具有高水溶性的雷公藤內酯前藥的製作方法
2023-12-05 15:32:01
專利名稱：具有高水溶性的雷公藤內酯前藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作免疫抑制劑和抗炎劑的化合物。該化合物具有良好的水溶性並在體內轉化為生物活性物質。
參考文獻Ferrier,R.J.碳水化合物化學，Kennedy,J.F.,Ed.,Clarendon Press,Oxford 10(1990)。Garver,L.C.等，J.Am.Chem.Soc.104:867(1982)。Gleichmann,E.等，Immuno！.Today 5:324(1984)Hormi,O.E.O.和Nasman,J.H.,Syn.Commun.16:69(1986)。Kocienski,P.J.，保護基，Georg Thieme Verlag,Stuttgart(1994)。Komgold,R.和Sprent,J.,J.Exp.Med.1～:1687(1978)。Kupchan,S.M.等，J.Am.Chem.Soc.94:7194(1972)。Kupchan,S.M.等，美國專利3,005,108(1977)。Lipsky,P.E.等，美國專利5,294,443(1994)。Ma,P-C.等，J.Chin.Pharm.Sci 1:12(1992)。Mori,S.等，Tetrahedron 47(27):5051-5070(1991)。Morris,R.E.,Transplant Proc.23(6):2722-2724(1991)。Morris,RE.等，Transpiant Proc.L3(1):238-240(1991)。Murase,N.等，Transplantation 55:701(1993)。Ono和Lindsey,J.Thor.Cardiova′c.Surg.57(2):225-29(1969)。Pu,L.等，中國藥理學報11:76(1990)。Wang,J.和Morris,R.E.,Transplantation Proc.23:699(1991)。Yu等，Acta PharmaceuticaSinica 27(11):830-836(1992)。Zheng,J.等，中國醫學科學院學報13:391(1991)。Zheng,J.等，中國醫學科學院學報16:24 (1994)。
背景技術：
免疫抑制劑廣泛地應用於治療自免疫疾病以及治療或預防移植排斥，包括治療移植物抗宿主疾病(GVHD)，這是一種移植的骨髓細胞攻擊受體細胞的疾病。普通的免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、皮質類固醇、環磷醯胺、氨甲蝶呤、6-巰基嘌呤、長春新鹼和環孢菌素A。總而言之，這些藥物中沒有一種是完全有效的，並且大多數受到嚴重毒性的限制。例如，環孢菌素A是一種廣泛應用的藥物，對腎具有顯著的毒性。此外，有效治療所需的劑量使患者對機會性侵入物感染的敏感性增加。
已經表明，從中藥植物Tripterygium wilfordii(TW)中分離的許多化合物具有免疫抑制活性。有代表性的化合物包括雷公藤內酯、16-羥基雷公藤內酯、雷酚內酯、雷公藤羥內酯和雷公藤氯內酯醇，例如在Lipsky等(1994)和Zheng等(1991；1994)中所述。
無論如何，這些化合物的給藥和治療有效性受到其低水溶性的限制。該問題是通過下述方法解決的在乙醇和聚乙氧基化蓖麻油(例如「CREMOPHOR ELTM」)的混合物中配製該化合物，然後在鹽水中稀釋供靜脈內注射給藥。但是，該製劑具有很高的毒性，因為溶解這些化合物需要高濃度的加溶劑。例如，在該製劑中，加溶劑(乙醇加「CREMOPHOR ELTM」)與雷公藤內酯的比例通常在1000∶1或者更高的數量級，因為雷公藤內酯的溶解度很差(Morris,1991；Morris等，1991)。懸浮液比溶液的劑量標準化更成問題。
因此，需要提供具有較低毒性和改進的水溶解度的免疫抑制化合物。理想的是，水溶液形式的該化合物表現出免疫抑制活性，或者可以在體內轉化為免疫抑制形式。
當結合附圖對本發明進行下列詳細的描述時，本發明的這些和其他目的及特徵將會變得更加清楚。
附圖的簡要說明
圖1表示結構式Ⅰ的在內酯環上衍生的雷公藤內酯的製備；圖2A-2C表示結構式Ⅰ的具體實例的舉例；圖3表示結構式Ⅱ的雷公藤內酯的內酯環開環衍生物的製備；圖4A-4C表示結構式Ⅱ的具體實例的舉例；圖5表示結構式Ⅲ的雷公藤內酯的環氧環開環衍生物的製備；圖6A-6C表示結構式Ⅲ的具體實例的舉例。
發明詳述Ⅰ．定義除非另外指明，各術語具有下列含義。
「烷基」是指含有碳和氫的支鏈或直鏈全飽和開鏈一價基團。烷基的實例是甲基、乙基、正丁基、叔丁基、正庚基和異丙基。「環烷基」是指含有碳和氫的完全飽和的環一價基團，該基團可以被烷基進一步取代。環烷基的實例是環丙基、甲基環丙基、環丁基、環戊基、乙基環戊基和環己基。「低級烷基」是指具有1-6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丁基、異丁基、異戊基、正戊基和異戊基。
「鏈烯基」是指含有碳和氫的一價或二價不飽和基團，優選單不飽和基團，並且可以是環、支鏈或直鏈的。「低級鏈烯基」是指具有1-4個碳原子的鏈烯基。
本發明所述「雷公藤內酯衍生物」或「雷公藤內酯類似物」是指以雷公藤內酯為基礎的化合物、在母體化合物內酯環或12,13-環氧基上衍生化的16-羥基雷公藤內酯或雷公藤羥內酯(2-羥基雷公藤內酯)。
對於本發明公開的目的，使用下列位次編排方案對雷公藤內酯和雷公藤內酯類似物進行命名 Ⅱ．雷公藤內酯類似物此節描述了結構式Ⅰ-Ⅲ以及下面描述的化合物的製備。衍生於具有疏水取代基的雷公藤內酯的本發明化合物與非衍生的原始化合物相比具有更大的水溶性，並且可以在體內有效地水解並轉化為該母體化合物。該化合物適於用作免疫抑制和抗炎應用的前藥。儘管結構式Ⅰ-Ⅲ中的每一個表示了在雷公藤內酯核的一個位置進行修飾的化合物，但是也包括具有多於一個修飾的化合物。 本發明化合物可以由從中藥植物Tripterygium wilfordii(TW)的根木質部或其他已知來源得到的雷公藤內酯製備。TW植物生長於中國的福建省以及其他南方省；TW植物原料通常是從中國得到的或者在美國經商業渠道獲得。雷公藤內酯及其某些衍生物(例如，雷公藤羥內酯和16-羥基雷公藤內酯)的製備方法是本領域已知的，並且描述於例如Kupchan等(1972,1977)；Lipsky等(1994)；Pu等(1990)和Ma等(1992)的文章中。
A．結構式Ⅰ的化合物在結構式Ⅰ的化合物中，OR1是可水解的親水基團，例如羧酸酯、無機酯或者通過端基異構體的氧與母體化合物連接的一-、二-或三糖。該羧酸或無機酯具有選自碳、硫、磷和硼的中心原子，並且有至少一個氧原子和至少一個-O-Y-Z基團與中心原子相連。在該基團中，Y表示支鏈或直鏈C1-C6烷基或鏈烯基鏈，Z表示氫、或者優選表示選自下列的極性基團酮基、醛基、羧酸基、羧酸酯基、羥基、烷氧基、聚醚基、硫羥基、烷硫基、氨基、烷氨基、氰基、硝基、硫酸根、硝酸根、磷酸根或5-至7-元雜環，雜環的環原子選自碳、氮、氧和硫，其中包括3-6個環碳原子。該雜環包括例如吡啶、吡咯烷、哌嗪和嗎啉。
所述無機酯的實例包括亞硫酸酯(-O-S(=O)-OR)、亞磺酸酯(-O-S(=O)-R)、硫酸酯(-O-S(=O)2-OR)、磺酸酯(-O-S(=O)2-R)、磷酸酯(-O-P(=O)R(OR)2)和硼酸酯(-O-B(OR)2)。
如果Z是陰離子例如羧酸根，則正電荷抗衡離子優選為無機金屬例如Na+、K+或Mg2+，或者質子化的有機胺例如氨丁三醇(三(羥甲基)氨基甲烷)。如果Z是鹼性胺，則該化合物可以是具有負電荷抗衡離子例如氯、溴、碘、乙酸根、草酸根、馬來酸根、富馬酸根、甲磺酸根或甲苯磺酸根的質子化的鹽。
優選的是R1選自下列基團 和 其中R2是低級烷基，R3是H或-(C=O)R,R是低級烷基，R4是H或低級烷基，n=0-4,m=1-2，並且X=CH2、O或NR2。取代基OR3是OH或O-(C=O)R，其中R是低級烷基，。
取代基的親水性使該化合物的水溶性增加，並且OR1的水解(例如體內水解)使不飽和的雷公藤內酯的內酯(丁烯羥酸內酯)再生。
可以如下製備結構式Ⅰ的化合物通過不飽和內酯(丁烯羥酸內酯)與鹼反應生成烯醇鹽(或酯)，然後與親電試劑例如R1-X(其中X是可置換的離去基團)或者活化的醯基試劑，例如醯氯、酸酐或羰基咪唑反應以進行烷基化(參見Hormi等和Garver等的文獻)。參見例如圖1，其中將通過在無水THF中與氫化鈉反應製備得到的丁烯羥酸內酯用戊二酸酐醯化，得到羧酸端基的酯衍生物。值得注意的是，醯化反應還可以在碳原子上發生，得到酮副產物。在此情況下，可以採用常規方法例如矽膠柱色譜分離產物。
末端的酸與氨丁三醇反應得到圖2B所示的鹽。其他典型的結構式Ⅰ類似物示於圖2A和2C中。
通過類似的丁烯羥酸內酯與適當活化的無機酸衍生物例如滷化物或酸酐(如SO3)的鹼催化反應，製備無機酯衍生物。對於製備苷來說，R1X是葡糖基滷或其他活化的葡糖基衍生物。一種類型的該衍生物是乙醯亞胺酸(acetimidate)活化的苷，它可以通過適當保護的葡糖基滷與仲醯胺在Ag2O和鹼存在下反應進行製備(參見例如Ferrier,in Kennedy,p.352)。在此類化合物以及下列結構式Ⅱ和Ⅲ化合物的製備中，通常需要保護14位的羥基。因此，在這些結構中的OR3基團是羥基或者優選-O(C=O)R，其中R是低級烷基。為了使製備簡單，通常使用簡單的酯例如乙醯基酯。
B．結構式Ⅱ的化合物在另一具體實施方案中，雷公藤內酯類似物是如上所示的結構式Ⅱ的化合物。基團OR3如上所定義，並且優選低級醯基例如乙醯基。基團OR5優選為-O-Y-Z或-O-(C=O)-Y-Z，其中Y是支鏈或直鏈C1-C6烷基或鏈烯基鏈，並且Z是氫或者選自下列的極性基團酮基、醛基、羧酸基、羧酸酯基、氨基、烷氨基、羥基、烷氧基、聚醚基、硫羥基、烷硫基、氰基、硝基、無機酯基、或5-至7-元雜環，雜環的環原子選自碳、氮、氧和硫，其中包括3-6個環碳原子。R5還可以是與端基異構中心C14連接的一-、二-或三糖。
再者，如果Z是陰離子例如羧酸根，則正電荷抗衡離子優選為無機金屬例如Na+、K+或Mg2+，或者質子化的有機胺例如氨丁三醇。如果Z是鹼性胺，則該化合物可以是具有負電荷抗衡離子例如氯、溴、碘、乙酸根、草酸根、馬來酸根、富馬酸根、甲磺酸根或甲苯磺酸根的質子化的鹽。
優選的是R5為下列基團 和 其中R2是低級烷基，R3是-(C=O)R,R是低級烷基，R4是H或低級烷基，p=0-6,m=1-2,n=1-4，並且X=CH2、O或NR2。
這些化合物是通過用含羥基的化合物使雷公藤內酯的內酯環轉酯化製備的。優選使用親水的醇(例如糖，或者圖3所示的取代雜環)進行轉酯化，以增加所得化合物的水溶性。打開內酯環所產生的羥基例如與所示的醯氯反應，得到可水解的基團例如酯，該酯在體內水解可以使醇再生。
典型的合成示於圖3中，在此合成中，雷公藤內酯與1-(2-羥乙基)嗎啉在催化量的DMAP存在下進行反應。然後將生成的游離羥基以及游離的14-羥基醯化，得到最終化合物。其他實例示於圖4A-4C中。當該化合物以前藥形式給藥時，酯基在體內水解裂解，並且3位和4位的酯和醇反應以生成雷公藤內酯的內酯環。
C．結構式Ⅲ的化合物在另一具體實施方案中，雷公藤內酯類似物是如上所示的結構式Ⅲ的化合物，其中R6是選自下列的離去基團烷基磺酸根、氟烷基磺酸根、芳基磺酸根、氟磺酸根、硝酸根、烷基磷酸根、烷基硼酸根、三烷基銨和二烷基鋶。優選的離去基團是甲苯磺酸根、甲磺酸根、氟磺酸根、三氟甲磺酸根、硝酸根和烷基磷酸根或硼酸根、-OP(O)(OR4)2和-OB(OR4)2所示的基團，其中R4是氫或低級烷基。基團OR3是-OH或-O-(C=O)-R，其中R是低級烷基。
如圖5所示，通過雷公藤內酯12,13環氧基的鹼催化開環製備這些化合物。如Yu等人所述，雷公藤內酯的12,13環氧化物立體位阻小，並且比7,8和9,11環氧化物更易反應。通過置換12-位離去基團，環氧化物可以在體內再生，恢復成雷公藤內酯結構。
在圖5所示的合成中，首先將C14羥基作為苄基醚保護，然後通過氫化將保護基除去。親核離子，通常是氫氧根離子，攻擊位阻小的環氧化物12位碳。然後將所得1,2-二醇的12-羥基轉化為離去基團R6，此處為甲苯磺酸根。結構式Ⅲ化合物的其他實例示於圖6A-6C中。
根據需要，可以將13-羥基(和14-羥基)轉化為可水解基團，這樣該化合物在貯存時更穩定，但是在體內仍然會轉化(儘管更加緩慢)為環氧化物。由於13-羥基所連接的基團是叔基並因此反應緩慢，所以優選使用沒有位阻的、活性醯化劑例如乙醯氯。Ⅲ．治療組合物含有本發明雷公藤內酯類似物的製劑可以是固體、半固體、凍乾粉或液體劑型，例如片劑、膠囊、粉末、持續釋放的製劑、溶液、懸浮液、乳液、油膏、洗劑或氣霧劑，優選適用於精確用量簡單給藥的單位劑型。該組合物通常包括常規的可藥用載體或賦形劑，並且還可以包括其他藥物活性物質、載體或輔劑。優選的是，該組合物含有約0.5％-75％(重量)本發明的一種或多種化合物，餘量由合適的可藥用賦形劑組成。對於口服給藥來說，賦形劑包括藥用級的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等。如果需要，該組合物還可以含有少量的無毒助劑物質例如潤溼劑、乳化劑或緩衝劑。
該組合物可以經口服、經皮或者經非腸道(例如靜脈內、皮下、腹膜內或肌內)給藥。對於口服液體製劑來說，可以將該組合物製備成溶液、懸浮液、乳液或糖漿的形式，這些組合物可以以液體形式或者適用於在水或生理鹽水中水合的乾燥形式提供。對於非腸道給藥來說，可注射的非腸道給藥組合物通常在適宜的靜脈注射溶液、例如無菌生理鹽水溶液中含有雷公藤內酯類似物。
通過將雷公藤內酯類似物(約0.5％至約20％)以及任選的可藥用輔劑溶解或者分散於載體例如鹽水溶液、葡萄糖水溶液、甘油或乙醇中，形成溶液或者懸浮液，可以製備液體組合物。本發明的高水溶性化合物使它們特別適於以水溶液的形式、例如通過腹膜內注射給藥。儘管優選水溶液，但是本發明組合物也可以配製成在脂(例如，三甘油酯、磷脂或聚乙氧基化蓖麻油例如「CREMOPHOR ELTM」)中的懸浮液、脂質體懸浮液或含水乳液的形式。
該化合物還可以經吸入給藥，可以是固體或液體氣溶膠顆粒的形式，優選可吸入的粒度。該顆粒小到一旦吸入即能通過口和喉、並且進入支氣管和肺泡。通常，在約1至10微米、優選小於約5微米的粒度是可吸入的。吸入給藥的液體組合物含有分散在含水載體例如無菌、無熱原鹽水溶液或無菌無熱原水中的活性物質。如果需要，該組合物可以與推進劑混合以有助於該組合物的噴霧並形成氣溶膠。
製備該劑型的方法是已知的，或者對於本領域專業人員來說是顯而易見；例如參見Remington’s Pharmaceutical Sciences(第19版，Williams Wilkins,1995)。該給藥組合物含有使患者有效免疫抑制藥物有效量的所選擇化合物。Ⅳ．治療應用本發明組合物適用於已經證明有效的雷公藤內酯的應用，特別是免疫抑制治療、治療自免疫疾病、預防移植物排斥或者治療或預防移植物抗宿主疾病(GVHD)。雷公藤內酯以及本發明的類似物還適用於治療其它炎性疾病、例如創傷炎症，以及男性生育力下降。
適於進行免疫治療的通常的自免疫疾病包括氣喘、動脈粥樣硬化、Ⅰ型糖尿病、多發性硬化、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風溼性關節炎和各種變應性疾病。在自免疫疾病的治療中，以足以減輕症狀和改善患者舒適性的劑量，給患者定期、例如1-2次/周服用該組合物。
給藥劑量優選為1-25mg/kg患者體重/天，較低的劑量優選經非腸道給藥，較高的劑量優選經口服給藥。按照本領域的已知方法，通過常規實驗，可以確定最佳劑量。
通過使用本領域已知的、已經建立的動物模型，可以評價化合物的體內免疫抑制活性。該分析可用於評價免疫抑制化合物的相對功效，並且可以用於估計免疫抑制治療用的適合劑量。這些分析包括例如Ono和Lindsey(1969)所述的完全特徵化的同種移植物大鼠模型系統，其中移植的心臟與接受同種移植物動物的腹部大血管相連，通過心臟在受體動物中搏動的能力測定移植心臟的生存能力。異種移植物模型的受體動物為不同的種系，由Wang(1991)和Murase(1993)所述。評價抗GVHD功效的模型包括給正常F1小鼠注射父母的脾細胞；小鼠產生GVHD症候群，其特徵為脾大和免疫抑制(Korngold,1978；Gleichmann,1984)。由個體的脾製備單細胞懸浮液，在伴刀豆球蛋白存在或不存在下建立微孔(microwell)培養物，以達到致有絲分裂強烈反應的程度。
對於移植排斥治療，該方法尤其包括治療心臟、腎、肝、細胞和骨髓移植物的排斥，並且還可用於治療GVHD。對於急性移植排斥，該治療通常在手術移植前或者手術移植後儘快從perioperatively開始，並且每天實施治療方案，進行至少幾周的治療。在治療期間，例如，通過包含同種移植淋巴細胞的混合淋巴細胞反應，或者通過對移植組織進行活組織檢查，可以定期對患者的免疫抑制水平進行檢測。
此外，該組合物還可以長期給藥以預防移植物排斥，或者治療急性晚期移植物排斥發作。如上所述，給藥劑量優選為1-25mg/kg患者體重/天，較低的劑量優選經非腸道給藥，較高的劑量優選經口服給藥。根據患者的反應、治療的周期、以及患者抵抗感染的能力，該劑量可以適當增加或者減少。
為了治療類風溼性關節炎，該組合物可以經靜脈內注射或者可以直接注射到感染的關節中。可以在患者疾病症狀發生後的幾周內，以至少24小時的間隔對患者重複治療。
當與另一種用於如上所述免疫抑制治療的免疫抑制藥物同時給藥時，該組合物還適於用作強化因子。因此，與僅僅施用該化合物相比，可以以實際上較低的量(例如標準劑量的20％至50％)施用常規的免疫抑制藥物，例如環孢菌素A、FK506、硫唑嘌呤、雷怕黴素、黴酚酸或糖皮質激素。或者，雷公藤內酯類似物和免疫抑制藥物可以以大於預期的單獨使用該藥物和雷公藤內酯類似物所得免疫抑制效果之和的量給藥。通常，免疫抑制藥物和強化因子以常規的時間間隔給藥至少2周。
實施例1合成18-戊二醯furanoid雷公藤內酯類似物(圖1)和氨丁三醇鹽(圖2B)在惰性氣氛下，在-78℃，將在無水THF中的雷公藤內酯(1當量)滴加至略微過量的NaH在無水THF中的懸浮液中。約0.5小時後，滴加戊二醛(1當量或略微過量)，攪拌該混合物並使其經過約1小時恢復至室溫。將該混合物濃縮，溶解在乙醚中，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘餘物經矽膠色譜純化。
向攪拌著的1當量戊二醯酯在THF中的溶液中加入略微過量的氨丁三醇的甲醇溶液。使該溶液濃縮，回收鹽並真空乾燥。
實施例2合成內酯環開環的雷公藤內酯類似物(圖3)在適度加熱下，在極性非質子傳遞溶劑如THF中，將雷公藤內酯、過量的(2-羥乙基)嗎啉和催化量的DMAP(二甲氨基吡啶)攪拌。反應通過TLC監測。一旦反應完全，使反應混合物冷卻，加入乙酸酐使14-和19-羥基乙醯化。減壓除去溶劑，將殘餘物溶解在乙醚中，用水和碳酸氫鈉洗滌數次，用無水硫酸鎂乾燥並濃縮。根據需要，將產物經矽膠色譜純化。
實施例3合成12-甲苯磺醯氧基-13-羥基雷公藤內酯(圖5)
首先通過將14-羥基轉化為苄基醚對其進行保護。為了避免共軛內酯的酸性氫與鹼性試劑例如金屬氫化物反應，在0℃和惰性氣氛下，將該化合物(1當量)與BzBr(2.5當量)在Ag2O(2當量)存在下、在DMF中反應(參見例如Mori等的文獻)。在攪拌下使該混合物恢復至室溫，並攪拌約24小時。該混合物用乙醚稀釋，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥並濃縮。根據需要，殘餘物經矽膠色譜純化。
然後將所得14-O-苄基雷公藤內酯與氫氧化鈉在THF水溶液中加熱，將12,13-環氧化物轉化為二醇。將該溶液濃縮，殘餘物溶解在乙醚中，並如上所述進行處理。
將所得二醇(1當量)溶解在二氯甲烷中，加入TsCl(1.5當量)和三乙胺在相同溶劑中的溶液。經TLC監測反應完全後，該混合物用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘餘物經矽膠色譜純化。
將所得苄基醚保護的甲苯磺酸酯溶解在無水THF中，加入5％Pd/C(約25mg/meq底物)，該混合物用H2吹掃(大氣壓)，並在室溫攪拌直至完全脫保護，約進行2-3小時。然後將該溶液過濾並濃縮，得到所需產物。
權利要求
1．結構式Ⅰ的化合物 其中OR1選自(ⅰ)具有選自碳、硫、磷、氮和硼的中心原子，並且有至少一個-Y-I或-O-Y-Z基團與中心原子相連的羧酸酯、碳酸酯或無機酯，其中Y是支鏈或直鏈C1-C6烷基或鏈烯基，Z是氫或者選自下列的極性基團酮基、醛基、羧酸基、羧酸酯基、羥基、烷氧基、聚醚基、硫羥基、烷硫基、氨基、氰基、硝基、硫酸根、硝酸根、磷酸根或5-至7-元雜環，雜環的環原子選自碳、氮、氧和硫，其中包括3-6個環碳原子，和(ⅱ)在端基異構中心與C14連接的一-、二-或三糖；並且OR3是OH或O-(C=O)R，其中R是低級烷基。
2．權利要求1的化合物，其中R1選自基團(ⅰ)。
3．權利要求2的化合物，其中R1選自 和 其中R2是低級烷基，R3是H或-(C=O)R，其中R是低級烷基，R4是H或低級烷基，n=1-4，m=1-2，並且X=CH2、O或NR2。
4．結構式Ⅱ的化合物 其中OR5選自(ⅰ)-O-Y-Z或-O-(C=O)-Y-Z，其中Y是支鏈或直鏈C1-C6烷基或鏈烯基鏈，並且Z是氫或者選自下列的極性基團酮基、醛基、羧酸基、羧酸酯基、氨基、烷氨基、羥基、烷氧基、聚醚基、硫羥基、烷硫基、氰基、硝基、無機酯基、或5-至7-元雜環，雜環的環原子選自碳、氮、氧和硫，其中包括3-6個環碳原子，和(ⅱ)在端基異構中心與C14連接的一-、二-或三糖；並且OR3是O-(C=O)R，其中R是低級烷基。
5．權利要求4的化合物，其中R1選自基團(ⅰ)。
6．權利要求5的化合物，其中R5選自 和 其中R2是低級烷基，R3是-(C=O)R，其中R是低級烷基，R4是H或低級烷基，P=0-6,n=1-4,m=1-2，並且X=CH2、O或NR2。
7．結構式Ⅲ的化合物 其中R6是選自下列的離去基團烷基磺酸根、氟烷基磺酸根、芳基磺酸根、氟磺酸根、硝酸根、烷基磷酸根、烷基硼酸根、三烷基銨和二烷基鋶；並且OR3是-OH或-O-(C=O)-R，其中R是低級烷基。
8．權利要求7的化合物，其中OR6選自硝酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根、氟磺酸根、三氟甲磺酸根、-OP(O)(OR4)2和-OB(OR4)2，其中R4是氫或低級烷基。
全文摘要
本發明描述了適用於免疫抑制和抗炎治療的化合物。該化合物是具有改善的水溶性並且比母體化合物毒性低的可水解雷公藤內酯類似物。
文檔編號C07F9/655GK1316997SQ99810578
公開日2001年10月10日 申請日期1999年9月2日 優先權日1998年9月2日
發明者J·H·馬瑟 申請人:法瑪吉尼西斯公司