蛋白酶抑制劑及其製藥用途的製作方法

2023-12-05 20:13:16 3

專利名稱：蛋白酶抑制劑及其製藥用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有對稱的C2或假-C2軸的合成的蛋白酶抑制劑，其特徵在於在其中心部分具有(1)優選地，二羥基乙烯功能基，其與肽鍵是電子等排的；(2)主鏈的兩個氮之間的肽模擬橋和(3)能夠模擬胺基酸例如，苯丙氨酸(Phe)或酪氨酸(Tyr)的基團例如苄基或羥基苄基。這些新的蛋白酶抑制劑是製備能夠抑制HIV病毒增殖的抗病毒製劑的基礎。
引起AIDS的逆轉錄病毒含有兩個單螺旋的RNA作為遺傳物質。在初期感染後，一系列重要的病毒酶(逆轉錄酶、RNase-H和整合酶)負責將病毒RNA轉錄到雙螺旋的DNA內以及將該遺傳物質整合到宿主細胞的DNA內。因此，一旦被逆轉錄病毒感染，宿主細胞及其後代就會獲得與它們相結合的病毒遺傳信息。然後，被感染的細胞就可以利用宿主的酶機制產生新的RNA和病毒蛋白。然後，以大的多肽形式產生的逆轉錄病毒蛋白需要進行修飾以產生新的病毒。這些修飾有的是通過宿主的酶進行的，而其它的則是由真正的病毒所編碼的酶進行的。其中一種重要的逆轉錄病毒酶是蛋白酶，它負責將多肽轉化成重要的酶和病毒蛋白結構。
由於它的重要作用，HIV蛋白酶是研究最多的逆轉錄病毒蛋白酶之一。它負責選擇性地將HIV編碼的多肽「gag」和「gag-pol」水解產生構成病毒核以及重要的病毒酶、包括蛋白酶的結構蛋白。突變研究證實，蛋白酶功能被抑制的突變體不呈現傳染性(參見Khol等1988，Proc. Nat. Acad. 854686；Peng等，J. Virol. 632550；Gottlinger等，1989.Proc.Nat.Acad.Sci.865781；Seelmeier等，1988，Proc.Nat.Acad.Sci.856612)。HIV蛋白酶的結構特徵也通過重組以及合成的蛋白的X射線結晶學進行了大量研究(參見Navia等，1989.Nature，337615；Lapatto等，1989，Nature 342299；Wlodawer等，1989，Science，245616；Miller等，1989，Science，2461149)。
對HIV蛋白酶的結構鑑定表明該蛋白是C2對稱的均二聚體，它屬於一類水解天冬氨醯蛋白酶。這兩個特徵很有可能對於所有的逆轉錄病毒蛋白酶都是共同的(參見(Lapatto等(1990)；Wu等，1990，Arch.Bioch.Biophys.277306)。
與其它逆轉錄病毒蛋白酶一樣，HIV蛋白酶可以在特定的部位裂解其它結構多肽以釋放酶和其它新激活的結構蛋白，並以該方式產生能夠複製的病毒。顯然，抑制HIV蛋白酶可以避免在HIV生命周期的初期感染的T淋巴細胞的原病毒整合，並且可以抑制在該周期最後階段的蛋白水解病毒的加工。通過該方式，對於病毒疾病的常規治療通常涉及施用能夠抑制病毒DNA合成的化合物。
關於對HIV蛋白酶可能的對稱性的證實，有許多關於蛋白酶抑制劑的研究工作，特別是對稱和假對稱的抑制劑。可以參見，例如Moore，1989，Biochem.Biophys.Res.Commun.159420；Billich，1988，J.Biol.Chem.2631790S；Richards，1989，FEBS Lett，247113；Meek等，1990，Nature，34390；McQuade等，1990，Science，247454；Dreyer等，1989，Proc.Nat.Acad.Sci.869752；Tomaselli等，1990，Biochem.29264；Roberts等，1990，Science，248358；Rich等，1990.J.Med.Chem.331285；Erickson等，1990，Science，249527；Kempf等，1990，J.Med.Chem.332687。除這些研究工作外，還有許多專利要求保護蛋白酶抑制劑，例如EP 337 714(Sigal等)；EP 342 541和EP 402 646(Kempf等)；EP 354 522(Molling等)；EP 357 332(Sigal等)；EP 346 847(Handa等)；EP356 223(Desolms等)；EP 362 002(Schirlin等)；EP 352 000(Dreyer等)；EP 361 341(Hanko等)；EP 374 097和EP 374 098(Fassler等)；WO 90/09191(Schramm等)；EP 369 141(Raddatz等)；EP 372537(Ruger等)；EP 364 804(Fung等)；EP 356 223(Vacca等)；EP361 341(Hanko等)；EP 434 365(Thompson等)；EP 492 136(Babine等)。
特別相關的是由Kempf等人的小組進行的研究(Kempf，D.J.，Sowin，T.J.，Doherty，E.M.，Hannick，S.M.，Codavoci，L.M.，Henry，R.F.，Green，B.E.，Spanton，S.G.e Norbeck，D.W.1992，「用於HIV蛋白酶抑制劑的C2-對稱和假C2-對稱的二氨基醇和二醇的立體控制的合成」，J.Org.Chem.575692-5700)。在該研究中，描述了從苯丙氨酸立體化學控制地合成具有很強的HIV蛋白酶C2-對稱和假-C2-對稱抑制劑中心單元的二苄基二胺1-單和2-4二醇化合物。研究了多種對稱的和假-對稱的結構，分別對應於化合物(a)(2S，4S)-2，4-二氨基-1，5-二苯基-3-羥基戊烷；(b)(2S，3R，4R，5S)-2，5-二氨基-3，4-二羥基-1，6二苯基-己烷；(c)(2S，3S，4S，5S)-2，5-二氨基-3，4二羥基-1，6-二苯基-己烷和(d)(2S，3R，4S，5S)-2，5-二氨基-3，4-二羥基-1，6-二苯基-己烷，其目的是製備蛋白酶抑制劑(2S，3R，4S，5S)-2，5-二-(N-((N-甲基-N-((2-吡啶基)甲基)氨基)羰基)-纈氨醯-氨基)-3，4二羥基-1，6-二苯基己烷，其代碼為A-77003。該化合物由於其HIV蛋白酶抑制特性而很有前景。
除該化合物外，在文獻EP 402 646中描述了大量其它潛在的HIV蛋白酶抑制劑，包括其立體異構體(2S，3S，4S，5S)-2，5-二-(N-((N-甲基-N-((2-吡啶基)甲基)氨基)羰基)-纈氨醯-氨基)-3，4-二羥基-1，6-二苯基己烷。後者在EP 402 646中稱為化合物219，其立體異構體(稱為化合物220)相當於Kempf等(1992)的文章中提到的化合物A-77003。值得一提的是，在上述專利中記載的化合物提到了烷基作為可能的R3基團，但從未提到過羥基或保護基。
雖然在製備HIV蛋白酶抑制劑(無論是潛在的還是已經在使用的)中取得了一些進展，但仍需要尋找更為有效的新化合物。
術語低級烷基是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，包括但不僅限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和異丁基、仲丁基、正戊基。
術語保護基是指可以在合成的過程中防止羥基發生不利的反應或避免外肽酶對最終化合物的攻擊或目的在於增加最終化合物的溶解度的基團，其包括但不僅限於，醯基、乙醯基、磷醯基新戊醯基、叔丁基乙醯基、苯甲醯基、取代的甲基醚，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基-乙氧基-甲基、取代的乙基醚，例如2，2，2-三氯乙基以及通過將羥基與羧酸反應製備的酯，例如乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯等。
本文所用的術語芳基包括含有一個或多個芳香族環的二環或單環碳環環系，包括但不僅限於，苯基、萘基和四氫萘基等。芳基可以是未取代的或被一個、兩個或三個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自，但不僅限於，低級烷基、滷代烷基、羥基、硝基、胺、羧基、硫醇。
術語芳基烷基是指與低級烷基連接的芳基，包括但不僅限於，苄基、對-羥基苄基、α-萘基甲基等。
術語烷基碸是指與低級烷基連接的碸基團，包括但不僅限於，甲基碸、正丙基碸、異丙基碸、正丁基碸、異丁基碸。
術語芳基碸是指與芳基連接的碸基團，包括但不僅限於，苯碸、4-甲基-苯碸、4-氨基-苯碸、4-羥基-苯碸。
術語羰基芳基是指與芳基連接的羰基，包括但不僅限於，苯羰基、4-甲基-苯羰基、4-氨基苯羰基、4-羥基-苯羰基。
術語羰基烷基是指與低級烷基連接的羰基，包括但不僅限於，乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、正戊醯基、異戊醯基。
術語雜環是指含有一個選自氧、氮和硫的雜原子的任何3或4元環；或含有一個、兩個或三個氮原子；一個氮原子和一個硫原子；或一個氮原子和一個氧原子的5或6元環。5元環含有0至2個雙鍵，6元環含有0至3個雙鍵。氮和硫雜原子可以選擇性地被氧化。術語雜環還包括其中任何上述的雜環與苯或環己烷或任何其它雜環稠合的二環基團。雜環包括，但不僅限於，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡啶基、哌啶基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基和呋喃基。
雜環可以是未取代的、被取代基單取代或二取代的，所述取代基彼此獨立地選自羥基、滷素、氧代、氨基、烷基氨基、環烷基、羧基和低級烷基。
本文所用的術語烷基雜環是指與低級烷基連接的雜環基團，包括但不僅限於，咪唑基甲基、噻唑基甲基、吡啶基甲基。
本發明化合物的手性中心可以是外消旋的或不對稱的。本發明化合物的外消旋混合物、非對映異構體混合物以及單個的非對映異構體均包括在本發明的範圍內。「R」和「S」構型的定義參見1974年的IUPAC的介紹(Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.45，13-30，1976)。
本文所用的術語「Ala」、「Ile」、「Leu」、「Phe」、「Val」、「Trp」和「Tyr」分別是指丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、色氨酸和酪氨酸。通常，本文所用的胺基酸的縮寫遵循IUPAC命名規則。
本發明的第一個實施方案涉及具有HIV蛋白酶抑制特性的化合物，其具有主鏈的兩個氮原子之間的肽模擬鏈和通式(I)所定義的中心二羥基乙烯功能基。
在第二個實施方案中，提供了基於本發明的蛋白酶抑制化合物的抗HIV製劑。
在第三個實施方案中，提供了基於本發明的蛋白酶抑制化合物和其它可以抑制HIV蛋白酶的化合物的抗HIV製劑。發明詳述如上所述，對在HIV蛋白酶中存在C2對稱軸的證實引起了對該酶行為的研究，並導致了對潛在的抑制劑的研究和合成，包括對基於這些抑制劑的藥物的足夠生物利用度所需的結構必要條件。(參見Abdel-Meguid，S.S.等，1994，「口服生物可利用的含有咪唑衍生的肽鍵置換的HIV-1蛋白酶抑制劑結晶學和藥動學分析」，Biochemistry，3311671-11677)。
確定出HIV蛋白酶以何種方式作用以使肽水解是研究有效的抗HIV藥物的另一重要手段(參見Fitzgerald，P.M.D.等.1990.「以2.0解析度進行的1型人免疫缺陷病毒蛋白酶與乙醯抑胃肽酶的複合物的結晶學分析」.J.Biol.Chem.26514209-14219；Medzihradszky，K.等.1970.「胃蛋白酶的繼發性酶-底物相互作用對合成肽裂解的影響」.Biochemistry.91154-1162)。在此指導下，Fitzgerald等(1990)提出了氫橋和非連接性相互作用的圖，該圖顯示相互作用涉及代表活性HIV蛋白酶位點的胺基酸(S)-天冬氨酸。酶-底物相互作用可通過潛在的氫橋來建立，大部分氫橋的距離為240至310pm。對於Asp25(O1和O2)和Sta4-OH之間的相互作用，該距離稍大一些(330和390pm)。
本發明HIV蛋白酶抑制劑結構的確定是藉助於已知HIV蛋白酶抑制劑的類似結構以及與該酶活性位點的可能相互作用的知識進行的。首先，使用在半經驗水平水平上(程序AMl(Austin Model 1)，使用軟體MOPAC7(Molecular Orbital Package 7))進行的量子力學理論計算來確定本發明可能的HIV蛋白酶抑制劑的幾何學。
用來使化學結構與生物活性相關的所選的化學變量有焓、分子半徑、羰基的氧的電荷、N-H和O-H鍵的長度、偶極力矩、HOMO分子軌道能量、和水/辛醇的分配係數。變量是根據與羥基亞乙基型抑制劑共結晶的HIV-1的晶體數據選擇的，並且是為了描述在該位點涉及的相互作用。
存在於抑制劑中的中心羥基亞乙基部分和氨基與酶(HIV蛋白酶)的催化胺基酸Asp25和Asp25』相互作用，而抑制劑的羰基接納另外的氫鍵。使用下列變量來描述在作用位點的一般特徵氨基(N-H)和羥基中心(O-H)鍵的長度、偶極力矩(p)、在羰基的氧上的電荷(Qco)、HOMO的邊界軌道能量(EHOMO)和分子直徑。(O-H)、(N-H)和(Qco)直接涉及抑制劑與酶之間的氫鍵。水/辛醇的分配係數(logP)是結構/活性的典型變量，其表示的是抑制劑的疏水/親水特徵。邊界軌道能量(EHOMO)是描述這些抑制劑作為親核試劑起作用的可能性(通過在酶活性位點的相互作用預計的)的分類變量。其它分類變量是依據其熱力學穩定性將抑制劑分類的焓(AH)。
所有數據都是通過理論計算獲得的，水/辛醇的分配係數是用ACD/LogP軟體程序(在http//www.acdlabs.com網址的MS Windows≤版本的ACD/Labse≤)，其餘數據是用AM1程序計算的。使用下列方法學以多元方式分析通過理論計算獲得的物化參數PrincipalComponent Analysis(PCA)，Hierarchic Cluster Analysis(HCA)，以及分類分析SIMCA(Soft Independent Modelling of Class Analogy)和KNN(K-Nearest Neighbour)。分析是在本發明HIV蛋白酶抑制劑和已知抑制劑當中以比較的方式進行的。SIMCA和KNN是能夠依據類似性(根據一組變量確定的)將已知和未知樣本分類的方法。SIMCA是根據主要組件的類似性的分類方法，而KNN使用多元空間，其用於通過它們的位置在類似對象的組中分類。這兩種方法產生類似的特別經常互補的結果。
這些方法使得能夠將生物學活性與化學結構聯繫起來，這節約了合成化合物所用的時間和材料，因為在很多情況下，化合物與所需的生物學活性不一致。因此，多元化學計量分析簡化了變量的複雜處境，並且通過觀察抑制劑分組的趨向和在該分組中具有更大重要性的變量理同時獲得所需變量。
在數學上，呈現具有多元起源的一組數據的最佳方式是建立涉及變量和樣本(或對象)的矩陣。對於所研究的抑制劑，該矩陣由45個抑制劑和8個物化變量(所選的培訓組(已知抑制劑)和18個化合物(從包含在通式I中的可能化合物中選擇的)的變量)以及8個所選的培訓組的變量組成。
然後將每個對象放置在n-維空間(其中n是變量的數目)中。PCA方法使得能夠在最小損失統計學信息的情況下在二維或三維空間上突出較優階數。將初始n階數的空間的坐標軸旋轉直至它們達到最大差異方向，以由此獲得第一個主要組件的軸。以與前一個組件正交的方式，在剩餘變量最大殘基的方向構建接下來的主要組件。
使用前2個主要組件，並呈現55％數據的總差異。可以注意到分成了3組，其中一組與選自以上通式I中可能的本發明結構相對應。在該情況下，分析了18種可能的結構。該分組最重要的參數是分子體積、羰基碳上的電荷、偶極力矩、HOMO的能量、N-H鍵的長度和水/辛醇比的係數。
所進行的最後的化學統計分析是按照SIMCA和KNN法對試驗組(本發明的蛋白酶抑制劑)分類。再一次使用具有三種主要成分的自動評價的數據。類項1包括Ki＞10nM的12種抑制劑，類項2包括Ki＜10nM的剩餘的12種抑制劑。類項3由18種可能性抑制劑組成。
SIMCA方法進行分類的準確度百分數是三種分類的89％。另一有趣的結果表明類項3的抑制劑比壞的抑制劑(Ki＞10nM的類項1)更接近好的抑制劑(Ki＜10nM的類項2)。KNN分類顯示準確度為79％。
使用4.0版的DOCK軟體，通過本發明抑制劑與HIV-1蛋白酶之間相互反應的docking模擬進行分子模型化研究。
對於Protein Data Bank(PDB)，由該技術領域專業人員已知的資料庫得到HIV-1蛋白酶結晶結構，無論是分離或是共結晶。對於抑制劑，通過AM1計算得到該結構。
該理論方法學允許設計與通式I一致的本發明蛋白酶抑制劑。
從上面得到的數據，可以通過通式I中預見的HIV蛋白酶抑制劑的合成階段。
下表1表示本發明某些優選的式A-B-C化合物，其中A是(X)N(W)(Z)，B是(CHOR)2並且C是(X2)N(W2)(Y)。表優選的化合物 本發明的化合物呈現與靶酶結合的適當的結構特徵，即，存在由二羥基-乙烯基團所表示的能夠通過氫鍵與酶的催化部位相互作用的不可水解的基團，其與肽鍵是電子等排的；能夠通過疏水鍵與化合物(1a-1c)、(2a-2c)、(3a-3g)、(4a-4g)的識別位點S1和S1』以及衍生物(5a-5d)中的位點S1、S1』、S2和S2』相互作用的基團，所有這些均列於表1中。
此外，考慮到具有由靶大分子呈現的C2對稱軸的均二聚體的性質，呈現C2軸的衍生物(1a-1c)、(2a-2c)、(3a-3g)、(4a-4g)和(5a-5d)呈現與酶良好的結構互補性，因此具有良好的親和性常數和適當的藥理學效力。乙酯(3a-3g)呈現出比酸(4a-4g)更適於細胞膜滲透的脂/水分配係數，因此代表了主要的合成靶點。
獲得本發明衍生物的第一個步驟包括將酒石酸的羥基進行保護。防止在合成過程中發生不利反應或避免外肽酶對最終化合物的攻擊或目的在於增加最終化合物溶解度的羥基保護包括與以下物質反應，包括但不僅限於，醯基、乙醯基、磷醯基新戊醯基、叔丁基乙醯基、苯甲醯基、取代的甲基醚，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基-乙氧基-甲基、取代的乙基醚，例如2，2，2-三氯乙基以及通過將羥基與羧酸反應製備的酯，例如乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯等。酒石酸的乙醯化是採用的保護策略之一，因為羥基很容易通過在對於肽模擬衍生物中存在的醯胺鍵是惰性的溫和條件下水解進行釋放(Paquette等，1999)。衍生物(6)通過將D-酒石酸(7)用乙醯氯在回流下處理48小時然後重結晶(Almeida等，1992)以85％的收率製得。
在酒石酸衍生物(6)保護之後，隨後的步驟是形成醯氯(I)並將其就地與獲得感興趣的衍生物所需的胺偶聯。醯氯(I)的形成通過將化合物(6)用1.5至2.0當量的草醯氯在室溫下、在選自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、甲苯以及本領域技術人員已知的其它非極性有機溶劑中、在催化量的N，N-二甲基甲醯胺的存在下處理約2小時來完成。將中間體(I)就地與所需的胺(1.2當量)在選自上述的非極性有機溶劑中、在室溫下、在1.5至2.0當量三乙胺的存在下偶聯約30分鐘。在表2中給出了某些選定的實施例所得到的結果。 表2化合物(8a-8c)和(10a-10g)的製備
酒石酸衍生物(8a-8g)和(10a-10g)中的羥基的釋放通過用醇處理，例如，通過乙醯基的乙醇解，用強酸、例如催化量的硫酸在無水乙醇中在回流下處理約4小時來完成。二醇(1a-1c)和(3a-3g)以55％至83％的收率製得(表3)。表3(8a-8c)和(10a-10g)的酸乙醇解
氨基醇(2a-2c)通過將保護的二醯胺(8a-8c)用LiAlH4(3當量)在回流的THF中還原約48小時製得。在通過矽膠柱色譜分離後，這些條件以57％至62％的收率得到目的化合物(2a-2c)。此外，以10-12％的收率分離得到了單醯胺(11a-11c)(表4)。即使將反應時間延長至72小時，也無法避免衍生物(11a-11c)的形成，這在這樣劇烈的反應條件下是意想不到的。但是，化合物(11a-11c)呈現出對於與HIV-PR的適當相互作用的最低結構要求。表4將化合物(8a-8c)用LiAlH4還原。
本發明的化合物可用於抑制HIV蛋白酶、預防或治療由HIV引起的感染以及治療以AIDS為特徵的繼發的病理學病症。術語「預防」和「治療」包括但不僅限於治療由HIV引起的各種感染疾病(有症狀的和無症狀的)，例如AIDS、ARC(AIDS相關症候群)，包括由於接觸HIV所發生的真正的或潛在的感染。
每日給藥的總劑量(單次或分幾次給藥)可以在例如每天0.1至100mg/kg體重之間變化。
與可藥用賦形劑混合以生產單劑量形式的活性成分的量取決於所治療的生物體以及所選擇的給藥方法。活性成分的量優選佔製劑重量的0.1至99％。但是，優選其濃度在製劑重量的0.25和99％之間。
但是，必需理解，對於任何患者的具體劑量水平取決於各種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、總的臨床病症、性別、飲食、給藥時間和方法，排洩速率、與其它藥物的聯用以及所治療疾病的嚴重程度。
在本發明中，具有對稱C2的化合物可以外消旋混合物或分離的立體異構體的形式存在，優選後者。
本發明的化合物可以以從有機或無機酸衍生的鹽的形式使用。這些鹽包括但不僅限於，乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、天冬氨酸鹽、硫酸氫鹽、十二烷基硫酸鹽、丁酸鹽、乙基硫酸鹽、甘油磷酸鹽、甲磺酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽等。
可用於形成可藥用鹽的酸的例子包括但不僅限於，無機酸例如硫酸、鹽酸和磷酸，以及有機酸例如草酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸和琥珀酸。其它的鹽包括與鹼金屬或鹼土金屬例如鈉、鉀、鈣或鎂或與有機鹼形成的鹽。
本發明的化合物還可以以酯的形式使用。這些酯可以作為本發明各化合物的前藥並可增加這些化合物在胃腸道中的溶解度。這些酯還可以在靜脈內給藥時增加本發明各化合物的溶解度。這些化合物可在體內代謝產生通式I的取代的羥基化合物。這些前藥通過將式I的取代的羥基化合物與例如活化氨基醯基或磷醯基等反應製得。然後將形成的產物分離得到所需的前藥。此外，必需強調，帶有保護的羥基的通式I化合物也可用作前藥。
本發明的蛋白酶抑制劑作為單一的活性成分使用，或者與其他抑制劑聯用，為含有可藥用無毒載體和輔劑的製劑，是按照已知的標準化技術製備的。
對於口服製劑，非活性成分包括賦形劑、粘合劑、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、控釋劑等，例如微晶纖維素、藻酸或藻酸鈉、甲基纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂。
對於注射劑型，可以使用可接受的稀釋劑和非腸道溶劑以及其他無毒成分，例如懸浮劑、油、合成單甘油酯和甘油二酯、脂肪酸等。
通過以下實施例對本發明進行詳細描述，需要指出的是，本發明不限於這些實施例，還包括其功能限制範圍內的各種變化。實施例1製備2，3-二乙醯氧基-(2R，3R)-丁二酸(化合物17)。
在雌攪拌下，使L-酒石酸(20.00g，133.33mmol)在乙醯氯(200ml)中的溶液回流48小時。在此期間，蒸發將反應混合物，並將所得固體殘餘物在AcOEt/己烷中重結晶，得到化合物(17)(26.52g，113.33mmol)，產率85％，為白色吸溼性結晶固體PF 109-110℃。[α]D＝+95.0(c＝1.00 H2O)，1H RMN(CDCl3，200MHz)δ5.72(s，1H)，2.21(s，3H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ169.8，163.4，72.2，20.2；IR(cm-1)3300，2942，1743，1693，1239，1089。實施例2製備2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁烷二酸(化合物6)。
按照與獲得(17)所述相同的方法，由D-酒石酸(20.00g，133.33mmol)得到化合物(6)(26.52g，113.33mmol)，產率85％，為白色吸溼性結晶固體PF 109-110℃。[α]D＝-95.2(c＝1.00 H2O)，1HRMN(CDCl3，200MHz)δ5.72(s，1H)，2.21(s，3H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ169.8，163.4，72.2，20.2；IR(cm-1)3300，2942，1741，1703，1239，1089。實施例3製備1N，4N-二苄基-2，3-二乙醯氧基-(2R，3R)-丁二醯胺(化合物20)。
在0℃和磁攪拌下，在氬氣氛下，用10分鐘，向化合物(17)(1.00g，4.27mmol)和無水二氯甲烷的DMF(0.2ml)溶液中加入草醯氯(1.62g，12.8mmol)。在室溫2小時後，將該溶液真空蒸發，從二氯甲烷(20ml)中回收淡黃色固體殘餘物，並在室溫、用20分鐘加至苄基胺(1.10g，10.3mmol)和三乙胺(1.29g，12.8mmol)的混合物中加入。磁攪拌30分鐘後，將混合物真空濃縮，從AcOEt(100ml)中回收，並用HCl水溶液(2x70ml)萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發，得到二醯胺(20)(1.69g，4.10mmol)，產率96％，為白色固體。通過從AcOEt/己烷中重結晶可以得到分析純的樣品PF184-185℃。[α]D＝+5.0(c＝1.20，CH3OH)。1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.26(m，5H)，6.43(m，1H)，5.69(s，1H)，4.52(dd，J＝6.5，14.8Hz，1H)，4.29(dd，J＝5.1，14.8Hz，1H)，2.05(s，3H)；13CRMN(CDCl3，50MHz)δ169.1，166.1，137.6，128.8，127.7，72.5，43.5，20.4；IR(cm-1)3321，3088，3033，2942，1474，1683，1660，1533，1239，1089，749，702。實施例4製備1N，4N-二苄基-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物8a)。
按照與獲得(20)所述相同的方法，由2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁烷二酸(6)(1.00g，4.27mmol)和苄基胺(103mmol)得到化合物(8a)(1.67g，4.06mols)，產率95％，為白色固體。通過從AcOEt/己烷中重結晶可以得到分析純的樣品PF 184-185℃。[α]D＝-4.8(c＝1.12，CH3OH)。1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.19(m，5H)，6.62(m，1H)，5.64(s，1H)，4.41(dd，J＝6.5，14.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝5.1，14.8Hz，1H)，1.97(s，3H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ169.4，166.3，137.7，128.9，127.9，72.6，43.6，20.7；IR(cm-1)3321，3089，3032，2983，1747，1683，1659，1532，1239，749，702。實施例5製備1N，4N-二[1-苯基-(1S)-乙基[-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物8b)。
按照與獲得(20)所述相同的方法，由2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二酸(6) (1.00g，4.27mmol)和(S)-α-甲基苄基胺 (1.25g，10.3mmol)得到化合物(8b)(1.69g，3.84mmol)，產率90％，為白色固體。通過從丙酮-水中重結晶可以得到分析純的樣品PF 226-227℃。[α]D＝-53.7(c＝1.08，CH2Cl2)。1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.25(m，5H)，7.08(br s，1H)，5.64(s，1H)，4.99(m，1H)，1.94(s，3H)，1.42(d，J＝6.7Hz，3H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ168.2，164.1，141.4，127.2，126.0，124.8，71.3，47.8，20.0，19.0；IR(cm-1)3255，3063，3029，2978，1755，1649，1544，1208，1055，756，698。實施例6製備1N，4N-二[1-苯基-(1R)-乙基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物8c)。
按照與獲得(20)所述相同的方法，由2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二酸(6) (1.00g，4.27mmol)和(R)-α-甲基苄基胺(1.25g，10.3mmol)得到化合物(8c)(1.69g，3.84mmol)，產率90％，為白色固體。通過從AcOEt/己烷中重結晶可以得到分析純的樣品PF 212-213℃。[α]D＝+41.8(c＝0.98，CH2Cl2)。1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.27(m，5H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.05(m，1H)，1.94(s，3H)，1.44(d，J＝7.0Hz，3H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ169.4，165.5，142.5，128.9，127.7，126.4，72.7，48.9，21.6，20.6；IR(cm-1)3359，3087，3031，2986，2942，1756，1660，1529，1208，1057，765，701。實施例7製備1N，4N-二[1-乙氧羰基-3-甲基-(1S)-丁基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物10c)。
按照與獲得(20)所述相同的方法，由2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二酸(6)(1,00g，4,27mmol)和亮氨酸乙酯(1,64g，10,3mmol)，得到化合物(10c)(2.05g，3.97mmol)，產率93％，為白色固體。通過從AcOEt/己烷中重結晶可以得到分析純的樣品PF 156-157℃。[α]D＝-14.0(c＝1.00，CH2Cl2)。1H RMN(CDCl3，200MHz)δ6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，5.65(s，1H)，4.59(m，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.62(m，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，0.95(d，J＝5.4Hz，6H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ172.7，169.1，165.9，72.9，61.8，51.1，41.9，24.9，23.0，22.1，20.7，14.3；IR(cm-1)3308，2961，2873，1758，1656，1541，1203，1058。實施例8製備1N，4N-二[1-乙氧羰基-(1S)-乙基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物10a)。
按照與獲得(20)所述相同的方法，由2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二酸(6)(1.00g，4.27mmol)和L-丙氨酸乙酯(1.21g，10.3mmol)，得到化合物(10a)(1.57g，3.63mmol)，產率85％，為白色固體。通過從AcOEt/己烷中重結晶可以得到分析純的樣品PF 170-171℃。[α]D＝-2.5(c＝0.99，CH2Cl2)。1H RMN(CDCl3，200MHz)δ6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，5.63(s，1H)，4.48(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.37(d，J＝7.1Hz，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ172.6，169.0，165.6，72.3，61.9，48.4，20.6，18.4，14.2，IR(cm-1)3372，3318，2968，1748，1739，1663，1537，1261，1202，1032。實施例9製備1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-(1H-3-吲哚基(indoyl))-(1S)-乙基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物10g)。
按照與獲得(20)所述相同的方法，由2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二酸(6)(1.00g，4.27mmol)和L-色氨酸乙酯(2.39g，10.3mmol)，經矽膠閃式色譜(AcOEt/己烷-4∶6)純化後，得到化合物(10g)(2.20g，3.33mmol)，產率78％，為紫色固體，PF 103-105℃。[α]D＝-41.7(c＝1.07，CH2Cl2)，1H RMN(CDCl3，200MHz)δ8.58(s，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，6.99(m，4H)，5.53(s，1H)，4.67(m，1H)，3.79(q，J＝7.0Hz，2H)，3.11(m，2H)，1.62(s，3H)，0.91(t，J＝7,0Hz，3H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ171.5，169.7，166.1，136.2，127.5，123.6，122.0，119.4，118.4，111.5，109.2，72.2，61.8，53.0，27.7，20.2，13.9；IR(cm-1)3406，3058，2981，1740，1673，1525，1205，744。實施例10製備1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物10e)。
按照與獲得(20)所述相同的方法，由2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二酸(6)(1.00g，4.27mmol)和L-苯丙氨酸乙酯(1.99g，10.3mmol)，得到化合物(10e)(2.37g，4.06mmol)，產率95％，為白色固體。通過從AcOEt/己烷中重結晶可以得到分析純的樣品PF 159-160℃。[α]D＝+55.2(c＝1.16，CH2Cl2)。1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.45(m，5H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.02(m，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.35(m，2H)，2.33(s，3H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ170.9，169.1，165.8，136.8，129.5，128.7，127.3，72.2，61.8，53.5，38.7，20.6，14.2；IR(cm-1)3353，3333，3086，3033，2983，1755，1663，1536，1211，1066，748，701。實施例11製備1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二乙醯氧基-(2R，3R)-丁二醯胺(化合物18)按照與獲得(20)所述相同的方法，由2，3-二乙醯氧基-(2R，3R)-丁二酸(17)(1.00g，4.27mmol)和L-苯丙氨酸乙酯(1.99g，10.3mmol)，得到化合物(18)(2.37g，4.06mmol)，產率95％，為白色固體。通過從AcOEt/己烷中重結晶可以得到分析純的樣品PF 141-142℃。[α]D＝-25.9(c＝1.20，CH2Cl2)。1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.35(m，5H)，6.49(d，J＝7.7Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.82(m，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.10(m，2H)，2.03(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ171.9，169.6，166.8，136.3，130.2，129.6，127.3，73.2，62.6，53.5，38.5，21.1，15.0；IR(cm-1)3355，3332，3087，3033，2983，1756，1664，1536，1211，1066，748，701。實施例12製備1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-甲基-(1S)-丙基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物10b)。
按照與獲得(20)所述相同的方法，由2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二酸(6)(1.00g，4.27mmol)和L-纈氨酸乙酯(1.49g，10.3mmol)，得到化合物(10b)(1.94g，3.97mmol)，產率93％，為白色固體。PF147-148℃。[α]D＝+5.5(c＝0.99，CH2Cl2)。1H RMN(CDCl3，200MHz)δ6.85(d，J＝7.5Hz，lH)，5.56(s，1H)，4.44(m，1H)4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.13(m，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，0.89(m，6H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ171.4，169.1，166.1，72.5，71.0，61.6，57.4，31.6，20.7，19.0，17.9 14.3；IR(cm-1)3373，3318，2966，1747，1740，1666，1537，1261，1202，1032。實施例13製備1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-甲基-(1S，2S)-丁基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物10d)。
按照與獲得(20)所述相同的方法，由2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二酸(6)(1.00g，4.27mmol)和L-異亮氨酸乙酯(1.64g，10.3mmol)，得到化合物(10d)(2.07g，4.01mmol)，產率94％，為白色固體。通過從AcOEt/己烷中重結晶可以得到分析純的樣品PF 137-138℃。[α]D＝-8.53(c＝0.98，CH2Cl2)。1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80(d J＝7.9，1H)，4.48(m，1H)，4.35(d，J＝7.9，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，2.0(s，3H)，1.88(m，1H)，1.30(m，5H)，0.89(m，6H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ173.7，171.0，169.8，70.9，61.5，56.4，37.9，25.1，15.5，14.3，11.7；IR(cm-1)3331，2970，2937，1759，1747，1665，1536，1260，1202，1056。實施例14製備1N，4N-二[2-(4-羥基苯基)-1-乙氧羰基-(1S)-乙基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物10f)。
按照與獲得(20)所述相同的方法，由2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二酸(6)(1.00g，4.27mmol)和L-酪氨酸乙酯(2.15g，10.3mmol)，經矽膠閃式色譜(CH2Cl2CH3OH-96∶4)純化後，得到化合物(10f)(2.34g，3.80mmol)，產率94％，為結晶狀白色固體，PF 210-211℃，[α]D＝-35.84(c＝1.02，CH3OH)；1H RMN(DMSO-d6，200 MHz)δ9.24(s，1H)，8.35(d，J＝7.7，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，2H)，6.64(d，J＝8.2，2H)，5.50(s，1H)，4.36(m，1H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，2.85(m，2H)，1.94(s，3H)，1.09(t，J＝7.0Hz)；13C RMN(DMSO-d6，50MHz)δ171.4，169.7，166.2，156.5，130.4，127.4，115.5，72.1，61.2，54.3，36.9，21.0，14.5；IR(cm-1)3353，3333，3301，3086，3033，2983，1755，1663，1536，1211，1066，748，701。實施例15製備1N，4N-二苄基-2，3-二羥基-(2R，3R)-丁二醯胺(化合物21)。
在室溫將硫酸(0.5ml)加入二醯胺(20)(0.52g，1.25mmol)在無水乙醇(50ml)中的溶液中，並在磁攪拌下，將混合物回流4小時。冷卻後，將溶劑真空濃縮至原體積的一半，並加入AcOEt(70ml)。將該混合物用5％NaOH(20ml)和1N HCl水溶液(20ml)萃取。有機相用NaCl洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並真空蒸發，得到二醇(21)(0.34g，10.04mmol)，產率83％，為結晶狀固體。PF198-200℃，[α]D＝-14.8(c＝1.20，CH3OH)，1H RMN(DMSO-d6，200MHz)68.04(m，1H)，7.08(m，5H)，5.52(d，J＝7.0Hz)，4.16(m，2H)，3.13(s，1H)；13CRMN(DMSO-d6，50MHz)δ172.6，139.9，128.6，127.6，127.1，73.2，42.36；IR(cm-1)3362，3316，3086，3034，2927，1628，1546，1095，742，697。實施例16製備1N，4N-二[1-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物1b)。
按照與獲得(21)所述相同的方法，由衍生物(8b)(0.55g，1.25mmol)得到化合物(1b)(0.36g，1.03mmol)，產率82％，為結晶狀固體。PF130-131℃，[α]D＝-91.3(c＝1.03，CH2Cl2).1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.29(m，6H)，5.20(brs，1H)，5.06(dq，J＝7.4，7.0Hz，1H)，4.23(s，1H)，1.51(d，J＝7.0Hz，3H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ173.0，142.3，128.8，127.7，126.1，70.3，49.0，21.9；IR(cm-1)3413，3332，3087，3032，2973，1658，1526，1140，1063，763，698。實施例17製備1N，4N-二[1-苯基-(1R)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物1c)。
按照與獲得(21)所述相同的方法，由衍生物(8c)(0.55g，1.25mmol)製備化合物(1c)(0.36g，1.03mmol)，產率82％，為結晶狀固體。PF144-146℃，[α]D＝-46.5(c＝1.12，CH2Cl2)，1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(m，5H)，5.32(brs，1H)，5.04(m，1H)，4.31(s，1H)，1.50(d，J＝7.0Hz，3H)；13CRMN(CDCl3，50MHz)δ173.1，142.3，128.9，127.6，126.0，70.5，48.8，22.0；IR(cm-1)3386，3342，3194，2985，2964，1661，1642，1532，1443，1139，1077，763，700。實施例18製備1N，4N-二苄基-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物1a)。
按照與獲得(21)所述相同的方法，由衍生物(8a)(0.52g，1.25mmol)，得到化合物(1a)(0.34g，1.04mmol)，產率83％，為結晶狀固體。PF198-200℃，[α]D＝+15.2(c＝1.20，CH3OH)，1H RMN(DMSO-d6，200MHz)δ8.24(m，1H)，7.25(m，5H)，5.73(d，J＝7.0Hz)，4.29(m，2H)，3.38(s，1H)；13C RMN(DMSO-d6，50MHz)δ172.7，139.9，128.8，127.9，127.1，73.3，42.4；IR(cm-1)3360，3314，3283，3086，2926，1535，1627 1545，1095，742，695。實施例19製備1N，4N-二[1-乙氧羰基-3-甲基-(1S)-丁基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物3c)。
按照與獲得(21)所述相同的方法，由衍生物(10c)(0.64g，1.25mmol)得到化合物(3c)(0.44g，1.01mmol)，產率81％，為無色的油。[α]D＝-21.6(c＝1.76，CH2Cl2)，1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80(brs，1H)，4.51(m，1H)，4.33(s，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，1.62(m，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，0.92(m，6H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ173.4，172.0，70.7，61.5，50.6，41.3，24.8，22.7，21.95，14.1；IR(cm-1)3388，2960，2872，1724，1651，1533，1357，1202，1154。實施例20製備1N，4N-二[1-乙氧羰基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物3a)。
按照與獲得(21)所述相同的方法，由衍生物(10a)(0.54g，1.25mmol)得到化合物(3a)(0.26g，0.75mmol)，產率60％，為結晶狀固體。PF102-103℃，[α]D＝-2.53(c＝0.98，CH2Cl2)，1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.58(d，J＝7.4Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.39(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(9br s，1H)，1.38(d，J＝7.1Hz，3H)，1.24(t，J＝7，1Hz，3H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ173.0，172.3，71.1，61.8，48.2，18.2，14.2，IR(cm-1)3388，2960，2872，1724，1651，1533，1357，1202，1154。實施例21製備1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物3e)。
按照與獲得(21)所述相同的方法，由衍生物(10e)(0.75g，1.28mmol)得到化合物(3e)(0.51g，1.02mmol)，產率80％，為結晶狀固體。PF138-140℃，[α]D＝+78.5(c＝1.08，CH2Cl2)，1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(m，5H)，4.75(m，1H)，4.57(brs，1H)，4.26(brs，1H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，3.00(m，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ173.2，170.8，135.7，129.6，128.8，127.4，71.0，61.9，53.2，38.3，14.3；IR(cm-1)3448，3384，3347，3062，3030，2979，1729，1658，1625，1531，1209，1138，700，609。實施例22製備1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-(1H-3-吲哚基)-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物3g)。
按照與獲得(21)所述相同的方法，由衍生物(10g)(0.83g，1.25mmol)得到化合物(3g)(0.42g，0.73mmol)，產率55％，為結晶狀固體。PF114-116℃，[α]D＝+17.9(c＝0.89，CH3OH)，1H RMN(CDCl3，200MHz)δ10.92(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H)，6.99(m，4H)，5.99(d，J＝7.1Hz，1H)，4.63(m，1H)，4.33(d，J＝7.1Hz，1H)，3.97(q，J＝7.0Hz，2H)，3.21(m，2H)，1.07(t，J＝7.0Hz，3H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ172.2，171.8，136.5，127.7，124.5，121.5，118.9，118.6，111.9，109.0，73.0，61.2，52.9，27.8，14.3；IR(cm-1)3389，3316，3060，2977，2928，1727，1650，1538，1220，1106，736。實施例23製備1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2R，3R)-丁二醯胺(化合物19)。
按照與獲得(21)所述相同的方法，由衍生物(18)(0.75g，1.28mmol)得到化合物(19)(0.51g，1.02mmol)，產率80％，為無色的油。[α]D＝+93.1(c＝0.99，CH2Cl2)，1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(m，5H)，4.70(m，1H)，4.30(s，1H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，3.68(brs，1H)，3.05(m，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ172.4，171.3，135.8，129.3，128.8，127.3，71.8，61.9，53.5，37.7，14.2；IR(cm-1)3448，3384，3347，3062，3030，2979，1729，1658，1625，1531，1209，1138，700，609。實施例24製備1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-甲基-(1S)-丙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物3b)。
按照與獲得(21)所述相同的方法，由衍生物(10b)(0.61g，1.25mmol)得到化合物(3b)(0.41g，1.03mmol)，產率82％，為無色的油。[α]D＝-2.3(c＝1.29，CH2Cl2)，1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，4.96(brs，1H)，4.41(m，2H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，2.13(m，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，0.87(m，6H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ173.4，171.3，71.5，61.5，57.1，31.2，19.0，17.8，14.2；IR(cm-1)3404，2968，2938，1737，1662，1530，1206，1150，1025。實施例25製備1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-甲基-(1S，2S)-丁基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物3d)。
按照與獲得(21)所述相同的方法，由衍生物(10d)(0.64g，1.25mmol)得到化合物(3d)(0.44g，1.01mmol)，產率81％，為無色的油。[α]D＝67.3(c＝0.98，CH2Cl2)，1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80(d，J＝7.9，1H)，4.48(m，1H)，4.35(d，J＝7.9，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，1.88(m，1H)，1.30(m，5H)，0.89(m，6H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ173.7，171.0，70.9，61.5，56.4，37.9，25.1，15.5，14.3，11.7；IR(cm-1)3404，2968，1736，1660，1530，1203，1148，1024。實施例26製備1N，4N-二[2-(4-羥基苯基)-1-乙氧羰基-1-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物3f)。
按照與獲得(21)所述相同的方法，由衍生物(10f)(0.77g，1.25mmol)得到化合物(3f)(0.51g，0.96mmol)，產率77％，為結晶狀固體。PF104-105℃，[α]D＝-13.7(c＝0.95，CH3OH)，1H RMN(DMSO-d6，200MHz)δ9.27(s，1H)，7.70(d，J＝7.7，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，2H)，6.67(d，J＝8.3，2H)，5.87(d，J＝7.0Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.27(d，J＝7.0，1H)，4.04(q，J＝7,0Hz，2H)，2，92(m，2H)，1.12(t，J＝7.0Hz)；13C RMN(DMSO-d6，50MHz)δ172.2，171.6，156.7，130.8，126.9，115.7，73.0，61.2，53.8，36.9，14.5；IR(cm-1)3353，3333，3302，3086，3033，2983，1664，1532，1211，1066，748，701。實施例27製備1，4-二(苄基胺)-(2R，3R)-丁烷-2，3-二醇(化合物22)。
在室溫和氬氣氛下，向LiAlH4(1.30g，34.00mmol)在無水THF(20ml)中的懸浮液中加入化合物(20)(1.20g，2.91mmol)的溶液。在磁攪拌下，使反應混合物回流48小時。在0℃冷卻後，小心地加入水(2ml)和10％NaOH水溶液(3ml)，將該混合物室溫攪拌1小時，然後使其真空蒸發。將所得固體殘餘物溶於1N HCl(100ml)中，並用AcOEt(2×20ml)萃取。向水相中加入50％NaOH水溶液至pH10，產物用AcOEt(5×100ml)萃取。有機相用飽和NaCl(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並真空蒸發。所得殘餘物用矽膠閃式柱色譜(濃NH4OH∶CH3OH∶CH2Cl2-0.25∶7.75∶95)處理，得到氨基醇(22)(0.48g，1.60mmol)，產率55％，為結晶狀固體。PF77-79℃，[α]D＝+43.0(c＝0.98，CH2Cl2)，1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.27(m，5H)，3.82(d，J＝2.3Hz，1H)，3.76(d，J＝5.9Hz，1H)，3.08(dd，J＝3.4，11.2Hz，1H)，3.05(brs，1H)，2.71(d，J＝11.2Hz，1H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ139.5，128.7，128.4，127.4，73.1，54.1，53.3；IR(cm-1)3334，3289，3086，3028，2928，2873，1644，1454，1254，1055，740，701。實施例28製備1，4-二(苄基胺)-(2S，3S)-丁烷-2，3-二醇(化合物2a)。
按照與獲得(22)所述相同的方法，由衍生物(8a)(1.20g，2.91mmol)得到化合物(2a)(0.50g，1.66mmol)，產率57％，為結晶狀固體。PF77-79℃，[α]D＝-42.3(c＝1.08，CH2Cl2)，1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.27(m，5H)，3.93(brs，1H)，3.81(d，J＝2.3Hz，1H)，3.75(d，J＝5.9Hz，1H)，3.08(dd，J＝3.4，11.2Hz，1H)，2.71(d，J＝11.2Hz，1H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ139.4，128.7，128.3，127.4，73.0，54.0，532；IR(cm-1)3334，3282，3087，3028，2928，2873，1644，1452，1252，1053，742，701。實施例29製備1，4-二[1-苯基-(1S)-乙基胺]-(2S，3S)-丁烷-2，3-二醇(化合物2b)。
按照與獲得(22)所述相同的方法，由衍生物(8b)(1.20g，2.73mmol)得到化合物(2b)(0.55g，1.69mmol)，產率62％，為無色的油。[α]D＝+81.3(c＝1.13，CH2Cl2)，1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.09(m，5H)，4.03(brs，1H)，3.74(s，1H)，4.50(q，J＝6.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝3.4，12.0Hz，1H)，2.71(d，J＝12.0Hz，1H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)；13C RMN(CDCl3，50MIz)δ144.6，128.7，127.3，126.5，73.1，58.3，51.7，23.6；IR(cm-1)3302，3084，3027，2967，2858，1493，1452，1117，1078，763，701。實施例30製備1，4-二[1-苯基-(1R)-乙基胺]-(2S，3S)-丁烷-2，3-二醇(化合物2c)。
按照與獲得(22)所述相同的方法，由衍生物(8c)(1.20g，2.73mmol)得到化合物(2c)(0.55g，1.69mmol)，產率62％，為無色的油。[α]D＝-98.0(c＝0.95，CH2Cl2)，1H RMN(CDCl3，200MHz)δ7.19(m，5H)，4.06(brs，1H)，3.60(m，2H)，2.88(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，2.49(d，J＝12.0Hz，1H)，1.31(d，J＝6.5Hz，3H)；13C RMN(CDCl3，50MHz)δ144.5，128.8，127.4，126.9，73.1，58.9，51.9，24.8，IR(cm-1)3310，3084，3027，2966，2854，1493，1452，1118，1079，763，701。實施例31製備1N，4N-二[1-羰基肼-2-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物14e)。
在室溫和磁攪拌下，將水合肼(0.8ml，0.80g，16mmol)加至(10e)(1.17g，2.00mmol)在2ml DMF和8ml無水乙醇中的溶液中，並在這些條件下將混合物保持24小時，導致沉澱形成。將反應介質轉入40ml乙醚中，並在燒結玻璃漏鬥中過濾，用乙醚洗滌(30ml)，並收集得到醯肼(14e)(0.59g，1.34mmol)，產率67％。1H RMN(DMSO-d6，200MHz)δ11.12(d，J＝3.6Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.20(m，5H)，5.83(m，1H)，5.03(m，0.5H)，4.54(m，0.5H)，4.27(m，1H)，4.26(br s，1H)，2.98(m，2H)；13C RMN(DMSO-d6，50MHz)δ171.3，166.7，137.4，129.9，128.7，126.9，73.0，53.0，50.8，37.8，18.8；IR(cm-1)3375，3273，3217，3078，2924，1668，1654，1537，1378，763，702。實施例32製備1N，4N-二[1-羰基苄基胺-2-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物15)。
在0℃，將醯肼(14e)(0.11g，1.26mmol)溶於含0.88ml冰醋酸、1.9ml 5N HCl和3ml水的溶液中。然後加入溶解在少量水(約1ml)中的亞硝酸鈉(0.037g，0.54mmol)，並在0℃和磁攪拌下將該混合物保持30分鐘。用冰冷卻的AcOEt(20ml)萃取該疊氮化物沉澱，用冰冷卻的水(10ml)、冰冷卻的5％碳酸氫鈉(10ml)和冰冷卻的水(10ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並將其加至苄基胺(1,08mmol)在10ml AcOEt中的溶液中。將反應介質在4℃和磁攪拌下保持48小時。真空除去溶劑，殘餘物用1N HCl(30ml)、5％NaOH(20ml)和水(30ml)洗滌，得到二苄基醯胺(15)(0.128g，0.20mmol)，產率79％。1H RMN(DMSO-d6，200MHz)δ8.53(m，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(m，10H)，5.78(m，lH)，4.63(m，1H)，4.21(m，3H)，2.99(d，J＝5.8Hz，2H)；13C RMN(DMSO-d6，50MHz)δ172.0，170.6，139.4，137.5，129.9，128.7，128.6，127.7，127.2，126.9，73.1，54.0，42.6；IR(cm-1)3375，3273，3217，3078，2924，1668，1654，1537，1378，763，702。實施例33製備1N，4N-二[1-羰基肼-亞苄基-2-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物23)。
將苯甲醛(0.059mg，0.54mmol)和0.1ml 10％HCl水溶液加入醯肼(14e)(0.11g，0.26mmol)在5ml 95％乙醇中的溶液中。在室溫和磁攪拌下，將反應混合物保持30分鐘。攪拌結束時，加入20ml水，並用AcOEt(3×15ml)萃取。將有機相用無水Na2SO4乾燥，蒸除溶劑，並用矽膠閃式柱色譜純化，用CH2Cl2/MeOH 95∶5作洗脫劑，得到二腓(23)(0.131g，0.20mmol)，產率78％。1H RMN(DMSO-d6，200MHz)δ11.53(s，1H)，7.98(s，1H)，7.83(d，J＝2.6Hz，lH)，7.10(m，10H)，5.93(m，1H)，4.34(m，1H)，3.09(m，2H)；IR(cm-1)3370，3273，3217，3078，2924，1668，1652，1537，1378，762，703。實施例34製備1N，4N-二[1-羰基肼-2-羥基-亞苄基-2-苯基-(1S)-乙基-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺(化合物24)。
將2-羥基-苯甲醛(0.066mg，0.54mmol)和0.1ml 10％HCl水溶液加入醯肼(14e)(0.11g，0.26mmol)在5ml 95％乙醇中的溶液中。在室溫和磁攪拌下，將反應混合物保持30分鐘。攪拌結束時，加入20ml水，並用AcOEt(3×15ml)萃取。有機相用無水Na2SO4乾燥，蒸除溶劑並用矽膠閃式柱色譜純化，用CH2Cl2/MeOH 9∶1作洗脫劑，得到二腓(24)(0.125g，0.18mmol)，產率71％。1H RMN(DMSO-d6，200MHz)δ11.53(s，1H)，10.99(s，1H)，8.37(s，lH)，7.91(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10(m，9H)，5.88(m，1H)，4.31(m，1H)，3.08(m，2H)；IR(cm-1)3370，3273，3217，3078，2924，1668，1652，1537，1378，762，703。實施例35準備藥理學評價使用試驗板對所得衍生物進行藥理學評價，該板具有PMl菌株細胞培養物、在培養物上固定有淋巴細胞株、表達HIV-1的受體CD4+和共同受體C5和R4以及合胞體的發生器，與分離的標準病毒Z226(經過在細胞培養物PM-1中傳代純化，效價為3.96×102TCID50/ml)一起培養。該感染使用96孔板進行，每孔含有104細胞，用MOI(感染複數)0.002感染。首先將被評價的化合物在二甲基亞碸(DMSO)中稀釋至10mM濃度，然後在基礎培養基RPMI 1640中稀釋至20μM。
將首先用分離的HIV Z6感染的9孔細胞與降低濃度的20μM化合物進行因子2(factor of 2)(基本對數2)接觸。所用培養基是RPMI1640，其中加有10％胎牛血清、抗生素鏈黴抗生物素蛋白/penicilyne和L-谷醯胺。最濃孔的終濃度是100μM，隨後的稀釋液如下10μM；5μM；1.25μM；0.625μM；0.312μM；0.156μM；0.078μM和0.039μM。
第一孔和第十孔作為感染對照，是不含藥物的空白。對於後面的統計分析，10孔中的每一行均準備一式三份。用INDINAVIR作為對照，與試驗化合物的稀釋度相同。在施加了如上所述稀釋的本發明化合物的四組(10)孔上進行細胞毒性分析。將板置於5％CO2、溫度37℃的烘箱中，每天用光相顯微鏡檢驗以分析合胞體的出現，在感染後第4天證實出現合胞體。
為了顯現該分析所用的技術是用溴化3-(4，5-二甲基噻唑(thyazole)-2-基(il))-2，5二苯基-四唑著色，以在感染後的第6天測量細胞的存活力(MTT技術)(Nakashima等；1989)。顏色顯現後，採用ELISA法、用490λ吸收濾器閱讀該96孔板。使用微軟Excel矩陣對結果進行分析，用空白進行校正，並繪製分析的發射頻率圖(以百分數表示，以未感染孔中存活細胞的發射作為100％標準)，以測量細胞存活力。標準發射值的50％作為分界點以計算IC50值。經繪製對數回歸曲線平衡圖後得到該值，由IC曲線得到的該點先於曲線的平頂形成。所得結果描述在表5中。表5某些所得衍生物的藥理學評價。
儘管結合優選的實施方案對本發明進行了描述，但是在不背離本發明範圍的條件下作出的各種可能的改變和修改，對於本領域專業人員來說是顯而易見的，本發明的範圍由所附權利要求決定。
權利要求
1.具有如下結構式的化合物 其中Z和Y彼此獨立地選自CHR2R3；CHR4COOR5；CHR4CONHR6和CHR4C(O)NHN＝CR7R8R6選自(NH2)、CHR4COOR5、氫、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環、烷基雜環和低級烷基，R2、R3、R4、R7、R8彼此獨立地選自氫、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環、烷基雜環和低級烷基R5是低級烷基或氫W和W2彼此獨立地選自氫、低級烷基、羰基烷基、羰基芳基、烷基碸、芳基碸、取代的芳基碸，R是氫或保護基，X和X2彼此獨立地選自CH2和CO，或所述化合物的前藥或可藥用鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其特徵在於Z和Y彼此獨立地是(CHR4)(COOR5)；R是氫或醯基、乙醯基、磷醯基新戊醯基、叔丁基乙醯基、苯甲醯基、取代的甲基醚、取代的乙基醚或通過將羥基與羧酸基團反應製備的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯；X和X2彼此獨立地選自CH2和CO；W和W2彼此獨立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、甲基碸、正丙基碸、異丙基碸、正丁基碸、異丁基碸、苯碸、4-甲基-苯碸、4-氨基苯碸、4-羥基-苯碸、苯羰基、4-甲基-苯羰基、4-氨基苯羰基、4-羥基-苯羰基、乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、正戊醯基或異戊醯基。
3.根據權利要求2的化合物，其特徵在於R5是低級烷基或氫；R4是氫、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環、烷基雜環或低級烷基；R是氫；X和X2是氧並且W和W2是氫。
4.根據權利要求3的化合物，其特徵在於R4和R5是低級烷基。
5.根據權利要求4的化合物，其特徵在於R4是丙基並且R5是乙基。
6.根據權利要求3的化合物，其特徵在於R5是氫；R4是氫、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環、烷基雜環和低級烷基；R是氫；X和X2是氧並且W和W2是氫。
7.根據權利要求6的化合物，其特徵在於R4是低級烷基。
8.根據權利要求7的化合物，其特徵在於R4是丙基。
9.根據權利要求1的化合物，其特徵在於Z和Y是CHR2R3；R是氫、醯基、乙醯基、磷醯基新戊醯基、叔丁基乙醯基、苯甲醯基、取代的甲基醚、取代的乙基醚或通過將羥基與羧酸基團反應製備的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯；X和X2彼此獨立地選自氧或氫；W和W2彼此獨立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、甲基碸、正丙基碸、異丙基碸、正丁基碸、異丁基碸、苯碸、4-甲基-苯碸、4-氨基-苯碸、4-羥基-苯碸、苯羰基、4-甲基-苯羰基、4-氨基-苯羰基、4-羥基-苯羰基、乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、正戊醯基或異戊醯基。
10.根據權利要求9的化合物，其特徵在於R2和R3彼此獨立地選自氫、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環、烷基雜環或低級烷基；R1是氫；X是氧並且W是氫。
11.根據權利要求10的化合物，其特徵在於R2是芳基並且R3是低級烷基。
12.根據權利要求11的化合物，其特徵在於R2是苯基並且R3是甲基。
13.根據權利要求9的化合物，其特徵在於R2和R3彼此獨立地選自氫、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環、烷基雜環或低級烷基；R、X、X2、W和W2是氫。
14.根據權利要求13的化合物，其特徵在於R2是芳基並且R3是低級烷基。
15.根據權利要求14的化合物，其特徵在於R2是苯基並且R3是甲基。
16.根據權利要求1的化合物，其特徵在於Z和Y是CHR4CONHR6；R4彼此獨立地選自氫、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環、烷基雜環和低級烷基；R是氫、醯基、乙醯基、磷醯基新戊醯基、叔丁基乙醯基、苯甲醯基、取代的甲基醚、取代的乙基醚或通過將羥基與羧酸基團反應製備的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯；X和X2彼此獨立地選自氧和氫；W和W2彼此獨立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、甲基碸、正丙基碸、異丙基碸、正丁基碸、異丁基碸、苯碸、4-甲基-苯碸、4-氨基-苯碸、4-羥基-苯碸、苯羰基、4-甲基-苯羰基、4-氨基-苯羰基、4-羥基-苯羰基、乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、正戊醯基或異戊醯基。
17.根據權利要求16的化合物，其特徵在於R6是(NH2)、CHR4COOR5、氫、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環、烷基雜環或低級烷基。
18.根據權利要求17的化合物，其特徵在於R6是(NH2)並且R4是芳基烷基。
19.根據權利要求18的化合物，其特徵在於R4是苄基。
20.根據權利要求17的化合物，其特徵在於R6是CHR4COOR5。
21.根據權利要求20的化合物，其特徵在於R5是低級烷基或氫、R4彼此獨立地選自氫、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環、烷基雜環或低級烷基。
22.根據權利要求17的化合物，其特徵在於R6選自氫、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環、烷基雜環或低級烷基。
23.根據權利要求1的化合物，其特徵在於Z和Y是CHR4C(O)NHN＝CR7R8，R4彼此獨立地選自氫、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環、烷基雜環或低級烷基；R是氫、乙醯基、磷醯基新戊醯基、叔丁基乙醯基、苯甲醯基、取代的甲基醚、取代的乙基醚或通過將羥基與羧酸基團反應製備的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯；X和X2彼此獨立地選自氧和氫，W和W2彼此獨立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、甲基碸、正丙基碸、異丙基碸、正丁基碸、異丁基碸、苯碸、4-甲基-苯碸、4-氨基-苯碸、4-羥基-苯碸、苯羰基、4-甲基-苯羰基、4-氨基-苯羰基、4-羥基-苯羰基、乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、正戊醯基和異戊醯基。
24.根據權利要求23的化合物，其特徵在於R7和R8彼此獨立地選自氫、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜環、烷基雜環或低級烷基。
25.根據權利要求1的化合物，其特徵在於，該化合物選自1N，4N-二苄基-2，3-二乙醯氧基-(2R，3R)-丁二醯胺；1N，4N-二苄基-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-苯基-(1R)-乙基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)丁二醯胺；1N，4N-二[1-乙氧羰基-3-甲基-(1S)-丁基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-乙氧羰基-(1S)-乙基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-(1H-3-吲哚基)-(1S)-乙基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二乙醯氧基-(2R，3R)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-甲基-(1S)-丙基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-甲基-(1S，2S)-丁基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[2-(4-羥基苯基)-1-乙氧羰基-(1S)-乙基]-2，3-二乙醯氧基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二苄基-2，3-二羥基-(2R，3R)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-苯基-(1R)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二苄基-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-乙氧羰基-3-甲基-(1S)-丁基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-乙氧羰基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-(1H-3-吲哚基)-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2R，3R)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-甲基-(1S)-丙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-乙氧羰基-2-甲基-(1S，2S)-丁基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[2-(4-羥基苯基)-1-乙氧羰基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺；1，4-二(苄基胺)-(2R，3R)-丁烷-2，3-二醇；1，4-二(苄基胺)-(2S，3S)-丁烷-2，3-二醇；1，4-二[1-苯基-(1S)-乙基胺]-(2S，3S)-丁烷-2，3-二醇；1，4-二[1-苯基-(1R)-乙基胺]-(2S，3S)-丁烷-2，3-二醇；1N，4N-二[1-羰基肼-2-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-羰基苄基胺-2-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-羰基肼-亞苄基-2-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺；1N，4N-二[1-羰基肼-2-羥基-亞苄基-2-苯基-(1S)-乙基]-2，3-二羥基-(2S，3S)-丁二醯胺；或所述化合物的前藥或可藥用鹽。
26.藥物組合物，其特徵在於含有有效量的權利要求1或25所述的化合物之一作為活性成分以及可藥用賦形劑。
27.權利要求26的藥物組合物，其特徵在於活性成分的濃度為製劑重量的0.1至99％。
28.權利要求27的藥物組合物，其特徵在於活性成分的濃度為製劑重量的0.25至99％。
29.權利要求1或25所述的化合物之一在製備適於治療由HIV引起的感染的藥物中的用途。
30.權利要求1或25所述的化合物之一在製備適用於抑制HIV蛋白酶的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及具有對稱的C
文檔編號C07C235/00GK1406223SQ0180560
公開日2003年3月26日 申請日期2001年11月22日 優先權日2000年11月23日
發明者E·P·佩卡納, L·J·O·菲谷爾多, V·邦格茨, O·A·C·安圖尼斯, A·塔努裡, R·德默拉斯布林德羅 申請人:奧斯瓦爾多克魯茲基金會