金屬支架表面微盲孔載藥層的製作方法

2023-12-05 18:39:46

專利名稱：金屬支架表面微盲孔載藥層的製作方法
所屬領域本發明涉及微盲孔載藥層的製作方法，特別是金屬支架表面微盲孔載藥層的製作方法。本發明是在現有醫學臨床使用金屬支架基礎上的創新設計，我們提出在金屬支架表面製作微盲孔，使其作為藥物的載體，從而克服金屬支架植入體內所產生的不良影響。金屬支架為醫用的並符合國家標準要求的生物材料，如外科植入物用不鏽鋼、鈷鉻合金、鎳鈦合金等。可應用於製造植入人體管腔內圓筒網狀的所有支架，如心血管支架、腦血管支架、外周血管支架、脾動脈支架、食道尿道支架等。
背景技術：
目前金屬支架介入成型術是心臟血管狹窄行之有效的治療方法，它具有療效明顯，急性閉塞率低，適應範圍廣等優點；但是由於金屬支架的植入，容易引起血管內皮損傷和炎性反應，使新生內膜過度增生和形成新的瘢痕組織，導致再狹窄；相關報導和臨床實踐證實，金屬支架植入後一年內的再狹窄率可達30％左右。為降低金屬支架植入後的再狹窄率，科研工作者們經過艱苦卓絕的努力，開發了藥物塗層緩釋(或洗脫)支架，既藥物支架；已經投放市場的藥物支架塗藥方法，主要採用高分子化合物作為載體層，其優點是藥物的定位緩釋作用使再狹窄降低到10％以下；植入後九個月的隨訪表明，有的再狹窄率可低於4％；但是新的問題出現了，高分子化合物載體層使人體的血管中又增加了一種新的需要代謝的物質。
藥物支架是在支架金屬表面粘覆一層高分子載藥物質，由於兩者的彈性模量相差很大，故在支架和高分子載藥層共同經歷兩次朔性形變後兩者之間的結合力很難保持初始狀態；又由於支架構造是梁柱和橋筋間隔排列，所以壓握和膨脹朔變過程各點張力必定不一致，因而載藥高分子層與金屬支架界面被脫程度不同地發生在兩者之間，被脫碎片不等時地流入血流，導致患者出現急性、亞急性血栓和肢體遠端血栓。

發明內容
本發明目的是針對現有的技術缺陷，提供一種金屬支架表面微盲孔載藥層的製作方法。在金屬支架表面製作微盲孔，使其作為藥物的載體，從而克服上面述及的缺點，又能靶定位緩釋藥物。
本發明是採用電化學方法，對金屬支架表面進行處理。利用已有的醫用植入物金屬支架與腐蝕液相互作用；使金屬支架表面形成相對均勻、平均孔徑在0.8-2.5μm左右的很多微盲孔。這樣增加了金屬支架的表面積，在承載藥物時作為藥物的儲藏處，也使得藥物相對穩定、均勻地分散在支架表面；並在體內血管中緩慢、定向釋放出藥物，從而起到應有的作用。
本發明的相關研究證實，在一定溫度下，將醫用不鏽鋼金屬支架浸入到濃度在0.01-1.00mol/L之間的鹽酸溶液中，置放一定時間後在支架表面就能形成均勻、多個微盲孔。根據氧化還原反應的基本原理分析鹽酸溶液為1.00mol/L時，其標準電極電勢為0.0000V；在酸性條件下Cr+2/Cr、Cr+3/Cr+2、Fe+2/Fe、Ni+2/Ni的標準電極電勢分別為-0.91V、-0.41V、-0.44V、-0.25V。從中可以看出，Cr金屬與HCl先發生氧化還原反應，然後Fe、Cr+2與HCl作用；最後Ni再與HCl作用。其相關的反應方程式如下
根據上述分析，金屬支架如外科植入物用不鏽鋼、鈷鉻合金、鎳鈦合金等生物材料，主要含有Fe、Cr、Ni等過渡活潑金屬元素，在一定條件下與腐蝕液的反應通式為
M為金屬原子；M2+為帶有兩個正電荷的金屬離子；所游離出來的金屬離子，通過清洗予以去除。
金屬支架表面微盲孔載藥層的製作方法，包括以下步驟a、用加熱約100C°的NaOH溶液對金屬支架表面進行處理，去除已有的雜質和氧化膜，然後用去離子水洗淨，乾燥；b、在常溫下，用分析純的酸準確配製0.01-1.00mol/L腐蝕液，並對腐蝕液進行標定；c、在常溫下，將上述已處理過的金屬支架，浸入到已標定好的腐蝕液中約8h-20h，取出後用去離子水清洗，乾燥；d、在常溫下，用易揮發的有機溶劑與金屬支架所承載的藥物，配製一定濃度的有機溶液；e、在常溫下，將表面形成微盲孔的金屬支架，放入溶有所承載藥物的有機溶液中，經過微波震蕩15min，取出後乾燥。
本發明的特徵在於不改變金屬支架的基本性能，所用腐蝕液為非氧化性的HCl、H2SO4等溶液，並嚴格控制濃度、反應的溫度及作用的時間，使得金屬支架表面微盲孔的大小、多少得以控制，既可達到承載一定量藥物的目的。
在金屬支架表面所製作的微盲孔，其平均孔徑在0.8-2.5μm左右；在臨床使用的抗腫瘤藥物如紫杉醇、雷帕黴素等，其分子的大小在幾百納米之間；所以金屬支架表面的微孔，完全可以裝載一定量的藥物；金屬支架表面微盲孔的存在，相應地增加了金屬支架的表面積和載藥空間，使得藥物相對牢固附著於金屬支架表面；同時由於微盲孔的分布又是比較均勻的，所以藥物也能很均勻地分散開並起到靶定位緩釋藥物的作用。
具體實施例方式
例1、將金屬支架n枚，放入到100ml 2.00mol/L的NaOH溶液中，加熱至100C°，30min後取出用去離子水洗淨、乾燥。然後浸入到50ml 1.00mol/L的鹽酸溶液中，放置8h，取出後用去離子水洗淨、乾燥；最後將其放入溶有所承載藥物的有機溶液中，經過微波震蕩15min，取出後乾燥。
例2、將金屬支架n枚，放入到100ml 2.00mol/L的NaOH溶液中，加熱至100C°，30min後取出用去離子水洗淨、乾燥。然後浸入到50ml 0.50mol/L的鹽酸溶液中，放置16h，取出後用去離子水洗淨、乾燥；最後將其放入溶有所承載藥物的有機溶液中，經過微波震蕩15min，取出後乾燥。
例3、用金屬支架n枚，經鹼溶液處理後與腐蝕液相互作用，使金屬支架表面形成相對均勻、平均孔徑在0.8-2.5μm左右的很多微盲孔；然後將其放入溶有紫杉醇或雷帕黴素藥物的CHCl3或其它易揮發的有機溶劑，濃度為5mg/ml的溶液中，經過微波震蕩15min，取出後乾燥。
權利要求
1.金屬支架表面微盲孔載藥層的製作方法，包括以下步驟a、用加熱約100C°的NaOH溶液對金屬支架表面進行處理，去除已有的雜質和氧化膜，然後用去離子水洗淨，乾燥；b、在常溫下，用分析純的酸準確配製0.01-1.00mol/L腐蝕液，並對腐蝕液進行標定；c、在常溫下，將上述已處理過的金屬支架，浸入到已標定好的腐蝕液中約8h-20h，取出後用去離子水清洗，乾燥；d、在常溫下，用易揮發的有機溶劑與金屬支架所承載的藥物，配製一定濃度的有機溶液；e、在常溫下，將表面形成微盲孔的金屬支架，放入溶有所承載藥物的有機溶液中，經過微波震蕩15min，取出後乾燥。
2.根據權利1所述金屬支架表面微盲孔載藥層的製作方法，包括以下步驟a、將金屬支架n枚，放入到加熱至100C°的一定濃度的NaOH溶液中，30min後取出，用去離子水洗淨、乾燥；b、浸入已標定好濃度的腐蝕液中約8-20h，取出後用去離子水清洗、乾燥，可得到均勻、多個微盲孔且平均孔徑在0.8-2.5μm左右金屬支架。
3.根據權利1所述金屬支架表面微盲孔載藥層的製作方法，包括以下步驟a、將金屬支架n枚，放入到加熱至100C°的100ml 2.00mol/L NaOH溶液中，30min後取出，用去離子水洗淨、乾燥；b、清洗且乾燥後的金屬支架，浸入到50ml、0.50mol/L的腐蝕液中，放置16h，取出後用去離子水洗淨、乾燥。
4.根據權利1所述金屬支架表面微盲孔載藥層的製作方法，包括以下步驟a、將金屬支架n枚，放入到加熱至100C°的100ml 2.00mol/L NaOH溶液中，30min後取出，用去離子水洗淨、乾燥；b、清洗且乾燥後的金屬支架，浸入到50ml、1.00mol/L的腐蝕液中，放置8h，取出後用去離子水洗淨、乾燥；然後進行藥物裝載。
5.根據權利1所述金屬支架表面微盲孔載藥層的製作方法，包括以下步驟a、在常溫下，用易揮發的有機溶劑與金屬支架所承載的藥物，配製一定濃度的有機溶液；如紫杉醇或雷帕黴素藥物溶於CHCl3，濃度為5mg/ml的溶液中；b、將表面形成微盲孔的金屬支架，放入溶有所承載藥物的有機溶液中，經過微波震蕩15min，取出後乾燥。
全文摘要
金屬支架表面微盲孔載藥層的製作方法，包括以下步驟a.用加熱約100℃的NaOH溶液對金屬支架表面進行處理，去除已有的雜質和氧化膜，然後用去離子水洗淨，乾燥；b.在常溫下，用分析純的酸準確配製0.01－1.00mol/L腐蝕液，並對腐蝕液進行標定；c.在常溫下，將上述已處理過的金屬支架，浸入到已標定好的腐蝕液中約8h－20h，取出後用去離子水清洗，乾燥；d.在常溫下，用易揮發的有機溶劑與金屬支架所承載的藥物，配製一定濃度的有機溶液；e.在常溫下，將表面形成微盲孔的金屬支架，放入溶有所承載藥物的有機溶液中，經過微波震蕩15min，取出後乾燥。金屬支架為醫用的並符合國家標準要求的生物材料，如外科植入物用不鏽鋼、鈷鉻合金、鎳鈦合金等。可應用於製造植入人體管腔內圓筒網狀的所有支架，如心血管支架、腦血管支架、外周血管支架、脾動脈支架、食道尿道支架等。
文檔編號A61L27/54GK1919353SQ20061010942
公開日2007年2月28日 申請日期2006年8月14日 優先權日2006年8月14日
發明者董何彥, 李昕躍 申請人:董何彥, 大連垠藝生物材料研製開發有限公司