及藥物可接受的載體
2.權利要求I的藥物組合物，包括式Ia的化合物。
3.權利要求2的藥物組合物，其中所述化合物選自以下組中
4.權利要求I的藥物組合物，包括式Ib的化合物。
5.權利要求4的藥物組合物，包括所述化合物選自以下組中
6.權利要求I的藥物組合物，包括式Ic的化合物。
7.權利要求6的藥物組合物，其中所述化合物選自以下組中
8.權利要求I的藥物組合物，其中所述疾病是癌症。
9.權利要求8的藥物組合物，其中所述癌症選自黑色素瘤、白血病、乳癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌、食道癌、肝癌和淋巴癌。
10.權利要求I的藥物組合物，其中所述疾病是細菌性疾病。
11.權利要求10的藥物組合物，其中所述細菌性疾病由幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)引起。
12.權利要求11的藥物組合物，其中所述由幽門螺桿菌引起的細菌性疾病選自胃潰瘍、胃炎、消化不良和胃癌。
13.權利要求I的藥物組合物，其中所述疾病是真菌疾病。
14.權利要求13的藥物組合物，其中所述真菌疾病選自消化器官、泌尿器官、生殖器官和皮膚的念珠菌病、隱球菌病、支氣管肺和肺的麴黴病、以及免疫抑制系統的侵入性麴黴病。
15.權利要求I的藥物組合物，其中所述疾病是牙齦炎。
16.權利要求I的藥物組合物，其中所述疾病是牙周炎。
17.權利要求I的藥物組合物，其中所述疾病是器官移植排斥。
18.權利要求17的藥物組合物，其中所述器官移植排斥是對選自下列器官移植的排斥腎移植、肝移植、肺移植和心臟移植。
19.權利要求1-18中任一項的藥物組合物，其中所述組合物被配製用於腸、非腸道或局部給藥。
20.權利要求19的藥物組合物，其中所述組合物被配製成選自片劑、膠囊、顆粒、栓劑、 懸液或溶液的劑型用於腸給藥。
21.權利要求19的藥物組合物，其中所述組合物被配製成選自溶液或懸液的劑型用於非腸道給藥。
22.權利要求19的藥物組合物，其中所述組合物被配製成選自油膏、乳霜、洗液、凝膠、 噴霧或貼劑的劑型用於局部給藥。
23.權利要求20-22中任一項的藥物組合物，還包括一種或多種藥物可接受的賦形劑。
24.權利要求I的藥物組合物，其中所述化合物是塞克羅德
25.藥物組合物在製造用於治療或預防選自增殖紊亂、細菌性疾病、真菌疾病、口腔疾病和炎性疾病的疾病的藥物中的應用，所述藥物組合物含有下列通式Ia，Ib或Ic的化合物或其藥用鹽或其水合物以及藥物可接受的載體
26.權利要求25的應用，包括式Ia的化合物在製造用於治療或預防選自增殖紊亂、細菌性疾病、真菌疾病、口腔疾病和炎性疾病的疾病的藥物中的應用。
27.權利要求26的應用，其中所述化合物選自以下組中
28.權利要求25的應用，包括式Ib的化合物在製造用於治療或預防選自增殖紊亂、細菌性疾病、真菌疾病、口腔疾病和炎性疾病的疾病的藥物中的應用。
29.權利要求28的應用，其中所述化合物選自以下組中
30.權利要求25的應用，包括式Ic的化合物在製造用於治療或預防選自增殖紊亂、細菌性疾病、真菌疾病、口腔疾病和炎性疾病的疾病的藥物中的應用。
31.權利要求30的應用，其中所述化合物選自以下組中
32.權利要求25
33.權利要求32的應用，其中所述增殖紊亂選自癌症，子宮內膜異位和再狹窄。 的應用，其中所述增殖紊亂是癌症。
34.權利要求33的應用，其中所述癌症選自黑色素瘤、白血病、乳癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌、食道癌、肝癌和淋巴癌。
35.權利要求25的應用，其中所述疾病是細菌性疾病。
36.權利要求35的應用，其中所述細菌性疾病由幽門螺桿菌引起。
37.權利要求36的應用，其中所述由幽門螺桿菌引起的細菌性疾病選自:胃潰瘍、胃炎、消化不良和胃癌。
38.權利要求25的應用，其中所述疾病是真菌疾病。
39.權利要求38的應用，其中所述真菌疾病選自消化器官、泌尿器官、生殖器官和皮膚的念珠菌病、隱球菌病、支氣管肺和肺的麴黴病、以及免疫抑制系統的侵入性麴黴病。
40.權利要求38的應用，其中所述疾病是先天的或獲得性免疫抑制系統的真菌感染。
41.權利要求25的應用，其中所述口腔疾病選自牙周炎、牙菌斑和牙齦炎。
42.權利要求25的應用，其中所述炎性疾病選自關節硬化症、肺纖維化、系統性紅斑狼瘡、胰腺炎、結節病、腎小球炎和器官移植排斥。
43.權利要求25的應用，其中所述疾病是器官移植排斥。
44.權利要求25的應用，其中所述器官移植排斥是對選自下列器官移植的排斥腎移植、肝移植、肺移植和心臟移植。
45.權利要求25-44中任一項的應用，其中所述藥物被配製用於腸、非腸道或局部給藥。
46.權利要求45的應用，其中所述藥物被配製成選自片劑、膠囊、顆粒、栓劑、懸液或溶液的劑型用於腸給藥。
47.權利要求45的應用，其中所述藥物被配製成選自溶液或懸液的劑型用於非腸道給藥。
48.權利要求45的應用，其中所述藥物被配製成選自油膏、乳霜、洗液、凝膠、噴霧或貼劑的劑型用於局部給藥。
49.權利要求45-48中任一項的應用，還包括一種或多種藥物可接受的賦形劑。
50.權利要求25的應用，其中所述化合物是塞克羅德
全文摘要
本發明涉及合成的內酯製劑及其使用方法。本發明公開了天然的和合成的具有內酯結構的化合物，及其使用和製備方法。該化合物可用作抗細菌、抗真菌和抗炎藥劑，併科用於治療諸如黑色素瘤、白血病、乳癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌、食道癌、肝癌和淋巴癌的增殖紊亂。該化合物還可有效用於治療或預防炎性疾病如關節硬化症、肺纖維化、系統性紅斑狼瘡、胰腺炎、結節病、腎小球炎和器官移植排斥。它們還可有效用於治療或預防細菌和真菌感染，包括治療消化性潰瘍、胃炎、消化不良和胃癌、牙齦炎和牙周炎。
文檔編號A61KGK102579427SQ20111043414
公開日2012年7月18日 申請日期2003年11月5日 優先權日2002年11月5日
發明者戴維·特雷羅 申請人:馬格納化學國際實驗室公司