一種羥基積雪草苷酸水解製備羥基積雪草酸的方法
2023-12-05 18:43:46
專利名稱：一種羥基積雪草苷酸水解製備羥基積雪草酸的方法
技術領域：
本發明涉及一種羥基積雪草苷酸水解製備羥基積雪草酸的方法。
背景技術：
積雪草Ce"W/a咖'加^ (L. ) Urban為傘形科積雪草屬植物，在許多國 家和地區傳統醫藥領域中的應用有悠久的歷史，我國中醫中藥對積雪草的內服 和外用已有兩千年的歷史。積雪草味苦、辛，性寒，歸肝、脾、腎、胃經。古 藥典記載主要用於治療溼熱黃疸、中暑腹瀉、砂淋血淋、癰腫瘡毒、跌打損傷 等病症。現代藥理學研究和應用表明，積雪草可用於治療抑鬱症、皮膚創傷、 胃潰瘍、傳染性肝炎、皮膚病和流行性腦脊髓膜炎等。
積雪草的藥理作用同它的化學成分是密不可分的。積雪草的化學成分十分 複雜，其主要成分有三萜類、多炔烯烴類、黃酮類和揮髮油類等。此外，積雪 草中還含有氯原酸、內消旋肌醇、黃酮醇、脂肪酸、天胡荽鹼、甾醇、蠟、葉 綠素、烴類、木脂素類、糖、鞣質和多元酚類等成分。積雪草的化學成分中， 三砲類皂苷及其皂苷元是研究的最早、生物學活性研究較深入的一大類組分， 其中羥基積雪草苷、羥基積雪草酸是其重要的活性成分。
羥基積雪草苷 (Madecassoside， 又稱 0-6-Deoxy-alpha-L-mannopyranosyl-( 1.4)-0-beta-D-glucopyranosyl-( 1.6)-beta-D-gl ucopyranosyl (2alpha,3beta,4alpha，6beta)-2,3,6,23- tetrahydroxyurs-12-en-28-oate， CASNo.:34540-22-2)，白色針狀結晶，分子式為C48H7802o，分子量為975.12， 口感微苦，熔點220 223"C，羥基積雪草苷在水中極微溶解，溶於乙醇和吡啶。 羥基積雪草酸(Madecassic acid ，又名 Brahmic acid; 8， 10， 11 -trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-1,2，6a，6b，9， 12a-hexamethyl-2,3，4，5，6，6a，7,8，8 a， 10,11,12,13,14b-tetradecahydro-1 H-picene-4a-carboxylic acid ， CAS No.:18449-41-7)是白色針狀結晶，無臭，味苦，分子式為C3H4806，分子量為 504.70，熔點265 268匸，羥基積雪草酸不溶於水，溶於乙醇。羥基積雪草苷和 羥基積雪草酸結構上屬於烏蘇烷型的五環三萜類，其結構式分別如下formula see original document page 4
基積雪草苷的結構式
羥基積雪草酸的結構式
研究表明，羥基積雪草酸具有抗抑鬱、抗菌和抗氧化等功效，並對高血壓 有一定的治療作用。而且，從羥基積雪草酸出發，通過半合成可以製備出一系 列羥基積雪草酸衍生物，如專利CN1347398所述，獲得了部分羥基積雪草酸E 環17位羧基上的羥基積雪草酸鹽的衍生物，發現這些產品的抗抑鬱效果不同程 度的增加。另外，這些衍生物還可用於治療紅斑、燒傷、皮膚營養疾病等的藥 物組合物和治療發炎的化妝品組合物，從而克服了羥基積雪草苷製劑穩定性不 足的缺點，有效地提高了羥基積雪草酸的生物利用度，為積雪草相關新藥的開 發提供了廣闊的前景。因此，羥基積雪草酸的製備對更好地利用積雪草資源具 有重要的意義。
目前，羥基積雪草酸製備方法主要是從積雪草原草中直接提取，經過繁瑣 的萃取、層析、結晶等分離純化過程而獲得，較為費時費力。資料表明，積雪 草中的羥基積雪草酸含量明顯低於羥基積雪草苷的含量，從積雪草中直接獲得 的羥基積雪草酸的量相對較少；此外羥基積雪草苷較易水解，因此從羥基積雪 草苷出發進行水解而獲得羥基積雪草酸是一種有效的途徑。
本發明擬在無機酸的水溶液中水解羥基積雪草苷結合結晶工藝製備羥基積 雪草酸。本發明羥基積雪草酸產品收率和純度高，產品可用作原料藥或羥基積
雪草酸衍生物的製備；同時該方法工藝過程簡單、所需投資少、易於實現工業 化。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種羥基積雪草苷酸水解製備 羥基積雪草酸的方法。 方法的步驟如下-
1)在有機溶劑I、水和無機酸的混合溶液中加入羥基積雪草苷原料，在 45 8(TC下水解l 24h;2) 水解液減壓濃縮除去有機溶劑I，沉澱後過濾，得沉澱物；
3) 沉澱物晾乾後加入有機溶劑n溶解、過濾，濾液加入水結晶，經過濾後 得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得羥基積雪草酸產品。
其中步驟1)中的有機溶劑I為甲醇或乙醇，有機溶劑I、水和無機酸的混合 溶液中有機溶劑I的體積百分比為10 90%;步驟l)中的無機酸為鹽酸或硫酸， 有機溶劑I、水和無機酸的混合溶液中無機酸的濃度為0.1~2.0 N;步驟l)中的 水解溫度為45 80°C，其中較佳溫度為55~78°C;步驟l)中的水解時間為l~24h， 其中較佳水解時間為2 15h;步驟3)中的有機溶劑II為甲醇或乙醇，有機溶劑 II的用量為5 30 mL/g沉澱物(經晾乾後稱量)；步驟3)中的水的用量為有機溶 劑II體積的8 16倍。
本發明步驟l)中有機溶劑I的作用是增加羥基積雪草苷原料的溶解度，羥基 積雪草苷原料加入到有機溶劑I、水和無機酸的混合溶液中宜形成均相溶液，若 有沉澱，需要過濾掉。水解反應和水解液減壓濃縮除去有機溶劑I過程中產生沉 澱屬於正常現象。
本發明羥基積雪草酸產品收率和純度高(羥基積雪草酸質量含量^卯％)， 產品可用作原料藥或羥基積雪草酸衍生物的製備；同時該方法工藝過程簡單、 所需投資少、易於實現工業化。
附圖是羥基積雪草苷酸水解製備羥基積雪草酸的工藝流程簡圖。
具體實施例方式
本發明所使用的羥基積雪草苷原料購自廣西昌洲天然藥業有限公司，經檢 測羥基積雪草苷的質量含量為90.1%。
羥基積雪草苷和羥基積雪草酸含量採用高效液相色譜法(HPLC)測定，採 用外標法定量。採用AgilentllOO液相色譜分析系統，分析條件如下EclipseXDB —C18反相柱(04.6mm x 250mm， 5pm, Agilent);採用梯度洗脫，流速0.6 mL/min; 柱溫為35'C;檢測波長210mn。
表1 HPLC法測定羥基積雪草苷和羥基積雪草酸的流動相梯度 時間(min)乙腈 水 醋酸水溶液(0.3%)
010855
385535
455535
5510855以下用實施例對本發明的工藝方法作進一步的說明。本發明的保護範圍不 受實施例的限制，本發明的保護範圍由權利要求書決定。 實施例中收率的計算公式如下
收率-羥基積雪草酸產品的量x產品中羥基積雪草酸的質量含量/羥基積雪草 酸產品的理論產量
羥基積雪草酸產品的理論產量二羥基積雪草苷原料的量x羥基積雪草苷的
質量含量x504.7/975.12
實施例1
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為10。％，硫酸的當量濃度為O.l N;三口燒瓶放入 65'C的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入10g羥基積雪草苷原料，水解24h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾千後稱重得4.7g; 收集晾乾後的沉澱物加入23.5mL甲醇溶解、過濾，濾液加入423mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得3.3g羥基積雪草酸產品，產品經 HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量85.9%，收率60.8%。 實施例2
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為20%，鹽酸的當量濃度為0.5 N;三口燒瓶放入 65'C的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入20g羥基積雪草苷原料，水解10h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得9.3 g; 收集晾乾後的沉澱物加入93mL乙醇溶解、過濾，濾液加入1488 mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得6.7g羥基積雪草酸產品，產品經 HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量90.6%，收率65.1%。 實施例3
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為30%，硫酸的當量濃度為1.0 N;三口燒瓶放入 60。C的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入30g羥基積雪草苷原料，水解8h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得14.0 g; 收集晾乾後的沉澱物加入210mL乙醇溶解、過濾，濾液加入2940mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得9.9g羥基積雪草酸產品，產品經 HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量91.0%，收率64.4%。 實施例4
6在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為40%，鹽酸的當量濃度為1.5 N;三口燒瓶放入 6(TC的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入40g羥基積雪草苷原料，水解6h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得18.6 g; 收集晾乾後的沉澱物加入372mL甲醇溶解、過濾，濾液加入4464mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得13.0 g羥基積雪草酸產品，產品 經HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量91.2%，收率63.6%。 實施例5
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為50%，硫酸的當量濃度為2.0 N;三口燒瓶放入 55'C的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入50g羥基積雪草苷原料，水解9h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得23.2g; 收集晾乾後的沉澱物加入580mL甲醇溶解、過濾，濾液加入5800mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得15.9 g羥基積雪草酸產品，產品 經HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量90.2。/。，收率61.5%。 實施例6
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為60%，鹽酸的當量濃度為2.0 N;三口燒瓶放入 55"C的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入20g羥基積雪草苷原料，水解12h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得9.3 g; 收集晾乾後的沉澱物加入279mL乙醇溶解、過濾，濾液加入2232mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得6.2§羥基積雪草酸產品，產品經 HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量90.5%,收率60.2%。 實施例7
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為70%，硫酸的當量濃度為1.6 N;三口燒瓶放入 5(TC的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入30g羥基積雪草苷原料，水解18h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得14.2g; 收集晾乾後的沉澱物加入142mL乙醇溶解、過濾，濾液加入2272mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得10.2 g羥基積雪草酸產品，產品 經HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量90.3%，收率65.8%。 實施例8在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為80%，鹽酸的當量濃度為1.2 N;三口燒瓶放入 5(TC的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入40g羥基積雪草苷原料，水解20h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得18.9 g; 收集晾乾後的沉澱物加入283.5 mL甲醇溶解、過濾，濾液加入3969 mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得13.2 g羥基積雪草酸產品，產品 經HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量90.1%，收率63.8%。 實施例9
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為90%，硫酸的當量濃度為0.8 N;三口燒瓶放入 45'C的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入20g羥基積雪草苷原料，水解24h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得9.6 g; 收集晾乾後的沉澱物加入192mL甲醇溶解、過濾，濾液加入2304mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得7.0g羥基積雪草酸產品，產品經 HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量82.4%，收率61.8%。 實施例10
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為20%，硫酸的當量濃度為0.6 N;三口燒瓶放入 65"的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入30g羥基積雪草苷原料，水解8h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得13.9 g; 收集晾乾後的沉澱物加入347.5 mL乙醇溶解、過濾，濾液加入3475 mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得9.2g羥基積雪草酸產品，產品經 HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量91.2%，收率60.0%。 實施例11
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為40%，硫酸的當量濃度為0.2 N;三口燒瓶放入 65'C的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入40g羥基積雪草苷原料，水解9h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得18.5 g; 收集晾乾後的沉澱物加入185 mL乙醇溶解、過濾，濾液加入2960 mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得13.5 g羥基積雪草酸產品，產品 經HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量90.9%,收率65.8%。 實施例12在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為60%，硫酸的當量濃度為0.4 N;三口燒瓶放入 6(TC的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入25g羥基積雪草苷原料，水解10h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得11.4 g; 收集晾乾後的沉澱物加入171 mL甲醇溶解、過濾，濾液加入2394 mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得8.3g羥基積雪草酸產品，產品經 HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量卯.7%，收率64.6%。 實施例13
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的體積百分比為80%，硫酸的當量濃度為1.0 N;三口燒瓶放入 6(TC的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入35g羥基積雪草苷原料，水解9h; 水解液減壓濃縮除去甲醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得16.1 g; 收集晾乾後的沉澱物加入322mL甲醇溶解、過濾，濾液加入3864mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得11.4 g羥基積雪草酸產品，產品 經HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量91.3%，收率63.8%。 實施例14
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為10%，硫酸的當量濃度為O.l N;三口燒瓶放入 8(TC的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入10g羥基積雪草苷原料，水解14h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得4.8 g; 收集晾乾後的沉澱物加入24mL乙醇溶解、過濾，濾液加入432mL水結晶，經 過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得3.5 g羥基積雪草酸產品，產品經 HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量86.3%，收率64.8%。 實施例15
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為20%，鹽酸的當量濃度為0.5 N;三口燒瓶放入 75。C的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入20g羥基積雪草苷原料，水解5h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得9.1g; 收集晾乾後的沉澱物加入91 mL乙醇溶解、過濾，濾液加入1456 mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得6.7g羥基積雪草酸產品，產品經 HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量90.7%，收率65.2%。 實施例16
9在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為30%，硫酸的當量濃度為1.0 N;三口燒瓶放入 7(TC的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入30 g羥基積雪草苷原料，水解4h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得13.8 g; 收集晾乾後的沉澱物加入207mL甲醇溶解、過濾，濾液加入2898mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得9.9g羥基積雪草酸產品，產品經 HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量91.1%，收率64.5%。 實施例17
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為40%，鹽酸的當量濃度為1.5 N;三口燒瓶放入 65'C的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入40g羥基積雪草苷原料，水解5h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得18.5 g; 收集晾乾後的沉澱物加入370mL甲醇溶解、過濾，濾液加入4440mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得12.9 g羥基積雪草酸產品，產品 經HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量91.4%，收率63.2%。 實施例18
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為50%，硫酸的當量濃度為2.0 N;三口燒瓶放入 65"C的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入50g羥基積雪草苷原料，水解5h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得23.0 g; 收集晾乾後的沉澱物加入575 mL乙醇溶解、過濾，濾液加入5750 mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得15.4 g羥基積雪草酸產品，產品 經HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量90.8%，收率60.0%。 實施例19
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為60%，鹽酸的當量濃度為2.0 N;三口燒瓶放入 6(TC的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入20g羥基積雪草苷原料，水解7h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得9.0 g; 收集晾乾後的沉澱物加入270mL乙醇溶解、過濾，濾液加入2160mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得6.0g羥基積雪草酸產品，產品經 HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量90.2%，收率58.0%。 實施例20在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為70%，硫酸的當量濃度為1.6 N;三口燒瓶放入 55'C的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入30g羥基積雪草苷原料，水解12h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得13.9 g; 收集晾乾後的沉澱物加入139mL甲醇溶解、過濾，濾液加入2224mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得10.1 g羥基積雪草酸產品，產品 經HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量90.4%，收率65.3%。 實施例21
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和鹽酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為80%，鹽酸的當量濃度為1.2 N;三口燒瓶放入 5(TC的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入40g羥基積雪草苷原料，水解18h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得18.7 g; 收集晾乾後的沉澱物加入280.5 mL甲醇溶解、過濾，濾液加入3927 mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得13.5 g羥基積雪草酸產品，產品 經HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量89.7%，收率64.9%。 實施例22
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為90%，硫酸的當量濃度為0.8 N;三口燒瓶放入 45。C的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入20g羥基積雪草苷原料，水解24h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得9.6 g; 收集晾乾後的沉澱物加入192 mL乙醇溶解、過濾，濾液加入2304 raL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得7.0g羥基積雪草酸產品，產品經 HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量84.2%，收率63.2%。 實施例23
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為20%，硫酸的當量濃度為0.6 N;三口燒瓶放入 8(TC的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入30g羥基積雪草苷原料，水解3h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得13.7 g; 收集晾乾後的沉澱物加入342.5 mL乙醇溶解、過濾，濾液加入3425 mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得9.4g羥基積雪草酸產品，產品經 HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量92.1%，收率61.9%。 實施例24在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為40%，硫酸的當量濃度為0.2 N;三口燒瓶放入 7(TC的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入40g羥基積雪草苷原料，水解8h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得18.5 g; 收集晾乾後的沉澱物加入185mL甲醇溶解、過濾，濾液加入2960mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得13.2 g羥基積雪草酸產品，產品 經HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量91.4%，收率64.7%。 實施例25
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為60%，硫酸的當量濃度為0.4 N;三口燒瓶放入 65"C的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入25g羥基積雪草苷原料，水解8h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得11.5 g; 收集晾乾後的沉澱物加入172.5 mL甲醇溶解、過濾，濾液加入2415 mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得7.8g羥基積雪草酸產品，產品經 HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量91.6%，收率61.3%。 實施例26
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為80%，硫酸的當量濃度為1.0 N;三口燒瓶放入 55'C的恆溫水浴中，開攪拌和冷凝水，加入35g羥基積雪草苷原料，水解14h; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得16.1 g; 收集晾乾後的沉澱物加入322mL乙醇溶解、過濾，濾液加入3864mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得10.8 g羥基積雪草酸產品，產品 經HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量91.4%，收率60.5%。 實施例27
在1 L帶攪拌和水冷凝管的三口燒瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的體積百分比為10%，硫酸的當量濃度為2.0 N;三口燒瓶放入 8(TC的恆溫水浴中，幵攪拌和冷凝水，加入15g羥基積雪草苷原料，水解lh; 水解液減壓濃縮除去乙醇，沉澱後過濾，得沉澱物，沉澱物晾乾後稱重得6.9 g; 收集晾乾後的沉澱物加入172.5 mL甲醇溶解、過濾，濾液加入2415 mL水結晶， 經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得4.3g羥基積雪草酸產品，產品經 HPLC分析羥基積雪草酸的質量含量90.1%，收率55.4%。
1權利要求
1. 一種羥基積雪草苷酸水解製備羥基積雪草酸的方法，其特徵在於，方法的步驟如下1)在有機溶劑I、水和無機酸的混合溶液中加入羥基積雪草苷原料，在45～80℃下水解1～24h；2)水解液減壓濃縮除去有機溶劑I，沉澱後過濾，得沉澱物；3)沉澱物晾乾後加入有機溶劑II溶解、過濾，濾液加入水結晶，經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得羥基積雪草酸產品。
2. 根據權利要求 法，其特徵在於步驟l
3. 根據權利要求 法，其特徵在於步驟1 積百分比為10 卯％。
4. 根據權利要求 法，其特徵在於步驟l
5. 根據權利要求 法，其特徵在於步驟 0.1~2.0N。
6. 根據權利要求 法，其特徵在於步驟l
7. 根據權利要求 法，其特徵在於步驟l
8. 根據權利要求 法，其特徵在於步驟3
9. 根據權利要求 法，其特徵在於步驟3所述的一種羥基積雪草苷酸水解製備羥基積雪草酸的方 中的有機溶劑I為甲醇或乙醇。所述的一種羥基積雪草苷酸水解製備羥基積雪草酸的方 有機溶劑I、水和無機酸的混合溶液中的有機溶劑I的體所述的一種羥基積雪草苷酸水解製備羥基積雪草酸的方 中的無機酸為鹽酸或硫酸。所述的一種羥基積雪草苷酸水解製備羥基積雪草酸的方 )有機溶劑I、水和無機酸的混合溶液中無機酸的濃度為所述的一種羥基積雪草苷酸水解製備羥基積雪草酸的方 中的水解溫度為55~78°C。所述的一種羥基積雪草苷酸水解製備羥基積雪草酸的方 中的水解時間為2 15h。所述的一種羥基積雪草苷酸水解製備羥基積雪草酸的方中的有機溶劑n為甲醇或乙醇。所述的一種羥基積雪草苷酸水解製備羥基積雪草酸的方 中有機溶劑II的用量為5 30 mL/g沉澱物。
10.根據權利要求1所述的一種羥基積雪草苷酸水解製備羥基積雪草酸的 方法，其特徵在於步驟3)中水的用量為有機溶劑II體積的8 16倍。
全文摘要
本發明公開了一種羥基積雪草苷酸水解製備羥基積雪草酸的方法。方法的步驟如下1)在有機溶劑I、水和無機酸的混合溶液中加入羥基積雪草苷原料，在45～80℃下水解1～24h；2)水解液減壓濃縮除去有機溶劑I，沉澱後過濾，得沉澱物；3)沉澱物晾乾後加入有機溶劑II溶解、過濾，濾液加入水結晶，經過濾後得結晶物，結晶物再經真空乾燥後得羥基積雪草酸產品。本發明羥基積雪草酸產品收率和純度高，產品可用作原料藥或羥基積雪草酸衍生物的製備；同時該方法工藝過程簡單、所需投資少、易於實現工業化。
文檔編號C07J63/00GK101456893SQ20081016421
公開日2009年6月17日 申請日期2008年12月31日 優先權日2008年12月31日
發明者呂秀陽, 音 李, 賈廣韜 申請人:浙江大學