6－11雙環酮內酯衍生物的多晶型物的製作方法

2023-12-05 18:02:36 1

專利名稱：6－11雙環酮內酯衍生物的多晶型物的製作方法
技術領域：
本發明是關於多晶型6-11雙環酮內酯衍生物，稱為EP-13420。
背景技術：
大環內酯類抗生素起到治療的重要作用，特別是當新的病原體出現時。結構的差異是指內酯環的大小和糖的數量和性質(指中性的或鹼性的)。大環內酯物按照內酯環的大小(12、14、15或16個原子)分類。大環內酯類抗生素家族(14-，15-和16-元環衍生物)顯示了寬範圍的特性(抗菌譜、副作用和生物藥效率)。普遍使用的大環內酯物是紅黴素、克拉黴素、和阿奇黴素。具有代替3-克拉定糖的3-氧代基的大環內酯物是周知的酮內酯類並且已經顯示了對革蘭氏陰性菌和抗革蘭陽性菌大環內酯物活性增強。查找對MLSB-耐藥菌株(MLSB＝Macrolides-Lincosamides-type B Streptogramines)有效，同時保持大環內酯物的穩定性、耐受性和藥物動力學的總體特徵的大環內酯類化合物，已經成為主要目標。
給定的藥劑物質或API的多晶型，獨自使用或按配方製成藥劑產物(已知的最終藥劑形式或成品藥劑形式)，對如藥劑物質的溶解度、穩定性、流動性、fractability和可壓縮性的影響是製藥技術領域中公知的(參見，如Knapman，K.Modem DrugDiscoveries 53(2000年3月))。單一藥劑物質中不同多晶型對相關藥物產品的安全和功效的潛在影響是如此重要以至於美國食品和藥物管理局(FDA)要求每個藥物生產商至少控制其合成過程使出現的不同相關多晶型物的百分比必須得到控制並在各批次中和在美國食品藥品管理局審批的藥物/產品的規格內保持一致。
發明概述本發明是關於具有如下通式的多晶型EP-13420。
本發明包括多晶型I型、II型、Ia型、和非晶態和一水合EP-13420，它們具有不同的物理性質。在本發明的另一個實施方案中，提供了製備純淨物中或混合物中不同多晶型的方法。按照本發明的方法製備的鹽和多晶型物包含EP 13420蘋果酸鹽、溴化氫、L-酒石酸鹽、乙烷-1，2-二磺酸鹽、DL扁桃酸鹽、乳清酸鹽、S-扁桃酸鹽、水楊酸鹽、馬來酸鹽、甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、氯化氫、丙二酸。本發明也提供了藥物組合和藥物製劑，該藥物製劑包括多晶型EP-13420、非晶態EP-13420和一水合EP-13420。本發明的藥物製劑用在細菌或原生動物感染和炎症中，該藥物製劑包含藥片形式、膠囊形式、溶液形式、袋裝藥形式、或用於懸浮液藥劑的粉末形式，該藥物製劑包括多晶型EP-13420或其它形式EP-13420和一種或多種藥物用賦形劑。
附圖的簡要說明

圖1闡述了I型EP-13420的差示掃描量熱曲線(DSC)；圖2闡述了I型EP-13420的X射線粉末衍射(XRD)圖像；圖3闡述了II型EP-13420的差示掃描量熱曲線；圖4闡述了II型EP-13420的X射線粉末衍射(XRD)圖像；圖5闡述了Ia型EP-13420的差示掃描量熱曲線；圖6闡述了Ia型EP-13420的X射線粉末衍射(XRD)圖像；圖7闡述了非晶態EP-13420的差示掃描量熱曲線；並且圖8闡述了非晶態EP-13420的X射線粉末衍射圖像。
圖9是I型EP-13420的掃描電鏡圖像。
圖10A和10B分別是I型EP-13420和一水合EP-13420的晶體結構示意圖。
圖11A、11B、11C是II型EP-13420掃描電鏡圖像。
圖12是Ia型EP-13420的掃描電鏡圖像。
發明詳述本發明關於I型EP-13420、II型EP-13420、Ia型EP-13420、一水合EP-13420和非晶態EP-13420，和其製備過程，和使用上述多晶型EP-13420和非晶態EP-13420來治療受體細菌感染的方法。本發明的多晶型和非晶態使用下面討論的差示掃描量熱曲線(DSC)和X射線粉末衍射(XRD)進行表徵。這些技術的任一種表徵都揭示了每個多晶型的特徵峰，是否在純淨態或不是純淨態。例如，純淨I型，當用XRD進行分析時，提供了特殊範圍的峰。純淨I型與含有I型EP-13420和多晶型EP-13420混合物的樣品的這些顯著性峰將在XRD分析中出現。
圖1顯示了II型EP-13420的DSC曲線，該DSC曲線提供了在173℃時的吸收峰(在167℃開始)。圖2顯示了I型EP-13420的XRD圖像，顯著性峰值列在表1中。圖3顯示了II型EP-13420的DSC曲線，該DSC曲線提供了約163℃時的吸收峰(約158℃時開始)。圖4顯示了II型EP-13420的XRD圖像，顯著性峰值列在表2中。圖5顯示了Ia型EP-13420的DSC曲線，該DSC曲線提供了在169℃時的吸收峰(在164℃開始)。圖6顯示了Ia型EP-13420的XRD圖像，顯著性峰值列在表3中。圖7顯示了非晶態EP-13420的DSC曲線，該DSC曲線提供了在170℃時的吸收峰(在159℃開始)。圖8顯示了非晶態EP-13420的XRD圖像。本技術領域工作人員都知道由於X射線衍射中的優選定位會產生晶型尺寸改變，和儀器和該儀器刻度的改變。當改變的量達到約20％時，能看出上述優選圖像。
表1I型EP-13420的X射線粉末衍射



表2II型EP-13420的X射線粉末衍射


表3Ia型EP-13420的X射線粉末衍射



1vs＝非常強(I＞50％)；s＝強(I＞20％)；m＝中等(20％＞I＞8％)；w＝弱(8％＞I＞4％)；vw＝非常弱(I＜4％)。
表1中顯示的XRD峰說明I型的顯著性峰位於約為6.1、7.7、9.3、9.8、11.1、12.2、13.0、14.3、14.5、15.1、15.5、16.9、17.8、19.4、19.8、20.5、20.8、21.4、23.2、24.4、24.9、25.6、27.9、28.3、29.0、30.0、32.8、33.2、34.1、35.7、37.7、38.1、38.9、和40.4°的2θ角處。對於II型，表2中說明的顯著性XRD峰位於約為6.1、9.3、9.、12.2、13.0、14.6、15.5、16.3、17.0、17.8、18.7、19.9、20.8、21.6、23.1、24.0、25.5、27.9、30.1、32.8、33.3、和38.0°的2θ角處。對於Ia型，表3中說明的顯著性XRD峰典型地位於約為6.1、7.7、9.3、9.7、11.1、11.8、12.2、13.0、13.2、14.2、14.6、14.9、15.5、16.3、16.9、17.8、18.7、19.4、19.8、20.4、20.8、21.4、21.7、23.1、24.0、24.4、25.4、27.8、28.3、30.0、32.8、33.2、34.0、35.7、38.0、40.6、和44.7°的2θ角處。
更優選地，本發明的多晶型採用對應於每種形式的強XRD峰的2θ角進行表徵。I型的強XRD特徵峰位於約6.1、13.0、14.3、14.5、15.1、15.5、16.9、17.8、18.8、19.4、19.8、20.5、20.8、21.4、23.2、24.4、24.9、27.9、28.3、30.0、32.8、和33.2°的2θ角處。II型的強XRD特徵峰典型位於約6.1、9.3、9.8、12.2、13.0、14.6、15.5、17.0、17.8、18.7、19.9、21.6、24.0、27.9、28.3、和30.1°的2θ角處。Ia型的強XRD特徵峰典型位於約6.1、9.7、11.8、12.2、13.0、13.2、14.2、14.6、14.9、15.5、16.9、17.8、18.7、19.4、19.8、20.4、21.4、21.7、23.1、24.0、24.4、25.4、27.8、28.3、30.0、和32.8°的2θ角處。
本發明的最優選的實施方案是多晶I型EP-13420，其特徵在於至少一個強XRD峰選自2θ角14.3、14.5、15.1、18.8、20.5、23.2、24.9、25.6、29.0、34.1、37.7、38.1、38.9、和40.4°處；多晶II型EP-13420其特徵在於至少一個強XRD峰選自2θ角11.2、17.0、19.9、21.6、25.5、30.1、和33.3°處；或多晶Ia型EP-13420其特徵在於至少一個強XRD峰選自2θ角9.7、11.8、13.2、14.2、14.9、20.4、21.7、25.4、27.8、34.0、40.6、和44.7°處。
本發明也提供了藥物組合物，該藥物組合物包括大體上純淨I型EP-13420、大體上純淨II型EP-13420、大體上純淨Ia型EP-13420、大體上純淨一水合EP-13420或大體上純淨非晶態EP-13420，或作為唯一活性成分或與包含(但不限於)其它多晶型EP-13420或藥物活性製劑、至少一個藥物用載體、稀釋劑、和/或賦形劑的活性成分組合。一個以上多晶型EP-13420的組合通過上述結晶過程或為更精確組合而通過純淨的或已知多晶型比例來進行製備。優選的多晶組合包含，但不限於，I型EP-13420與II型EP-13420、Ia型EP-13420、一水合EP-13420、和/或非晶態EP-13420；II型EP-13420與I型EP-13420、Ia型EP-13420、一水合EP-13420和/或非晶態EP-13420；一水合EP-13420與I型EP-13420、II型EP-13420、Ia型EP-13420和/或非晶態EP-13420；或非晶態EP-13420與I型EP-13420、II型EP-13420、Ia型EP-13420和/或一水合EP-13420。
定義下面列出了描述本發明的不同術語的定義。如果無其它具體限制，這些定義用於說明書和權利要求書中使用的術語，無論單獨使用或作為大群組的一部分使用。
在這裡使用的，「大體上純淨的」是指具有至少90％純度，優選至少95％、更優選至少98％的化合物。
在這裡使用的術語「活性成分」或「活性化合物」統指在這裡描述的任何多晶型，或其組合(例如，I型EP-13420與II型EP-13420、Ia型EP-13420、非晶態EP-13420、或一水合EP-13420、或其組合、或與其它多晶型EP-13420組合)。優選地，純淨形式的I型EP-13420或II型EP-13420在藥物組合物中使用並且是本發明的製劑。
在這裡使用的術語「主體」統指動物。優選的動物是哺乳動物。更優選哺乳動物是人。主體也統指，如狗、貓、馬、牛、豬、幾內亞豬、魚、鳥和類似動物。
本發明的活性成分或成分的有效治療劑量是指在治療主體身上產生治療功效的活性成分的劑量。治療功效可以是客觀的(例如，採用一些測試或指示器可測量的)或主觀的(例如，主體給出的跡象或效果的感覺)。在這裡描述的活性成分的有效劑量可在約0.1mg/Kg到500mg/Kg範圍內，優選在約1mg/Kg到50mg/Kg範圍內。有效劑量將根據給藥路線，和與其它藥劑聯合使用的可能性而變化。然而，當然，本發明組合物的每天劑量在合理醫學判斷內由主治醫師決定。對於任何特殊患者的具體有效治療劑量將依據多種因素，該多種因素包含治療的病症；病症的嚴重性；使用的具體化合物的活性；具體組合物；患者的年齡、體重、整體健康狀況、性別和飲食；給藥時間；給藥路線；使用的具體藥物的排洩率；治療持續時間；與具體活性成分在組合中使用或同時使用的藥劑；和本醫學領域周知的類似因素。
按照本發明的治療方法，受體(如人或其它動物)內細菌感染、囊性纖維性變病、和炎症通過對患者服用有效劑量的活性成分或本發明的成分來進行治療或預防，以這種劑量和治療時間對獲得預期的結果是必要的。
在這裡使用的，如果無其它的說明，術語「細菌感染」或「原生動物感染」包括(但不限於)發生在哺乳動物、魚和鳥身上細菌感染和原生動物感染和與細菌感染、原生動物感染相關的病症，其可通過服用如本發明的多晶型抗生素進行治療或預防。這種細菌感染和原生動物感染和與這種感染相關的病症包含(但不限於)如下肺炎，中耳炎，鼻塞，支氣管炎，扁桃腺炎，囊性纖維性變病(CF)和乳般突起炎，肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、消化鏈球菌屬某些種、假單胞菌屬某些種引發的相關炎症；pharynigitis，風溼熱，腎小球腎炎，由化膿性鏈球菌、C型和G型鏈球菌、梭菌diptheriae、溶血放線桿菌引發的感染；由肺炎支原體，軍團菌屬肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌引發呼吸道感染的相關感染，或衣原體肺炎；簡單的皮膚感染和軟組織感染，砂眼和骨髓炎，由金黃色葡萄球菌、凝固酶陽性葡萄球菌(例如，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、C-F型鏈球菌(微小菌落鏈球菌群)、草綠色鏈球菌、棒狀桿菌屬某些種、梭菌屬某些種、或漢賽巴爾通體引發的產褥熱相關感染；由腐生葡萄球菌或腸球菌屬某些種引發的簡單的急性泌尿系統感染相關感染；尿道炎和子宮頸炎；由沙眼衣原體、杜克雷嗜血桿菌、梅毒螺旋體、解脲脲原體、或奈瑟菌淋病引發的性傳播疾病相關的感染；由金葡菌屬(食物中毒和中毒性休克症候群)、A、S和C型鏈球菌引發的毒素相關的感染；由幽門螺桿菌引發的潰瘍相關的感染；由包柔氏螺旋體引發全身發熱綜合症相關的感染；由伯氏疏螺旋體引發的萊姆病相關的感染；結膜炎和由沙眼衣原體、淋球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、利斯特菌屬某些種引發的淚囊炎相關感染；由鳥型分支桿菌、或分支桿菌引發的全身性分枝禽型桿菌感染病相關感染；由空腸彎曲桿菌引發的胃腸炎相關感染；由隱胞子蟲引發的腸道原蟲相關感染。由草綠色鏈球菌引發的牙原性感染相關感染；由百日咳桿菌引發的持續咳嗽相關感染；由產氣莢膜梭菌或擬桿菌引發的氣性壞疽相關感染；由金黃色葡萄球菌、痤瘡桿菌引發的皮膚感染；由幽門螺桿菌或肺炎衣原體引發的動脈硬化症相關感染；或一些類似病症。
動物體內可被治療或預防的細菌感染和原生動物感染和這些感染相關病症包含，但不限於，如下由溶血巴斯德菌、多殺性巴氏桿菌病、牛黴漿菌或博德特菌屬某些種引發的牛呼吸道疾病相關感染；由大腸桿菌、或原生動物(例如，球蟲、隱孢子等)引發的牛腸道病相關感染；由金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌、無乳鏈球菌、異乳鏈球菌、克氏桿菌屬、棒狀桿菌屬、或腸球菌屬引發的奶牛乳腺炎相關感染；由胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、支原體屬、引發的豬呼吸系統疾病相關的感染；由大腸桿菌、細胞內勞森氏菌、沙門菌屬或豬痢疾病原引發的豬腸道疾病相關感染；梭形桿菌引發的牛相關感染；大腸桿菌引發的牛子宮炎相關感染；由壞死梭桿菌、擬桿菌屬瘤形紡錘菌引發的牛多毛疣相關感染；牛摩勒氏桿菌引發的牛紅眼病相關感染；原生動物(例如，neosporium)牛早產相關感染；由大腸桿菌引發的狗和貓尿道感染相關感染；由表皮葡萄球菌、中間型鏈球菌、凝固酶陰性葡萄球菌或多殺性巴氏桿菌引發的狗和貓皮膚感染和軟組織感染相關感染；由產鹼菌杆屬某種、類桿菌屬某些種、梭菌屬某些種、腸桿菌屬某種、真細菌屬、消化鏈球菌屬某些種、Porphfyromonas菌屬某種、腸彎曲桿菌、放線菌屬某種、丹毒絲菌屬、紅球菌屬某些種、錐蟲、瘧原蟲、巴貝斯焦蟲、弓形蟲、肺孢子蟲、利什曼原蟲、和毛滴蟲或普雷沃菌屬引發的狗和貓的口腔感染相關感染在J.P.Sanford等人″The Sanford Guide ToAntimicrobial Therapy，″第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)中提出的其它細菌感染和原生動物感染和這些感染相關病症按照本發明的方法可被治療或預防。
本發明進一步提出了治療患有炎症的患者的組合物和方法，該方法包括給患者服用至少一種有效治療劑量的本發明的化合物。根據本發明的可治療炎症的具體實施例包括，但不限於，鞏膜炎；表面鞏膜炎；過敏性結膜炎；肺炎性疾病，特殊囊性纖維性變病(CF)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、過敏性支氣管肺的麴菌病(ABPA)、和肉狀瘤病；直腸乙狀結腸炎；過敏性鼻炎；關節炎；腱炎；阿弗他口腔炎；炎症性腸病。
本發明進一步提供了組合物方法，用於i)易於患有囊性纖維性變病症那些患者的預防治療的方法、ii)肺部感染初期發作治療和與囊性纖維性變病相關炎症治療的方法、和iii)囊性纖維性變病症引發感染和炎症的發作和復發的治療方法。按照本發明，給治療囊性纖維性變病的患者服用足夠劑量本發明的化合物來預防、消除或根除包含慢性肺部炎症和感染的囊性纖維性變病症。
藥物組合物本發明藥物組合物包括本發明的有效治療劑量的任一活性成分，或其組合，以及非必選須地與一個或多個藥物用載體或賦形劑按配方製得。
在這裡使用的，術語「藥物用載體或賦形劑」是指無毒的、惰性固體的、半固體的或液體的裝填物、稀釋劑、膠囊材料或任何形式的配方輔助劑。作為藥物用載體的材料的一些實施例是如乳糖、葡萄糖和蔗糖的糖；澱粉，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉；纖維素和其衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；黃芪膠粉；麥芽；凝膠；滑石；賦形劑，如可可油和栓劑蠟；油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；乙二醇，如丙二醇；酯，如油酸乙酯和十二酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱源水；生理鹽水；林格氏溶液；乙醇和磷酸鹽緩衝溶液，和其它無毒兼容潤滑油如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、塗膜劑、甜味劑、調味劑和芳香劑、防腐劑和根據製藥人員判斷可出現在組合物中的抗氧化劑。
本發明的組合物可口服、腸胃外給藥、通過吸入噴霧給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、口腔給藥、陰道給藥或通過注射器給藥，優選口服或注射給藥。本發明的藥物組合物可包含任何傳統的無毒藥物用載體、佐劑、或賦形劑。在一些案例中，製劑的pH值可用藥物用酸、鹼或緩衝液調整來提高配方化合物或其輸送形式的穩定性。這裡使用的術語腸胃外包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉、關節內、胸骨內、病灶內和顱骨內注射或灌輸技術。
口服液體製劑形式包括藥物用乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物，液體製劑形式可包含本領域中通常在使用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特殊的，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻子油和芝麻油)、丙三醇、四氫糠醇、聚乙烯醇、山梨聚糖脂肪酸酯和它們的混合物。除了惰性稀釋劑，口服組合物也包含輔助劑，如潤溼劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑和芳香劑。
在一個實施方案中，優選的本發明的懸浮製劑包括在簡單糖漿中60-1600mg非晶態EP-13420，該簡單糖漿為體積比4∶56滅菌水溶液。
在另一個實施方案中，製備具有美國專利No2004/0142029中描述的並在此合併於本文的藥物成分掩蔽味道的懸浮液。一個優選的具有掩蔽味道的EP13420(I型、II型、Ia型、一水合、非晶態或它們的任何組合)藥物製劑，優選在液體載體的懸浮液形式中，包括a)纖維質聚合物，不管pH值，該纖維質聚合物在有機溶劑中可溶，但在水中大體上不溶；b)異丁烯聚合物，該異丁烯聚合物在酸介質中可溶，但在中性或鹼性pH值介質中大體上不溶，並且活性成分均勻分布並在混合物中以分子狀態存在，該異丁烯聚合物以原子化矩陣形式存在；c)有機的或鹼性鹽的藥物用鹼性製劑；和d)吸收劑。纖維質聚合物和異丁烯聚合物分別優選乙基纖維素和2-甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯和中性異丁烯酸鹽加工製成的陽離子聚合物。鹼性鹽和吸收劑優選甲葡胺、賴氨酸、檸檬酸鈉和檸檬酸鉀、碳酸鈉和碳酸鉀、矽酸鎂鋁和滑石。纖維質聚合物以重量計從約30％到約50％比例範圍存在於原子化基質中，並且異丁烯聚合物以重量計從約10到約25％的比例範圍存在；EP 13420以重量計按50％的最大值存在於原子化基質中。在一個實施方案中，基質中纖維質聚合物和異丁烯聚合物的優選比例分別從約40％到約45％和從約15％到約20％之間變化，並且基質中EP 13420的最大量以重量計約為30％。在基質中，製劑可非必須地包含疏水增塑劑和/或抗氧化劑。製劑也可非必須地包含選自從防腐劑、甜味劑、增稠劑和調味劑的一個或多個元素。
在其他的味道掩蔽實施方案中，製劑包括從15％到約30％的任何形式的EP 13420或與從約60％到約80％丙三醇酯或脂肪酸酯混合的形式的任何組合，向製劑中非必須地加入蠟，向製劑中加入表面活性劑，其中採用噴霧冷卻法製備組合物，這種方法可製備粒子尺寸小於350微米。在本實施方案中使用的丙三醇酯和脂肪酸酯具有下列性質融化溫度範圍從約25℃到約100℃，優選從約25℃到約70℃，並且在融化狀態中穩定。丙三醇酯可選自甘油硬脂酸酯或硬脂酸棕櫚酸甘油酯，特別是Precirol_。丙三醇酯以組合物所有混合物總重量計從50％到85％之間為最佳；優選以重量計從60％到80％之間，更優選以重量計從70％到80％之間。非必須加入的蠟最佳為棕櫚蠟，或也可選自石蠟、蜂蠟或堪地裡拉蠟。當蠟加入到組合物中，以組合物的總混合物的重量比約4％到約10％的比例加入，可按引入的丙三醇酯約5％到約20％比例加入。當被脂肪酸加入到組合物中時，脂肪酸選自棕櫚酸、肉豆蔻酸或硬脂酸為佳。脂肪酸按組合物的總混合物重量計約60％到約80％比例加入。加入到組合物中的表面活性劑選自卵磷脂、特別是大豆卵磷脂，或具有HLB值小於7的山梨醇糖脂家族的表面活性劑。表面活性劑按組合物總混合物的重量計約1％到3％的比例加入。
注射製劑，例如，滅菌注射水或油質懸浮液，使用適當的分散劑或潤溼劑和懸浮劑的已知工藝製備進行製備。滅菌注射製劑也可是無毒腸胃外用稀釋藥或溶劑的滅菌注射溶液、懸浮液或乳液，例如，像1，3-丁二醇的溶液。這些可被使用的載體和溶劑是水、林格氏溶液、U.S.P.和生理鹽溶液。此外，經滅菌的固定油通常作為溶劑或懸浮介質被使用。為此目的，一些包含合成甘油酯或甘油二酯溫和固定油可被使用。此外，脂肪酸，如油酸，在注射製劑中被使用。
注射製劑可被消毒，例如採用細菌截流過濾器進行過濾消毒，或採用加入固體消毒組合物的消毒劑進行消毒，這種消毒劑在使用前可溶解或分散在消毒水或其它滅菌注射介質中。
為了延長藥效，經常期望降低皮下注射或肌肉注射藥物的吸收。使用非水溶性結晶材料或非晶態材料的液體懸浮液可延長藥效。藥物吸收的速率依靠藥物分散的速率，也可以依靠結晶尺寸和結晶形式。或者，腸胃外給藥形式的吸收通過溶解或懸浮藥劑在油性載體中完成。注射儲存形式通過加工成型生物可降解聚合物中藥物的微膠囊模型而製成，例如，PLG(polylactide-coglycolide)。根據藥物與聚合物的比例和特殊聚合物的性質控制藥物釋放的速率。其它的生物可降解聚合物的實施例包含聚原酸酯和聚酐，儲存注射製劑也通過使藥劑進入脂質體內或微乳劑內製成，脂質體和微乳劑與身體組織是兼容的。
直腸給藥或陰道給藥的組合物優選栓劑，這種栓劑通過混合本發明的化合物與適當的無刺激賦形劑或載體(例如，可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)而製成，該栓劑蠟在環境溫度下是固體但在體溫下是液體，從而在直腸或陰道內融化並釋放出活性化合物。
口服固體藥劑形式包括膠囊、藥片、藥丸、粉末和顆粒。在這種固體藥劑形式中，活性化合物與至少一種惰性藥物用賦形劑或載體進行混合，賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)裝填物或增充劑，如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸，b)粘結劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、凝膠、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚維酮、蔗糖、和阿拉伯樹膠，c)潤溼劑，如丙三醇，d)分解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，如石蠟、f)吸收加速劑，如季銨鹽化合物，g)潤溼劑，如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，如高嶺土和斑脫土，和i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物。在膠囊、藥片和藥丸中，藥劑形式也可包括緩衝劑。相似類型的固體組合物也可作為使用如乳糖和高分子量聚乙烯醇和類似物的賦形劑的軟填充膠囊和硬填充膠囊中填充物而使用。
本發明提供了兩個優選的膠囊製劑或「混合物」。兩個優選的混合物的配方每個包括

在另一個實施方案中，提供了包括上述描述的混合物#1和混合物#2的軟膠囊。軟膠囊是本技術領域公知的。
在另一個實施方案中，提供了經黏膜給藥的軟膠囊包括本發明的至少一種形式活性成分重量的約0.01-85％、非極性溶劑約4-99.99％、乳化劑約0-20％，和優選的，其中填充組合物包含少於10％的水，非必須地包括以組合物的重量計約0.01-10％的調味劑(全部組合物的重量計總百分比)。優選地，軟膠囊包括以重量計約21.5-99.975％的非極性溶劑、以重量計約0-15％的乳化劑、以重量計約0.025-70％的活性成分、以重量計約1-8％的調味劑、和甚至更優選地，以重量計約28.5-97.9％的非極性溶劑、以重量計約0-10％的乳化劑、以重量計約0.1-65.0％的活性成分、以重量計的約2-6％的調味劑。在另一個實施方案中，提供了經黏膜給藥的軟膠囊包括約0.01-65％的活性成分、約25-99.89％的極性溶劑、約0-20％的乳化劑、活性成分，和這種組合物優選地包含以重量計少於10％的水，也非必須地包括以重量計約0.1-10％的調味劑。優選地，軟膠囊包括約37-99.95％的極性溶劑、約0-15％的乳化劑、約0.025-55％的活性成分、約1-8％的調味劑，更優選地，約44-96.925％的極性溶劑、約0-10％的乳化劑、約0.075-50％的活性成分、約2-6％的調味劑(全部組合物的重量計總百分比)。
在另一個實施方案中，本發明提供了包括由水溶性藻酸鹽和藻酸絡鹽、活性成分、無機鹽組成的藻酸鹽基體。這裡描述的活性成分是任何形式的EP13420或其任何組合。無機鹽能提供質子並在水中具有pKa值4.0到9.0。藻酸鹽製劑在WO 2004/056344進行了描述並通過在此引述而合併於本文。本發明的適當的藻酸鹽包括水溶性藻酸鹽和藻酸的絡鹽。組合物中的水溶性藻酸鹽是典型的藻酸的鹼鹽，例如鉀鹽或鈉鹽，或鎂鹽或銨鹽。藻酸的絡鹽是典型的藻酸的鈉-鈣絡鹽。可溶藻酸鹽與藻酸得絡鹽的重量比可從約16∶1到1∶1變化，優選從約8∶1到約2∶1變化。相同比例適用於藻酸鈉與藻酸鈣的比例。組合物中藻酸鈉的量優選地從組合物總重的約6％到約25％變化，藻酸絡鹽的量從組合物總量的約0.5％到約10％變化。按照傳統的制粒技術和傳統的乾燥技術乾燥製得的顆粒，把混合物製成顆粒。非必須地對乾燥顆粒的尺寸進行調整。在組合物是膠囊的情況下，顆粒被裝進膠囊內(例如，凝膠膠囊)。在組合物是藥片的情況下，顆粒與glindants/潤滑劑混合，並採用傳統技術壓成藥片。
在另一個實施方案中，本發明提供了」速溶」製劑。這種速溶製劑是典型的藥片形式或錠劑形式，該藥片或錠劑在患者口內無需水或咀嚼就會溶解或分散。這種速溶製劑在WO 03/074029進行了描述，並通過在此引述而合併於本文。在某些實施方案中，製劑包括非壓縮、自由流動顆粒，大部分顆粒包括至少本發明的一種形式EP13420(I型、Ia型、II型、一水合、非晶態或它們的任何組合)和水溶性賦形劑、具有平均粒徑大於10微米到約1毫米的顆粒，顆粒包括至少約50％活性成分並且製劑在無液體伴服情況下，服用後1分鐘內溶解在患者口內。製劑的水溶性賦形劑可是糖醇，該糖醇包含，但不限於，山梨糖、甘露醇、麥芽糖醇、還原澱粉糖、木糖醇、還原parationse、赤藻糖醇和它們的組合。其它的適宜的水溶性賦形劑包含凝膠、部分水解凝膠、水解右旋糖苷、糊精、藻酸鹽和它們的混合物。唾液刺激劑如檸檬酸、碳酸鹽類和類似物、甜味劑如糖精鹽，甜味劑可非必須地包含阿斯巴甜。
藥片、膠囊、藥丸和顆粒的固體藥劑製成帶有塗層和殼的藥劑，該塗層和殼如腸衣和其它在藥物製劑領域周知的塗層。他們也可非必須地包含乳濁劑並也可是組合物，他們在腸道的特定部位僅延遲釋放活性成分，或優先延遲釋放活性成分。採用聚合物質或蠟埋封組合物。
本發明化合物採用局部用藥或透皮用藥的藥劑形式包含藥膏、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入劑或貼劑。在消毒的情況下，活性組分與藥物用載體和一些需要的防腐劑或可能要求加入的緩衝劑進行混合。眼科製劑、滴耳劑、眼藥膏、粉末和溶液也涵蓋於本發明的範圍之內。
除了本發明的活性成分外，藥膏、糊劑、乳膏和凝膠可包含賦形劑如動物油脂和植物油脂、油、蠟、石蠟、澱粉、黃芪膠、纖維素的衍生物、聚乙二醇、聚矽氧烷、斑脫土、矽酸、滑石和氧化鋅、或它們的混合物。
除了本發明的化合物，粉末和噴霧可包含賦形劑如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末，或這些物質的混合物。噴霧可能額外地包含通常推進劑，如氟氯碳氫化物。在一個實施方案中，本發明提供了包括至少一種形式的EP-13420(I型、Ia型、II型、一水合、非晶態或它們的任何組合)的口腔氣溶膠噴霧製劑。該氣溶膠噴霧包括極性或非極性溶劑，其類似於美國公開專利2003/0082107中描述的氣溶膠噴霧，並通過在此引述而合併於本文。在這個實施方案中，經黏膜給藥的無推進劑口腔噴霧製劑包括至少一種形式的EP-13420(I型、Ia型、II型、一水合、非晶態或它們的任何組合)並且極性或非極性溶劑的用量在約30％-99％之間。若需要推進劑口腔噴霧時，推進劑可以全部組合物重量計約2％-10％的量使用。
透皮貼片具有更多的給身體提供可控輸送的優勢。這種藥劑形式可通過在適當的介質中分解或分散而製成。吸收增強劑也可用於增強化合物穿過皮膚的通量。可通過提供速率控制膜或通過在聚合物基質中或凝膠中分散化合物來控制速率。
給人或其它動物服用的一劑或分劑量的本發明藥物組合物的每天總劑量可按劑量，例如以每千克體重0.01毫克到50毫克或更普遍的以每千克體重0.1毫克到25毫克。單一劑量的組合物可包含這種劑量或它的倍數因數來準備每日劑量。一般來說，按照本發明的治療方案包括每天給患者服用一劑或多劑的約10mg本發明化合物到約1000mg本發明化合物。
在這裡描述的藥物組合物可經注射給藥、靜脈內給藥、皮下給藥、肌肉給藥或皮下給藥；或口服給藥、口腔給藥、鼻腔給藥、穿膜給藥、局部給藥、眼科製劑給藥或吸入給藥，給藥劑量以每千克體重約0.1毫克到500毫克，可選擇給藥劑量在每劑1mg到1000mg之間，每隔4到120小時給藥，或按照特殊藥劑的要求給藥。這裡的方法涵蓋了為達到預期效果或定期效果的有效治療劑量藥物組合物的給藥。典型地，本發明的藥物組合物將按每天約1次到約6次給藥或可供選擇地，連續滴注。當慢性治療或急性治療時，這種給藥可被採用。與藥物賦形劑或載體進行組合來製成單劑形式的活性成分的用量將根據治療主體或給藥的特殊形式改變。典型的製劑將包含從約5％到約95％的活性成分(w/w)。可供選擇地，這種製劑可包含約20％到約80％的活性成分。
需要比上面敘述的劑量更低或更高劑量。對一些特殊患者的具體劑量和治療方案將依據多種因素，這些因素包含具體藥物組合物、患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排洩速率、藥物組合、疾病的嚴重性和病程、病症或症狀、患者對疾病的處置、病症或症狀、和主治醫生的判斷。
如果必要的話，為改善患者病症，可按本發明的任一活性成分的維持劑量，或它們的組合給藥。隨後，就病症的情況，給藥的劑量或頻率減少到，或兩者都減少到，當症狀已經緩解到預期水平時，改善的情況得到保持的水平。然而，患者可要求對任何疾病症狀復發的長期的間歇治療。
當本發明的藥物組合物包括本發明的活性成分和一個或多個額外治療藥劑或預防藥劑的組合時，化合物和額外試劑應在單一治療方案中正常給藥劑量的約1％到100％之間的劑量水平，更優選在約5％到95％之間的劑量水平。作為多劑量方案的一部分，本發明化合物的額外藥劑可分別給藥。可供選擇地，那些藥劑可成為單一劑量形式的一部分，與單一組合物中本發明的活性成分混合在一起。
在一個優選的實施方案中，本發明的治療組合物採用肺部輸送給藥。對於肺部輸送給藥，本發明的治療組合物是按配方製成並通過直接給藥對患者進行固體顆粒形式或液體顆粒形式給藥，例如吸入到呼吸系統內。為施用本發明準備的液體顆粒形式的活性化合物包含可呼吸尺寸的顆粒就是說，尺寸足夠小的顆粒通過嘴和喉，經呼吸進入肺支氣管和肺氣泡。一般來說，顆粒尺寸從約1微米到10微米是在呼吸範圍內。包含至少一種形式EP-13420(I型、Ia型、II型、一水合、非晶態或它們的任何組合)的治療組合物優選直接吸入呼吸系統給藥輸送噴霧或其它氣霧劑或乾燥粉末。包含在氣霧劑中的非呼吸尺寸的顆粒易於沉積在咽喉而被吞咽；因此氣霧劑中大量的非呼吸顆粒尺寸儘可能減到最小。氣霧療法的輸送，特彆氣霧散開抗生素是本技術領域中周知的(參見VanDevanter等人的美國專利No.5,767,068，Smith等人的美國專利No.5,508,269，和Montgomery申請的WO98/43,650，所有內容通過在此引述而合併於本文)。抗生素的肺部輸送的討論也在美國專利No.6,014,969進行了描述，並通過在此引述而合併於本文。
通過肺部輸送的活性化合物的劑量將根據治療病症和受體的狀態改變，但一般是足夠劑量以達到受體導氣管表面上活性成分的分解濃度。根據被給藥活性化合物的顆粒製劑的溶解性，每日劑量可分為一個或幾個單元給藥。按重量計算的每日劑量將取決於受體的年齡和情況。活性化合物的每日劑量從約每天0.20mg/kg到約每天2.0mg變化，並更有選地從約0.1mg/kg到約1mg/kg變化，更優選地從約0.200mg/kg到約0.650mg/kg變化。活性化合物的劑量可按一個或幾個預先包裝的單元進行準備。
通過把上述藥物組合物混進魚食中，或把上述藥物組合物溶解在放置被感染魚的水中而對魚進行口服本發明的藥物組合物，慣常的方法統指藥浴。治療魚的劑量根據給藥的目的(預防或治療疾病)和給藥的方式、進行治療的魚的尺寸和感染的程度而不同。一般來說，每天一次給藥或分幾次給藥按照魚體重計每千克5-1000毫克劑量，優選20-100毫克劑量。經過驗證，上述具體劑量僅取決於魚的年齡、體重、疾病情況等而減少或增加的一般範圍。
如果無其它定義，所有在這裡使用的技術術語和科學術語與本技術領域中普通技術人員周知的含義一致。在這裡引用的所有參考資料，不管是列印形式、電子版、計算機可讀存儲媒體或其它形式，通過在此引述而全部合併於本文，包括但不限於，摘要、文章、雜誌、出版物、正文、論文、internet網址、資料庫、專利、和專利公開。
實施例本發明的化合物和方法聯合下面的實施例將更容易被理解，這些實施例僅希望作為說明而不限制本發明的範圍。在不背離本專利附加權利要求中所界定的精神和範圍前提下，本領域技術人員容易找到各個實施方案的各種改變和修改，這些改變和修改包括但不限於，對本發明的化學結構、取代物、衍生物、製劑和/或方法都會存在多種改變和修改。
實施例1I型EP-13420的製備乙酸乙酯中天然的EP-13420(0.65kg)在真空下濃縮直到殘留物1.5L左右。殘留物用5.0L乙醇稀釋，然後濃縮到殘留物3.5L左右。當保持真空條件，溫度80℃左右時，向殘留物中加入純淨水。當經過3個小時，溶液冷卻到20℃左右時，釋放真空並進一步攪拌水溶液。當溶液達到20℃時，對含水漿料再攪拌2小時，隨後進行過濾。用冷凍的小於1∶2比例的乙醇/水溶液0.3L衝洗被過濾出材料，而保留母液，洗滌液留以後使用。晶體材料經乾燥後，再把它用乙醇溶解並按照以前描述的同樣的方法進行重結晶，最後得到I型EP-13420。
實施例2II型EP-13420的製備100mgEP-13420溶解在0.35mL乙醇中，向得到的溶液中緩慢加入2mL蒸餾水，而且攪拌形成漿料。漿料在20℃下攪拌2個小時。對白色結晶固體進行過濾和乾燥，得到II型EP-13420。
實施例3Ia型EP-13420的製備向0.24mL含有100mgEP-13420的乙酸乙酯溶液中緩慢加入2mL正庚烷，攪拌，形成漿料。然後，漿料在室溫下攪拌2個小時。得到的晶體材料再經過濾和乾燥，得到Ia型EP-13420。
實施例4非晶態EP-13420的製備EP-13420溶解在1mL乙酸乙酯中，向得到的溶液在50℃攪拌濃縮。得到的固體在真空下乾燥得到非晶態EP-13420。
在第二個實施方案中，在40℃時，67.5g EP-013420(80mmol)溶解在250ml乙醇(3.7volume)中。使用rotavap除去溶劑(槽溫40℃)，然後在30℃乾燥48個小時，得到白色非晶態固體EP-013420(m.p.＜140℃)。
更多的有機溶劑適合非晶態形成，例如，醇溶劑如甲醇、異丙醇、丁醇等；有機酯如乙酸乙酯、異丙基乙酸乙酯等；有機醚如甲丁醚、二乙醚等；其它的普通有機溶劑如乙腈、甲乙酮(MEK)、四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)。
在第三個實施方案中，通過將EP-13420溶解在適合非晶態形成的上述提到的有機溶劑中製備工業級非晶態EP-13420，利用噴霧乾燥除去溶劑。合適的噴霧乾燥技術是本領域公知的，可在K Masters編著的Spray Drying Handbook(第5版)，John Wiley andSons，Inc.，New York，NY(1991)查到。
實施例5一水合EP-13420的製備31mg，純度＞98％的EP-13420被裝入1特拉姆杯子中，溶解在1.6mL丙酮中。加入0.8mL純淨水。當必要時，加熱混合物得到澄清無色溶液。緩慢蒸發2個星期得到單晶體的一水合EP-13420。這樣得到的晶體出現針狀體，在圖9中顯示出。
實施例6通過添加抗溶劑製備I型EP-13420在室溫下，通過向溶劑中添加藥劑物質來製備藥劑飽和溶液，然後進行加熱直到所有固體溶解。加入抗溶劑來促使較高能量形式的沉澱析出。代表性溶劑、抗溶劑和結晶溶劑被選出。下面的溶劑/抗溶劑引發了I型形成甲乙酮(MEK)/庚烷；甲醇(MeOH)/水；乙酸乙酯/庚烷；四氫呋喃(THF)/庚烷；IPAc/庚烷；乙酸乙酯/水；MIBK/庚烷。下面的溶劑/抗溶劑引發了Ia型形成甲乙酮(MEK)/庚烷；甲醇(MeOH)/庚烷；四氫呋喃(THF)/庚烷；IPAc/庚烷；和MIBK/庚烷。乙醇/水也引發II型形成。
實施例7在溶劑中製備飽和或近飽和溶液，在相同的溫度下或更低的溫度下加入大量的易混合的抗溶劑。下面的溶劑/抗溶劑引發II型形成甲乙酮(MEK)/庚烷；甲醇(MeOH)/水；四氫呋喃(THF)/庚烷；和乙醇/水。下面的溶劑/抗溶劑引發了I型或Ia型的形成/庚烷；IPAc/庚烷；和甲基異丁基甲酮(MIBK)/庚烷。
實施例8抗菌活性敏感試驗用於大量地測量針對給定細菌分離株的抗菌劑的體外活性。採用微量液體稀釋法對化合物進行體外抗菌活性測試。利用適當的MH肉湯培養基(CAMHB)，採用96孔微量滴定板來確定觀察到的細菌分離株的最低抑菌濃度(MIC)。在DMSO中連續稀釋(2倍)抗菌劑來得到約64μg/ml到約0.03μg/ml的濃度範圍。使用96個固定尖頭吸管儀將稀釋的化合物(2μl/孔)轉移到0.2mL滅菌的未接種CAMHB內。每個細菌菌株的接種體通過光學對比0.5馬克法蘭濁度標準調整濃度為5×105CFU/mL。微量滴定板用10μl/孔調整細菌接種體進行接種。在空氣環境中，在35+/-2℃下對96孔微量滴定板進行覆蓋和接種。下面的孵育，微量滴定板孔採用光學密度測量法目視檢查生長(混濁)的發生。無顯著生長發生的抗菌素的最低濃度確定為最低抑菌濃度(MIC)。本發明的活性成分將典型地說明最低抑菌濃度(MIC)在約64μg/ml到約0.03μg/ml的範圍內。
所有體外測試遵循經核准的標準M7-A4協議中描述的指南，該經核准的標準M7-A4協議由美國臨床實驗室標準化委員會(NCCLS)公開。
儘管本發明在不同的優選實施方案中進行了描述，但這都不是對本發明的限制，而且本領域技術人員都將認識到，在不背離本專利附加權利要求中所界定的精神和範圍前提下，可以有各種改變和修改。
權利要求
1.一種多晶型EP-13420，指定的I型EP-13420，具有至少一個強吸收峰位於2θ角選自14.3、14.5、15.1、18.8、20.5、23.2、24.9、25.6、29.0、34.1、37.7、38.1、38.9、和40.4°的X射線衍射圖。
2.根據權利要求1所述的I多晶型，其具有在173℃時的差示掃描量熱曲線吸熱峰(開始於167℃)。
3.根據權利要求1所述的I多晶型大體是純淨物形式。
4.一種多晶型EP-13420，指定II型EP-13420，具有至少一個強吸收峰位於2θ角選自11.2、17.0、19.9、21.6、25.5、30.1、和33.3℃的X射線衍射圖。
5.根據權利要求3所述的多晶II型，其具有在163℃時的差示掃描量熱曲線吸熱峰(開始於158℃)。
6.根據權利要求4所述的II多晶形大體是純淨物形式。
7.一種多晶型EP-13420，指定Ia型EP-13420，具有至少一個強吸收峰位於2θ角選自9.7、11.8、13.2、14.2、14.9、20.4、21.7、25.4、27.8、34.0、40.6、和44.7℃的X射線衍射圖。
8.根據權利要求7所述的Ia多晶型，其具有在169℃時的差示掃描量熱曲線吸熱峰(開始於164℃)。
9.根據權利要求7所述的Ia多晶型大體是純淨物形式。
10.一種非晶態EP-13420，具有的X射線衍射圖在圖8中顯示出。
11.根據權利要求7所述的非晶態EP-13420，其具有在170℃時的差示掃描量熱曲線吸熱峰(開始於159℃)。
12.一種多晶型EP-13420，其特徵在於圖1的X射線衍射圖。
13.一種多晶型EP-13420，其特徵在於圖3的X射線衍射圖。
14.一種多晶型EP-13420，其特徵在於圖5的X射線衍射圖。
15.一種多晶型EP-13420，其特徵在於圖7的X射線衍射圖。
16.一種一水合EP-13420。
17.一種藥物組合物，其包括有效治療劑量的一種形式EP-13420，該形式EP-13420包括選自I型、Ia型、II型、一水合、非晶態或它們的任何組合，該藥物組合物與藥物用載體結合。
18.根據權利要求17所述的藥物組合物，其用於口服給藥。
19.根據權利要求18所述的藥物組合物是膠囊形式。
20.根據權利要求18所述的藥物組合物是藥片形式。
21.根據權利要求18所述的藥物組合物是酏劑形式。
22.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中至少一種藥物用載體選自由裝填物、增充劑、粘結劑、潤溼劑、分解劑、溶液阻滯劑、吸收加速劑、潤溼劑、吸收劑、潤滑劑、緩衝劑、塗層和乳濁劑組成的組群。
23.一種治療受體細菌感染的方法，其包括對患者服用權利要求17所述的藥物組合物的步驟。
24.一種藥物活性成分，其包括選自I型、Ia型、II型、一水合、非晶態或它們的任何組合的一種形式EP-13420。
25.一種具有掩蔽味道的藥物製劑，其包括權利要求24所述的活性成分，該藥物製劑包括與約60％到約80％(w/w)丙三醇酯或脂肪酸酯進行混合的約15％到約30％(w/w)活性成分，藥物製劑中非必須地加入蠟，加入了表面活性劑，其中採用噴霧冷卻法製備藥物製劑，這種方法可製備粒子尺寸小於350微米。
26.一種具有掩蔽味道的藥物製劑，其包括液體載體的懸浮液形式中的權利要求24所述的活性成分，並進一步包括a)纖維質聚合物，任何pH值下，該纖維質聚合物在有機溶劑中可溶，但在水中大體上不溶；b)異丁烯聚合物，該異丁烯聚合物在酸介質中可溶，但在中性或鹼性pH值介質中大體上不溶，並且活性成分均勻分布並在混合物中並以分子狀態存在，該異丁烯聚合物以原子化基質形式存在；c)有機的或鹼性鹽的藥物用鹼性製劑；和d)吸收劑。
27.根據權利要求26所述的藥物製劑，其中基質中纖維質聚合物和異丁烯聚合物的比例以重量計分別從約40％到約45％和從約15％到約20％之間變化，並且基質中活性成分的最大量以重量計約30％。
28.一種口服給藥膠囊，其包括選自由下表組成的組的配方
29.一種藥物製劑，其包括權利要求24所述的活性成分，由水溶性藻酸鹽和藻酸絡鹽、活性成分、無機鹽組成的藻酸鹽基體，其特徵是無機鹽能提供質子並在水中具有4.0到9.0的pKa值。
30.一種速溶錠劑或藥片的藥物製劑，其包括非壓縮、自由流動顆粒，大部分顆粒包括權利要求24所述的活性成分、水溶性賦形劑、具有平均粒徑大於10微米到約1毫米的顆粒，顆粒包括至少約50％活性成分並且製劑在無液體伴服情況下，服用後1分鐘內溶解在患者口內。
31.一種經黏膜給藥的軟膠囊，其包括權利要求24所述的以重量計約0.01-85％活性成分、約4-99.99％的非極性溶劑、約0-20％的乳化劑。
32.一種經黏膜給藥的無推進劑口腔噴霧製劑，其包括權利要求24所述的活性成分，和用量在約30％-99％之間的極性或非極性溶劑。
33.一種經黏膜給藥的口腔噴霧製劑，其包括權利要求24所述的活性成分，以重量計用量在約30％-99％之間的極性或非極性溶劑，和以重量計用量約2％-10％的推進劑。
34.一種肺部輸送製劑的藥物製劑，其在霧化製劑中包括權利要求24所述的活性成分。
35.一種肺部輸送製劑的藥物製劑，其在噴霧製劑中包括權利要求24所述的活性成分。
36.一種治療需要治療受體炎症的方法，其包括對患者給藥權利要求17所述的藥物組合物的步驟。
37.一種治療需要治療受體囊性纖維性變病的方法，其包括對患者給藥權利要求17所述的藥物組合物的步驟。
全文摘要
本發明包含多晶體型EP－013420I型、II型、Ia型、和一水合、非晶態EP－013420，這些類型具有不同的物理性質。本發明的另一個實施方案中，提供了製備純淨物中或混合形式中不同多晶型的方法。本發明也提供了藥物組合物、包括多晶型和非晶態的製劑和通過給需要治療的受體服用藥物組合來治療細菌感染的方法。
文檔編號C07H17/00GK1917872SQ200580004548
公開日2007年2月21日 申請日期2005年2月15日 優先權日2004年2月20日
發明者唐大同, 許國友, 蓋永華, 王喆, 柯日新, 李惠寅 申請人:英安塔製藥有限公司