水飛薊賓微丸及其製備方法
2023-12-05 18:41:46
專利名稱：水飛薊賓微丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製備技術，確切地說它是一種採用液相中乳化溶劑擴散法將難溶性藥物水飛薊賓製成微丸的新方法新工藝。
背景技術：
水飛薊賓幾乎不溶於水，屬難溶性藥物，因此製備它們的片劑、膠囊劑、顆粒劑和散劑應解決其製劑溶出低的問題。通常提高難溶性藥物的溶出採用的方法有固體分散技術、藥物微粉化、環糊精包合技術、藥物與表面活性劑或親水性輔料共同研磨等(沈嵐，等.口服固體速釋製劑的研究進展.中國中藥雜誌，2005；30(2)90)。其中提高難溶性藥物生物利用度的有效方法是製備固體分散體。目前常用的方法是熔融法和溶劑法，這些方法常需要加熱，製備的分散物需要進一步粉碎，制粒，然後再製成所需的其他劑型，如片劑、膠囊等。
本發明採用乳化溶劑擴散法，在液相中一步製成水飛薊賓微丸，可直接裝入膠囊，大大簡化生產工序。迄今在國內外還沒有見到液相中製備水飛薊賓固體分散體的報導，更沒有液相中製備水飛薊賓固體分散體微丸的報導。
發明內容
本發明的目的在於提供一種液相中製備水飛薊賓固體分散體的速釋微丸及緩釋微丸的新方法，採用本方法製備水飛薊賓固體分散體微丸，藥物在製劑中以無定形分散，微丸中均勻散布孔道，釋藥速度恆定。
本發明的目的是通過如下方案實現的微丸的製備將水飛薊賓與高分子材料加入於良溶劑和液體架橋劑的混合液中溶解，待藥物和高分子材料完全溶解後再加入微粉矽膠等不溶性材料均勻混懸。
其中良溶劑為水溶性有機溶劑，選擇乙醇、丙酮、異丙醇、甲醇等的單溶劑或混合溶劑，優選乙醇、丙酮；不良溶劑為蒸餾水以及其水性介質；液體架橋劑為水不溶性有機溶劑，選擇二氯甲烷、氯仿、醋酸異丙酯、醋酸乙酯、乙醚、苯等，優選氯仿、二氯甲烷；表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH-40)、Cremophor EL、Solutol HS-15(polyethyleneglycol-15-hydroxystearate)、十二烷基硫酸鈉(SLS)、Tween 80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蔗糖脂肪酸酯或它們的混合物等；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、蓖麻油中的一種。
其中高分子材料選用丙烯酸樹脂類或/和纖維素衍生物類；其中丙烯酸樹脂類選自丙烯酸樹脂、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S中的一種或幾種，優選丙烯酸樹脂Eudragit E100、Eudragit RS100、Eudragit RL100；纖維素衍生物類選自羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸脂、醋酸纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種；不溶性材料選用微粉矽膠、滑石粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸鎂的一種或幾種。
本研究採用上述胃溶或腸溶性高分子材料作為固體分散體的理由是這些高分子材料與藥物具有類似的疏水性，可以找到共同的液體架橋劑、良溶劑和不良溶劑系統，即藥物與上述高分子材料溶解在良溶劑和液體架橋劑的混合液中形成溶液，說明藥物與高分子材料以分子狀態混合，高分子材料的比例越大固化時不利於藥物結晶的成長，而有利於藥物晶核的高度分散；上述高分子材料可溶解於胃液，當微丸中分散載體溶解在胃液時，分散在其中的藥物暴露，提供極大的表面積而提高溶出速率。
在藥物-高分子材料溶液中加入多孔型微粉矽膠的目的是使乳滴中析出的藥物與高分子材料沉積在微粉矽膠的內外空隙表面，有助於藥物的進一步分散而且有效地防止半固狀乳滴的粘連和粘壁等。當分散載體(高分子材料與矽膠的總量)與藥物的比例大於4時，藥物結晶峰消失，說明固體分散體形成。根據藥物的性質以及所需釋放速度選擇適當比例。
液相中製備微丸時溶劑系統的選擇是關鍵，本研究需要三個溶劑系統，即良溶劑——能溶解藥物和高分子材料載體，並能與不良溶劑互溶；不良溶劑——能析出藥物和高分子材料；液體架橋劑——對藥物和高分子材料具有親和性，使其聚結成粒。本研究根據藥物高分子材料的性質以及毒性選擇了適宜的溶劑系統。藥物與本研究選擇的胃溶、腸溶、阻滯劑等高分子材料能共同溶解與優選的良溶劑與液體架橋劑的混合溶劑中。「藥物溶液」在不良溶劑(水)中形成乳滴時，良溶劑可擴散到不良溶劑中，殘留的液體架橋劑(處於游離狀態)聚結析出的藥物與高分子材料、微粉矽膠等固體成分，在攪拌的作用下形成球性顆粒。
製備裝置帶有推進式攪拌的反應器，反應器可以是圓狀，也可以是柱狀，只要攪拌均勻，攪拌速度穩定、可以調節即可。使用柱狀反應器時，在器壁上裝有數個擋板以增強縱向運動，即邊徑向運動邊縱向旋轉，提高顆粒的球形度。攪拌速度在600～800rpm時，多數微丸的粒度範圍的20～60目。
微丸的製備溫度溫度太高時，高分子材料發粘不易固化，易成大團，溫度太低時，高分子材料固化過快，顆粒形狀各異，不成球形。在本發明的處方範圍內製備微丸時應適當選擇0～40℃中的溫度，優選20～25℃，即可形成球形顆粒。
本發明的優點是本發明採用乳化溶劑擴散法在液相中一步製成水飛薊賓固體分散微丸可直接裝入膠囊，大大簡化生產工序，方法簡單可靠，重現性好，收率高。
下面結合附圖和實例對本發明做詳細描述。
四
圖1水飛薊賓速釋微丸的X射線衍射圖。
圖2水飛薊賓速釋微丸的結構特徵。
圖3實施例1製備的水飛薊賓速釋微丸的溶出速率曲線。
圖4實施例2，3，4製備的水飛薊賓緩釋微丸體外釋放曲線。
五具體實施例方式
實施例1水飛薊賓速釋微丸的製備將水飛薊賓(1.0g)，Eu E100(2.0g)置於50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷1～10ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解後再加入微粉矽膠(1～3.0g)均勻混懸，製成「藥物溶液」。將100～200ml蒸餾水置於柱形反應器，溫度控制在20～25℃，在推進式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入「藥物溶液」形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加100～200ml蒸餾水，並繼續攪拌40～60分鐘，固化成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃乾燥4～6h。過篩稱重。20～60目微丸收率達91.5％。藥物在製劑中以無定形分散(見圖1)，水飛薊賓速釋微丸的結構特徵見圖2，圖中釋藥孔道在微丸中均勻散布。將微丸按水飛薊賓35mg標示量裝入膠囊中。
按照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第二法)，以pH1.2的人工胃液(或pH6.8的磷酸鹽緩衝液)900ml為溶出介質，轉速(100±1)rmin，水浴溫度(37±0.5)℃。依法操作，於45min取樣6ml，0.45μm濾膜過濾，同時補充同溫度6ml的溶出介質，濾液直接或稀釋後，在288nm處測定，45分鐘內的溶出量均達70％以上。
實施例2水飛薊賓緩釋微丸的製備將水飛薊賓(1.0g)，Eu RS(2.0g)置於50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷2.5～15ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解後再加入微粉矽膠(分別1.0g～3.0g)均勻混懸，製成「藥物溶液」。將100～200ml蒸餾水置於柱形反應器，溫度控制在20～25℃，在推進式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入「藥物溶液」形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加100～200ml蒸餾水，並繼續攪拌40～60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴散到水中，乳滴內的藥物與高分子材料析出沉積在微粉矽膠的內外表面上，並在乳滴內殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、Eu RS、微粉矽粉聚結在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃乾燥6h。過篩稱重。粒度在20～60目間的微丸收率達為92.4％，製得微丸的掃描電鏡結果見圖4。將微丸按水飛薊賓35mg裝入硬膠囊中。
按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以PH6.8磷酸鹽緩衝液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作。水飛薊賓的緩釋製劑釋放度的釋放範圍為2小時內釋放藥量為標示量的20～50％；6小時內釋放藥量為標示量的45～75％；12小時內釋放藥量大於標示量的75％。
實施例3水飛薊賓緩釋微丸的製備將水飛薊賓(1.0g)，Eu RL(2.0g)置於50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷2.5～15ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解後再加入微粉矽膠(分別1.0～6.0g)均勻混懸，製成「藥物溶液」。將100～200ml蒸餾水置於柱形反應器，溫度控制在20～25℃，在推進式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入「藥物溶液」形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加含0.5％十二烷基硫酸鈉作表面活性劑的100～200ml蒸餾水，並繼續攪拌40～60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴散到水中，乳滴內的藥物與高分子材料析出沉積在微粉矽膠的內外表面上，並在乳滴內殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、Eu RL、微粉矽粉聚結在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃乾燥6h。過篩稱重。粒度在20～60目間的微丸收率為70.6～89.2％。將微丸按水飛薊賓35mg裝入膠囊。
按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以PH6.8磷酸鹽緩衝液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作。水飛薊賓的緩釋製劑釋放度的釋放範圍為2小時內釋放藥量為標示量的20～50％；6小時內釋放藥量為標示量的45～75％；12小時內釋放藥量大於標示量的75％。
實施例4水飛薊賓緩釋微丸的製備將水飛薊賓1.0g，乙基纖維素或羥丙甲纖維素酞酸酯或醋酸纖維素2.0g置於50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷2.5～15ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解後再加入微粉矽膠(分別1.0～8.0g)均勻混懸，製成「藥物溶液」，將120～200ml蒸餾水置於柱形反應器中(內裝有擋板)，溫度控制在20～25℃，在推進式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入「藥物溶液」。
將100～200ml蒸餾水置於柱形反應器，溫度控制在20～25℃，在推進式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入「藥物溶液」形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加含0.5％Tween 80作表面活性劑的100～200ml蒸餾水，並繼續攪拌40～60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴散到水中，乳滴內的藥物與高分子材料析出沉積在微粉矽膠的內外表面上，並在乳滴內殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、Eu RL、微粉矽粉聚結在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃乾燥6h。過篩稱重。粒度在20～60目間的微丸收率為67.5～90.8％，將微丸按水飛薊賓17.5mg裝入膠囊。
按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以PH6.8磷酸鹽緩衝液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作。水飛薊賓的緩釋製劑釋放度的釋放範圍為2小時內釋放藥量為標示量的20～50％；6小時內釋放藥量為標示量的45～75％；12小時內釋放藥量大於標示量的75％。
實施例5水飛薊賓緩釋微丸的製備將水飛薊賓(1.0g)，Eu RS(4.0g)置於50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇5～30ml和氯仿或二氯甲烷5～30ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解後再加入微粉矽膠(分別4.0g～12.0g)均勻混懸，製成「藥物溶液」。將100～200ml蒸餾水置於柱形反應器，溫度控制在20～25℃，在推進式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入「藥物溶液」形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加100～200ml蒸餾水，並繼續攪拌40～60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴散到水中，乳滴內的藥物與高分子材料析出沉積在微粉矽膠的內外表面上，並在乳滴內殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、Eu RS、微粉矽粉聚結在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃乾燥6h。過篩稱重。粒度在20～60目間的微丸收率達為90.3％。將微丸按水飛薊賓17.5mg裝入硬膠囊中。
按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以PH6.8磷酸鹽緩衝液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作。水飛薊賓的緩釋製劑釋放度的釋放範圍為2小時內釋放藥量為標示量的20～50％；6小時內釋放藥量為標示量的45～75％；12小時內釋放藥量大於標示量的75％。
實施例6水飛薊賓緩釋微丸的製備將水飛薊賓(0.5g)，Eu RS(4.0g)置於50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇5～30ml和氯仿或二氯甲烷5～30ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解後再加入微粉矽膠(分別4.0g～15.0g)均勻混懸，製成「藥物溶液」。將100～200ml蒸餾水置於柱形反應器，溫度控制在20～25℃，在推進式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入「藥物溶液」形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補加100～200ml蒸餾水，並繼續攪拌40～60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴散到水中，乳滴內的藥物與高分子材料析出沉積在微粉矽膠的內外表面上，並在乳滴內殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、Eu RS、微粉矽粉聚結在一起形成球形顆粒，過濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃乾燥6h。過篩稱重。粒度在20～60目間的微丸收率達為84.5％。將微丸按水飛薊賓70mg裝入硬膠囊中。
按照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以PH6.8磷酸鹽緩衝液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作。水飛薊賓的緩釋製劑釋放度的釋放範圍為2小時內釋放藥量為標示量的20～50％；6小時內釋放藥量為標示量的45～75％；12小時內釋放藥量大於標示量的75％。
權利要求
1.一種在液相中製備水飛薊賓微丸的方法，其特徵是將水飛薊賓和高分子材料溶解在溶劑中形成藥物—高分子材料溶液，再把不溶性材料均勻混懸於藥物—高分子材料溶液中，加入不良溶劑，一步完成水飛薊賓球形顆粒的成形。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述的溶劑為良溶劑和液體架橋劑的混合溶劑。為了改善微丸的成丸效果可加入適量的增塑劑。在所述的不良溶劑中，還含有一定量的表面活性劑。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵是所採用的反應裝置為帶有推進式攪拌的反應器。所採用的製備微丸的溫度為0～40℃，優選20～25℃。攪拌速度為300～800rpm，製得的微丸粒度較均勻，20～60目收率達60以上。
4.根據權利要求1所述的方法，高分子材料選用丙烯酸樹脂類或/和纖維素衍生物類；其中丙烯酸樹脂類選自Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S中的一種或幾種，優選Eudragit E100、Eudragit RS100、Eudragit RL100；纖維素衍生物類選自羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸脂、醋酸纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種；不溶性材料選用微粉矽膠、滑石粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸鎂的一種或幾種。
5.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於需要三種溶劑系統，即良溶劑、不良溶劑、液體架橋劑，其中，良溶劑為乙醇、丙酮、異丙醇、甲醇等的單溶劑或混合溶劑，優選乙醇、丙酮；不良溶劑為蒸餾水及其水性介質；液體架橋劑為二氯甲烷、氯仿、醋酸異丙酯、醋酸乙酯、乙醚、苯等，優選二氯甲烷、氯仿；表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、Cremophor RH-40、Cremophor EL、polyethylene glycol-15-hydroxystearate、十二烷基硫酸鈉、Tween 80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蔗糖脂肪酸酯或它們的混合物等，優選十二烷基硫酸鈉、Tween 80、泊洛沙姆；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、蓖麻油中的一種。
6.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於製備微丸時各種溶劑的比例是良溶劑∶液體架橋劑∶不良溶劑＝(2.5～15)∶(1～15)∶(100～300)。
7.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於表面活性劑在不良溶劑中的含量範圍是0.05％～0.15％，增塑劑在溶劑中的含量範圍是3％～20％左右。
8.根據權利要求1所述的微丸，製成膠囊或片劑，單位劑量含水飛薊賓為17.5，35，70mg。
全文摘要
本發明涉及的是將難溶性藥物水飛薊賓在液相中製備成微丸的新方法。將水飛薊賓和高分子材料溶解在溶劑中形成藥物—高分子材料溶液，再把不溶性材料均勻混懸於藥物—高分子材料溶液中，加入不良溶劑，以藥物—高分子材料溶液為內相，以不良溶劑為外相形成亞穩定態的乳劑，隨著乳滴中良溶劑的不斷擴散，在乳滴內藥物與高分子材料同時析出並沉澱在分散劑內外表面，在液體架橋劑的架橋作用與攪拌下一步完成球形顆粒。本發明採用乳化溶劑擴散法，在液相中一步製成固體分散體微丸，藥物在製劑中以無定形分散，製備的速釋微丸釋藥迅速，緩釋微丸釋藥恆定(見附圖)，製備的微丸可直接裝入膠囊，大大簡化生產工序，方法簡單可靠，重現性好，收率高。
文檔編號A61K9/48GK1957936SQ200510119768
公開日2007年5月9日 申請日期2005年11月5日 優先權日2005年11月5日
發明者胡容峰, 朱家壁, 彭代銀, 陳光亮, 孫玉亮, 許向陽, 梅康康 申請人:安徽中醫學院