一種雷公藤多甙納米乳藥物及其製備方法
2023-12-05 15:32:06 2
專利名稱：一種雷公藤多甙納米乳藥物及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域，涉及一種治療具有抗炎、鎮痛、免疫抑制作用的抗類風溼性關節炎藥物雷公藤多甙的新劑型，具體涉及一種雷公藤多甙納米乳藥物及其製備方法。
背景技術：
類風溼性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以累及周圍關節的多系統炎症性自身免疫疾病。對稱性、周圍多個關節的慢性炎症病變是RA的特徵性症狀，其臨床表現為受累的關節疼痛、腫脹、功能下降、病變呈持續性，反覆發作過程。本病呈全球性分布，發病年齡多在25～55歲之間，女性患者是男性患者的2～3倍，我國的患病率為0.32％～0.36％，是造成我國人群喪失勞動力和致殘的主要病因之一。
雷公藤(Triterygium Wilfird Hook)屬衛茅科植物，別名很多，如黃藥根、斷腸草、南蛇根、三稜花等。最早收載於《神農本草經》，此藥有大毒，具有祛風除溼、清熱解毒、消腫止痛、活血通絡之功能。根據近年來各地的試驗研究及臨床應用，其主要藥理作用有抗炎、抗菌、免疫抑制、活血化瘀、抗癌等。自20世紀60年代雷公藤用於臨床治療以來，其臨床應用已十分廣泛，在多種疾病治療中已取得顯著的治療效果，特別是對類風溼性疾病。但雷公藤畢竟屬於毒性很強的藥物，其臨床不良反應多，主要表現在消化系統、皮膚和黏膜、泌尿系統、生殖系統等。其中消化系統不良反應發生率可高達34％，主要是口服雷公藤及其製劑進入胃腸道可刺激黏膜引起的胃納減少、噁心、嘔吐、胃痛、腹瀉等症狀。目前常用的雷公藤多甙片因不良反應多、毒性較大、長期用藥無法耐受限制了其臨床應用。
發明內容
本發明的目的是克服現有劑型中的不足，提出一種新的雷公藤多甙納米乳藥物，該納米乳藥物提高雷公藤多甙的溶解度，克服其生物利用度低的缺點，降低其毒副作用，而且，通過透皮給藥來提高患者的順應性，可以隨時給藥停藥，該製劑製備方法簡單，生產成本低。
實現上述發明目的的技術方案是一種雷公藤多甙納米乳藥物，其特徵在於它是由下述重量百分比的原料製成雷公藤多甙 0.10％～2.00％表面活性劑 15.00％～40.00％助表面活性劑0.00％～10.00％油 3.00％～10.00％促滲劑 0.00％～5.00％蒸餾水 55.00％～75.00％上述原料的總重量為100％。
所述的表面活性劑是大豆卵磷脂、甘油三酯、吐溫-80、氫化蓖麻油聚氧乙烯醚(如RH-40)、蓖麻油聚氧乙烯醚(如EL-40)中的任一種。
所述的助表面活性劑的助乳化劑為司盤-80、無水乙醇、正丁醇、甘油、1，3-丁二醇中的任一種。
所述的油相為食用大豆油、液體藥用石蠟、食用色拉油、蓖麻油、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、棕櫚酸異辛酯中的一種或幾種混合物。
所述的促滲劑為氮酮、薄荷油中的任一種。
在有些配方中，不用加入助表面活性劑。還有些配方中所用的表面活性劑或油本身具有促滲功能，故也不用加入促滲劑。
本發明的另一目的是提供一種雷公藤多甙納米乳製劑的製備方法。
實現上述發明目的的技術方案是一種雷公藤納米乳的製備方法，包括以下步驟1)按配方比例稱取原料活性成分、表面活性劑、助表面活性劑、一種油或混合油、蒸餾水和促滲劑，備用；2)將處方量的雷公藤多甙原料藥溶於表面活性劑中，並加入處方量的助表面活性劑和油，混勻備用；3)將所述量的蒸餾水為水相；4)在室溫下攪拌，同時緩慢滴加水，直至體系呈透明的液體；5)在室溫下將所述量的促滲劑加入到體系中，即得到粒徑在10～100nm，外觀透明的雷公藤多甙納米乳透皮製劑。
將所制的雷公藤多甙納米乳13000r/min離心20min，在4℃、25℃、37℃和60℃條件下留樣觀察，均未發現破乳、絮凝和分層，且外觀無明顯變化。
本發明的雷公藤多甙納米乳外觀透明，粒徑介於10～100nm，其黏度可根據需要調整，有利於活性成分的吸收，方便給藥，提高了患者的順應性。
本發明與其它現有技術相比，具有以下的有益效果1.本發明解決了雷公藤多甙毒性大的問題。通過有效的透皮給藥大大減少服藥造成的胃腸道反應。
2.本發明所製備的納米乳藥物可以解決傳統劑型嚴重的肝臟首過效應，增加藥物在機體內的吸收；3.可增加雷公藤多甙的分散性，提高藥物的生物利用度；4.納米乳藥物可以進一步加入任意比例的水分稀釋，形成澄清透明的納米乳，該納米乳熱力學穩定，可過濾除菌，易於製備和儲存；5.本發明採用的配方和方法便於大規模工業化生產。
圖1為空白納米乳電鏡照片。
圖2為本發明的雷公藤多甙納米乳藥物的透射電鏡照片。
試驗例1穩定性試驗1、離心加速試驗對納米乳液穩定性的影響取製得的本發明適量於離心管中，密封管口，置高速離心機中，以13,000r/min進行離心，經20min離心，納米乳液仍保持原來外觀，澄清透明，未見油水分層現象。
2、光穩定性實驗將本發明雷公藤多甙納米乳裝入玻璃瓶中，密封置於日光下，室溫光照10d，於1d、3d、5d、10d取樣。結果表明，本發明保持澄清透明外觀，顏色沒有發生變化，無分層和破乳等現象。
3、溫度穩定性實驗將本發明雷公藤多甙納米乳分裝於幾個玻璃瓶中，密封之後置於在4℃、25℃、37℃和60℃條件下留樣考察3個月，每10d取樣觀察。結果表明，本發明在此四種溫度條件下均保持澄清透明的外觀，未破乳和分層。
試驗例2本發明雷公藤多甙納米乳的抗炎和免疫抑制實驗及與普通片劑組的藥效學比較1、試驗材料受試藥物按照實施例的配方和方法製備雷公藤多甙納米乳、市售的雷公藤多甙片(黃石飛雲製藥有限公司生產，批號20060117)。
試驗動物昆明種雄性小鼠48隻，體重18～22g。
2、試驗方法2.1二甲苯致小鼠耳腫脹試驗動物飼養於普通級動物房，溫度為20℃～26℃，溼度為55％～70％，隨機分為實驗組(高、中、低三個劑量組)和片劑對照組，每組各6隻，實驗前仔細剪去小鼠腹部皮膚。實驗組小鼠腹部塗抹雷公藤多甙納米乳，每天1次；對照組灌服雷公藤多甙片生理鹽水混懸液。用藥第5d，給藥30min後，用棉籤蘸二甲苯對右耳進行雙面塗抹。致炎1h後頸椎脫臼處死小鼠，取其左右耳，用6mm打孔器打下相同的圓耳片，電子天平稱重。以兩耳片的重量差異為腫脹度，並按下式計算腫脹抑制率抑制率＝(空白組腫脹度-實驗組腫脹度)/空白組腫脹度×100％2.2乙酸所致小鼠腹腔毛細血管通透性試驗動物飼養於普通級動物房，溫度為20℃～26℃，溼度為55％～70％，隨機分為實驗組(高、中、低三個劑量組)和片劑對照組，每組各6隻。實驗組小鼠腹部塗抹雷公藤多甙納米乳，每天1次；對照組灌服雷公藤多甙片生理鹽水混懸液，每天1次。用藥第5d，給藥30min後，各尾靜脈注射0.5％伊文思藍生理鹽水溶液0.2mL，隨即腹腔注射0.6％的乙酸溶液0.1mL/10g體重，0.6％的醋酸溶液0.2mL只。20min後脫頸椎處死小鼠，剪開腹腔，用6mL生理鹽水衝洗腹腔數次，合併衝洗液加入生理鹽水至10mL，靜置片刻，3000r·min-1離心15min，取上清液，于波長590nm處進行比色，測定各組動物腹腔衝洗液吸光度值(A)。
3、試驗結果3.1動物耳部腫脹率和腫脹抑制率見表1。由表中結果可以看出，雷公藤多甙片組和雷公藤多甙納米乳三個劑量組均可顯著抑制二甲苯致炎的耳腫脹。且納米乳劑量組的抑制率顯著高於普通片劑組和阿司匹林組，說明納米乳藥物載體使雷公藤多甙的抗炎療效顯著提高。
3.2小鼠腹腔毛細血管通透性試驗結果見表1。由結果可以看出雷公藤多甙片組和雷公藤多甙納米乳劑量組及阿司匹林組的吸光度值顯著低於空白模型組，雷公藤多甙片組和阿司匹林組差異顯著，雷公藤多甙納米乳劑量組差異極顯著，雷公藤多甙片劑組與納米乳組的吸光度值也存在顯著性差異。說明雷公藤多甙可顯著降低血管的通透性，抑制炎症的發生或減少炎症的滲出，且納米乳藥物載體使雷公藤多甙的療效顯著提高。
表1雷公藤多甙納米乳耳腫脹和抑制率的影響及對腹腔血管通透性的影響
注空白模型組腫脹度和吸光度值與其他試驗組比較顯示* 0.01＜P＜0.05、**P＜0.01。雷公藤多甙片組的腫脹度和吸光度值與雷公藤多甙納米乳組比較顯示#P＜0.01。
4討論雷公藤多甙為治療類風溼性關節炎的藥物，但治療劑量與中毒劑量相近，影響了藥物的臨床應用，把其製成納米劑型後通過透皮給藥，相同劑量下顯著增強了藥物的療效，且可降低對胃腸道等器官的毒副作用。推薦使用劑量為中劑量或低劑量。
實驗過程中觀察本發明對皮膚的刺激性。雷公藤多甙納米乳高劑量組中有兩隻小鼠腹部出現皮膚反應，按照皮膚刺激反應評分標準打分為0.49～2，屬於中毒刺激，其他四隻按照皮膚刺激反應評分標準打分為0～0.49，屬於無皮膚刺激。其他劑量組評分為0～0.49，屬於無刺激。結果表明本發明在推薦劑量範圍內對動物無刺激，由於動物對刺激性物質比人要敏感，可以確定其對人皮膚無刺激性作用。
下面結合具體實施例子來進一步說明本發明的產品和製備方法。
具體實施例方式
實施例11)稱取雷公藤多甙0.01g、聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油1.80g、棕櫚酸異辛酯0.20g、蒸餾水7.99g，備用。
2)將所述重量的雷公藤多甙0.01g、聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油1.80g、混勻並使其溶解，加入棕櫚酸異辛酯0.20g，使雷公藤多甙完全溶解並作為為油相。
3)將所述重量的蒸餾水作為水相。
4)在室溫下攪拌油相，攪拌的同時緩慢滴加蒸餾水，直至體系呈透明的液體，即得到粒徑在10～100nm的雷公藤多甙納米乳。
實施例21)稱取雷公藤多甙0.18g、Tween-80 2.88g、Span-80 0.48g、石蠟油1.44g、氮酮0.20g、蒸餾水7.10g，備用。
2)將所述重量的雷公藤多甙0.08g和Tween-80 2.88g混勻並使其溶解，加入Span-80 0.48g、石蠟油1.44g，使雷公藤多甙完全溶解並作為油相。
3)將所述重量的蒸餾水作為水相。
4)在室溫下攪拌油相，攪拌的同時緩慢滴加蒸餾水，直至體系呈透明的液體，即得到粒徑在10～100nm的雷公藤多甙納米乳。
5)在室溫下將所述重量的促滲劑氮酮加入到體系中實施例31)稱取雷公藤多甙0.40g、聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油10.00g、肉豆蔻酸異丙脂1.10g、蒸餾水21.90g，備用。
2)將所述重量的雷公藤多甙0.40g、聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油10.00g、肉豆蔻酸異丙脂1.10g，在室溫下混勻，使雷公藤多甙完全溶解並作為油相。
3)將所述重量的蒸餾水作為水相。
4)在室溫下攪拌油相，攪拌的同時緩慢滴加水，不斷攪拌直至體系呈透明的液體。即得到粒徑在10～100nm的雷公藤多甙納米乳。
實施例41)稱取雷公藤多甙0.30g、Tween-80 3.36g、Span-80 0.84g、石蠟油1.04g、氮酮0.20g、蒸餾水9.26g，備用。
2)將所述重量的雷公藤多甙0.30g和Tween-80 3.36g混勻並使其溶解，加入Span-80 0.84g、石蠟油1.04g，使雷公藤多甙完全溶解並作為油相。
3)將所述重量的蒸餾水作為水相。
4)在室溫下攪拌油相，攪拌的同時緩慢滴加蒸餾水，直至體系呈透明的液體，即得到粒徑在10～100nm的雷公藤多甙納米乳。
5)在室溫下將所述重量的促滲劑氮酮加入到體系中。
權利要求
1.一種雷公藤多甙納米乳藥物，其特徵在於它是由下述重量百分比的原料製成雷公藤多甙 0.10％～2.00％表面活性劑 15.00％～40.00％助表面活性劑 0.00％～10.00％油 3.00％～10.00％促滲劑 0.00％～5.00％蒸餾水 55.00％～75.00％上述原料的總重量百分比為100％。
2.根據權利要求1所述的雷公藤多甙納米乳，其特徵在於，所述的表面活性劑是大豆卵磷脂、甘油三酯、吐溫-80、聚氧乙烯醚氫化蓖麻油(RH-40)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-40)中的任一種。
3.根據權利要求1所述的雷公藤多甙納米乳，其特徵在於，所述的所述的助表面活性劑的助乳化劑為司盤-80、無水乙醇、正丁醇、甘油、1，3-丁二醇中的任一種。
4.根據權利要求1所述的雷公藤多甙納米乳，其特徵在於，所述的所述的油相為食用大豆油、液體藥用石蠟、食用色拉油、蓖麻油、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、棕櫚酸異辛酯中的一種或幾種混合物。
5.根據權利要求1所述的雷公藤多甙納米乳，其特徵在於，所述的所述的促滲劑為氮酮、薄荷油中的任一種。
6.根據權利要求1所述的雷公藤多甙納米乳，其特徵在於，所述的蒸餾水是蒸餾水。
7.根據權利要求1所述的雷公藤多甙納米乳，其特徵在於，所述的納米乳的粒徑在10～100nm之間。
8.製備權利要求1所述的雷公藤多甙納米乳的方法，其特徵在於，包括以下步驟1)按配方比例稱取原料活性成分、表面活性劑、助表面活性劑、一種油或混合油、蒸餾水和促滲劑，備用；2)將處方量的雷公藤多甙原料藥溶於表面活性劑中，並加入處方量的助表面活性劑和油，混勻備用；3)將處方量的蒸餾水為水相；4)在室溫下攪拌，同時緩慢滴加水，直至體系呈透明的液體；5)在室溫下將處方量的促滲劑加入到體系中，即得到粒徑在10～100nm，外觀透明的雷公藤多甙納米乳。
全文摘要
本發明公開了一種治療類風溼性關節炎的中藥——雷公藤多甙納米乳。該製劑由雷公藤多甙雷公藤多甙0.10％～2.00％、表面活性劑15.00％～40.00％、助表面活性劑0.00％～10.00％、油3.00％～10.00％、促滲劑0.00％～5.00％、蒸餾水55.00％～75.00％和餘量的蒸餾水組成。該納米乳外觀呈透明狀，粒徑在10～100nm之間。該雷公藤納米乳穩定性好，能較快地滲透進入皮膚，具有很好的抗炎、鎮痛和免疫抑制作用，且本製劑提高了雷公藤多甙的溶解度，克服其在體內半衰期短、血藥濃度變化波動大的缺點，降低其毒副作用，而且通過透皮給藥，提高患者的順應性，便於隨時給藥和停藥。
文檔編號A61P19/04GK1961866SQ200610104979
公開日2007年5月16日 申請日期2006年11月27日 優先權日2006年11月27日
發明者歐陽五慶, 何欣 申請人:西北農林科技大學