二氮雜二環胺化合物及其製備方法

2023-12-05 08:35:21 1

專利名稱：二氮雜二環胺化合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及下列通式Ⅰ所示的新的二氮雜二環化合物和其鹽，
式中m表示1-3的一個整數，n表示1或2，R1或R2表示氫或低級烷基。
這些化合物可被用來製備具有優異抗菌活性的喹諾酮化合物，而且還可被用來製備新的頭孢菌素和其它在藥物上令人感興趣的化合物。本發明進一步涉及這些上述化合物及其鹽的製備方法。
自從引入萘啶酮酸作為尿道炎的化學治療劑以來，現在醫院裡廣泛採用多種喹諾酮抗菌劑，特別是諾氟氯素(norfloxacin)、環氟氯素(ciprofloxacin)和鄰氟氯素(ofloxacin)來治療多種病症。
然而，儘管這些喹諾酮抗菌劑對革蘭氏陰性菌具有高的抗菌活性，但由於其對革蘭氏陽性菌(如葡萄球菌Spp.或鏈球菌Spp.)的抗菌活性低而有缺點。
在解決喹諾酮抗菌劑現存問題的嘗試中揭示出下述事實並導致了本發明。新的喹諾酮抗菌劑的製備是將式Ⅰ的二氮雜二環胺化合物作為取代基R3引到下列通式(A)或(B)所示的喹啉核的C-7或C-10位，
在式(A)和(B)中X表示C-H、C-F或N，Z表示氫、滷素或氨基，R1表示氫或藥物上可接受的陽離子，R2表示1-4個碳原子的烷基、滷代烷基或羥烷基，乙烯基或3-6個碳原子的環烷基，R3表示引入的相應於上述通式Ⅰ的基團。
現存的喹諾酮化合物對革蘭氏陽性菌的抗菌活性低，而此新的喹諾酮化合物不僅對革蘭氏陰性菌，而且對革蘭氏陽性菌都具有優異的抗菌活性。
下面對本發明加以詳細描述。
本發明涉及下列通式Ⅰ所示的二氮雜二環胺化合物及其酸加成鹽，
式中m表示1-3的一個整數，n表示1或2，R1或R2表示氫或低級烷基。
優選的式Ⅰ二氮雜二環胺是其中m表示1或2，n表示1和R1和R2表示氫或低級烷基的化合物，條件是R1和R2不能同時為低級烷基。所述優選化合物也可用通式Ⅰe表示
式中m是1或2，R1和R2之一是低級烷基，另一個是氫。
術語「低級烷基」指1-4個碳原子的烷基，優選甲基和乙基。
本發明還涉及式Ⅰ的二氮雜二環胺及其鹽的製備方法，
式中m表示1-3的一個整數，n表示1或2，R1和R2表示氫或低級烷基，所述方法包括
(a)使四(滷代甲基)乙烯與氨反應，得到其中m和n＝1、R1和R2＝氫的式Ⅰ化合物;
(b)在其中一個或兩個氮原子被保護時，脫除式Ⅰ化合物的保護基，必要時，使該一個或兩個氮原子烷基化;
(c)在其中一個氮原子帶有烷基，另一個氮原子被保護時，脫除式Ⅰ化合物的保護基;或(d)還原下式的鏈亞胺衍生物
式中R1或R2是低級烷基，X(一)是陰離子，如Br(一)或Cl(一)。
在上述方法(a)中，「滷代」指氯代、溴代或碘代，優選溴代。
式Ⅰ化合物及其鹽
式中m表示1或2，n表示1，R1和R2表示氫或低級烷基，條件是R1和R2不能同時為低級烷基，其優選製備方法包括上述方法(a)-(d)，但在方法(b)中排除二烷基化。
下面詳述反應方法(a)。
作為方法(b)和(c)中的保護基，原則上可以使用易於用常規方式(如溶劑分解，包括水解和氫解，或還原)脫除的由文獻中可知的(如肽或β-內醯胺化學領域中已知的)各種N-保護基。
可通過溶劑分解脫除的保護基的實例包括芳磺醯基，如對甲苯磺醯基或苯磺醯基;或烷氧羰基，如乙氧羰基，叔丁氧羰或苄氧羰基。
可採用已知方式在適當的溶劑中脫除保護基，溫度可為約0℃至升高的溫度，例如可達160℃。脫保護基可在酸的存在下進行，酸的實例包括如鹽酸或氫溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或甲酸，也可在鹼的存在下進行，鹼的實例包括如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、或乙酸鈉。可使用水作為溶劑，或需要時，也可以使用有機溶劑，如乙醇、二噁烷或乙酸。有機溶劑可單獨使用，也可與水混合使用。
可通過氫解脫除的保護基的實例包括苄基或取代苄基，或芳磺醯基，如對甲苯磺醯基或苯磺醯基。
可採用文獻中已知的方式在不同的條件下脫除這些保護基，例如在氫氣流下於惰性溶劑中，溫度為室溫或略提高的溫度，在催化劑(如鉑，鈀或阮內鎳)的存在下或用存在於乙酸或甲醇中的鋅來進行上述反應。
也可以通過還原脫除甲苯磺醯或苯磺醯等保護基，例如採用NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2進行還原反應。
由於優選的是通過可用下式概括的環化反應獲得式Ⅰ中R1和/或R2是保護基的化合物，
(R※＝保護基，L′＝離去基團)因此較好的是採用可與氮原子一起引入的保護基。例如芳磺醯基，如對甲苯磺醯基;或烷磺醯基，如甲磺醯基(以上二者以相應的磺醯胺的形式引入);烷氧羰基，如乙氧羰基(以相應的氨基甲酸乙酯引入);或乙醯基(以乙醯胺引入);優選對甲苯磺醯基。
某些優選的脫保護基條件可為如下所述。例如，可採用氫溴酸(如48%氫溴酸)在苯酚存在下並回流3-5小時脫除甲苯磺醯基;可採用鹽酸，優選20%鹽酸，脫除乙氧羰基;可通過在乙酸溶液中用10%Pd/炭/氫的氫解脫除苄基，最好是攪拌並回流一段時間。
如果兩個保護基需進行選擇性脫除，應該使用一個可在酸性條件下脫除的保護基，例如甲苯磺醯基，另一個則可在氫解條件下脫除，例如苄基。這樣，可首先用例如氫溴酸脫除甲苯磺醯基，然後用Pd/炭/氫脫除苄基。
如果需對式Ⅰ化合物進行N-烷基化，可通過常規方法引入烷基，例如在惰性溶劑(如二甲基甲醯胺)中在鹼(如碳酸鉀)的存在下採用烷基滷(如乙基碘)，宜在較低溫度下(如室溫)反應至最長達約24小時。
例如，可通過與甲醛水溶液(宜為35-37%甲醛水溶液)和甲酸的反應，最好是回流一段時間(例如約2-6小時)，引入甲基。
當欲進行單N-保護的化合物的二甲基化或甲基化時，使用過量甲醛水溶液/甲酸，而當對式Ⅰ的未保護化合物進行一甲基化時，需要使用約1當量的甲基化劑。
上述方法(d)中提到的鏈亞胺的還原可採用文獻中所述的對此類化合物的常規方式進行。因此，例如可以採用氫解方法，宜於惰性溶劑中使用Pd/炭，溶劑例如可為低級醇，如甲醇或乙醇。
下面詳述的方法也是本發明的一部分本發明還包括下列通式(Ⅰa)所示的游離二氮雜二環胺化合物的製備方法
所述方法的特徵在於在增壓下加熱四(滷代烷基)乙烯和氨水，其中滷代如前所定義。
本發明還涉及下面通式(Ⅰb)的二氮雜二環胺化合物的酸式鹽的製備方法
式中X表示酸的陰離子，優選氯或溴，所述方法的特徵在於在鹼的存在下於極性溶劑中用2摩爾，較好為略過量的式為R※-NH2(其中R※是N-保護基，例如甲磺醯基，乙醯基或烷氧羰基，如乙氧羰基，優選甲苯磺醯基)的化合物環化四(滷代甲基)乙烯(其中滷代如前所定義)，然後脫除N-保護基，例如通過用酸處理。優選的式R※-NH2化合物是甲磺醯胺、乙醯胺或氨基甲酸乙酯，優選對甲苯磺醯胺。
本發明還涉及下式(Ⅰc)所示的二氮雜二環胺化合物的製備方法
所述方法的特徵在於包括下述步驟(A)在鹼的存在下於極性溶劑中用1摩爾，較好為略過量的式為R※-NH2(其中R※如前所定義，優選對甲苯磺醯胺)的化合物環化四(滷代甲基)乙烯(其中滷代如前所定義)，得到3-吡咯啉化合物;
(B)用氰基取代該化合物的兩個滷原子中的一個(宜為溴);
(C)將該氰基還原為氨基甲基;
(D)在鹼的存在下環化步驟(C)的化合物得到N-保護的3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯，然後在酸的存在下或通過氫解脫除保護基，得到化合物Ⅰd，或(E)將第二個可選擇性脫除(例如通過氫解)的保護基引到上述N-保護的3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯的仲胺上，用酸選擇性地脫除第一個保護基，例如對甲苯磺醯基;在酸性條件下通過氫解脫除第二個保護基，反之亦然，得到下式(Ⅰd)的酸加成鹽
式中X表示酸的陰離子，優選氯或溴，然後用鹼處理得到式Ⅰc。
下面是對本發明更詳細的描述。
本發明的二氮雜二環胺化合物中，上式(Ⅰa)的游離二氮雜二環胺化合物3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯的製備可通過將已知的四(溴代甲基)乙烯(反應方案的化合物(1))(參考文獻(1)A.C.Cope，et al.，J.Am.Chem.Soc.，80，5499(1958)，(2)P.W.Lequesne，et al.，J.Org.Chem.，40，142(1975))加到溶劑(如低級醇，例如甲醇)和氨水的混合物中，然後在密封管中在加壓下加熱幾小時來完成，例如在約180℃的油浴中加熱約8小時。
上面通式(Ⅰb)的二氮雜二環胺化合物的酸式鹽可通過在極性溶劑如二甲基甲醯胺中在鹼如碳酸鉀或氫氧化鈉存在下，較好地於室溫下，環化四(溴代甲基)乙烯(化合物(Ⅰ))和對甲苯磺醯胺、甲磺醯胺、乙醯胺或氨基甲酸乙酯，然後在酸的存在下加熱環化化合物脫除N-保護基來製備。脫保護基宜採用氫溴酸，例如於苯酚中採用48%氫溴酸，然後使混合物回流幾小時，例如4小時。
可採用下述步驟製備式(Ⅰc)的二氮雜二環胺化合物3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯。
首先，在溶劑中(如二甲基甲醯胺)在鹼(如碳酸鉀)的存在下環化四(溴代甲基)乙烯(化合物(1))和對甲苯磺醯胺，然後向回流溶液中(如二甲亞碸溶液)加氰化物，較好為氰化鈉，用氰基取代兩個溴原子之一，得到化合物(4)。將氰基還原，例如用氫化鋁鋰還原，得到氨基乙基化合物(化合物(5))，然後環化該化合物，例如在二甲基甲醯胺溶液中加入無水碳酸鉀，較好在室溫下攪拌數小時進行反應，得到N-保護的3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯衍生物(化合物(6))。此後，通過向化合物(6)的仲胺引入第二個保護基，例如在鹼(如氫氧化鈉)的存在下加苄基溴引入苄基，可得到化合物(7)。用酸如氫溴酸，較好是於苯酚中採用48%氫溴酸回流幾小時，選擇性脫除第一個保護基，得到化合物(8)。在酸的存在下，較好是於苯酚中採用48%氫溴酸並回流幾小時脫除上述化合物(6)的保護基，或在酸性條件下脫除上述化合物(8)的第二個保護基，例如在乙酸溶液中在10%Pd/炭存在下採用氫氣流，在回流下氫解幾小時，可得到通式(Ⅰd)的酸式鹽，用常規方式對化合物(Ⅰd)進行鹼處理，得到式(Ⅰc)的二氮雜二環胺。
在上述步驟中，各保護基可通過使用酸(例如氫溴酸或鹽酸)、鹼(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)、Na/NH3或通過氫解脫除。
可將上述反應概括於下面採用優選取代基的反應方案中
通式Ⅰ中m＝2和n＝1的化合物也可通過還原下式的鏈亞胺衍生物來製備
式中X(一)是陰離子，如Br(一)或Cl(一)，R1或R2是如前所定義的低級烷基。
單烷基-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯化合物如化合物(Ⅰe2)和(Ⅰe3)，也可以採用前述方法和條件，通過中間體(8)或(6)的烷基化，然後脫保護基來製備。
製備(Ⅰc)或(Ⅰd)型化合物的另一個可選擇的方法是使2，3-雙(滷代甲基)-1，3-丁二烯與亞甲基二氨基甲酸乙酯(亞甲基二氨基甲酸酯)在路易斯酸的存在下進行狄爾斯-阿德爾雜環反應，如以下實例所述在鹼性條件下採用適當的胺R-NH2環化和脫保護基，如用鹽酸，
式中Hal是氯、溴或碘，優選溴，R是低級烷基或保護基。
烷基化的通式Ⅰ的化合物，特別是優選化合物，可採用前述方法和條件，通過通式(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)和(Ⅰd)化合物的N-單烷基化或N-二烷基化來製備。
N-單烷基-3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯的另一種製備方式是在鹼性條件下，例如在無水碳酸鉀存在下，採用適當的烷基胺，如甲胺或乙胺，環化N-保護的、較好是1-對甲苯磺醯基-3，4-雙(滷代甲基)-3-吡咯啉(其中滷代如前定義)，然後脫保護基，如用酸水解，例如用氫溴酸/苯酚。採用優選取代基的反應方案如下
式中R1或R2表示低級烷基，X宜為氯或溴。
下面的實例用來說明本發明，但不對其進行任何限制。
實施例13，7-二對甲苯磺醯-3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯的製備將30g四(溴甲基)乙烯和30g對甲苯磺醯胺溶於400ml二甲基甲醯胺。加入150g無水碳酸鉀(或17g50%氫化鈉)，然後在室溫下攪拌24小時。此後，在真空條件下蒸餾該反應混合物以除去溶劑，加入30ml水和100ml乙酸乙酯，得到17g標題化合物的淡黃色粉末(產率50%)。
熔點250℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6，δppm)7.65(4H，d，J＝8.08Hz)，7.39(4H，d，J＝8.08Hz)，3.94(8H，s)，2.40(6H，s).
EIMSm/z418(M+，1.3%)，m/z419(M++1，1.2%).
實施例23，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴化物的製備將60ml48%氫溴酸和7g苯酚加到10.8g按製備實施例1的方法製備的3，7-二對甲苯磺醯-3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯中。將混合物回流4小時並冷卻至室溫。加入100ml氯仿和50ml水，分離水相。水相用氯仿洗滌(100ml×4)並用活性炭脫色。真空濃縮水相，剩餘固體物用1∶1甲醇-乙醚溶劑洗滌，得到5g標題化合物的白色固體(產率71%)。
熔點220℃(分解)1H-NMR(DMSO-D2O，δppm)4.06(8H，s).
MSm/z110(M+).
實施例33，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯的製備將2.72g按製備實施例2的方法製備的3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴化物加到10ml10%氫氧化鈉水溶液中。減壓濃縮混合物以除去水，然後用乙醚提取數次並濃縮，得到1g標題化合物(產率90%)。
1H-NMR(D2O，δppm)4.02(8H，s).
MSm/z110(M+).
實施例43，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯的製備將0.7g四(溴甲基)乙烯溶於10ml甲醇和4ml氮水中，密封並在180℃油浴中加熱8小時。將反應混合物冷卻至室溫後，蒸除氨。濃縮混合物除去甲醇。加入10ml無水乙醇，濾出未溶解的化合物以除去不溶物，真空蒸餾除去乙醇。將3ml30%氫氧化鉀水溶液加到油殘餘物中。用四氫呋喃提取該溶液(THF5ml×3)，將所得提取物合併、乾燥(Na2SO4)，濃縮，得到60mg標題化合物(產率31%)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)4.04(8H，s).
MSm/z110(M+).
實施例5N-(對甲苯磺醯)-3，4-二(溴甲基)-3-吡咯啉的製備將19g四(溴甲基)乙烯和9g對甲苯磺醯胺溶於220ml二甲基甲醯胺。加入30g無水碳酸鉀，然後在室溫下攪拌20小時，此後通過真空蒸餾除去溶劑。加入50ml乙酸乙酯，得到固體產物，經矽膠柱層析提純該固體產物，得到12g標題化合物(產率60%)。
熔點170℃。
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.69(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，4.00(4H，s)，3.15(4H，s)，2.44(s，3H).
實施例6N-(對甲苯磺醯)-3-(溴甲基)-4-(氰基甲基)-3-吡咯啉的製備將10g按製備實施例5的方法製得的N-(對甲苯磺醯)-3，4-二(溴甲基)-3-吡咯啉溶於10ml二甲亞碸(DMSO)，然後在油浴中回流加熱2小時。在加熱和回流期間，將1.5g氰化鈉一小部分一小部分地加入。將反應混合物冷卻至室溫並傾入冰水中，然後用二氯甲烷提取(200ml×2)合併提取物，用Na2SO4乾燥並濃縮。經矽膠柱層析提純殘餘物，得到5g標題化合物(產率57%)。
熔點182℃。
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.71(2H，d，J＝8.2Hz)，7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，4.01(4H，s)，3.20(2H，s)，3.06(2H，s)，2.45(3H，s).
實施例7N-(對甲苯磺醯)-3-(氨乙基)-4-(溴甲基)-3-吡咯啉的製備將4g按製備實施例6的方法製得的N-(對甲苯磺醯基)-3-(溴甲基)-4-(氰基甲基)-3-吡咯啉溶於100ml乙醚，將該溶液緩慢加到1g氫化鋁鋰(LAH)於20ml乙醚的懸浮液中，並回流加熱3小時。用冰水冷卻反應混合物。加入3ml水後，將其攪拌30分鐘並過濾。濃縮濾液，得到2g標題化合物(產率49%)。
熔點185℃。
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，4.20(2H，g，J＝7Hz)，4.06(4H，s)，2.45(3H，s)，2.26(2H，t，J＝7Hz).
實施例8N8-(對甲苯磺醯)-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯的製備將3.6g按製備實施例7的方法製得的N1-(對甲苯磺醯)-3-(氨乙基)-4-(溴甲基)-3-吡咯啉溶於30ml二甲基甲醯胺。將5g無水碳酸鉀加到該溶液中，然後在室溫下攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物除去溶劑之後，用二氯甲烷提取該混合物(50ml×3)。混合所得提取物後，用水洗滌並濃縮，得到2.5g標題化合物(產率88%)。
熔點201℃1H-NMR(CDCl3，δppm)7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，4.05(4H，s)，3.41(2H，s)，2.92(2H，t，J＝5.8HZ)，2.44(2H，t，J＝5.8Hz).
實施例9N3-(苄基)-N8-(對甲苯磺醯)-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯的製備將1.8g按製備實施例8的方法製得的N8-(對甲苯磺醯)-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯溶於30ml甲醇。將6ml50%氫氧化鈉水溶液和1.5ml苄基溴加到該溶液中並在室溫下攪拌5小時。減壓濃縮反應混合物以除去甲醇，然後用二氯甲烷提取(30ml×3)。將其乾燥(Na2SO4)並濃縮，然後減壓乾燥，得到2g標題化合物(產率85%)。
熔點196℃1H-NMR(CDCl3，δppm)7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(5H，br，s)，4.01(4H，s)，3.56(2H，s)，3.40(2H，s)，2.90(2H，d，J＝5.8Hz)，2.22(2H，t，J＝5.8Hz).
實施例10N3-(苄基)-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯氫溴化物的製備將2g按製備實施例9的方法製得的N3-(苄基)-N8-(對甲苯磺醯)-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯懸浮於15ml48%氫溴酸和1.5g苯酚中，將反應混合物回流3小時。冷卻反應混合物後，加入20ml水，用氯仿洗滌混合物(50ml×3)。取出水相併用活性炭脫色。減壓濃縮水相併用1∶1甲醇-乙醚溶劑洗滌所得固體，得到1.5g標題化合物(產率98%)。
熔點205℃(分解)1H-NMR(CDCl3，δppm)7.29(5H，br.s)，4.00(4H，s)，3.55(2H，s)，3.38(2H，s)，2.91(2H，d，J＝5.8Hz)，2.24(2H，t，J＝5.8Hz).
實施例113，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯二氫溴化物的製備將按製備實施例8所製備的1.5gN8-(對甲苯磺醯)-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)烯懸浮於15ml48%氫溴酸和2g苯酚中，並將反應混合物回流4小時。冷卻反應混合物後，加入20ml水。用氯仿洗滌混合物(40ml×3)。取出水相併用活性炭脫色。減壓濃縮水相併用1∶1甲醇-乙醚溶劑洗滌所得固體，得到0.9g標題化合物(產率98%)。
熔點225-227℃(分解)實施例123，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯二氫溴化物的製備將按製備實施例10製備的0.7gN3-(苄基)-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯氫溴化物溶於20ml5%乙酸水溶液。將0.5g10%鈀/炭懸浮於該溶液中並在氫氣流下回流反應混合物7小時。濾掉固體。減壓濃縮濾液並溶於10ml48%溴酸。再次減壓濃縮溶液，得到0.5g標題化合物(產率73%)。
熔點225-227℃(分解)實施例133-甲基-3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴化物的製備將按製備實施例2製備的3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴化物(0.81g)溶於水(10ml)。向該溶液中加入35%福馬林(0.3ml)和甲酸(20ml)和乙醚(20ml)洗滌所得固體，得到標題化合物(0.81g，產率94%)。
熔點185-187℃(分解)實施例143-乙基-3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴化物的製備向1-對甲苯磺醯-3，4-二(溴甲基)-3-吡咯啉(3.41g)的乙腈(43ml)溶液中，加入0.73ml70%乙胺和無水碳酸鉀(8g)並於室溫下攪拌1小時。濾掉固體並經矽膠柱層析(CHCl3-MeOH)提純濾液，得到3-乙基-7-對甲苯磺醯-3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯(0.95g，產率39%)。在20ml48%氫溴酸中用1g苯酚水解0.9g該化合物。用氯仿洗滌水解物(30ml×3)並用活性炭脫色。濃縮溶劑並用乙醇洗滌，得到標題化合物(0.57g，產率62%)。
MSm/z(rel.int.%)M+138(32)，123(20)，109(60)，108(100).
實施例153，7-二甲基-3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴化物的製備將3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴化物(0.544g)溶於甲酸(5ml)和36%福馬林(5ml)，然後回流5小時。減壓蒸除溶劑並將20%氫溴酸(10ml)加到該固體中，然後回流30分鐘。蒸除溶劑並用異丙醇洗滌，得到標題化合物(0.54g產率90%)。
實施例168-甲基-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯二氫溴化物(Ⅰe2)的製備將3-苄基-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯二氫溴化物(0.75g)在85%甲酸(10ml)和37%福馬林(7ml)中回流5小時。減壓除去溶劑並用異丙醇∶乙醚(2∶1)洗滌固體，得到3-苄基-8-甲基-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯二氫溴化物(0.64g，產率82%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.32(5H，m)，4.02(4H，s)，3.57(2H，s)，3.36(2H，s)，3.21(3H，s)，2.94(2H，d，J＝5.8Hz)，2.25(2H，t，J＝5.8Hz).
在氫氣流下，將上述化合物(0.585g)與10%鈀/炭(0.05g)一起在10%乙酸水溶液中攪拌，5小時後，濾掉固體，加入20%氫溴酸(5ml)，然後蒸除溶劑。用異丙醇-乙醚(2∶1)洗滌所得固體，得到標題化合物(0.276g，產率86%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)4.01(4H，s)，3.30(2H，s)，3.20(3H，s)，2.86(2H，d，J＝5.8Hz)，2.20(2H，t，J＝5.8Hz).
實施例173-甲基-3，8-二氮雜二五(4，3，0)壬-1(6)-烯二氫溴化物(Ⅰe3)的製備8-對甲苯磺醯-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯(0.56g)與85%甲酸(10ml)和37%福馬林(5ml)一起經回流5小時而被甲基化，蒸除溶劑，向該固體中加入48%氫溴酸(20ml)和苯酚(1g)並回流5小時。用氯仿洗滌反應混合物(30ml×4)，用活性炭脫色，真空濃縮水層並用異丙醇-乙醚(2∶1)洗滌固體，得到標題化合物(0.48g，產率83%)。
1H-NMR(CD3OD，δppm)4.01(4H，s)，3.43(2H，s)，3.16(3H，s)，2.98(2H，t，J＝5.8Hz)，2.46(2H，t，J＝5.8Hz).
實施例183，7-二甲基-3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴化物的製備將3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴化物(0.82g)與甲酸(10ml)和35%福馬林(10ml)一起回流5小時。蒸除過量試劑並加入20%氫溴酸(10ml)回流1小時。蒸除溶劑並用乙醇-乙醚(1∶1)洗滌，得到標題化合物(0.95g，產率86%)。
1H-NMR(CD3OD，δppm)4.36(8H，s)，3.12(6H，s).
實施例193，8-二甲基-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯二氫溴化物的製備3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯二氫溴化物(0.57g)與甲酸(8ml)和37%福馬林(8ml)一起經回流5小時而被甲基化。按實施例18進行處理，得到標題化合物(0.48g，產率80%)。
1H-NMR(CD3OD，δppm)4.07(4H，s)，3.45(2H，s)，3.14(6H，s)，2.97(2H，t，J＝5.8Hz)，2.48(2H，t，J＝5.8Hz).
實施例203-甲基-3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴化物的製備向1-對甲苯磺醯-3，4-二(溴甲基)-3-吡咯啉(6.1g)的乙腈(70ml)溶液中，加入40%甲胺水溶液(1.5ml)和無水碳酸鉀粉末(16g)並於室溫下攪拌2小時。濾掉固體並經矽膠柱層析提純濾液，得到3-甲基-7-對甲苯磺醯-3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯(0.82g，產率20%)。將0.8g該化合物和0.8g苯酚在48%氫溴酸(15ml)中回流5小時。反應混合物用氯仿洗滌(20ml×3)，用活性炭脫色。蒸除溶劑並用乙醇-乙醚(1∶1)洗滌，得到標題化合物(0.5g，產率60%)。
1H-NMR(CD3OD，δppm)4.42(4H，s)，4.27(4H，s)，3.12(3H，s).
實施例218-甲基-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯二氫氯化物的製備向2，3-二(溴甲基)-1，3-丁二烯(4，8g)和亞甲基二氨基甲酸乙酯(3.9g)的二氯乙烷(40ml)溶液中，加入醚合三氟化硼(0.3ml)。將反應混合物回流10小時並用10%碳酸氫鈉溶液洗滌(30ml×3)。有機相經矽膠過濾，蒸除溶劑，得到1-乙氧羰基-4，5-二(溴甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶(6.14g，產率90%)，用40%甲胺(1.8ml)和碳酸鉀(15g)在乙腈(50ml)中於室溫將其環化2小時。濾掉固體並經矽膠柱層析提純濾液，得到3-乙氧羰基-8-甲基-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯(2.57g，產率68%)。將該胺在20%鹽酸(50ml)中回流並蒸發，得到標題化合物(1.35g，產率80%)。
使用通過上述實施例製備的式(1)所示的二氮雜二環胺化合物，可按下法製備上式(A)或(B)所示的喹諾酮化合物及其鹽。
1H-NMR(CD3OD，δppm)4.01(4H，s)，3.32(2H，s)，3.20(3H，s)，2.84(2H，d，J＝5.8Hz)，2.21(2H，t，J＝5.8Hz).
(應用)應用11-環丙基-7-(3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(KR-10679)的製備將0.4g1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，0.8g3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴化物，和0.8ml1，8-二氮雜二環(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)的30ml乙腈溶液在油浴中於100℃下回流8小時，並在室溫下將反應混合物放置過夜。濾出所產生的沉澱物，然後用甲醇洗滌殘餘物，得到0.35g標題化合物(產率67%)。
熔點220-222℃(分解)1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.81(1H，s)，7.87(1H，d，J＝14.2，1.8Hz)，4.69(4H，s)，4.24(4H，s)，4.01(1H，m)，1.23(4H，m).
應用25-氨基-1-環丙基-7-(3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(KR-10747)的製備將0.4g5-氨基-1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，0.8g3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴化物，和0.6ml1，8-二氮雜二環(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)的40ml乙腈溶液在100℃的反應溫度下回流7小時，將反應混合物放置過夜，濾出所產生的沉澱物，然後用乙醇洗滌殘餘物，得到0.3g標題化合物(產率57%)。
熔點220-225℃(分解)1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.69(1H，s)，4.65(4H，s)，4.24(4H，s)，3.91(1H，m)，1.18(4H，m).
應用31-環丙基-7-(7-甲基-3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸氫氯化物(KR-10755)的製備將按應用1製備的0.1g1-環丙基-7-(3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸溶於1ml36%福馬林水溶液和1.5ml甲酸的溶液混合物中，然後在120℃的反應溫度下將反應混合物回流2小時並減壓濃縮除去溶劑。加入1ml異丙醇和1ml20%鹽酸，然後再回流1小時。減壓除去溶劑並用甲醇-乙醚的1∶1混合溶劑洗滌，得到0.082g標題化合物(產率78%)。
熔點210-213℃(分解)
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.82(1H，s)，7.85(1H，d，J＝14.3Hz)，4.83(2H，m)，4.67(4H，sr.s)，3.98(1H，m)，3.89(2H，m)，3.16(3H，s)，1.24(4H，m).
應用41-環丙基-7-(3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(KR-10758)的製備將0.6g1-環丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1.2g3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴化物和1.3ml1，8-二氮雜二環(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)懸浮於20ml乙腈中，然後將反應混合物回流10小時。將反應混合物在室溫下放置過夜，濾出所產生的沉澱物，然後用乙醇洗滌殘餘物，得到0.58g標題化合物(產率74%)。
熔點226-228℃(分解)1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.71(1H，s)，4.68(4H，s)，4.18(4H，s)，4.00(1H，m)，1.22(4H，m).
應用5(-)-9-氟-3-(S)-10-(3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶並(1，2，3，-de)-1，4-苯並噁嗪-6-羧酸(KR-10759)的製備將0.28g(-)-9，10-二氟-3(S)-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶並(1，2，3-de)-1，4-苯並噁嗪-6-羧酸溶於3ml吡啶，然後加入0.5g3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴化物，接著將反應混合物回流10小時。減壓濃縮反應混合物3次，用乙醇-乙醚的1∶1混合溶劑洗滌殘餘物，得到0.32g標題化合物(產率86%)。
熔點196℃(分解)1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.85(1H，s)，7.69(1H，d，J＝14.2Hz)，4.60(4H，s)，4.51(1H，m)，4.31(2H，br.s)，4.21(4H，s)，1.65(3H，d，J＝6.6Hz).
應用61-環丙基-7-(3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(KR-10679)的製備將0.28g1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，0.16g3，7-二氮雜二環(3，3，0)辛-1(5)-烯和0.3ml1，8-二氮雜二環(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)懸浮於20ml乙腈中，然後在100℃的反應溫度下將反應混合物在油浴中回流5小時。將反應混合物在室溫下放置過夜。濾出所產生的沉澱物，用乙醇-乙醚(1)的溶劑混合物洗滌殘餘物，得到0.3g標題化合物(產率80%)。
熔點220-223℃(分解)應用71-環丙基-6，8-二氟-7-(3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯-3-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸氫溴化物的製備將0.3g1-環丙基6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和0.42g8-對甲苯磺醯-3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯溶於20ml乙腈，加入0.3ml1，8-二氮雜二環(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)並回流5小時。將反應混合物在室溫下放置過夜，濾出所產生的沉澱物，並懸浮於20ml40%氫溴酸和1g苯酚的混合物中。將懸浮液回流5小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後用二氯甲烷洗滌5次(30ml×5)，減壓濃縮水相併用乙醇-乙醚(1∶1)溶劑洗滌，得到0.34g標題化合物(產率68%)。
熔點287-291℃(分解)1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.80(1H，s)，7.88(1H，d，J＝14Hz)，4.10(4H，s)，4.00(1H，m)，3.40(2H，s，br)，2.94(2H，t，J＝5.8Hz)，2.31(2H，t，J＝5.8Hz)，1.25(4H，m).
應用81-環丙基-6，8-二氟-7-(3，8-二氮雜二環(4，3，0)壬-1(6)-烯-8-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的製備將0.3g1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和0.6g3-苄基-3，8-二氮雜二環(4，3，0)-壬-1(6)-烯氫溴化物懸浮於30ml乙腈中。將0.6ml1，8-二氮雜二環(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)加到懸浮液中。將反應混合物回流5小時，然後在室溫下放置過夜。濾出所產生的沉澱物並溶於30ml5%乙酸的乙醇溶液中。加入0.5g10%鈀/炭，在氫氣流下攪拌反應混合物6小時，然後過濾，減壓濃縮濾液，得到0.25g標題化合物(產率61%)。
熔點270℃(分解)1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.84(1H，s)，7.89(1H，d，J＝14Hz)，4.60(4H，s)，4.02(1H，m)，3.41(2H，s)，2.94(2H，t，J＝5
Hz)，2.27(2H，t，J＝5.8Hz)，1.27(4H，m).
按上述應用實例所製備的本發明的喹諾酮化合物的抗菌活性示於下表Ⅰ和表Ⅱ中。
根據本發明，用上述通式(Ⅰ)所示的二氮雜二環胺化合物製備的上列通式(A)和(B)所示的喹諾酮化合物對革蘭氏陽性細菌如葡萄球菌Spp.和鏈球菌Spp.的抗菌活性比傳統的喹諾酮化合物如鄰氟氯素和諾氟氯素好得多，而且它們的抗菌活性相似於或好於環氟氯素。
已證明本發明的這些喹諾酮化合物對2，6-二甲氧基苯青黴素耐藥性金黃色葡萄球菌的抗菌活性優於傳統的喹諾酮抗菌劑。
權利要求
1.製備通式Ⅰ的二氮雜二環胺及其鹽的方法，
式中m表示1-3的一個整數，n表示1或2，R1和R2表示氫或低級烷基，所述方法包括a)使四(滷代甲基)乙烯(其中滷代是氯代，溴代或碘代)與氨反應，得到m和n=1，R1和R2為氫的式Ⅰ化合物；b)脫除式Ⅰ中一個或兩個氮原子都被保護的化合物的保護基，且在必要時，烷基化該一個或兩個氮原子；c)脫除式Ⅰ中一個氮原子帶有烷基、另一個氮原子被保護的化合物的保護基；或d)還原下式的鏈亞胺衍生物
式中R1或R2是低級烷基，X(-)是陰離子，
2.權利要求1的製備通式Ⅰ的二氮雜二環胺及其鹽的方法
其中m表示1或2，n表示1，R1和R2表示氫或低級烷基，條件是R1和R2不能同時為低級烷基，所述方法包括a)使四(滷代甲基)乙烯(其中滷代是氯代、溴代或碘代)與氨反應，得到m和n＝1，R1和R2為氫的式Ⅰ化合物;b)脫除式Ⅰ中一個或兩個氮原子都被保護的化合物的保護基，且在必要時，烷基化該一個或兩個氮原子;c)脫除式Ⅰ中一個氮原子帶有烷基、另一個氮原子被保護的化合物的保護基;或d)還原下式的鏈亞胺衍生物
3.權利要求1的製備通式Ⅰ的化合物的方法，包括(a)在加壓下加熱下式的四(滷代甲基)乙烯(其中滷代為氯、溴或碘)和氨水，
得到式Ⅰa的化合物;
(b)在鹼的存在下，用2摩爾，最好為稍過量的式為R※-NH2(式中R※為N-保護基)的化合物環化四(滷代甲基)乙烯，然後通過用酸處理或在酸性條件下氫解脫除N-保護基，得到式Ⅰb的化合物
式中X是酸的陰離子;(c)(C1)在鹼的存在下用1摩爾，最好為稍過量的式為R※-NH2(其中R※是N-保護基)的化合物環化四(滷代甲基)乙烯，得到下式的化合物
(C2)用氰基取代一個溴原子，(C3)將氰基還原為氨基甲基，(C4)在鹼的存在下環化該化合物，得到下式的化合物
然後通過用酸處理或在酸性條件下氫解脫除保護基，得到式Ⅰd的化合物
式中X是酸的陰離子，可用鹼處理該化合物得到式Ⅰc的化合物
或(C5)向步驟C4得到的N-保護化合物的唯一游離氮原子引入第二個保護基，加入酸選擇性脫除R※基，得到下式化合物
式中X是酸的陰離子，保護基是可氫解脫除的保護基，和在酸性條件下通過氫解脫除第二個保護基，得到化合物Ⅰd;(d)使下式的2，3-雙(滷代甲基)-1，3-丁二烯
式中Hal表示氯、溴或碘，與亞甲基二氨基甲酸乙酯(亞甲基二氨基甲酸酯)經歷狄爾斯-阿德爾雜環反應，得到下式的化合物
然後在鹼性條件下用式為R-NH2(其中R是低級烷基或保護基)的胺對其環化和在酸性條件下脫保護基;(e)還原下式的鏈亞胺
得到下式的化合物
或用一些上面的中間體進行下述反應α)用鹼處理化合物Ⅰb，得到化合物Ⅰa，β_使化合物Ⅰb經歷一或二烷基化反應，γ)在鹼的存在下用胺R1NH2環化步驟C1得到的化合物，得到下式化合物
採用強酸或在酸性條件下氫解脫除保護基，得到下式的單烷基化合物
其中X是酸的陰離子，δ)烷基化步驟C4的被保護的化合物，在酸性條件下或酸性條件下的氫解脫除所得產物的保護基，得到下式的化合物
式中X是酸的陰離子，ε)使仍含有第二個保護基的步驟C5的化合物經歷烷基化並在酸性條件下氫解脫除保護基，得到下式的化合物
式中X是酸的陰離子，或ζ)使化合物Ⅰd經歷二烷基化反應，得到下式的化合物
4.應用權利要求1-3所製備的化合物生產新的喹諾酮抗生素的方法。
全文摘要
本發明涉及通式I的二氮雜二環胺及其鹽，式中m表示1-3的一個整數，n表示1或2，R
文檔編號C07D471/04GK1051177SQ9010866
公開日1991年5月8日 申請日期1990年10月22日 優先權日1989年10月23日
發明者金完柱, 樸明煥, 吳鍾勳, 鄭明姬, 金奉鎮 申請人:南朝鮮化學研究所