採用血壓袖帶的內皮功能評價的製作方法

2023-07-24 05:51:51

採用血壓袖帶的內皮功能評價的製作方法
【專利摘要】本發明提供了用於評價哺乳動物的內皮功能的方法和裝置。所述方法包括：向動脈施加基本上恆定的外部壓力，其中通過鄰近哺乳動物身體的部位的和/或圍繞哺乳動物身體的部位的袖帶提供所述壓力；在一個或多個心動周期過程中測定由哺乳動物的心臟活動引起的袖帶內的壓力變化，以建立與哺乳動物的內皮功能相關的參數的基線值；向哺乳動物施加刺激；在一個或多個心動周期過程中測定由哺乳動物的心臟活動引起的袖帶內的壓力變化，以建立與哺乳動物的內皮功能相關的參數的刺激影響值；其中基線值與刺激影響值的差異提供了哺乳動物的內皮功能的度量。
【專利說明】採用血壓袖帶的內皮功能評價
[0001]相關申請的引用
[0002]本申請要求2011年4月26日提交的USSN61/479，304的優先權，通過引用將該申請的全部內容併入本文,用於所有目的。
[0003]政府支持聲明
[0004]本發明是在美國能源部授予的第DE-AC02-05CH11231號合約的政府支持下完成的。政府享有本發明中的某些權利。
[0005]發明背景
[0006]動脈內皮功能損害是動脈粥樣硬化中的早期事件，並與所有心血管疾病(CVD)的主要危險因子相關。最廣泛採用的內皮功能的非侵襲性測量方法涉及在血流閉塞之前和之後幾分鐘使用超聲成像的肱動脈(BA)直徑測量(Celermajer et al.(1992)TheLancet，340:1111-1115)。動脈直徑的變化是血流介導的血管擴張(FMD)的一種量度。該外圍量度與冠狀動脈內皮功能高度相關，這一事實強有力地支持了其臨床價值。然而，不同實驗室間測試結果的高變化性和使用儀器的高成本使得該技術不適於常規臨床應用。
[0007]內皮功能受到影響CVD風險的生活方式因素的急性和慢性影響(Brunner etal.(2005) J.Hypertens.,23:233-246)。因此，測量內皮功能有助於監測藥物響應、飲食變化和鍛鍊方案。不幸的是，很少有工作致力`於測定個體患者內皮功能測量的臨床值或致力於開發適於內皮功能的常規或連續監測的測量方法。有充分的理由相信，了解個體內皮功能的急性變化具有重要意義。由於由內皮細胞釋放的NO是白細胞和單核細胞對內皮細胞表面粘附的強抑制劑，且由於廣泛認為這些細胞的粘附是動脈粥樣化形成中的必要起始事件(Deanfield et al.(2005) J.Hypertens.，23:7_17)，因此有理由推斷內皮細胞機能失調的時間比例構成了疾病風險的重要指標。有理由開發足夠簡單和低成本而使得能夠進行內皮功能的定期或連續測量的技術。
[0008]兩種FDA批准的可商購的用於測量內皮功能的系統執行基於阻力血管內的(而非導管動脈的)流體壓和脈壓的測量。來自Itamar Medical的Endo-PAT2000系統可分析施加內皮刺激之前和之後手指內的脈動幅度。雖然觀察到的脈動幅度的約46%的變化受到NO合酶抑制劑阻擋，除由NO介導的部分外的機制顯著地貢獻於該響應(Nohria et al.(2006)J Appl Physiol，101 (2):545-548)。這很可能是涉及動脈和小動脈/微血管血管舒張的不同機制的結果。另外，測量在經曆局部缺血的血管內和在發生在缺血性狀況下的許多非NO介導的血管舒張過程中進行。臨床上優選在諸如肱動脈的動脈上進行測量，其中肱動脈的內皮響應與冠狀動脈的內皮響應高度相關(r=0.78，p〈0.001，Takase et al.(1998)Am.J.Cardiol.，82 (12): 1535-1539)。此外，對接近2500項研究的綜述發現肱動脈和冠狀動脈EF在超過1-92個月的隨訪期內具有類似的預測嚴重的心血管事件的能力(Lerman和Zeiher (2005) Circulation, 111 (3):363-368)。該綜述的作者聲稱「冠狀動脈和外周血管內皮功能紊亂預測心血管事件的類似能力以及心血管事件可能遠離檢測到內皮功能紊亂的位點發生這一觀察現象強調了內皮功能紊亂的系統性質以及其在預測心血管事件中的關鍵作用。」目前還不可能作出關於微血管的內皮功能的重要性的如此強有力的聲明。[0009]雖然Endo-PAT系統的最大規模的研究(N=1957)顯示了與心血管危險因子的令人鼓舞的相關性及對未來心血管事件的良好預測價值，一些結果顯示了潛在嚴重混雜因子的影響。例如，雖然共知內皮功能傾向於隨著年齡增加減少，但年長的個體展現出更佳的依據Endo-PAT 的內皮響應(Hamburg et al.(2008) Circulation, 117 (19): 2467-2474)。
[0010]第二個獲得批准的裝置是由德克薩斯州休斯頓市的Endothelix Inc.開發的Vendys系統。該系統可在兩分鐘的肱動脈閉塞和接著發生的RH期間使用手部皮膚溫度測量，測量皮膚反應性充血響應。在閉塞期間，手部末梢的皮膚溫度下降。當恢復血流時，溫度增加。研究表明具有較高的弗萊明罕危險分數(Framingham risk scores)以及CVD和CVD風險的其他指標的個體內的皮膚溫度的恢復被減慢。有趣的是，在沒有經歷反應性充血事件的對側手內也觀察到了大量的溫度變化。這表明在響應中存在顯著性的神經牽連。由於這一原因及Wong et al.(2003) J.Appl.Physiol.，95:504-510的結果，有理由預測該響應不能被NOS抑制劑阻擋。
[0011]毫無疑問這些系統可提供臨床值並可以使用合併的心血管危險因子鑑定患者。然而，還不清楚在一般人群中這些因子是否可以將其比諸如弗萊明罕危險法的紙基評分法做得更好。交感神經活化還非常可能是基於小動脈和微血管響應的內皮功能測量中顯著性的混雜因子。
[0012]存在更強有力的證據一外周動脈內皮功能提供多於簡單的CVD危險因子關聯性的價值。很少有臨床醫生會不贊同導管動脈內的EF評價具有更多的經過驗證的臨床價值這一陳述。
[0013]已經授權的許多專利指向用於評價內皮功能的方法和裝置。
[0014]Whitt et al.(US6309359)似乎在描述涉及在患者的肢體(例如手臂)周圍放置閉合袖帶的方法。將諸如空氣的流體用泵抽送到袖帶中，並測量袖帶中的壓力。袖帶內的相對於時間的壓力變化由泵和由 患者的心臟抽送通過其處的血液產生的手臂的擴張/收縮引起。壓力的這一變化被用於計算收縮壓和舒張壓、動脈內腔面積順應性和動脈體積順應性、動脈內腔面積以及通過患者動脈(例如在患者的手臂情形下為肱動脈，或者在患者的腿情形下為股動脈)的血流速率。
[0015]Drzewiecki, et al.(US6338719)似乎在描述使用閉合的手臂袖帶體積描記器檢測不同的血管狀況的方法和系統。該系統包括數據採集硬體，其包括閉合的手臂袖帶體積描記器、利用用於分析動脈和內皮功能數據的應用或分析軟體的處理方法以及計算機模型的資料庫，其中的體積描記器用於從患者獲取動脈和內皮功能數據，其中的資料庫通過分析血管狀況已知的多個個體的數據開發而來，如肱動脈壓力對內腔面積曲線(P-A曲線)和肱動脈壓力對順應曲線(P-C曲線)。通過比較或使分析的動脈和內皮功能數據與儲存在資料庫中的計算機模型相關並將發現的結果展示在顯示屏上，所述的處理方法可診斷和預測有關患者的不同的血管狀況。
[0016]Drzewiecki, et al.(US6626840)似乎在描述使用閉合的手臂袖帶體積描記器、提供用於檢測不同的血管狀況的方法和系統。該系統包括數據採集硬體，其包括閉合的手臂袖帶體積描記器、利用用於分析動脈和內皮功能數據的應用或分析軟體的處理方法以及計算機模型的資料庫，其中的體積描記器用於從患者獲取動脈和內皮功能數據，其中的資料庫通過分析血管狀況已知的多個個體的數據開發而來，如肱動脈壓力對內腔面積曲線(P-A曲線)和肱動脈壓力對順應曲線(P-C曲線)。通過比較或使分析的動脈和內皮功能數據與儲存在資料庫中的計算機模型相關並將發現的結果展示在顯示屏上，所述的處理方法可診斷和預測有關患者的不同的血管狀況。
[0017]Chowienczyk, et al.(US6908436)似乎在描述測量人體內的內皮功能的方法,其中所述方法包括施加壓力到此人的一隻手臂上，該壓力到如此的程度以致可限制手臂內的血流，釋放壓力以便由於反應性充血引起手臂內血流的增加，隨後測量此人的兩隻手臂間的脈動傳播時間的差異。
[0018]Dafni (US7390303)似乎公開了用於評價肢體動脈的截面積的相對變化的方法和裝置。所述方法包括:向動脈施加外部壓力，其導致收縮和舒張之間的動脈的截面積發生變化，該變化大於沒有施加壓力時的變化；測定一個或多個心動周期的、與動脈的截面積相關的參數的基線值；當施加了壓力時，向動脈施加刺激，測定一個或多個心動周期的、與動脈的截面積相關的參數的刺激影響值；當施加了壓力時且當動脈處於刺激影響擴張態時，和基於比較測定的刺激影響值和基線值評價動脈，在動脈基本上沒有受到刺激影響時測定基線值。
[0019]Whitt et al.(US2010/0305459A1)描述了用於測量個體內反應性充血的方法。所述方法包括:執行第一部分的袖帶體積描記法以產生基線動脈順應曲線和/或基線壓力-面積(P-A)曲線，執行第二部分的袖帶體積描記法以產生充血動脈順應曲線和/或充血P-A曲線，以及計算基線曲線和充血曲線間的面積。可以將面積的大小用作內皮動能紊亂(ED)和ED相關疾病的指徵。
[0020]Raines et al.(US6152881)描述了描徵反應性充血期間患者肢體內的血流的刻度法。所述方法建立了反應性充血階段所述血壓袖帶內的預定的、接近舒張壓的壓力，其能連續地感應袖帶內的壓力並能通過預定體積量校正系統來定期地改變所述血壓袖帶的內體積。產生的壓力變化為校準壓力脈動並被用於計算通過血管的脈動血量。
[0021 ] 據信本文中描述的方法和裝置可提供超過上述方法的明顯優勢。
`[0022]發明概述
[0023]常規的血流介導的血管擴張(FMD)研究在施加內皮刺激之前和之後測量動脈的直徑。在本文中描述的方法和裝置中，測量動脈的截面積而非直徑。本申請沒有採用B型超聲波來成像動脈腔，而是利用了簡單、低成本的血壓袖帶。
[0024]因此，在某些實施方案中，提供了評價哺乳動物的內皮功能的方法，其中所述方法包括:向動脈施加基本上恆定的外部壓力，所述外部壓力導致動脈壁內的張力減小，其中通過鄰近哺乳動物身體的部位的和/或圍繞哺乳動物身體的部位的袖帶提供所述壓力；在一個或多個心動周期過程中測定由哺乳動物的心臟活動或人為引起的動脈搏動引起的袖帶內的壓力變化，以建立與哺乳動物的內皮功能相關的參數的基線值；向哺乳動物施加刺激；以及在一個或多個心動周期過程中測定由哺乳動物的心臟活動或人為引起的動脈搏動引起的袖帶內的壓力變化，以確定與哺乳動物的內皮功能相關的參數的刺激影響值；其中在所述哺乳動物沒有受到所述刺激的明顯影響時進行的測量中確定所述基線值；其中所述基線值和所述刺激影響值的差異提供了哺乳動物的內皮功能的度量。在某些實施方案中，建立基線值包括建立人為引起的動脈搏動的基線值。在某些實施方案中，測定刺激影響值包括測定人為引起的動脈搏動的刺激影響值。在某些實施方案中，建立基線值包括建立由哺乳動物的心臟活動引起的壓力變化的基線值。在某些實施方案中，測定刺激影響值包括建立由哺乳動物的心臟活動引起的壓力變化的刺激影響值。在某些實施方案中，通過放置在哺乳動物的手臂或腿周圍的加壓袖帶施加基本上恆定的壓力。在某些實施方案中，通過氣體或氣體混合物或者通過液體或凝膠對袖帶進行加壓。在某些實施方案中，通過能監測和調節袖帶內壓力的系統(例如，包括電路的控制器)維持基本上恆定的外部壓力，該系統的響應時間足夠慢，使得由心臟活動引起的壓力變化不會被所述系統所明顯減弱。在某些實施方案中，響應時間足夠慢，使得由心臟活動引起的壓力變化減弱小於約20%，更優選小於約15%,更優選小於約10%,或小於約5%。在某些實施方案中，通過在測量由於心臟活動引起的壓力變化期間將袖帶內的壓力設定到某一值且不改變施加到袖帶的外部壓力來維持基本上恆定的外部壓力。在此類實施方案中，壓力控制可以包括簡單的「開/關」控制。在某些實施方案中，向動脈施加壓力包括施加不明顯影響與所述動脈在相同的肢體內的其他血管的局部壓力。在某些實施方案中，向動脈施加外部壓力包括施加影響包括所述動脈的肢體的整個截面的壓力。在某些實施方案中，基本上恆定的外部壓力等於或低於對個體測量的平均舒張壓。在某些實施方案中，基本上恆定的外部壓力低於對個體測量的平均舒張壓或低於個體的預期舒張壓。在某些實施方案中，基本上恆定的外部壓力低於對個體測量的平均舒張壓，但低於平均舒張壓不超過約5mm Hg，或低於平均舒張壓不超過約IOmm Hg。在某些實施方案中，將基本上恆定的外部壓力設定為預定壓力。在某些實施方案中，在測量階段將基本上恆定的壓力設定在不同的水平。在某些實施方案中，在施加刺激前測定基線值。在某些實施方案中，在施加刺激後測定基線值。在某些實施方案中，在一個或多個心動周期過程中測定由哺乳動物的心臟活動引起的袖帶內的壓力變化包括以時間函數測定袖帶內的壓力。在某些實施方案中，測定包括整合一個或多個心動周期(例如，至少2個周期，或至少5個周期，或至少10個周期，或至少15個周期，或至少20個周期或至少25個周期，或至少30個周期或至少50個周期，或至少75個周期，或至少100個周期)的隨時間的壓力變化值(計算壓力/時間曲線下的面積)，以確定整合壓力值。在某些實施方案中，測定包括測定一個或多個心動周期中壓力脈動的上升緣上的壓力相對於時間波形的導數的最大值或某一百分等級，以確定順應值。在某些實施方案中，將整合壓力值和/或順應值在多個心動周期(例如，至少2個周期，或至少5個周期，或至少10個周期，或至少15個周期，或至少20個周期或至少25個周期，或至少30個周期或至少50個周期，或至少75個周期，或至少100個周期)的平均化，或者測定單一心動周期的整合壓力值和/或順應值。在某些實施方案中，單一心動周期為根據多個心動周期中值變化最大所選擇的心動周期。在某些實施方案中，單個心動周期為根據基線測量和刺激影響測量間值變化最大所選擇的心動周期。在某些實施方案中，施加刺激包括通過閉塞血管(例如，使用袖帶和/或止血帶)限制向肢體的血流。在某些實施方案中，使用分別的袖帶進行血流限制和在動脈施加壓力。在某些實施方案中，使用相同的袖帶閉塞血管和在動脈施加壓力。在某些實施方案中，限制通過動脈的血流包括將限制袖帶膨脹到高於對哺乳動物測量的收縮壓至少IOmm Hg的壓力。在某些實施方案中，限制通過動脈的血流包括將限制袖帶膨脹到預定的壓力。在某些實施方案中，限制通過動脈的血流包括限制至少約30秒，優選至少約I分鐘，或至少約90秒，或至少約2分鐘。在某些實施方案中，施加刺激不包括通過閉塞血管來限制向肢體的血流。在某些實施方案中，施加刺激包括給予患者藥物。在某些實施方案中，藥物不是NO激動劑。在某些實施方案中，藥物為β2腎上腺素能激動劑。在某些實施方案中，藥物為NO供體(例如，硝酸甘油、硝普化鈉等)。在某些實施方案中，刺激不包括閉塞動脈和/或不包括給予藥物。在某些實施方案中，刺激包括低強度超聲和/或聲/機械組織振動。
[0025]在不同的實施方案中，提供了評價哺乳動物的內皮功能的方法，其中所述方法包括:向動脈的第一位置施加基本上恆定的外部壓力，其導致動脈完全或部分塌陷，其中通過鄰近哺乳動物身體的部位的和/或圍繞哺乳動物身體的部位的第一袖帶提供所述壓力；向動脈的第二位置施加基本上恆定的外部壓力，其導致動脈完全或部分塌陷，其中通過鄰近哺乳動物身體的部位的和/或圍繞哺乳動物身體的部位的第二袖帶提供所述壓力；在一個或多個心動周期過程中測定由哺乳動物的心臟活動或人為引起的動脈搏動引起的第一袖帶內的壓力變化，在一個或多個心動周期過程中測定由哺乳動物的心臟活動或人為引起的動脈搏動引起的第二袖帶內的壓力變化；以及計算壓力脈動從第一袖帶到第二袖帶的基線通過時間，以建立與哺乳動物的內皮功能相關的參數的基線值；向哺乳動物施加刺激；在一個或多個心動周期過程中測定由哺乳動物的心臟活動或人為引起的動脈搏動引起的第一袖帶內的壓力變化，在一個或多個心動周期過程中測定由哺乳動物的心臟活動或人為引起的動脈搏動引起的第二袖帶內的壓力變化；以及計算壓力脈動從第一袖帶到第二袖帶的刺激影響通過時間，以建立與哺乳動物的內皮功能相關的參數的刺激影響值；其中在所述哺乳動物沒有受到所述刺激的明顯影響時進行的測量中確定所述基線值；其中通過時間的基線值和刺激影響值的差異提供了哺乳動物的內皮功能的度量。在某些實施方案中，計算人為引起的動脈搏動的基線通過時間。在某些實施方案中，計算人為引起的動脈搏動的刺激影響通過時間。在某些實施方案中，計算由哺乳動物的心臟活動引起的脈動的基線通過時間和/或刺激影響通 過時間。在某些實施方案中，將第一袖帶和第二袖帶置於哺乳動物的手臂或腳周圍。在某些實施方案中，通過氣體或氣體混合物或者通過液體或凝膠對第一袖帶和第二袖帶進行加壓。在某些實施方案中，將第一袖帶和第二袖帶基本上維持在基本相同的基本上恆定的壓力。在某些實施方案中，將第一袖帶和第二袖帶維持在不同的基本上恆定的壓力。在某些實施方案中，通過能監測和調節第一袖帶和/或第二袖帶的壓力的系統維持基本上恆定的外部壓力，所述系統的響應時間足夠慢，使得由心臟活動引起的壓力變化不會被系統明顯減弱。在某些實施方案中，響應時間足夠慢，使得由心臟活動引起的壓力變化減弱少於約20%，更優選 少於約15%，更優選少於約10%，或少於約5%。在某些實施方案中，通過在測量由於心臟活動引起的壓力變化期間，將第一袖帶和/或第二袖帶內的壓力設定到某一值且不改變施加到第一袖帶和/或第二袖帶的外部壓力來維持基本上恆定的外部壓力。在某些實施方案中，向動脈施加壓力包括施加不明顯影響與所述動脈在相同的肢體內的其他血管的局部壓力。在某些實施方案中，向動脈施加外部壓力包括施加影響包括所述動脈的肢體的整個截面的壓力。在某些實施方案中，基本上恆定的外部壓力等於或低於對個體測量的平均舒張壓。在某些實施方案中，基本上恆定的外部壓力低於對個體測量的平均舒張壓或低於個體的預期舒張壓。在某些實施方案中，基本上恆定的外部壓力低於對個體測量的平均舒張壓，但低於平均舒張壓不超過約IOmm Hg。在某些實施方案中，將基本上恆定的外部壓力設定為預定壓力。在某些實施方案中，在測量階段將基本上恆定的壓力設定在不同的水平。在某些實施方案中，在施加刺激之前或在施加刺激之後測定基線值。在某些實施方案中，在一個或多個心動周期過程中測定由哺乳動物的心臟活動引起的第一袖帶和/或第二袖帶的壓力變化包括以時間函數測定第一和/或第二袖帶內的壓力。在某些實施方案中，測定通過時間包括將第一袖帶內的壓力變化的時間函數與第二袖帶內的壓力變化的時間函數比較，並鑑定第一袖帶內和第二袖帶內一個或多個對應的壓力脈動，以及測定第一袖帶內的一個或多個壓力脈動的發生與第二袖帶內的一個或多個對應的壓力脈動的發生之間的延遲，以計算一個或多個壓力脈動的通過時間。在某些實施方案中，將通過時間在多個心動周期(例如，至少2個周期，或至少5個周期，或至少10個周期，或至少15個周期，或至少20個周期或至少25個周期，或至少30個周期或至少50個周期，或至少75個周期，或至少100個周期)平均化。在某些實施方案中，測定單一心動周期的通過時間。在某些實施方案中，單一心動周期為根據基線測量和刺激影響測量間通過時間變化最大所選擇的心動周期。在某些實施方案中，施加刺激包括通過閉塞血管限制向肢體的血流。在某些實施方案中，使用袖帶和/或止血帶實現血流限制。在某些實施方案中，使用除第一或第二袖帶之外的袖帶進行血流限制和在動脈施加壓力。在某些實施方案中，將第一袖帶用來閉塞血管。在某些實施方案中，限制通過動脈的血流包括將限制袖帶膨脹到高於對哺乳動物測得的收縮壓至少約IOmm Hg的壓力。在某些實施方案中，限制通過動脈的血流包括將限制袖帶膨脹到預定壓力。在某些實施方案中，限制通過動脈的血流包括限制至少約30秒，優選至少約I分鐘，或至少約90秒，或至少約2分鐘。在某些實施方案中，施加刺激不包括通過閉塞血管限制向肢體的血流。在某些實施方案中，施加刺激包括給予患者藥物。在某些實施方案中，藥物不是NO激動劑。在某些實施方案中，藥物為β2腎上腺素能激動劑。在某些實施方案中，藥物為NO供體(例如，硝酸甘油，硝普化鈉等)。在某些實施方案中，刺激不包括閉塞動脈和/或不包括給予藥物。在某些實施方案中，刺激包括低強度超聲和/或聲/機械組織振動。
[0026]在不同的實施方案中，提供了用於評價哺乳動物的內皮功能的裝置，其中所述裝置包括:測量袖帶，其被配置用於向哺乳動物的動脈施加基本上恆定的壓力；測量單元，其被配置用於當施加基本上恆定的壓力時，檢測和定量一個或多個心動周期中袖帶內的壓力脈動；控制器，其被配置用於向袖帶施加所述基本上恆定的壓力，其中所述控制器能監測和調節所述袖帶內的壓力，所述控制器的響應時間足夠慢，使得由心動周期引起的壓力變化不會被所述系統明顯減弱，且/或所述控制器被配置用於控制壓力源和閥以提供所述袖帶內的壓力的開/關控制；以及處理器，其被配置用於分析和/或儲存和/或比較至少兩輪測量中測得的來自壓力脈動的值。在某些實施方案中，測量單元和控制器被組合成整合的控制單元。在某些實施方案中，測量單元、控制器和處理器被整合成整合的控制單元。在某些實施方案中，控制器(或整合的控制單元)被配置用於以足夠慢的響應時間監測和調苄基本上恆定的壓力，使得由心臟活動引起的壓力變化減弱少於約20%，更優選少於約15%，更優選少於約10%，或少於約5%。在某些實施方案中，控制器(或整合的控制單元)被配置用於通過下述方式維持所述基本上恆定的外部壓力:在測量由於心臟活動引起的壓力變化期間，將袖帶內的壓力設定到某一值且不改變施加到袖帶的外部壓力。在某些實施方案中，控制器(或整合的控制單元)被配置用於使施加的基本上恆定的外部壓力等於或低於對所述個體測得的舒張壓。在某些實施方案中，控制器(或整合的控制單元)被配置用於使施加的基本上恆定的外部壓力低於對個體測得的平均舒張壓或低於所述個體的預期舒張壓。在某些實施方案中，控制器(或整合的控制單元)被配置用於使施加的基本上恆定的外部壓力低於對所述哺乳動物測得的平均舒張壓，但低於所述平均舒張壓不超過約IOmm Hg。在某些實施方案中，控制器(或整合的控制單元)配置用於在測量階段施加不同水平的基本上恆定的壓力。在某些實施方案中，測量裝置包括被配置用於向袖帶施加壓力的泵(例如，液壓泵、氣動泵等)。在某些實施方案中，通過在液壓泵或氣動泵與袖帶間設置狹窄壓力線路來降低響應時間。在某些實施方案中，裝置包括閥和泵，其被配置用於提供袖帶內的壓力的開/關控制。在某些實施方案中，裝置進一步包括加速計，其被設定為檢測所述袖帶或裝置內的移動或振動。在某些實施方案中，用選自以下的物質對袖帶加壓:氣體、流體和凝膠。在某些實施方案中，袖帶被配置用於基本在包括所述動脈的肢體的整個圓周周圍施加壓力。在某些實施方案中，袖帶被配置用於施加不明顯影響與所述動脈在相同的肢體內的其他血管的局部壓力。在某些實施方案中，處理器被配置用於測定血壓。在某些實施方案中，處理器被配置用於基於一次或多次血壓測量計算基本上恆定的壓力，並指導控制器施加計算出的基本上恆定的壓力。在某些實施方案中，處理器被配置用於測定刺激之前和之後的比較性脈動性質(諸如幅度和最大上升斜率)，並確定脈動是否在類似的袖帶壓力下測得，如果不是，則修正袖帶壓力的差異數據。在某些實施方案中，控制器被配置用於引起響應於刺激被給予所述動脈的指示的至少一輪測量，和在收到所述刺激被給予所述動脈的指示前的至少一輪測量。在某些實施方案中，控制器被配置用於在個體的至少5個心動周期或至少10個周期，或至少15個周期，或至少20個周期或至少25個周期，或至少30個周期或至少50個周期，或至少75個周期，或至少100個心動周期連續施加壓力。在某些實施方案中，控制器被配置用於以時間函數儲存一個或多個心動周期過程中由所述哺乳動物的心臟活動引起的所述袖帶內的壓力變化。在某些實施方案中，處理器被配置用於整合一個多個心動周期中隨時間的壓力變化值(計算壓力/時間曲線下的面積)，以確定整合壓力值。在某些實施方案中，處理器被配置用於測定一個或多個心動周期中壓力脈動的上升緣上的壓力相對於時間波形的導數的最大值，以確定順應值。在某些實施方案中，處理器被配置用於將多個心動周期(例如，至少2個周期，或至少5個周期，或至少10個周期，或至少15個周期，或至少20個周期或至少25個周期，或至少30個周期或至少50個周期，或至少75個周期，或至少100個周期)的整合壓力值和/或順應值平均化。在某些實施方案中，處理器被配置用於測定單一心動周期的整合壓力值和/或順應值。在某些實施方案中，處理器被配置用於測定整合壓力值和/或順應值，並鑑定基線測量和刺激影響測量之間值的最大變化。
[0027]在某些實施方案中，提供了用於評價哺乳動物的內皮功能的裝置，其中所述裝置包括:第一測量袖帶，被配置用於向哺乳動物的動脈施加基本上恆定的第一壓力；第二測量袖帶，其被配置用於向哺乳動物的動脈施加基本上恆定的第二壓力；測量單元，其被配置用於當施加基本上恆定的壓力時，檢測和定量一個或多個心動周期中第一袖帶和/或第二袖帶內的壓力脈動；控制器，其被配置用於向第一袖帶施加基本上恆定的第一壓力和/或向第二袖帶施加基本上恆定的第二壓力，其`中控制器能監測和調節第一袖帶和/或第二袖帶內的壓力，且控制器的響應時間足夠慢，使得由心動周期引起的第一袖帶和第二袖帶內的壓力變化不會被系統明顯減弱；和處理器，其被配置用於監測第一袖帶和第二袖帶內的壓力脈動，鑑定第一袖帶和第二袖帶內對應的脈動，並計算動脈的壓力脈動從第一袖帶的位置到第二袖帶的位置的通過時間。在某些實施方案中，測量單元和控制器被組合成整合的控制單元。在某些實施方案中，測量單元、控制器和處理器被整合成整合的控制單元。在某些實施方案中，處理器被配置用於分析和/或儲存和/或比較從至少兩輪測量中的所述壓力脈動測得的通過時間值。在某些實施方案中，控制器(或整合的控制單元)被配置用於以足夠慢的響應時間監測和調苄基本上恆定的第一壓力和/或基本上恆定的第二壓力，使得由心臟活動引起的壓力變化減弱少於約20%，更優選少於約15%，更優選少於約10%，或少於約5%。在某些實施方案中，控制器(或整合的控制單元)被配置用於通過下述方式維持基本上恆定的第一壓力和/或基本上恆定的第二壓力:在測量由於心臟活動引起的壓力變化期間，將第一袖帶和/或第二袖帶內的壓力設定到某一值且不改變施加到第一袖帶和/或第二袖帶的外部壓力。在某些實施方案中，控制器(或整合的控制單元)被配置用於使施加的基本上恆定的外部壓力等於或低於對個體測定的舒張壓。在某些實施方案中，控制器(或整合的控制單元)被配置用於使施加的基本上恆定的外部壓力低於對個體測得的平均舒張壓或低於個體的預期舒張壓。在某些實施方案中，控制器(或整合的控制單元)被配置用於使施加的基本上恆定的外部壓力低於對哺乳動物測得的平均舒張壓，但低於平均舒張壓不超過約IOmm Hg。在某些實施方案中，控制器(或整合的控制單元)被配置用於在測量階段施加不同水平的基本上恆定的壓力。在某些實施方案中，控制器(或整合的控制單元)被配置用於向第一袖帶和向第二袖帶施加相同的基本上恆定的壓力。在某些實施方案中，測量裝置包括:被配置用於向第一袖帶和第二袖帶施加壓力的第一泵(例如，液壓泵、氣動泵等)，或被配置用於向第一袖帶施加壓力的第一泵(例如，液壓泵、氣動泵等)和被配置用於向第二袖帶施加壓力的第二泵(例如，液壓泵、氣動泵等)。在某些實施方案中，通過在第一泵與第一袖帶和第二袖帶之間或第一泵與第一袖帶及第二泵與第二袖帶間設置狹窄壓力線路，減少響應時間。在某些實施方案中，裝置包括被配置用於提供袖帶內的壓力的開/關控制的閥和泵。在某些實施方案中，裝置進一步包括加速計，其被設置用於檢測袖帶或裝置內的移動或振動。在某些實施方案中，用選自以下的材料對第一袖帶和第二袖帶加壓:氣體、流體和凝膠。在某些實施方案中，第一袖帶和第二袖帶被配置用於基本在包括所述動脈的肢體的整個圓周周圍施加壓力。在某些實施方案中，第一袖帶和第二袖帶被配置用於施加不明顯影響與所述動脈在相同的肢體內的其他血管的局部壓力。在某些實施方案中，處理器被配置用於測定血壓。在某些實施方案中，處理器被配置用於基於一次或多次血壓測量計算基本上恆定的壓力，和指導控制器施加計算出的基本上恆定的壓力。在某些實施方案中，處理器被配置用 於測定刺激之前和之後的比較性脈動性質(諸如幅度和最大上升斜率)，以及確定脈動是否是在類似的袖帶壓力下測得，如果不是，則修正袖帶壓力的差異數據。在某些實施方案中，控制器被配置用於引起響應於刺激被給予所述動脈的指示的至少一輪測量，和在收到所述刺激被給予所述動脈的指示前的至少一輪測量。在某些實施方案中，控制器被配置用於在個體的至少5個心動周期或至少10個周期，或至少15個周期，或至少20個周期或至少25個周期，或至少30個周期或至少50個周期，或至少75個周期，或至少100個心動周期連續施加壓力。在某些實施方案中，控制器被配置用於以時間函數儲存一個或多個心動周期過程中由哺乳動物的心臟活動引起的袖帶內的壓力變化。在某些實施方案中，處理器被配置用於整合一個或多個心動周期(例如，至少2個周期，或至少5個周期，或至少10個周期，或至少15個周期，或至少20個周期或至少25個周期，或至少30個周期或至少50個周期，或至少75個周期，或至少100個周期)中隨時間的壓力變化值(計算壓力/時間曲線下的面積)，以確定整合壓力值。在某些實施方案中，處理器被配置用於確定一個或多個心動周期中壓力脈動的上升緣上的壓力相對於時間波形的導數的最大值，以確定順應值。在某些實施方案中，處理器被配置用於將多個心動周期的整合壓力值和/或順應值平均化。在某些實施方案中，處理器被配置用於測定單一心動周期的整合壓力值和/或順應值。在某些實施方案中，處理器被配置用於測定整合壓力值和/或順應值，以及鑑定基線測量和刺激影響測量間的值的最大變化。
[0028]附圖簡要說明
[0029]圖1提供了用於評價哺乳動物的動脈內皮功能的系統100的示意圖。
[0030]圖2顯示了通過M型壁跟蹤記錄的肱動脈的擴張。上圖:正常條件下的擴張波形。下圖:當使用外部袖帶將跨壁壓減少SOmmHg時，動脈的最大擴張增加了超過基線條件的多於20倍。
[0031]圖3顯示了當膨脹到70mmHg時從壓力袖帶獲得的典型的單脈動波形。內皮刺激後，脈動的上升緣的幅度和斜率都明顯增加。因此，該個體表現出完整的內皮響應。給予NO合酶抑制劑L-NAME大幅減弱該響應，這提示該測量主要對NO介導的血管舒張敏感。
[0032]圖4顯示了 5分鐘袖帶閉塞對面積(上圖)和面積相對於時間曲線的最大導數(下圖)的影響研究的結果。袖帶放鬆後，兩者數量都顯著增加，但在25分鐘後回到基線水平。
[0033]圖5顯示了兩段5分鐘袖帶閉塞對面積(上圖)和面積相對於時間曲線的最大導數(下圖)的影響研究的結果。袖帶放鬆後，兩者數量都顯著增加，但在約10分鐘後回到基線水平。
[0034]圖6顯示了相同個體的研究結果，其中除了沒有將袖帶膨脹到超過收縮水平外，執行相同的流程。基線信號的一些自然漂移是明顯的，但是該變化的量級遠小於由反應性充血引起的響應。
[0035]圖7提供了本發明的一個示例性實施方案的控制裝置200(111)的框圖。
[0036]圖8提供了圖7中顯示的氣動/液壓單元214的一個實施方案的示意圖。
[0037]圖9提供了說明在測量刺激對內皮功能的影響中進行的典型行為的流程圖。
[0038]圖10顯示了一個個體對0.4mg和Omg舌下腺給予NG的響應。上圖顯示了面積的相對變化，下圖顯示了順應性的相對變化。測量值顯示為土SEM。
[0039]圖11顯示了 28歲男性個體中的5分鐘袖帶閉塞後對RH的響應。上圖顯示了面積的相對變化，下圖顯示了順應性的相對變化。測量值顯示為土SHM。
[0040]圖12顯示了在所有分析的研究中觀察到的相比基線值的脈動幅度的分數變化(與面積成比例)。能夠清楚看出，相比於沒有施加刺激時，該方法在將RH或NG用作刺激的情況下可檢測到更大的變化。可以完全清楚地區分在8 - 10分鐘的時間點範圍內的所有情形中的刺激存在相比於NS研究這一事實極其令人鼓舞。
[0041]圖13展示了在測量期間使用開/關控制系統來將袖帶壓力設定到恆定值的系統的一個實施方案。通過能開動泵和閥的微控制器來實現這一點。
[0042]圖14顯示了可攜式原型裝置的相片(上圖)和近視圖(下圖)。
[0043]圖15顯示了由於替換袖帶下的組織導致的測量間隔中典型的袖帶壓力降低。該分析方法優選考慮該特性。
[0044]圖16展示了動脈的順應性隨跨壁壓(血壓減去袖帶壓)的變化。使用動脈內超聲和血壓測量獲得這些數據。
[0045]發明的詳細描述
[0046]在不同的實施方案中，提供了用於非侵襲性地評價哺乳動物(例如，人或非人哺乳動物)的動脈內皮功能、尤其是響應於刺激的動脈內皮功能的方法和裝置。響應於具體刺激的內皮功能的變化(或沒有變化)提供了個體血管健康狀態的度量。
[0047]參考圖1，其提供了包在膨脹的血壓袖帶101內的人上臂112的截面的示意圖。在常規的血壓測量中，首先將袖帶膨脹到超過收縮壓。這樣向皮膚表面113施加壓力，該壓力壓縮手臂和其內部(例如，肱骨114、肱動脈115等)，導致位於下面的動脈115塌陷。在這種情形下，袖帶內的壓力單純由袖帶內的空氣施加的外部壓力決定。
[0048]現考慮將袖帶膨脹到低於舒張壓的壓力的情況。這使動脈變形，導致動脈部分塌陷。隨著動脈內的壓力在自然血壓脈動過程中增加(即超過舒張壓)，變平的動脈展開。由於人體組織和體液的幾乎不可壓縮，則袖帶內的壓力增加與動脈的截面積的增加成比例。通過測量袖帶內的壓力，由此可能獲得動脈管徑的測量。
[0049]參考說明性的實例，當個體的舒張壓為80mmHg時，向袖帶施加70mmHg的壓力。在某些實施方案中，通過將可提供70mm Hg壓力的恆定的壓力源103連接到袖帶上來實現這一點。在不同的實施方案中，恆定的壓力源103利用液壓泵或氣動泵或壓縮氣體或流體貯器。此類壓力源通常利用伺服/閥動機構來維持壓力設定值，且此類伺服系統可以受壓力控制器105的控制。在一些實施方案中，為了將壓力保持在設定值附近可接受的範圍內(例如±5mmHg)，由控制系統促動泵和閥。
[0050]為了保留由心臟活動(B卩，心動周期)引起的壓力信號，壓力源不明顯抵消由於變平的血管的面積增加引起的袖帶壓力的變化是可取的。可以通過增加伺服/壓力控制器系統的系統響應的時間常數和/或更簡單地，通過在壓力源和袖帶間設置流阻116實現這一點。在此最簡單的實施方式中， 長薄管(例如，用作氣動低通濾波器的Im(或其他)長度的薄幹預管(intervening tubing))可以提供該阻力。另一種選擇為一旦袖帶達到其目標壓力即將恆定壓力源與袖帶分離。
[0051]在不同的示例性實施方案中，壓力系統的時間常數相對於由心動周期引入的壓力變化足夠慢，使得由心臟活動引起的壓力變化(例如，脈動相關的壓力變化)減弱少於最大壓力變化的20%，或少於約15%，或少於約10%，或少於約5%，或少於約1%。類似地，基本上恆定的壓力為如下所述的壓力，當在脈動引起的壓力變化達到平均值的足夠長的時間段進行平均化時，施加到袖帶上的平均壓力在整個期望的時間段變化少於施加壓力的20%，更優選少於約15%，或少於約10%，最優選少於約5%、3%、2%或1%。
[0052]在不同的實施方案中，使用壓力傳感器(pressure transducer/pressuresensor) 102測量袖帶內的壓力。一種示例性的合適的壓力傳感器為Millar導管壓力傳感器(Mikro-tip, Millar Instruments, Houston, TX),但合適的傳感器包括成本最低的傳感器。可以將傳感器的輸出信號放大(例如，使用測量放大器，如AD627，Analog Devices, Inc., Norwood MA),任選地進行低通濾波(例如，使用8階橢圓濾波器，LTC-1069-6, Linear Technology Corp.，Milpitas, CA),隨後數位化(例如，在 IkHz 下，使用 A/D 轉換器 PCI 卡(N1-6035, National Instruments, Austin, TX)。
[0053]只要袖帶內的壓力小於個體的收縮壓且壓力源出口處的壓力保持基本上恆定，就可以將數位化信號直接轉變為與動脈腔的面積成比例的量。我們在一個原型(HokansonE20, Bellevue, WA)中使用的壓力源可提供伺服調控，其由於太快，以至於不能允許在不減弱由動脈內腔的擴張引起的信號的情況下直接應用到袖帶上。因此，我們採用了 Im長的薄幹預管來用作氣動低通濾波器。
[0054]示例性的但非限制性的方案可以包括以下步驟(也可參見圖9中的流程圖):
[0055]1.個體坐好或仰臥並短暫休息，例如，休息5分鐘。
[0056]2.測量個體的血壓。
[0057]3.將袖帶膨脹到或優選稍微低於舒張壓(例如，低於舒張壓IOmmHg)，並記錄壓力信號以確定與所述哺乳動物的內皮功能相關的參數的基線值(例如時間函數形式的整合壓力)。
[0058]4.向個體施加刺激。
[0059]5.在袖帶被膨脹到或優選稍微低於舒張壓(例如，低於舒張壓IOmmHg)的情況下記錄壓力信號，記錄該壓力信號是為了確定與所述哺乳動物的內皮功能相關的參數的刺激影響值(例如時間函數形式的整合壓力)。
[0060]6.將參數的刺激影響值與參數的基線值比較，來確定對所述刺激的內皮響應是否存在和/或響應程度。
[0061]可以使用許多不同類型刺激中的任何一種。然而，通常，刺激為預期對哺乳動物的內皮功能有影響的刺激。這些刺激包括，但不限於閉塞血流、施加藥物(例如，NO激動劑、諸如沙丁胺醇的β 2腎上腺素 能激動劑、聲/機械組織振動，超聲波刺激等)。
[0062]刺激包括閉塞血流的一個示例性的非限制性的方案可以包括以下步驟:
[0063]1.個體坐好或仰臥並休息5分鐘.[0064]2.測量個體的血壓。
[0065]3.將袖帶膨脹到低於舒張壓IOmmHg,維持I分鐘。在這段時間內，記錄壓力信號來確定與所述哺乳動物的內皮功能相關的參數的基線值。
[0066]4.將袖帶排空30秒以允許血流恢復正常。
[0067]5.將袖帶膨脹到超過收縮壓40mmHg，維持5分鐘。
[0068]6.將袖帶鬆弛35秒以允許反應性充血發生。
[0069]7.將袖帶膨脹到低於舒張壓IOmmHg,維持3分鐘。在這段時間內，記錄壓力信號來確定與所述哺乳動物的內皮功能相關的參數的刺激影響值。
[0070]6.將參數的刺激影響值與參數的基線值比較，來確定對所述刺激的內皮響應是否存在和/或響應程度。
[0071]與內皮功能相關的示例性參數為壓力脈動的峰值或者多個壓力脈動的最大峰值，或者多個壓力脈動的平均峰值或中位峰值。其他的示例性參數包括，但不限於，脈動的壓力對時間繪圖中的脈動下的面積(即時間函數形式的壓力的整合值)、一系列脈動的峰值整合值或一系列脈動的平均整合值或中位整合值。
[0072]另一個有用的參數為面積對時間波形的導數，優選脈動的上升緣上的該導數的最大值。如果內皮刺激不影響全身的收縮壓或舒張壓(這為非常合理的推測)，我們可以推測面積相對於時間曲線的斜率最大處的點的壓力在內皮刺激之前和之後大致相同。在這種情況下，該斜率大致與dA/dP成比例，其中dA/dP為血管的順應性(A和P分別表示面積和壓力)。順應性為由平滑肌鬆弛所降低的基本量，平滑肌鬆弛是健康的內皮響應的結果。其構成了非常有價值的「根本原因」度量標準。
[0073]本申請的方法超過傳統的血流介導的血管擴張(FMD)的測量的根本優勢在於增加來自與動脈的截面積而非半徑相關的測量參數的靈敏性，因為面積近似與半徑的平方成比例。另外，通過使用膨脹到剛好低於舒張水平的外部袖帶減少動脈的跨壁壓，動脈的擴張性增加多於一個數量級(Bank et al.(1995)Circ.Res., 77 (5): 1008-1016;Banket al.(1999)Circulation, 100:41-47;Kim et al.(2004)Ultrasound in Medicine &Biology, 30:761-771)。如圖2所示，我們在我們的實驗室使用M型超聲波跟蹤動脈壁時觀察到了這一效應。這兩個因素組合起來導致能給予本文中描述的方法和裝置非常高的靈敏性。
[0074]我們使用患者ECG的R波作為時間參考，以便於分析各個脈動。然而，可以單獨使用壓力波形進行這類分析，這也是一種目前優選的方法。
[0075]圖3顯示了通過測量袖帶內的壓力變化獲得的典型的單脈動波形。在具有完整內皮功能的動脈中，脈動高度(最大截面動脈面積)和順應性(上升緣的最大斜率)都明顯增加超過基線水平。當通過抑制劑L-NAME阻斷NO合酶時，脈動高度和斜率的增加都被大大減弱。圖4顯示了 5分鐘袖帶閉塞和保障性的反應性充血如何導致每脈動面積變化和每脈動面積的最大導數的主要增加。20分鐘後，兩種度量值都恢復到基線水平。圖5通過顯示一系列兩個袖帶閉塞期的影響證實了該方案的可重複性。我們從圖6觀察到，當沒有施加反應性充血刺激時，測量的量僅發生了小的慢漂移。
[0076]在另一個實施方案，在同一肢體上使用了兩個袖帶並將它們膨脹到一定的基本上恆定的壓力。在每個袖帶中檢測由心臟活動(心動周期)引起的壓力脈動。使用的血管舒張的度量為脈動在兩個袖帶間的通過時間。當血管被擴張時，通過時間減少。同樣，可以先進行通過時間的測量以建立基線值。可以給予個體刺激，並再次測定通過時間來確定刺激影響通過時間。
[0077]示例性的但非限制性的方案可以包括以下步驟:
[0078]1.個體坐好或仰臥並短暫休息，例如，休息5分鐘。
[0079]2.測量個體的血壓。
[0080]3.將兩個袖帶都膨脹到或優選稍微低於舒張壓(例如，低於舒張壓IOmmHg)，並記錄每個袖帶內的壓力信號來計算壓力脈動從內側袖帶到遠側袖帶的基線通過時間。
[0081]4.向個體施加刺激。
[0082]5.在將兩個袖帶膨脹到或優選稍微低於舒張壓(例如，低於舒張壓IOmmHg)的情況下記錄壓力信號，且將每個袖帶內的壓力信號記錄為壓力脈動從內側袖帶到遠側袖帶的刺激影響通過時間。
[0083]6.將通過時間的刺激影響值與通過時間的基線值比較，來確定對所述刺激的內皮響應是否存在和/或響應程度。
[0084]在不同的實施方案中，本文中描述的系統和方法適合臥床使用。例如，可以使用電池供電的泵或者使用可更換的/可再填充的氣筒進行袖帶的膨脹。可以在預定的測量開始前告知個體，並指示其保持不動和坐下或躺下。
[0085]前述的方案為示例性的，而非限制性的。例如，儘管參照測量由個體的心臟活動引起的袖帶內的壓力脈動描述前述方法，但所述方法不限於此。因此，在某些實施方案中，所述的方法包括記錄人為引起的動脈壓力脈動。人為引起動脈壓力脈動的方法為本領域技術人員所了解。例如，Maltz and Budinger (2005)Physiol.Meas.26:293-307 描述了使用線性促動器來引起人為的動脈壓力脈動。本文中描述的促動器採用了線性馬達(來自BaldorElectric C0.,Fort Smith, AR),其促動杆被配置用於與皮膚接觸來引起人為脈動。位於杆的自由端的扁平血壓計(SPT301, Millar Instruments, Inc.，Houston, TX)可感應施加的力並允許力波形的閉環控制。
[0086]在另一實施方案中，可以使用連接在高帶寬的電控氣動轉換器的袖帶來引起人為的動脈壓力脈動。Tanaka et al.(2003)Engineering in Medicine and BiologySociety,Proceedings of the25th Annual International Conference of the IEEE,4:3149-3152描述了一種不例性的電控氣動轉換器。Tanaka et al.描述了用於局部增壓的盤型袖帶和用於袖帶壓力控制的噴嘴擋板式電控氣動轉換器(EPC)。
[0087]這些實施方案為示例性的而非限制性的。考慮到本文中提供的教導，本領域技術人員可以獲知多種誘導人為的動脈壓力脈動的方法。在某些實施方案中，甚至標準袖帶都可能足以誘導合適的壓力幹擾。
[0088]可以將本文中描述的系統應用到上臂(或前腳)、前臂、手腕、大腿(後肢)、小腿、腳踝以及甚至可能頸部(頸動脈)中的動脈。在某些實施方案中，在進行過程中，可以將第二袖帶應用到對側的肢體上(沒有施加內皮刺激的肢體，或者施加一些其他刺激的肢體)以用作參考，或用來獲得說明由不同的生化通路介導的不同的血管響應機制的相對貢獻的
差異性測量。
[0089]在不同的實施方案中，可以將系統用於評價其他刺激的影響，包括，但不限於諸如硝酸甘油的平滑肌鬆弛劑的影響、精神或身體應激、低強度超聲、諸如沙丁醇胺的β2腎上腺素能激動劑、聲/機械組織振動等的影響。在不同的實施方案中，(在測量階段)可以將袖帶壓力設定在不同的水平來獲得不同的機械卸荷程度。這能有助於減少將dA/dt轉變為dA/dP的度量所需的的推測的數量。袖帶壓力的梯度還能有助於更完善地表徵血管。在不同的實施方案中，為了提高信號質量，可以用液體或凝膠而非氣體來填充袖帶。
[0090]在一個具體的示例性應用中，本文中描述的裝置、系統和方法非常適於評價診斷為患有鐮狀細胞疾病或有鐮狀細胞疾病患病風險的個體。在這樣的情況下，應當注意到，相比於超聲，該方法非常適於兒童，因為其對行動不是非常敏感，且幼童通常為配合性較差的個體。鐮狀細胞疾病存在嚴重的內皮響應破壞，對之進行監測能有助於疾病控制。
[0091]圖1提供了用於本文中描述的方法和裝置的示例性實施方案的評價內皮功能的系統100的示意圖。該系統包括被配置用於附接到(圍繞)哺乳動物的肢體(例如，手臂、手腕、腿、腳踝等)的測量袖帶(例如，血壓袖帶)112。可以通過任何方便的方法固定該袖帶，包括，但不限於皮帶、夾子、維可牢扣等。該袖帶被用於給予肢體基本上恆定的壓力。
[0092]組成袖帶的一個或多個囊連接到向袖帶施加恆定壓力的恆定壓力源103。這種情形下的袖帶內的壓力僅僅由袖帶內的空氣施加的外部壓力決定。可以將壓力源連接到可調節壓力源上的閥或其他促動器的壓力控制器105上，以調節施加到袖帶的基本上恆定的壓力。
[0093]將壓力傳感器102設置為用來監測袖帶內的壓力。壓力傳感器的輸出信號被控制單元ill讀取，控制單元ill包括讀取(如有必要，以及驅動)壓力傳感器所必需的電路。在一個不例性實施方案中，控制單兀111包括可放大壓力傳感器的輸出信號的放大器
107(例如，儀表化放大器AD627, Analog Devices, Inc., Norwood MA)、任選的低通濾波器
108(例如，8 階捕圓濾波器，LTC-1069-6, Linear Technology Corp.,Milpitas, CA)和數字轉換器 109(例如，A/D 轉換器 PCI 卡(N1-6035, National Instruments, Austin, TX)。另一個測試的實施方案採用了 0.6X0.6in2的MEMS壓力傳感器(NPC-1210，GE Novasensor,Fremont, CA)。控制單元111被配置用於從壓力傳感器讀取壓力。
[0094]在不同的實施方案中，可以將控制單元111連接到壓力控制器(例如，通過信號電纜)，從而調節施加到袖帶的壓力。如虛線所示，在不同的實施方案中，可以將控制器111和壓力控制器105整合到一個控制單元中，其可調節恆定壓力源和讀取由心臟活動引起的壓力波動。在其他的實施方案中，控制器111和壓力控制器105可以為單獨的單元，它們可通訊(例如，通過信號電纜)，或者在某些實施方案中，它們被獨立控制。
[0095]在某些實施方案中，圖1中所示的控制器111進一步包括微處理器110 (例如，用於信號處理和/或運行壓力控制器)。然而，微處理器110不需要被整合到控制器內，其可以為「單獨的」計算機，例如，如下所述。在某些實施方案中，控制器包括自身連接到外部處理器/計算機的微處理器。因此，在一些實施方案中，可以將控制單元通過電纜連接到計算機，用於配置和/或數據下載和/或與外部計算機通訊和/或系統操作。
[0096]圖7提供了本發明的一個示例性實施方案的控制裝置200的框圖。微處理器206任選執行中央控制和整合功能，控制其中的不同單元/組件。如圖7中所示，控制單元包括或連接於氣動或液壓單元214上(例如，包括壓力源103和/或壓力控制器105的單元)，單元214通過液壓或氣動線路218運行來在袖帶(袖帶I)內建立基本上恆定的壓力。在某些實施方案中，尤其是當要測定壓力脈動通過時間時，控制單元任選包括或任選連接於第二氣動或液壓單元上(例如，包括壓力源103和/或壓力控制器105的單元)，單元216通過液壓或氣動線路218運行來在第二袖帶(袖帶2)內建立基本上恆定的壓力。應當理解，氣動或液壓控制單元通常也 可用於對袖帶進行膨脹和/或排空。
[0097]提供傳感電子設備222，用於向感應傳感器發送命令和/或從監測第一袖帶(袖帶I)內的壓力的壓力傳感器讀取信號。因此，在某些實施方案中，將來自袖帶I內的第一壓力傳感器的信號沿著線路234傳輸到傳感電子設備222，傳感電子設備222包括，例如，放大器224和/或濾波器或信號調節器226和/或有助於驅動、讀取或轉換壓力傳感器信號的任何其他的電子設備。數字轉換器(A/D)202的模擬任選地將來自袖帶I和/或傳感電子設備222的壓力傳感器的讀取信息轉換成提供給微處理器206的數字樣本。
[0098]如果要監測第二袖帶，控制單元任選進一步包括傳感電子設備230，用來向感應傳感器發送命令和/或讀取來自監測第二袖帶(袖帶2)內的壓力的壓力傳感器的信號。因此，在某些實施方案中，將來自袖帶2內的第二壓力傳感器的信號沿著線路236傳送到傳感電子設備232，傳感電子設備232包括，例如，放大器228和/或濾波器或信號調節器230和/或有助於驅動、讀取或轉換壓力傳感器信號的任何其他的電子設備。數字轉換器(A/D) 202的模擬任選地將來自袖帶2和/或傳感電子設備2232的壓力傳感器的讀取信息轉換成提供給微處理器206的數字樣本。
[0099]在示例性實施方案中，壓力轉換器包括諸如Millar導管壓力傳感器(Mikro-tip,Millar Instruments, Houston, TX)的傳感器或諸如 NPC_1210(GE Novasensor,Fremont, CA)的MEMS壓力傳感器,但合適的傳感器包括用於自動血壓計的成本最低的傳感器。
[0100]任選地，微處理器206還與顯示器210、用戶輸入界面204和動態存儲器或靜態存儲器存儲介質212 (例如，磁碟驅動器、快閃記憶體、光學存儲器等)保持通訊。在一些實施方案中，使用了一個或多個通訊線路208來與外部計算機或任何其他的外部單元通訊。可以通過能通過電纜接收外部電力的內部或外部電源和/或通過電池向單元提供電力。
[0101]在某些實施方案中，可以通過藍牙、電纜等將控制單元111/200連接到計算機上，用於配置、控制和/或數據下載。在某些實施方案中，將計算機整合到控制單元內，微處理器206可以作為計算機的中央處理單元，或者任選存在另一微處理器用於執行此類功能。例如，計算機可以專門用於系統200、醫師診所內的個人計算機、醫院網絡一部分和/或例如，通過網際網路，區域網，或通過手機連接的遠程計算機。在某些實施方案中，例如，可以使用計算機網絡連接來接收患者數據和/或向遠處地點提供測試結果。在一些實施方案中，計算機管理根據人口統計學和/或流行病學數據分類的測試結果的資料庫，目的是確定內皮功能紊亂趨勢和/或將當前的測試結果與先前從相同或不同的患者獲得的結果比較。在一些實施方案中，將計算機與諸如由醫院、醫師診所、ΗΜ0, PPO等維護的患者醫療記錄系統連接。
[0102]圖8提供了圖7中顯示的氣動/液壓單元214的一個實施方案的示意圖。氣動單元214包括壓力源103，其被配置用於提供輸出壓力，該壓力可高至能完全封閉通過肢體或肢體部分(或身體的其他部位)的血流的壓力。通常可以給予這樣範圍的壓力，高至約200mmHg、高至約250mmHg、高至約300mmHg、高至約350mm Hg、高至約380mmHg或高至約400mmHg或更高。任選地，閥302控制壓縮氣體流(例如，空氣或其他壓縮氣體或氣體混合物)或壓縮或凝膠從壓力源103 到袖帶100的流動。在向袖帶施加期望的基本上恆定的壓力後，任選關閉閥302。任選提供另一個閥304來通過排出口 /廢物線路306使袖帶排空，以減少壓力或鬆弛袖帶。
[0103]可以提供任選的閥308來限制向袖帶的流動，從而減慢氣動/液壓單元的響應時間，使得壓力調節不會明顯減弱袖帶內由心臟活動產生的脈動。壓力線路106可運載氣體，液體，或凝膠到袖帶，從而對袖帶進行膨脹或排空。在某些實施方案中，壓力線路106為狹窄的線路，其約束流動，從而減少氣動/液壓單元的響應時間。任選地，將壓力控制器105整合到氣動/液壓單元中，以調節流入或流出壓力源的流體，和/或用來調節閥306和/或304 和 / 或 302。
[0104]任何前述系統和裝置都可以進一步包括用來誘導人為動脈壓力脈動的單元。這些單元包括，但不限於:如上所述的線性促動器(見，例如，Maltz和Budinger，同上)，用於袖帶壓力控制的盤型和噴嘴擋板式電控氣動轉換器(EPC)(見，例如，Tanaka et al.同上)、標準袖帶等。
[0105]圖9提供的流程圖顯示了在測量刺激對內皮功能的影響中進行的典型事件。通常允許個體休息(例如，至少I分鐘、至少2分鐘、至少3分鐘、至少4分鐘、至少5分鐘、至少10分鐘、至少15分鐘等)以避免其他刺激的短暫活動對測量的影響。可以要求個體在一定時段內(例如，測試前兩個小時或更長)不要進食、服藥、吸菸和/或喝咖啡。將一個或多個袖帶(例如，取決於是否要進行通過時間的計算)固定在個體的目標區域(例如，手臂、腿、手腕、腳踝等)上。任選地，使用本領域已知的任何方法和/或使用系統自身測定個體的血壓。隨後將袖帶膨脹到對個體測定的舒張壓位於或低於對個體測定的舒張壓的基本上持續的壓力。因此，在某些實施方案中，將袖帶膨脹到低於測定的舒張壓(或測定的平均值或中位值)的壓力(例如，低於舒張壓不超過約IOmm Hg，或低於舒張壓不超過約15mm Hg，或低於舒張壓不超過約20mm Hg，或低於舒張壓不超過約25mm Hg，或低於舒張壓不超過約30mm Hg)。隨後，記錄由一個或多個心動周期引起的壓力脈動或系列壓力脈動，以提供相對於時間數據的基線壓力。任選地，可將該數據進行處理來提供一個或多個參數(例如，最大擴張、整合壓力/時間、壓力脈動的最大斜率、脈動從一個袖帶到第二袖帶的通過時間等)。
[0106]隨後向個體刺激施加。考慮到預期可改變內皮功能的多種刺激中的任何一種。這類刺激包括，例如，閉塞血流和/或向個體施加一種或多種藥物。示例性的藥物包括，例如，用作NO激動劑的藥物(例如乙醯膽鹼)、諸如沙丁胺醇的β2腎上腺素能激動劑、聲/機械組織振動、經皮低頻超聲(見，例如，Iida et al.(2006) J.Amer.Coll.Cardiol.，48 (3): 532-537)等。可以通過給予諸如L-NMMA和L-NAME的NO合酶抑制劑引發基底NO釋放對基底血管緊張性的貢獻。可以通過動脈內輸注(其為常規方式)或藉助於我們展示的新的給藥方法(包括經鼻吸入和攝入)的方式給予這些藥劑。通過給予諸如硝酸甘油和硝普化鈉的NO釋放藥物，可以評價非內皮依賴性的平滑肌動能。
[0107]在某些實施方案中，刺激不包括閉塞和/或施加藥物。在某些實施方案中，刺激不包括閉塞和/或施加為NO激動劑的藥物。
[0108]在某些實施方案中，刺激包括聲/機械組織振動或經皮低頻超聲。
[0109]隨後記錄由一個或多個心動周期引起的壓力脈動或系列壓力脈動，以提供相對於時間數據的刺激影響壓力。同樣，任選地，處理數據來提供一個或多個參數(例如，最大擴張、整合壓力/時間、壓力脈動的最大斜率、脈動從一個袖帶到第二袖帶的通過時間等)。
[0110]隨後將基線數據或衍生的參數與刺激影響數據或衍生的參數比較來測定刺激影響是否存在和/或其量級。在某些實施方案中，可以將結果記錄在資料庫中(例如，在病歷中)。
[0111]在某些實施方案中，可以消除血壓，將袖帶簡單地膨脹到預定的或任意的基本上恆定的壓力。
[0112]在某些實施方案中，當使用閉塞作為刺激時，作為閉塞進行測量的同一動脈的備選方案，可以閉塞連接到所測動脈的不同動脈。例如，當在肱動脈上進行測量時，可以將閉塞施加到橈動脈和/或尺動脈。理想情況下，當將袖帶用於評價內皮功能時，可將用於閉塞的袖帶放置在測量位點的下遊。這可增加NO依賴性機制對發生的血管舒張的貢獻，並將組織缺血(其基本上由不依賴NO的其他生化通路介導)的影響降到最低。可以將兩個袖帶整合到含有兩個可填充氣腔的單一實體中。在測量間隔，僅膨脹上遊腔(至亞舒張壓)，而下遊腔僅用於通過反應性充血誘導內皮刺激(被膨脹到超收縮壓)。以這種方式，可一直在不遭受缺血的動脈區段內取得測量結果。
[0113]基線階段測量任選包括多輪(例如，2-5輪)，在每輪中都記錄相對於時間數據的壓力。可以任選將多輪測量結果平均化，以顯著減少測量中的噪音。除此之外或作為其他可選方案，可以利用其他的減少噪音的統計方法。或者，在某些實施方案中，為了限制測量期所需的時間，進行了單次測量。為了將在第一測量期間可能發生的肢體截面的任何初始變形減到最小，可以根據預定方案捨棄一些最早的基線測量輪次。
[0114]在某些實施方案中，在施加刺激後預定時間執行刺激影響測量，例如，當預期刺激效應最大時。
[0115]在不同的實施方案中，可以在減少或消除袖帶壓力的時段後進行重複測量，以防止重複測量引起會影響測量的充血和/或防止重複測量導致患者不適。
[0116]如上文所示,在某些實施方案中,基於刺激的影響(或沒有影響)確定代表內皮功能的評分或衍生參數(取決於使用的刺激)。在某些實施方案中，將評分與閾值比較，從而提供二元診斷結果(例如，正常、異常)。在一些實施方案中，閾值取決於患者的一種或多種屬性，如性別、身高、體重和/或年齡。或者或另外地，提供多水平的診斷結果，例如給出百分比或其他單位形式的值。任選地，通過將評分與一組閾值或與「標準」曲線比較來確定多水平診斷結果。
[0117]如上所述，在測試階段，在基線階段和刺激影響測量之間，個體優選保持休息，以便將測量間的條件差異降至最低。或者或另外地，可根據階段間的條件變化對結果進行校正。
[0118]如上所示,在一些實施方案中，通過確定測量的包絡線(envelope)及找出該包絡線的最大值以用作參數計算的基礎來計算基線參數和刺激影響參數的差異。在某些實施方案中，確定基線參數和刺激影響參數間的參數值中的最大差異。可使用本領域已知的任何方法執行計算，如使用可找出單一心動周期或多個心動周期(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14、15、20、25、30個或更多個心動周期)的最大差異的擬合法。
[0119]如上所述，在內皮功能測試期間或單獨使用時，可以將本文中描述的系統用於測定個體患者的血壓。通常，通過將`袖帶膨脹到超過個體的收縮壓的壓力並將袖帶的空氣壓力排出到低於患者的舒張壓進行此類測量。在空氣壓力排出期間，壓力傳感器102記錄測量袖帶100的壓力變化。隨後使用本領域已知的用于振蕩法血壓測量的任何方法分析得到的數據以確定收縮壓(SYS)和/或舒張壓(DIA)。
[0120]應當注意，由於某一動脈的動脈硬化，擴張功能可能較差。為了防止鑑定出具有單一動脈內的局部動脈硬化但不患有內皮功能紊亂的個體內的內皮功能紊亂，在一些實施方案中，在個體的另一動脈上，例如在對側手臂上重複本文中描述的方法。如果鑑定出一條動脈的功能紊亂，但在另一動脈沒有鑑定出，則該個體被鑑定為不患有內皮功能紊亂和/或進行其他測試。
[0121]在一些實施方案中，微處理器206和/或獨立計算機被編程為自動執行完整的測試過程，而不需要操作者的指令。任選地，控制單元200檢查條件是否合適並在檢測到問題時停止測試過程，例如當檢測到信號時，當壓力超過閾值時或當可能由於在測試期間個體血壓的不穩定或明顯浮動而沒有產生明顯的數據時。
[0122]或者，可以部分或完全人為控制測試過程的操作程序。例如，每一測量階段可以由微處理器206自動控制，而每一階段的啟動則由人操作者控制。任選地，操作者可以通過計算機或其他裝置對操作程序編程。或者或另外地，在生產時可將所需的操作程序預先編程到微處理器206中。
[0123]在某些實施方案中，圖1中所示的原型可以使用費用高、大型的氣動調節器來在測量期間在袖帶內產生恆定壓力。相比之下，在圖13的示意圖和圖14的照片中顯示了一個示例性的低成本可攜式原型。該版本可以使用微型泵和螺旋式閥來控制袖帶壓力。由於泵和螺旋式閥提供開/關控制，所以當袖帶下的組織更換時，袖帶內的壓力通常隨時間下降。雖然這是一個缺點，但存在充分的理由來使用開/關控制:1)不需要昂貴的壓力調節器和壓縮空氣源；2)測量期間泵優選不運行，因為其會在信號內引入噪音；3)組件數較少且成本大大降低；和4)可以使用家用的血壓測量系統中採用的標準泵和閥。由於可能在測量間隔促動泵和閥，記錄的信號可能受到噪音的汙染。對於離線處理應用，可以使用記錄的時間系列的低通濾波去除這一點。對於在線處理，可以將促動時間注入到數據分析算法中，以確保該噪音不幹擾分析。
[0124]為了解決這一問題，我們開發了數據分析方法，其將具有開/關控制的系統的精確度提高到能得到諸如表2中顯示的理想結果的程度。圖15展示了測量間隔壓力的典型下降。圖16中的曲線展示了物品卸載對動脈的順應性的影響(Bank et al.(1999)Circulation, 100:41-47)。當跨壁壓較小時(我們的情形下為處於10_20mmHg舒張壓)，卸載壓力減少SmmHg(如圖15中所見)可以顯著影響順應性。明顯地，當在刺激之間和之後比較諸如幅度和最大上升斜率的脈動性質時，優選比較在相似的袖帶壓力下測量的脈動。例如,在圖15中，雖然在t=20秒時適於直接比較刺激後水平和基線水平，但在t=10秒時情形卻不一樣。在前一種情形中，袖帶測量壓力是相似的，但在後一種情形中，其在刺激後系列中比在基線系列中更大。
[0125]這一問題的一種示例性解決方法為通過壓力以「直方圖」來表徵脈動，其在脈動期間使用諸如平均壓力、中位壓力、最小壓力或最大壓力的binning統計學。比較來自基線和響應系列的每個直方圖bin中的脈動，並計算每個bin的分數變化。採用bin的加權平均，其中加權數與每一 bin中脈動的數目和每一測量中的置信度成比例。
[0126]如果壓力範圍沒有完全重疊，可以將諸如圖16中顯示的曲線用來調節數據，從而可以比較所有的脈動。
[0127]從我們的人類個體研究中，很明顯諸如搖晃腿的個體振動動作可以引入可能被看作脈動的偽波形。這可以藉助軟體和/或硬體解決。一種軟體方法為進行進入壓力信號的實時分析和檢測異常現象。在硬體方法中，可以將加速計放置在袖帶上、袖帶管上或儀器自身內來檢測不能被輕易濾掉的振動(例如，與目標信號相同的頻帶的振動)。系統隨後可以向使用者產生警告，指示存在振動，且如果振動不停止可能會中斷測量。
[0128]應當理解，上述方法和裝置可以以許多方式變化，包括，改變方法的事件的順序和裝置的確切執行方式。應當理解，應該將上述方法和裝置理解為包括用於實施該方法的裝置和使用該裝置的方法。
[0129]在本文中使用其實施方案的非限制性詳細描述，描述了所述裝置和方法，其中的實施方案通過實例的方式提供，且不意圖限制本發明的範圍。例如，除了在手臂上進行內皮功能紊亂測試，還可以在個體的腿上執行所述方法。
[0130]此外，雖然描述的所述方法涉及人，術語哺乳動物意圖包括人以及非人哺乳動物(例如，非人的靈長類、犬、馬、貓、豬、牛、有蹄動物、兔等)。
[0131]應當理解，本文中描述的方法和裝置藉助於測量血管平滑肌鬆弛的結果測量內皮功能紊亂，因此可以簡單地通過用諸如舌下腺給予硝酸甘油的外源性源取代一氧化氮的內源性源(內皮的NO釋放源)，將這些方法應用於測量平滑肌功能。
[0132]應當理解，可以將參考一個實施方案描述的特徵和/或步驟與其他實施方案一起使用，且不是本發明的所有實施方案都具有具體圖中顯示的或者參考一個實施方案描述的所有特徵和/或步驟。本領域技術人員能想到描述的實施方案的變形方案。
實施例
[0133]提供下述實施例是用於說明，而並非限制請求保護的發明。
[0134]實施例1內皮功能測量的驗證
[0135]一種確定新度量標準的價值的方法是確定其與「黃金標準」度量標準的相關程度有多高。在內皮功能中，黃金標準為冠狀動脈響應於輸注乙醯膽鹼(ACh)的擴張。該方法具有侵襲性、成本高且僅適於接受心導管插入術的病患。
[0136]在評價我們開發的用於評價內皮功能的先前的儀器中，我們測定了我們的方法和肱動脈中的基於超聲的FMD測量間的相關性。雖然沒有侵襲性，但FMD研究在技術上困難且產生的測量結果具有高變異性。
[0137]我們認為，為了確定某一方法是否可有效用於評價內皮功能的此類研究是不必要的。用於動脈的EF評價的物理方法通常測量動脈的物質性質的變化。響應於NO的內源性釋放而發生的變化與通過給予諸如硝酸甘油(NG)的外源性NO後發生的變化在性質和幅度上是相似的。因此，如果我們可以證明某一測量方法對由NG誘導的血管舒張敏感，則我們就可以推測該技術也會對內皮介導的血管舒張敏感。該方法的主要優勢在於即使在具有內皮功能紊亂的個體內，對NG的響應仍是完整的，因此不需要進行兩種測量方法間的相關分析。
[0138]為了進一步支持，測量方法應當在預期具有完整的內皮響應的個體內表現出對RH引起的血管舒張的敏感性。
[0139]我們檢查了 28 - 38歲年齡範圍內的3個個體。表表1列出了個體特徵。所有的個體都具有1%或更小的弗萊明罕風險評分，且不具有心血管疾病史。在由5分鐘的超收縮壓袖帶閉塞引起的RH之前和之後，對每個個體評價至少3次。使用相同的方案進行至少一次額外的測量，但不膨脹袖帶。在兩個個體中評價3次對0.4mg劑量的舌下腺NG給藥的敏感性。
[0140]表1.個體特徵(NS:沒有刺激，RH:反應性充血，NG:硝酸甘油)。
個體性別年齡弗萊明罕分數研究數
NS/RH/NG
[0141]個體IM381%37373 個體 2 ^ 38 <1% 4/3/3 個體 3 M 28 <1% 1/3/0
[0142]在由5分鐘的超收縮壓袖帶閉塞引起的RH之前和之後，對每個個體評價至少3次。使用相同的方案進行至少一次額外的測量，但不膨脹袖帶。
[0143]在兩個個體中評價3次對0.4mg劑量的舌下腺NG給藥的敏感性。在相同的兩個個體的每個個體內使用相同的方案進行了額外的研究，但沒有給予NG。[0144]我們研究了與記錄的壓力數據相關的單一量:脈動幅度，我們推測其與動脈面積成比例。在刺激後間隔，約每80秒記錄來自袖帶的壓力數據，持續30秒。在每個記錄間隔，將袖帶都膨脹到70mmHg，該壓力總是低於個體的測量舒張壓。為了定量觀察到的響應，我們用響應間隔中的脈動量(此情形下，為幅度)的均值除以基線間隔中的同一量的均值。圖錯誤！未找到引用源。顯示了其結果。
[0145]結果
[0146]圖錯誤！未找到引用源。顯示了響應於NG獲得的反應。在給予NG的所有情況下，在兩種度量中都觀察到了大於30%的增加。當沒有給予NG時，僅觀察到相對小的基線變化。在6分鐘到20分鐘的間隔時間內，在NG響應和NS響應間存在大且持久的差異。
[0147]圖錯誤！未找到引用源。顯示了 28歲男性個體對5分鐘袖帶閉塞引起的RH的響應。在所有的3個測試中，對RH的響應顯著超過了沒有引起RH時的情況。基於面積的測量似乎比基於梯度的測量(順應性測量)更敏感和更具一致性。通過兩種測量方法，相對於其他兩個RH系列，內皮功能似乎在第一 RH系列中受損。對於RH研究，在袖帶鬆弛後4分鐘內不存在RH和NS數據響應間的重疊。
[0148]在表表2中，我們計算了對每種刺激的最大響應，並評價了相對於NS情形的變化的統計顯著性(單尾Student』 s t檢驗)。p〈0.05的值被認為具有顯著性。
[0149]表2.幅度響應的統計分析。
【權利要求】
1.評價哺乳動物的內皮功能的方法，所述方法包括: 向動脈施加基本上恆定的外部壓力，其導致動脈壁內的張力減少，其中通過鄰近哺乳動物身體的部位的和/或圍繞哺乳動物身體的部位的袖帶提供所述壓力； 在一個或多個心動周期過程中測定由所述哺乳動物的心臟活動或人為引起的動脈搏動引起的所述袖帶內的壓力變化，以建立與所述哺乳動物的內皮功能相關的參數的基線值； 向所述哺乳動物施加刺激；以及 在一個或多個心動周期過程中測定由所述哺乳動物的心臟活動或人為引起的動脈搏動引起的所述袖帶內的壓力變化，以建立與所述哺乳動物的內皮功能相關的參數的刺激影響值； 其中在所述哺乳動物沒有受到所述刺激的明顯影響時進行的測量中確定所述基線值；且 其中所述基線值和所述刺激影響值間的差異提供了所述哺乳動物的內皮功能的度量。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述建立基線值包括建立人為引起的動脈搏動的基線值。
3.如權利要求1-2中任一項所述的方法，其中所述測定刺激影響值包括測定人為引起的動脈搏動的刺激影響值。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述建立基線值包括建立由所述哺乳動物的心臟活動引起的壓力變化的基線值。
5.如權利要求1或4中任一項所述的方法，其中所述測定刺激影響值包括建立由所述哺乳動物的心臟活動引起的壓力變化的刺激影響值。
6.如權利要求1-5中任一項所述的方法，其中通過放置在所述哺乳動物的手臂或腿周圍的加壓袖帶施加所述基本上恆定的壓力。
7.如權利要求1-6中任一項所述的方法，其中通過氣體或氣體混合物加壓所述袖帶。
8.如權利要求1-6中任一項所述的方法，其中通過液體或凝膠加壓所述袖帶。
9.如權利要求1-8中任一項所述的方法，其中通過能監測和調節所述袖帶內的壓力的系統維持所述基本上恆定的外部壓力，所述系統的響應時間足夠慢，使得由所述心臟活動引起的壓力變化不會被所述系統明顯減弱。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述響應時間足夠慢，使得由所述心臟活動引起的所述壓力變化被減弱少於約10%。
11.如權利要求1-10中任一項所述的方法，其中通過在測量由於所述心臟活動引起的壓力變化期間，將所述袖帶內的壓力設定到某一值且不改變施加到所述袖帶的外部壓力維持所述基本上恆定的外部壓力。
12.如權利要求1-11中任一項所述的方法，其中向所述動脈施加壓力包括施加不明顯影響與所述動脈在相同的肢體內的其他血管的局部壓力。
13.如權利要求1-11中任一項所述的方法，其中向所述動脈施加外部壓力包括施加能影響包括所述動脈的肢體的整個截面的壓力。
14.如權利要求1-13中任一項所述的方法，其中所述基本上恆定的外部壓力等於或低於對所述個體測量的平均舒張壓。
15.如權利要求14所述的方法，其中所述基本上恆定的外部壓力低於對所述個體測量的平均舒張壓或低於所述個體的預期舒張壓。
16.如權利要求14所述的方法，其中所述基本上恆定的外部壓力低於對所述個體測量的平均舒張壓，但低於所述平均舒張壓不超過約IOmm Hg。
17.如權利要求1-16中任一項所述的方法，其中將所述基本上恆定的外部壓力設定為預定壓力。
18.如權利要求1-17中任一項所述的方法，其中在測量階段將所述基本上恆定的壓力設定在不同的水平。
19.如權利要求1-18中任一項所述的方法，其中在施加刺激前確定所述基線值。
20.如權利要求1-19中任一項所述的方法，其中在施加刺激後確定所述基線值。
21.如權利要求1-20中任一項所述的方法，其中在一個或多個心動周期過程中測定由所述哺乳動物的心臟活動引起的所述袖帶內的壓力變化包括以時間函數測定所述袖帶內的壓力。
22.如權利要求21所述的方法，其中所述測定包括整合一個或多個心動周期的隨時間的壓力變化值(計算壓力/時間曲線下的面積)，以確定整合壓力值。
23.如權利要求21-22中任一項所述的方法，其中所述測定包括測定一個或多個心動周期中壓力脈動的上升緣上的壓力相對於時間波形的導數的最大值或某一百分等級，以確定順應值。
24.如權利要求22-23中任一項所述的方法，其中將所述整合壓力值和/或所述順應值在多個心動周期平均化。
25.如權利要求22-23中任一項所述的方法，其中測定單一心動周期的所述整合壓力值和/或所述順應值。
26.如權利要求25所述的方法，其中所述單一心動周期為根據多個心動周期中所述值變化最大所選擇的心動周期。
27.如權利要求25所述的方法，其中所述單一心動周期為根據基線測量和刺激影響測量間所述值變化最大所選擇的心動周期。
28.如權利要求1-27中任一項所述的方法，其中施加刺激包括通過閉塞血管限制向肢體的血流。
29.如權利要求28所述的方法，其中使用袖帶和/或止血帶實現限制血流。
30.如權利要求28所述的方法，其中使用分別的袖帶進行限制血流和在動脈上施加壓力。
31.如權利要求28所述的方法，其中使用相同的袖帶閉塞血管和在動脈上施加壓力。
32.如權利要求30-31中任一項所述的方法，其中限制通過動脈的血流包括使限制袖帶膨脹到高於對所述哺乳動物測量的收縮壓至少IOmm Hg的壓力。
33.如權利要求30-32中任一項所述的方法，其中限制通過動脈的血流包括使限制袖帶膨脹到預定壓力。
34.如權利要求28-33中任一項所述的方法，其中限制通過動脈的血流包括限制至少I分鐘。
35.如權利要求1-27中任一項所述的方法，其中施加刺激不包括通過閉塞血管限制向肢體的血流。
36.如權利要求1-27中任一項所述的方法，其中施加刺激包括給予患者藥物。
37.如權利要求36所述的方法，其中所述藥物不是NO激動劑。
38.如權利要求36-37中任一項所述的方法，其中所述藥物為β2腎上腺素能激動劑。
39.如權利要求36所述的方法，其中所述藥物為NO供體。
40.如權利要求39所述的方法，其中所述藥物包括硝酸甘油或硝普化鈉。
41.如權利要求1-27中任一項所述的方法，其中所述刺激不包括閉塞動脈和/或不包括給予藥物。
42.如權利要求41所述的方法，其中所述刺激包括低強度超聲。
43.如權利要求41所述的方法，其中所述刺激包括聲/機械組織振動。
44.評價哺乳動物的內皮功能的方法，所述方法包括: 向動脈的第一位置施加基本上恆定的外部壓力，其導致動脈完全或部分塌陷，其中通過鄰近哺乳動物身體的部位的和/或圍繞哺乳動物身體的部位的第一袖帶提供所述壓力； 向動脈的第二位置施加基本上恆定的外部壓力，其導致動脈完全或部分塌陷，其中通過鄰近哺乳動物身體的部位的和/或圍繞哺乳動物身體的部位的第二袖帶提供所述壓力； 在一個或多個心動周期過程中測定由所述哺乳動物的心臟活動或人為引起的動脈搏動引起的所述第一袖帶內的壓力變化，在一個或多個心動周期過程中測定由所述哺乳動物的心臟活動或人為引起的動脈搏動引起的所述第二袖帶內的壓力變化，並計算壓力脈動從所述第一袖帶到所述第二袖帶的基線通過時間，以建立與所述哺乳動物的內皮功能相關的參數的基線值； 向所述哺乳動物施加刺激； 在一個或多個心動周期過程中測定由所述哺乳動物的心臟活動或人為引起的動脈搏動引起的所述第一袖帶內的壓力變化，在一個或多個心動周期過程中測定由所述哺乳動物的心臟活動或人為引起的動脈搏動引起的所述第二袖帶內的壓力變化，並計算壓力脈動從所述第一袖帶到所述第二袖帶的刺激影響通過時間，以建立與所述哺乳動物的內皮功能相關的參數的刺激影響值； 其中在所述哺乳動物沒有受到所述刺激的明顯影響時進行的測量中確定所述基線值；且 其中通過時間的所述基線值和所述刺激影響值的差異提供了所述哺乳動物的內皮功能的度量。
45.如權利要求44所述的方法，其中計算人為引起的動脈搏動的所述基線通過時間。
46.如權利要求44-49中任一項所述的方法，其中計算人為引起的動脈搏動的所述刺激影響通過時間。
47.如權利要求44所述的方法，其中計算由所述哺乳動物的心臟活動引起的脈動的所述基線通過時間。
48.如權利要求44和51中任一項所述的方法，其中計算由所述哺乳動物的心臟活動引起的脈動的所述刺激影響通過時間。
49.如權利要求44所述的方法，其中將所述第一袖帶和所述第二袖帶置於所述哺乳動物的手臂或腿周圍。
50.如權利要求44-49中任一項所述的方法，其中通過氣體或氣體混合物加壓所述第一袖帶和所述第二袖帶。
51.如權利要求44-49中任一項所述的方法，其中通過液體或凝膠加壓所述第一袖帶和所述第二袖帶。
52.如權利要求44-51中任一項所述的方法，其中將所述第一袖帶和所述第二袖帶維持在基本相同的基本上恆定的壓力。
53.如權利要求44-51中任一項所述的方法，其中將所述第一袖帶和所述第二袖帶維持在不同的基本上恆定的壓力。
54.如權利要求44-53中任一項所述的方法，其中通過能監測和調節所述第一袖帶和/或所述第二袖帶內的壓力的系統維持所述基本上恆定的外部壓力，所述系統的響應時間足夠慢，使得由所述心臟活動引起的壓力變化不會被所述系統明顯減弱。
55.如權利要求54所述的方法，其中所述響應時間足夠慢，使得由所述心臟活動引起的所述壓力變化被減弱少於約10%。
56.如權利要求44-55中任一項所述的方法，其中通過在測量由於所述心臟活動引起的壓力變化期間，將所述第一袖帶和/或所述第二袖帶內的壓力設定到某一值且不改變施加到所述第一袖帶和/或所述第二袖帶的外部壓力，維持所述基本上恆定的外部壓力。
57.如權利要求44-56中任一項所述的方法,其中向所述動脈施加壓力包括施加不明顯影響與所述動脈在相同的肢體內的其他血管的局部壓力。
58.如權利要求44-56中任一項所述的方法,其中向動脈施加外部壓力包括施加影響包括所述動脈的肢體的整個截面的 壓力。
59.如權利要求44-58中任一項所述的方法，其中所述基本上恆定的外部壓力等於或低於對所述個體測量的平均舒張壓。
60.如權利要求59所述的方法，其中所述基本上恆定的外部壓力低於對所述個體測量的平均舒張壓或低於所述個體的預期舒張壓。
61.如權利要求59所述的方法，其中所述基本上恆定的外部壓力低於對所述個體測量的平均舒張壓，但低於所述平均舒張壓不超過約IOmm Hg。
62.如權利要求44-61中任一項所述的方法，其中將所述基本上恆定的外部壓力設定為預定壓力。
63.如權利要求44-62中任一項所述的方法，其中在測量階段將所述基本上恆定的壓力設定在不同的水平。
64.如權利要求44-63中任一項所述的方法，其中在施加刺激前確定所述基線值。
65.如權利要求44-63中任一項所述的方法，其中在施加刺激後確定所述基線值。
66.如權利要求44-65中任一項所述的方法,其中所述在一個或多個心動周期過程中測定由所述哺乳動物的心臟活動引起的所述第一袖帶和/或所述第二袖帶內的壓力變化包括以時間函數測定所述第一和/或第二袖帶內的壓力。
67.如權利要求66所述的方法，其中所述測定通過時間包括將所述第一袖帶內壓力變化的時間函數與所述第二袖帶內壓力變化的時間函數比較，以及鑑定所述第一袖帶內和所述第二袖帶內的一個或多個對應的壓力脈動並測定所述第一袖帶內一個或多個壓力脈動的發生與所述第二袖帶內一個或多個對應的壓力脈動的發生間的延遲，以計算一個或多個壓力脈動的通過時間。
68.如權利要求66-67中任一項所述的方法，其中將所述通過時間在多個心動周期平均化。
69.如權利要求66-67中任一項所述的方法，其中測定單一心動周期的所述通過時間。
70.如權利要求69所述的方法，其中所述單一心動周期為根據基線測量和刺激影響測量間通過時間變化最大所選擇的心動周期。
71.如權利要求44-70中任一項所述的方法，其中施加刺激包括通過閉塞血管限制向肢體的血流。
72.如權利要求71所述的方法，其中使用袖帶和/或止血帶實現限制血流。
73.如權利要求71所述的方法，其中使用所述第一或第二袖帶之外的袖帶進行限制血流和在動脈上施加壓力。
74.如權利要求71所述的方法，其中將所述第一袖帶用於閉塞血管。
75.如權利要求72-74中任一項所述的方法，其中限制通過動脈的血流包括將限制袖帶膨脹到高於對所述哺乳動物測量的收縮壓至少IOmm Hg的壓力。
76.如權利要求72-74中任一項所述的方法，其中限制通過動脈的血流包括將限制袖帶膨脹到預定壓力。
77.如權利要求71-76中任一項所述的方法，其中限制通過動脈的血流包括限制至少I分鐘。
78.如權利要求44-70中任一項所述的方法，其中施加刺激不包括通過閉塞血管限制向肢體的血流。
79.如權利要求44-70中任一項所述的方法，其中施加刺激包括給予患者藥物。
80.如權利要求79所述的方法，其中所述藥物不是NO激動劑。
81.如權利要求36-37中任一項所述的方法，其中所述藥物為β2腎上腺素能激動劑。
82.如權利要求44-70中任一項所述的方法，其中所述刺激不包括閉塞動脈和/或不包括給予藥物。
83.如權利要求82所述的方法，其中所述刺激包括低強度超聲。
84.如權利要求82所述的方法，其中所述刺激包括聲/機械組織振動。
85.用於評價哺乳動物的內皮功能的裝置，包括: 測量袖帶，其被配置用於向所述哺乳動物的動脈施加基本上恆定的壓力； 測量單元，所述測量單元被配置用於當施加所述基本上恆定的壓力時，能檢測和定量一個或多個心動周期中所述袖帶內的壓力脈動； 控制器，其被配置用於向袖帶施加所述基本上恆定的壓力，其中所述控制器能監測和調節所述袖帶內的壓力，所述控制器的響應時間足夠慢，使得由所述心動周期引起的壓力變化不會被所述系統明顯減弱，和/或所述控制器被配置用於控制壓力源和閥，以提供所述袖帶內的壓力的開/關控制；和 處理器，其被配置用於分析和/或儲存和/或比較在至少兩輪測量中測得的來自所述壓力脈動的值。
86.如權利要求85所述的裝置，其中所述控制器被配置用於以足夠慢的響應時間監測和調節所述基本上恆定的壓力，使得由所述心臟活動引起的壓力變化減弱少於10%。
87.如權利要求85-86中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於通過下述方式維持所述基本上恆定的外部壓力:在測量由於所述心臟活動引起的壓力變化期間，將所述袖帶內的壓力設定到某一值，且不改變施加到所述袖帶的外部壓力。
88.如權利要求85-87中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於使施加的基本上恆定的外部壓力等於或低於對所述個體測得的舒張壓。
89.如權利要求85-87中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於使施加的基本上恆定的外部壓力低於對所述個體測得的平均舒張壓或低於所述個體的預期舒張壓。
90.如權利要求85-87中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於使施加的基本上恆定的外部壓力低於對所述哺乳動物測得的平均舒張壓，但低於所述平均舒張壓不超過約10_ Hg。
91.如權利要求85-90中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於在測量階段施加不同水平的所述基本上恆定的壓力。
92.如權利要求85-91中任一項所述的裝置，其中所述測量裝置包括液壓泵或氣動泵，其被配置用於向所述袖帶施加壓力。
93.如權利要求85-92中任一項所述的裝置，其中通過在液壓泵或氣動泵和所述袖帶間設置狹窄的壓力線路來降低所述響應時間。
94.如權利要求85-93中任一項所述的裝置，其中所述裝置包括閥和泵，其被配置用於提供所述袖帶內的壓力的開/關控制。
95.如權利要求85-94中任一項所述的裝置，其中所述裝置進一步包括加速計，其被設定為檢測所述袖帶或裝置內的移動或振動。
96.如權利要求85-95中任一項所述的裝置，其中用選自以下的材料加壓所述袖帶:氣體、流體和凝膠。
97.如權利要求85-96中任一項所述的裝置，其中所述袖帶被配置用於基本在包括所述動脈的肢體的整個圓周周圍施加壓力。
98.如權利要求85-96中任一項所述的裝置，其中所述袖帶被配置用於施加不會明顯影響與所述動脈在相同的肢體內的其他血管的局部壓力。
99.如權利要求85-98中任一項所述的裝置，其中所述處理器被配置用於測定血壓。
100.如權利要求99所述的裝置，其中所述處理器被配置用於基於一次或多次血壓測量來計算所述基本上恆定的壓力，以及指導所述控制器施加計算出的基本上恆定的壓力。
101.如權利要求85-100中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於引起響應於刺激被給予所述動脈的指示的至少一輪測量，和在收到所述刺激被給予所述動脈的指示前的至少一輪測量。
102.如權利要求85-101中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於在患者的至少5個心動周期中連續施加壓力。
103.如權利要求85-102中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於以時間函數儲存一個或多個心動周期過程中由所述哺乳動物的心臟活動引起的所述袖帶內的壓力變化。
104.如權利要求85-103中任一項所述的裝置，其中所述處理器被配置用於整合一個或多個心動周期中隨時間的壓力變化值(計算壓力/時間曲線下的面積)，以確定整合壓力值。
105.如權利要求85-104中任一項所述的裝置，其中所述處理器被配置用於測定一個或多個心動周期中壓力脈動的上升緣上的壓力相對於時間波形的導數的最大值，以確定順應值。
106.如權利要求104-105中任一項所述的方法，其中所述處理器被配置用於將多個心動周期中所述整合壓力值和/或所述順應值平均化。
107.如權利要求104-105中任一項所述的方法，其中所述處理器被配置用於測定單一心動周期的所述整合壓力值和/或所述順應值。
108.如權利要求104-105中任一項所述的方法，其中所述處理器被配置用於測定所述整合壓力值和/或所述順應值，以及鑑定基線測量和刺激影響測量間的所述值的最大變化。
109.用於評價哺乳動物的內皮功能的裝置，包括: 第一測量袖帶，其被配置用於向所述哺乳動物的動脈施加基本上恆定的第一壓力； 第二測量袖帶，其被配置用於向所述哺乳動物的動脈施加基本上恆定的第二壓力； 測量單元，其被配置用於當施加所述基本上恆定的壓力時，能檢測和定量一個或多個心動周期中所述第一袖帶和/或所述第二袖`帶內的壓力脈動； 控制器，其被配置用於向所述第一袖帶施加所述基本上恆定的第一壓力和/或向所述第二袖帶施加所述基本上恆定的第二壓力，其中所述控制器能監測和調節所述第一袖帶和/或所述第二袖帶內的壓力，所述控制器的響應時間足夠慢，使得由所述心動周期引起的所述第一袖帶和所述第二袖帶內的壓力變化不會被所述系統明顯減弱，和/或其中所述控制器被配置用於提供簡單的開/關壓力控制；和 處理器，其被配置用於監測所述第一袖帶內和所述第二袖帶內的壓力脈動，鑑定所述第一袖帶和所述第二袖帶內對應的脈動，以及計算動脈內的壓力脈動從所述第一袖帶到所述第二袖帶的位置的通過時間。
110.如權利要求109所述的裝置，其中所述處理器被配置用於分析和/或儲存和/或比較從至少兩輪測量中的所述壓力脈動測得的通過時間值。
111.如權利要求109-110中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於以足夠慢的響應時間監測和調節所述基本上恆定的第一壓力和/或所述基本上恆定的第二壓力，使得由所述心臟活動引起的所述壓力變化減弱少於10%。
112.如權利要求109-111中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於通過下述方式維持所述基本上恆定的第一壓力和/或所述基本上恆定的第二壓力:在測量由於所述心臟活動引起的壓力變化期間，將所述第一袖帶和/或所述第二袖帶內的壓力設定到某一值，且不改變施加到所述第一袖帶和/或所述第二袖帶的外部壓力。
113.如權利要求109-112中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於使施加的基本上恆定的外部壓力等於或低於對所述個體測得的舒張壓。
114.如權利要求109-112中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於使施加的基本上恆定的外部壓力低於對所述個體測得的平均舒張壓或低於所述個體的預期舒張壓。
115.如權利要求109-112中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於使施加的基本上恆定的外部壓力低於對所述哺乳動物測得的平均舒張壓，但低於所述平均舒張壓不超過約IOmm Hg。
116.如權利要求109-115中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於在測量階段施加不同水平的所述基本上恆定的壓力。
117.如權利要求109-116中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於向所述第一袖帶和所述第二袖帶施加相同的基本上恆定的壓力。
118.如權利要求109-117中任一項所述的裝置，其中所述測量裝置包括被配置用於向所述第一袖帶和所述第二袖帶施加壓力的第一液壓泵或第一氣動泵，或者被配置用於向所述第一袖帶施加壓力的第一液壓泵或第一氣動泵和被配置用於向所述第二袖帶施加壓力的第二液壓泵或第二氣動泵。
119.如權利要求109-118中任一項所述的裝置，其中通過在所述第一液壓泵或氣動泵與所述第一袖帶和第二袖帶間設置狹窄的壓力線路，或者在所述第一液壓泵與所述第一袖帶間及所述第二液壓泵或氣動泵與所述第二袖帶間設置狹窄的壓力線路，減少所述響應時間。
120.如權利要求109-119中任一項所述的裝置，其中所述裝置包括閥和泵，其被配置用於提供所述袖帶內的壓力的開/關控制。
121.如權利要求109-120中任一項所述的裝置，其中所述裝置進一步包括加速計，其被設置用於檢測所述袖帶或裝置內的移動或振動。
122.如權利要求109-121中任一項所述的裝置，其中用選自以下的材料對所述第一袖帶和所述第二袖帶加壓:氣體、流體和凝膠。
123.如權利要求109-122中任一項所述的裝置，其中所述第一袖帶和所述第二袖帶被配置用於基本在包括所述動脈的肢體的整個圓周周圍施加壓力。
124.如權利要求109-122中任一項所述的裝置，其中所述第一袖帶和所述第二袖帶被配置用於施加不明顯影響與所述動脈在相同的肢體內的其他血管的局部壓力。
125.如權利要求109-124中任一項所述的裝置，其中所述處理器被配置用於測定血壓。
126.如權利要求125所述的裝置，其中所述處理器被配置用於基於一次或多次血壓測量計算所述基本上恆定的壓力，以及指導所述控制器施加計算出的基本上恆定的壓力。
127.如權利要求85-126中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於引起響應於刺激被給予所述動脈的指示的至少一輪測量，和在收到所述刺激被給予所述動脈的指示前的至少一輪測量。
128.如權利要求109-127中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於在患者的至少5個心動周期中連續施加壓力。
129.如權利要求109-128中任一項所述的裝置，其中所述控制器被配置用於以時間函數儲存一個或多個心動周期過程中由所述哺乳動物的心臟活動引起的所述袖帶內的壓力變化。
130.如權利要求109-129中任一項所述的裝置，其中所述處理器被配置用於整合一個或多個心動周期中隨時間的壓力變化值(計算壓力/時間曲線下的面積)，以確定整合壓力值。
131.如權利要求109-130中任一項所述的裝置，其中所述處理器被配置用於確定一個或多個心動周期中壓力脈動的上升緣上的壓力相對於時間波形的導數的最大值，以確定順應值。
132.如權利要求130-131中任一項所述的方法，其中所述處理器被配置用於將多個心動周期中所述整合壓力值和/或所述順應值平均化。
133.如權利要求130-131中任一項所述的方法，其中所述處理器被配置用於測定單一心動周期的所述整合 壓力值和/或所述順應值。
134.如權利要求130-131中任一項所述的方法，其中所述處理器被配置用於測定所述整合壓力值和/或所述順應值，以及鑑定基線測量和刺激影響測量間的所述值的最大變化。
【文檔編號】A61B5/02GK103501693SQ201280020509
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年4月26日 優先權日:2011年4月26日
【發明者】喬納森·S·莫爾茨 申請人:加利福尼亞大學董事會