一種特立帕肽緩釋微球及其製備方法
2023-12-05 19:12:46 2
專利名稱：一種特立帕肽緩釋微球及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種特立帕肽緩釋微球及其製備方法。
背景技術：
特立帕肽，英文名為Teriparatide，是人類甲狀旁腺激素(PTH)肽序中具有生物活性的N-末端區域。完整的人類甲狀旁腺激素含84個胺基酸，特立帕肽是由其中位於N-末端區域的I 34個胺基酸構成的多肽片段，分子式為C181H291N55O51S2，分子量為4177.77。內源性的甲狀旁腺激素是骨和腎中鈣磷代謝的主要調節因子。PTH增加血清中的鈣濃度，伴隨著鈣濃度的增加，骨骼對鈣的吸收也有部分增加。長期地PTH的升高，將消耗骨儲存。但間斷地接觸PTH將激活成骨細胞，使之多於破骨細胞。特立帕肽是由美國禮來公司研製開發，2002年該公司研製的特立帕肽注射液(商品名為復泰奧)成為首個被美國食品藥品監督管理局批准用於治療骨質疏鬆症的促骨形成藥，隨後也獲得歐盟批准。特立帕肽注射液上市10年以來，全球來自80多個國家的超過100萬名嚴重骨質疏鬆患者接受了特立帕肽注射液的治療。2011年3月，特立帕肽注射液獲批進入我國藥物市場，被國家食品藥品監督管理局批准在中國用於治療嚴重骨質疏鬆的絕經後女性患者。美國禮來公司研製的復泰奧，規格為20 g:80 yl，2.4mL/支，推薦劑量為每日皮下注射20i!g，注射部位選擇在大腿或腹部。總共治療的最長時間為24個月。病人終身僅可接受I次為期24個月的治療。復泰奧為預裝筆式注射器，每支筆僅限一名患者使用。每次注射需使用新的無菌注射針頭，每次注射後，復泰奧應放回冰箱內保存。
但是現有的特立帕肽藥物不具有緩釋性，需每日進行皮下注射，對於患者來說，如此長時間的頻繁注射給藥，給患者帶來較大不便，患者依從性低，注射部位也會出現不同程度的損傷。且在長期使用過程中若注射筆損壞可能會使其中的藥劑發生感染。
發明內容
有鑑於此，本發明要解決的技術問題在於提供一種特立帕肽緩釋微球，本發明提供的特立帕肽緩釋微球中的特立帕肽可以隨載體材料的降解緩慢釋放，且釋放平穩，突釋小，降低了給藥頻率。本發明提供了一種特立帕肽緩釋微球，包括:特立帕肽和載體，粒徑為30 50 u m ；其中，載體為聚酯、澱粉、明膠、阿拉伯膠、白蛋白、海藻酸鹽或殼聚糖中的一種或兩者以上的混合物。作為優選，本發明提供的特立帕肽緩釋微球中，載體與特立帕肽的質量比為(200 10):1。作為優選，本發明提供的特立帕肽緩釋微球的載體中，聚酯為乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、聚酐、聚鄰酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚丙烯葡萄糖中的一種或兩者以上的混合物。優選地，本發明提供的特立帕肽緩釋微球的載體中，聚乳酸-乙醇酸共聚物中乳酸與乙醇酸的摩爾比為(85:15) (50:50)。優選地，本發明提供的特立帕肽緩釋微球的載體中聚乳酸-乙醇酸共聚物的特性粘數為0.1 3.0dl/go作為優選，本發明提供的特立帕肽緩釋微球中還包括表面活性劑。優選地，本發明提供的特立帕肽緩釋微球中特立帕肽緩釋微球中表面活性劑的質量分數為0.1% 10%O優選地，本發明提供的特立帕肽緩釋微球中表面活性劑為聚乙烯醇、吐溫-20、吐溫-80、司盤-80、司盤-85、司盤-20、泊洛沙姆-188中的一種或兩者以上混合物。目前，特立帕肽藥物在使用過程中，需長時間頻繁給藥。如能將其製備成緩釋微球，則可在注射入生物體後隨著載體的降解而緩慢釋放，降低給藥頻率。但是特立帕肽是一種是水溶性的多肽類藥物，穩定性差，在微球的製備過程中，溫度、剪切力及油水界面等都會造成特立帕肽的降解，特別在釋放過程中，其極易在微球內部聚集成為不溶性沉澱而影響藥物的釋放。本發明根據特立帕肽的性質，通過調整載體組成、分子量、及製備出微球的載藥量及粒徑大小，製備了特立帕肽微球。所製備的微球釋放平穩，突釋小，可減少給藥次數，方便患者使用並提高患者的依從性。本發明提供的特立帕肽緩釋微球的製備方法，包括如下步驟:取載體和特立帕肽溶於有機溶劑，與表面活性劑的水溶液混合，乳化製得乳液；取乳液與表面活性劑的水溶液混合，除去有機溶劑，經純化、乾燥即得。
作為優選，有機溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸甲酯、1，4-二氧六環、乙醇、二甲基甲醯胺中的一種或兩種以上的混合物。作為優選，本發明提供的特立帕肽緩釋微球的製備方法中，與含有載體和特立帕肽的有機溶劑混合的表面活性劑的水溶液中表面活性劑的質量體積濃度為1% 10%。優選地，與含有載體和特立帕肽的有機溶劑混合的表面活性劑的水溶液中表面活性劑為聚乙烯醇、吐溫-20、吐溫-80、司盤-80、司盤-85、司盤-20、泊洛沙姆-188中的一種或兩者以上混合物。作為優選，本發明提供的特立帕肽緩釋微球的製備方法中，與乳液混合的表面活性劑的水溶液中表面活性劑的質量體積濃度為0.1% 0.5%。優選地，與乳液混合的表面活性劑水溶液中的表面活性劑為選自聚乙烯醇、吐溫-20、吐溫-80、司盤-80、司盤-85、司盤-20、泊洛沙姆-188中的一種或兩者以上混合物。本發明提供的特立帕肽緩釋微球的製備方法中，兩次混合對表面活性劑水溶液中表面活性劑種類的選擇可以相同也可以不同，本發明對此不作限定，其選擇皆在本發明的保護範圍之內。本發明提供的特立帕肽緩釋微球的另一種製備方法，包括如下步驟:取含有特立帕肽和載體的有機溶液經噴霧乾燥即得。作為優選，有機溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸甲酯、1，4- 二氧六環、乙醇、二甲基甲醯胺中的一種或兩種以上的混合物。本發明還提供了為本發明提供的方法製備的特立帕肽緩釋微球。
本發明還提供了一種特立帕肽微球注射劑，包括本發明提供的特立帕肽微球。作為優選，本發明提供的特立帕肽微球注射劑的劑型為注射液或粉針劑。優選地，本發明提供的特立帕肽微球注射液中包括特立帕肽微球及生理鹽水。更優選地，本發明提供的特立帕肽微球注射液中特立帕肽微球的質量-體積濃度為 0.2mg/mL。本發明提供了一種特立帕肽緩釋微球，包括:特立帕肽和載體，粒徑為30μπι 50 μ m;其中，載體為聚酯、澱粉、明膠、阿拉伯膠、白蛋白、海藻酸鹽或殼聚糖中的一種或兩者以上的混合物。本發明根據特立帕肽的性質，通過調整載體組成、分子量、及製備出微球的載藥量及粒徑大小，製備了特立帕肽微球。所製備的微球釋放平穩，突釋小，可減少給藥次數，從而減少感染發生的概率，方便患者使用並提高患者的依從性。實驗表明，本發明提供的特立帕肽粒徑分布均一、包封率高、載藥量大。在體外釋放周期可達10天。
圖1示本發明實施例1特立帕肽緩釋微球放大500倍掃描電鏡圖；圖2示本發明實施例1特立帕肽緩釋微球的粒度分布圖；圖3示本發明實施例2特立帕肽緩釋微球的粒度分布圖；圖4示本發明實施例3特立帕肽緩釋微球的粒度分布圖；圖5示本發明實施例1特立帕肽緩釋微球的體外釋放曲線；圖6示本發明實 施例2特立帕肽緩釋微球的體外釋放曲線；圖7示本發明實施例3特立帕肽緩釋微球的體外釋放曲線。
具體實施例方式本發明提供了一種特立帕肽緩釋微球及其製備方法，本領域技術人員可以借鑑本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的方法及應用已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。本發明提供了一種特立帕肽緩釋微球，包括:特立帕肽和載體，粒徑為30μπι 50 μ m ；其中，載體為聚酯、澱粉、明膠、阿拉伯膠、白蛋白、海藻酸鹽或殼聚糖中的一種或兩者以上的混合物。在本發明的實施例中，本發明提供的特立帕肽緩釋微球中，載體與特立帕肽的質量比為(200 10):1。為達到更好的效果，本發明提供的特立帕肽緩釋微球的載體中，聚酯為乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、聚酐、聚鄰酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚丙烯葡萄糖中的一種或兩者以上的混合物。在本發明實施例中，本發明提供的特立帕肽緩釋微球的載體中，聚乳酸-乙醇酸共聚物中乳酸與乙醇酸的摩爾比為(85:15) (50:50)。本發明提供的特立帕肽緩釋微球的載體中聚乳酸-乙醇酸共聚物的特性粘數為0.1 3.0dl/go本發明提供的特立帕肽緩釋微球中還包括表面活性劑。本發明提供的特立帕肽緩釋微球中特立帕肽緩釋微球中表面活性劑的質量分數為 0.1% 10%O本發明提供的特立帕肽緩釋微球中表面活性劑為聚乙烯醇、吐溫-20、吐溫-80、司盤-80、司盤-85、司盤-20、泊洛沙姆-188中的一種或兩者以上混合物。目前，特立帕肽藥物在使用過程中，需長時間頻繁給藥。如能將其製備成緩釋微球，則可在注射入生物體後隨著載體的降解而緩慢釋放，降低給藥頻率。但是特立帕肽是一種是水溶性的多肽類藥物，在微球中易降低從而影響藥物的釋放。本發明根據特立帕肽的性質，通過調整載體組成、分子量、及製備出微球的載藥量及粒徑大小，製備了特立帕肽微球。所製備的微球釋放平穩，突釋小，可減少給藥次數，減少感染發生的概率，方便患者使用並提高患者的依從性。本發明提供的特立帕肽緩釋微球的製備方法，包括如下步驟:取載體和特立帕肽溶於有機溶劑，與表面活性劑的水溶液混合，乳化製得乳液；取乳液與表面活性劑的水溶液混合，除去有機溶劑，經純化、乾燥即得。有機溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸甲酯、1，4-二氧六環、乙醇、二甲基甲醯胺中的一種或兩種以上的混合物。本發明提供的特立帕肽緩釋微球的製備方法中，與含有載體和特立帕肽的有機溶劑混合的表面活性劑的水溶液中表面活性劑的質量體積濃度為1% 10%。與含有載體和特立帕肽的有機溶劑混合的表面活性劑的水溶液中表面活性劑為聚乙烯醇、吐溫-20、吐溫-80、司盤-80、司盤-85、司盤-20、泊洛沙姆-188中的一種或兩者以上混合物。本發明提供的特立帕肽緩釋微球的製備方法中，與乳液混合的表面活性劑的水溶液中表面活性劑的質量體積濃度為0.1% 0.5%。與乳液混合的表面活性劑水溶液中的表面活性劑為選自聚乙烯醇、吐溫-20、吐溫-80、司盤-80、司盤-85、司盤-20、泊洛沙姆-188中的一種或兩者以上混合物。本發明提供的特立帕肽緩釋微球的製備方法中，兩次混合對表面活性劑的水溶液中表面活性劑種類的選擇可以相同也可以不同，本發明對此不作限定，其選擇皆在本發明的保護範圍之內。乳化的時間為I小時。乳化的條件為1000轉/min攪拌。去除有機溶劑的溫度為25°C。純化具體為:離心、洗滌。離心的條件為3000轉/min。洗滌為純化水。乾燥為真空乾燥。本發明提供的特立帕肽緩釋微球的另一種製備方法，包括如下步驟:取含有特立帕肽和載體的有機溶液經噴 霧乾燥即得。有機溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸甲酯、1，4-二氧六環、乙醇、二甲基甲醯胺中的一種或兩種以上的混合物。噴霧乾燥的進口溫度為35 ± 1 °C。噴霧乾燥的出口溫度為28±1°C。噴霧乾燥的溶液進料速度為2mL/min。本發明還提供了採用本發明提供的方法製備的特立帕肽緩釋微球。本發明還提供了一種特立帕肽微球注射劑，包括本發明提供的特立帕肽微球。本發明提供的特立帕肽微球注射劑的劑型為注射液或注射液。本發明提供的特立帕肽微球注射液中包括特立帕肽微球及生理鹽水。本發明提供的特立帕肽微球注射液中特立帕肽微球的質量-體積濃度為0.2mg/mL。本發明提供了一種特立帕肽緩釋微球，包括:特立帕肽和載體，粒徑為30μπι 50 μ m;其中，載體為聚酯、澱粉、明膠、阿拉伯膠、白蛋白、海藻酸鹽或殼聚糖中的一種或兩者以上的混合物。本發明根據特立帕肽的性質，通過調整載體組成、分子量、及製備出微球的載藥量及粒徑大小，製備了特立帕肽微球。所製備的微球釋放平穩，突釋小，可減少給藥次數，從而減少感染發生的概率，方便患者使用並提高患者的依從性。實驗表明，本發明提供的特立帕肽粒徑分布均一、包封率高、載藥量大。在體外釋放周期可達10天。本發明採用的試劑皆為普通市售品，皆可於市場購得。本發明採用試劑的中文名稱及英文名稱如表I所示:表I本發明採用試劑的中文名稱及英文名稱
英文名稱中文名稱
PLA聚乳酸
PGA聚乙醇酸
PLGA聚乳酸-乙醇酸
Gelatin明膠
PCL聚己內酉旨
POE聚鄰酯
Acacia gum阿拉伯膠
Albumin白蛋白
CS殼聚糖
DCM二氯甲燒
權利要求
1.一種特立帕肽緩釋微球，其特徵在於，包括:特立帕肽和載體，粒徑為30 μ m 50 μ m ； 其中，載體為聚酯、澱粉、明膠、阿拉伯膠、白蛋白、海藻酸鹽或殼聚糖中的一種或兩者以上的混合物。
2.根據權利要求1所述的特立帕肽緩釋微球，其特徵在於，所述特立帕肽緩釋微球中載體與特立帕肽的質量比為(200 10):1。
3.根據權利要求1所述的特立帕肽緩釋微球，其特徵在於，所述聚酯為乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、聚酐、聚鄰酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚丙烯葡萄糖中的一種或兩者以上的混合物。
4.根據權利要求3所述的特立帕肽緩釋微球，其特徵在於，所述聚乳酸-乙醇酸共聚物中乳酸與乙醇酸的摩爾比為(85:15) (50:50)。
5.根據權利要求1所述的特立帕肽緩釋微球，其特徵在於，其還包括表面活性劑。
6.根據權利要求5所述的特立帕肽緩釋微球，其特徵在於，所述特立帕肽緩釋微球中所述表面活性劑的質量分數為0.1% 10%。
7.根據權利要求5所述的特立帕肽緩釋微球，其特徵在於，所述表面活性劑為聚乙烯醇、吐溫-20、吐溫-80、司盤-80、司盤-85、司盤-20、泊洛沙姆-188中的一種或兩者以上混合物。
8.—種如權利要求5 7任一項所述的特立帕肽緩釋微球的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟:取載體和特立帕肽溶於有機溶劑，與表面活性劑的水溶液混合，乳化製得乳液；取所述乳液與表面活性劑的水溶液混合，除去有機溶劑，經純化、乾燥即得。
9.根據權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述有機溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸甲酯、1，4-二氧六環、乙醇、二甲基甲醯胺中的一種或兩種以上的混合物。
10.一種如權利要求1 4任一項所述的特立帕肽緩釋微球的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟:取含有特立帕肽和載體的有機溶液經噴霧乾燥即得。
11.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於，所述有機溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸甲酯、1，4-二氧六環、乙醇、二甲基甲醯胺中的一種或兩種以上的混合物。
12.如權利要求8 11任一項提供的方法製備的特立帕肽緩釋微球。
13.—種特立帕肽微球注射劑,其特徵在於,包括如權利要求1 7任一項或如權利要求12所述的特立帕肽微球。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種特立帕肽緩釋微球及其製備方法。該特立帕肽緩釋微球包括特立帕肽和載體，粒徑為30μm～50μm；其中，載體為聚酯、澱粉、明膠、阿拉伯膠、白蛋白、海藻酸鹽或殼聚糖中的一種或兩者以上的混合物。本發明根據特立帕肽的性質，通過調整載體組成、分子量、及製備出微球的載藥量及粒徑大小，製備了特立帕肽微球。所製備的微球釋放平穩，突釋小，可減少給藥次數，減少感染發生的概率，方便患者使用並提高患者的依從性。實驗表明，本發明提供的特立帕肽粒徑分布均一、包封率高、載藥量大。在體外釋放周期可達10天。
文檔編號A61K9/10GK103157096SQ20131010244
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月27日 優先權日2013年3月27日
發明者徐春蓮, 鄭春蓮, 馬亞平, 袁建成 申請人:深圳翰宇藥業股份有限公司