2－碘代苯基－6－三氟甲基咪唑並[1,2－a]吡啶－3－乙醯胺類化合物及製備方法

2023-07-27 18:58:16

專利名稱：2－碘代苯基－6－三氟甲基咪唑並[1,2－a]吡啶－3－乙醯胺類化合物及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物技術領域的化合物及其製備方法，具體是一種2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物及製備方法。
背景技術：
在中樞神經系統中，GABAA-BZR受體有三種亞型(即BZ1、BZ2和BZ3)。在基底神經節的兩個輸出結構蒼白球腹側及黑質網狀結構部分，BZ1受體的密度最高；尾狀核和豆狀核BZ2受體優勢。額頂區皮層和丘腦BZ1和BZ2都存在。在室管膜，脈絡膜，嗅球，膠質細胞BZ3受體有低濃度分布。通常使用的苯二氮卓類藥物(如安定)對GABAA-BZR受體亞型(即BZ1、BZ2和BZ3)選擇性較差。二十多年來一直用於腦部生化、生理及藥效研究的放射性配體(11C)flumazenil和(123I)iomazenil卻不能區分GABAA-BZ1和BZ2受體亞型。許多咪唑並[1，2-]吡啶-3-乙醯胺類藥物(包括唑吡坦和阿吡坦)藥理學機制是專一性作用於BZ1受體，且體外(14C)Zolpidem及(3H)Zolpidem均顯示BZ1受體高選擇性和親和性。令人意外的是(11C)Zolpidem被製備並於rodents和primates體內評價時，顯示出低的血腦屏障通透性而不能用於BZ1亞型檢測。因此急待尋求對GABAA-BZR受體亞型(即BZ1、BZ2和BZ3)高選擇性和親和性配體。
經對現有技術的文獻檢索發現，A.Katsifis等在《Life Sciences》2006，79(3)287-294上發表的文章「Pharmacological evaluation of an[123I]labeled imidazopyridine-3-acetamide for the study of benzodiazepinereceptors」(生命科學，2006，79(3)287-294，[123I]標記的咪唑並吡啶-3-乙醯胺用作苯二氮卓受體藥理評價的研究)，該文提出用碘取代甲基，製得(123I)Zolpidem(分子結構式如下)，並用於體內BZ1亞型檢測。結果仍然顯示低的腦攝取。不能在體內示蹤GABAA-BZR受體亞型(即BZ1、BZ2和BZ3)在腦內的分布。
檢索中還發現，F.Mattner等在《Eur J Nucl Med Mol I》2005，32(5)557-563上發表的文章「Evaluation of a radiolabelled peripheralbenzodiazepine receptor ligand in the central nervous systeminflammation of experimental autoimmune encephalomyelitisa possibleprobe for imaging multiple sclerosis」(歐洲核醫學分子影像雜誌，2005，32(5)557-563，放射性標記外周苯二氮卓受體配體在中樞神經系統炎症所致腦脊髓炎自體免疫實驗評價一種多型性硬化顯像的潛在探針)。該文採用的放射性配體為用氯取代了(123I)Zolpidem的另一甲基，製備了123I-CLINDE(分子結構式如下) 通過體外放射自顯影和免疫組化比較表明123I-CLINDE可作為潛在的SPECT示蹤劑用於體內中樞神經系統中炎症和多行性硬化的顯像研究，而且在炎症狀態下，123I-CLINDE有一定的腦滲透能力，當然腦對123I-CLINDE的攝取量仍不足以示蹤GABAA-BZR受體亞型(即BZ1、BZ2和BZ3)在腦內的分布。

發明內容
本發明的目的在於克服現有技術中上述碘標記咪唑並吡啶類配體的不足，提供一種2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物及製備方法，在123I-CLINDE分子中用三氟甲基取代氯，進一步改善123I-CLINDE疏水性和穩定性等，提高其透血腦屏障的能力和腦攝取量，而且三氟甲基的引入使產物製備簡便易行。本發明可高產率合成系列新型2-碘苯基-6-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物，該化合物可用作GABAA-BZR受體亞型(即GABAA-BZ3)顯像劑。此外，由於GABAA-BZ3受體在神經系統退行性疾病如帕金森氏病(PD)、阿爾茨海默病(AD)、亨廷頓舞蹈病(HD)及多發性硬化(MS)等神經性紊亂時其表達和密度增加，而且在不同腫瘤(包括實體瘤，如結腸、乳腺、卵巢、食道和腦的腫瘤)也表現出過量表達和密度增加。因此，本發明提供的高親和性和選擇性GABAA-BZ3受體配體，可用於對GABAA-BZ3受體介導的相關疾病(如腫瘤和神經退行性疾病)的診斷(顯像)和治療(包括放療)。
本發明是通過以下技術方案實現的本發明提供了一類2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物。本發明所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物，其分子結構式如下 其中I*分別為123I、124I、125I、127I、130I、131I或132I.
R1和R2獨立地或同時為1)H；2)C1-C6烷基，一或二羥基化C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，滷代C1-C6烷基，C1-C6烷基-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，C3-C4環烷基，環烷基取代C1-C6烷基，氮雜環取代C1-C6烷基；3)芳基，其中芳基代表苯基，吡啶基，被一個或多個選自滷素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，CF3，OH，硝基，氨基，C1-C6烷基-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，羰醯基或CN的取代基任意取代；
4)芳基取代的C1-C6烷基，基中芳基代表苯基，吡啶基，被一個或多個選自滷素，C1-C6烷，C1-C6烷氧基，CF3，OH，硝基，氨基，C1-C6烷-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，羰醯基或CN的取代基任意取代；本發明還提供了一種2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物的製備方法，經對溴苯基-3-溴-4-酮醯胺與5-三氟甲基-2-氨基吡啶縮合、三烷基錫化、碘脫錫化而得。具體步驟如下第一步以對溴苯基-3-溴-4-酮醯胺為原料，與5-三氟甲基-2-氨基吡啶在惰性溶劑中反應，加或不加添加劑，製得2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺。
第二步2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺與烷基錫，在金屬鈀催化劑催化下製得2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺。
第三步2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺與碘化物反應製得2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺。
第四步2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺與放射性核素[123/124/125/130/131/132I]碘化物在有氧化劑存在下得到[123/124/125/130/131/132I]2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺。
第一步反應中，所述惰性溶劑為N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、正丁醇、環己酮、環丁碸、二甲亞碸、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、甲基異丁基酮或其混溶劑。所述添加劑為對甲苯磺酸、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、硫酸鎂、醋酸鈉、三乙胺或四丁基溴化銨。第一步反應溫度為90-180度，反應時間2-24小時。
第二步反應中，所述烷基錫是氯代三甲基錫、氯代三丁基錫、雙三甲基錫或雙三丁基錫。所述金屬鈀催化劑是四(三苯基磷)鈀、二氯二(三苯基膦)鈀/三苯基磷或三對苄基丙酮二鈀/三叔丁基磷。
第三步反應中，所述碘化物為碘化鈉、碘化鉀、碘單質、碘酸鈉或碘酸鉀及其混合物。
第四步反應中，所述放射性核素[123/124/125/130/131/132I]碘化物為碘化鈉、碘化鉀、碘單質、碘酸鈉或碘酸鉀及其混合物。所述氧化劑為過氧乙酸、氯胺T、氯甘脲、過氧叔丁酸、間氯過氧苯甲酸、過氧化氫或次氯酸鈉。
本發明所述的2-碘苯基-6-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物製備工藝簡單，產物分離純化方便，放化得率好，產物純度高。易於透過血腦屏障。本發明製備的2-碘苯基-6-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物可作為GABAA-BZ3受體顯像劑的應用，並可用於對GABAA-BZ3受體介導的相關疾病(如腫瘤和神經退行性疾病)的診斷(顯像)和治療(包括放療)。


圖1為本發明製備方法合成路線圖具體實施方式
下面結合附圖對本發明的實施例作詳細說明本實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護範圍不限於下述的實施例。如圖1所示，本實施例方法步驟如下1.以對溴苯基-3-溴-4-酮醯胺為原料，與5-三氟甲基-2-氨基吡啶在惰性溶劑中反應製得產物a2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺。
2.2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺與烷基錫，在金屬鈀催化劑催化下製得產物b2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺。
3.2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺與碘化物的親電取代的碘脫錫化反應得產物c2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺。
4.2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺與放射性核素[123/124/125/130/131/132I]碘化物的親電取代的碘脫錫化反應得放射性核素碘標記物d[123/124/125/130/131/132I]2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺。
實施例一實施例1a.N，N-二乙基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺。
將4克N，N-二乙基-3-溴-3-(4-溴苯甲醯基)丙醯胺和1.6克5-三氟甲基-2-氨基吡啶溶於200毫升甲基異丁基酮，氮氣保護下於80-90度反應2小時，冷卻至25度，加入0.8克碳酸氫鈉，回流4小時。減壓去溶劑。剩餘物以氯仿200毫升，水洗滌，有機相干燥。去溶劑。剩餘物以乙醇和水結晶，得產物2.8克白色針狀晶體。熔點199-200度。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.04(3H，t，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；1.17(3H，t，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；3.30(2H，q，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；3.45(2H，q，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；4.34(2H，s，-CH2CO)；7.53(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.60(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.68(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.78(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.82(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z456，454，455，457。
實施例1b.6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二乙基)咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺將N，N-二乙基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺0.45克溶於15毫升二氧六環，加入六正丁基二錫1.16克和二氯二(三苯基膦)鈀50毫克和三苯基磷100毫克後，氮氣保護下回流10小時，冷卻後減壓去溶劑，剩餘物經矽膠柱層析，以乙酸乙酯/正己烷(6∶4，V/V)洗脫，得6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二乙基)咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺產物。熔點60-64度。
1H NMR(CDCl3))δ0.75-1.02(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.04(3H，t，J＝7.1Hz，-NCH2CH3)；1.17(3H，t，J＝7.1Hz，-NCH2CH3)；1.24(18H，s，-CH2)；3.24(2H，q，J＝7.1Hz，-N(CH2CH3)2；3.30(2H，q，J＝7.1Hz，-N(CH2CH3)2)；4.10(2H，s，-CH2)；7.24(1H，dd，J1＝1.7Hz，J2＝7.6Hz，arom)；7.50-7.60(5H，m，arom)；8.30(1H，d，J＝1.7Hz，arom).MS(ESI)m/z664，666，662，665。
實施例1c.N，N-二乙基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺
6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二乙基)咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺(0.32克)溶於醋酸1毫升，加入碘化鈉(0.20克)及過氧叔丁酸(1.5克).25度反應5分鐘.向反應體系加入0.1M焦硫酸鈉1毫升，加入1M碳酸氫鈉1毫升。以5毫升氯仿甲烷萃取三次。合併有機相以無水硫酸鈉乾燥後，旋蒸去溶劑，得類白色粉末。熔點198-199度。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(3H，t，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；1.17(3H，t，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；3.32(2H，q，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；3.40(2H，q，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；4.35(2H，s，-CH2CO)；7.57(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.60(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.70(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.78(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.83(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z503，501，502。
實施例1d.[123/124/125/130/131/132I]-N，N-二乙基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二乙基)咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺溶於醋酸(10微升，1毫克/毫升)，加入Na[123/124/125/130/131/132I]及過氧叔丁酸.25度反應5分鐘.向反應體系加入0.1M焦硫酸鈉20微升，加入1M碳酸氫鈉1毫升。反應混合物經HPLC半製備柱分離純化，流動相甲醇∶水(76∶24，V/V)洗脫得產物。
實施例二實施例2a.N，N-二甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺。
將3.51克N，N-二甲基-3-溴-3-(4-溴苯甲醯基)丙醯胺和1.62克5-三氟甲基-2-氨基吡啶溶於200毫升環己酮，0.6克醋酸鈉，氮氣保護下120度反應15小時。減壓去溶劑。剩餘物以氯仿200毫升，水洗滌，有機相干燥。去溶劑。剩餘物以乙醇和水重結晶，得產物2.6克白色晶體。熔點216-218度。
1H NMR(CDCl3)δ3.00(3H，s，-NCH3)；3.03(3H，s，-NCH3)；4.10(2H，s，-CH2CO)；7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.70(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.53(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z426，428，429，427，430。
實施例2b.6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二甲基)咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺將N，N-二甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺。0.43克溶於15毫升乙二醇二甲醚，加入六正丁基二錫1.16克及三對苄基丙酮二鈀100毫克和三叔丁基磷200毫克後，氮氣保護下回流14小時，冷卻後減壓去溶劑，剩餘物經矽膠柱層析，以乙酸乙酯/正己烷(8∶2，V/V)洗脫，得6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二甲基)咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺產物，為類白色固體0.32克。
熔點103-105度。
1H NMR(CDCl3))δ0.85-1.12(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.04-1.24(18H，m，-CH2)；3.04(3H，s，-NCH3)；3.30(3H，s，-NCH3)；4.12(2H，s，-CH2)；7.36(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.45(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.62(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.66(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.34(1H，d，J＝1.7Hz，arom).MS(ESI)m/z636，638，633，635，939。
實施例2c.N，N-二甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺。
取1M 6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二甲基)咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺500微升，0.2M鹽酸500微升，0.1M氯胺T500微升，碘化鈉5毫克。25度反應5分鐘，加入0.1M焦硫酸鈉500微升，加入1M氨水100微升中和後，以5毫升二氯甲烷萃取三次。合併有機相以無水硫酸鎂乾燥後，旋蒸去溶劑，得棕色固體。熔點215-217度。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s，-NCH3)；3.13(3H，s，-NCH3)；4.23(2H，s，-CH2CO)；7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.45(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.68(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.51(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z473，475，474。
實施例2d.[123/124/125/130/131/132I]N，N-二甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺。
取1M6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N，N-二甲基)咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺10微升，0.2M鹽酸10微升，0.1M氯胺T10微升，Na[123/124/125/130/131/132I]適量。25度反應5分鐘，加入0.1M焦硫酸鈉10微升，加入1M氨水5微升。取樣經HPLC半製備柱分離純化，流動相甲醇∶水(76∶24，V/V)洗脫得產物。
實施例三實施例3a.N-甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺依照實施例1a類似方法，由N-甲基-3-溴-3-(4-碘苯甲醯基)丙醯胺和5-三氟甲基-2-氨基吡啶製得標題化合物。熔點306-308度。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s，-NCH3)；4.03(2H，s，-CH2CO)；7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.68(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.80(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.64(1H，d，J＝1.8Hz，arom)。MS(ESI)m/z412，414，413。
實施例3b.6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N-甲基)咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺依照實施例1b類似方法，由N-甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺和六正丁基二錫及四(三苯基磷)鈀製得標題化合物。熔點176-178度。
1H NMR(CDCl3)δ0.85-1.12(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.04-1.24(18H，m，-CH2)；3.02(3H，s，-NCH3)；4.12(2H，s，-CH2)；7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.68(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.80(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.64(1H，d，J＝1.81Hz，arom)。MS(ESI)m/z622，620，624。
實施例3c.N-甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺依照實施例1c類似方法，由6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N-甲基)咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺和碘化鈉製得標題化合物。熔點230-232度。熔點302-303度。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s，-NCH3)；4.03(2H，s，-CH2CO)；7.30(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.68(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.54(1H，d，J＝1.8Hz，arom)。MS(ESI)m/z459，461，460。
實施例3d.[123/124/125/130/131/132I]N-甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺依照實施例1d類似方法，由6-三氟甲基-2-(4-三正丁基錫基苯基)-3-(N-甲基)咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺和Na[123/124/125/130/131/132I]製得標題化合物。
實施例四實施例4a.N-甲基，N-對氟苯基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺將4克(10.5毫摩爾)N-甲基，N-對氟苯基-3-溴-3-(4-溴苯甲醯基)丙醯胺和2.2克(10.5毫摩爾)5-三氟甲基-2-氨基吡啶溶於200毫升N，N-二甲基甲醯胺，及50毫克四丁基溴化銨。氮氣保護下回流12小時。減壓去溶劑。剩餘物以氯仿150毫升稀釋，水洗滌，有機相干燥。去溶劑。剩餘物以二氯甲烷和正己烷結晶，得產物。熔點182-184度。
實施例4b.N-甲基，N-對氟苯基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺將N-甲基，N-對氟苯基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺0.49克溶於15毫升甲苯，加入雙正三丁基錫1.16克和四(三苯基磷)鈀100毫克後，氮氣保護下回流6小時，冷卻後減壓去溶劑，剩餘物經矽膠柱層析，以乙酸乙酯/正己烷(6∶4，V/V)洗脫，得N-甲基，N-對氟苯基-6-氯-8-三正丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺產物。熔點72-74度。
實施例4c.N-甲基，N-對氟苯基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺取N-甲基，N-對氟苯基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺500微升，0.2M鹽酸500微升，0.1M氯胺T500微升，碘化鈉5毫克。25度反應15分鐘，加入0.1M焦硫酸鈉500微升，加入1M氨水100微升中和後，以5毫升二氯甲烷萃取三次。合併有機相以無水硫酸鎂乾燥後，旋蒸去溶劑，得固體。熔點179-181度。
實施例4d.[123/124/125/130/131/132I]N-甲基，N-對氟苯基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺取1M N-甲基，N-對氟苯基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺10微升，0.2M鹽酸10微升，0.1M氯胺T10微升，[123/124/125/130/131/132I]碘化鈉適量。25度反應15分鐘，加入0.1M焦硫酸鈉10微升，加入1M氨水5微升。取樣經HPLC半製備柱分離純化，流動相甲醇∶水(76∶24，V/V)洗脫得產物。放化得率68％，放化純度大於98％。
實施例五實施例5a.N-甲基，N-苯基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺將4克(10.5毫摩爾)N-甲基，N-苯基-3-溴-3-(4-溴苯甲醯基)丙醯胺和2.2克(10.5毫摩爾)5-氯-3-溴-2-氨基吡啶溶於150毫升正丁醇，氮氣保護下回流16小時。後處理同實施例1a.製得標題化合物。熔點196-198度。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s，-NCH3)；4.23(2H，s，-CH2CO)；7.30(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.58(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60-7.64(5H，m，arom)；7.70(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.81(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.34(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z488，490，489，487。
實施例5b.N-甲基，N-苯基-6-氯-8-三正丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺將N-甲基，N-苯基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-溴-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺0.49克溶於15毫升甲苯，加入雙三正丁基錫1.16克和三對苄基丙酮二鈀100毫克和三叔丁基磷200毫克後，氮氣保護下回流12小時。後處理同實施例1b.製得標題化合物。熔點82-86度。
1H NMR(CDCl3)δ0.85-1.12(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.04-1.24(18H，m，-CH2)；2.90(3H，s，-NCH3)；4.23(2H，s，-CH2CO)；7.30(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.58(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60-7.64(5H，m，arom)；7.70(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.81(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.34(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z684，686，682，683。
實施例5c.N-甲基，N-苯基-6-三氟甲基-2-(4-碘苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺取1M N-甲基，N-苯基-6-氯-8-三正丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺500微升，醋酸500微升，5％過氧乙酸500微升，碘化鈉5毫克。25度反應30分鐘。後處理同實施例1c.製得標題化合物。熔點189-192度。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s，-NCH3)；4.23(2H，s，-CH2CO)；7.30(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.58(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60-7.64(5H，m，arom)；7.70(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.81(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.34(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z436，435，437。
實施例5d.[123/124/125/130/131/132I]N-甲基，N-苯基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺取1M N-甲基，N-苯基-6-氯-8-三正丁基錫基-2-(4-氯苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺10微升，醋酸10微升，5％過氧乙酸10微升，[123/124/125/130/131/132I]碘化鈉適量。25度反應30分鐘。後處理同實施例1d.製得標題化合物。
實施例六實施例6a.N-甲基，N-環己基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺依照實施例2a類似方法，由N-甲基，N-環己基-3-溴-3-(4-溴苯甲醯基)丙醯胺和5-三氟甲基-2-氨基吡啶在甲基異丁基酮中回流反應24小時，製得標題化合物。熔點226-229度。
1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.24(m，2H，CH2)，1.26-1.48(m，2H，CH2)，1.58-1.98(m，6H，CH2)，2.90(3H，s，-NCH3)，3.68-3.84(m，1H，CH)，3.93(s，2H，CH2CO)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H，Ar)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H，Ar).MS(ESI)m/z496，494，495，497。
實施例6b.N-甲基，N-環己基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺依照實施例2b類似方法，由N-甲基，N-環己基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺和雙三正丁基錫及四(三苯基磷)鈀反應製得標題化合物。熔點90-92度。
1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.08(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.24-1.34(18H，m，-CH2)；1.38-1.48(m，6H，CH2)，1.58-1.78(m，4H，CH2)，2.90(3H，s，-NCH3)，3.68-3.84(m，1H，CH)，3.93(s，2H，CH2CO)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H，Ar)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H，Ar).MS(ESI)m/z702，700，704，703。
實施例6c.N-甲基，N-環己基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺依照實施例2c類似方法，由N-甲基，N-環己基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺和碘化鈉，經醋酸和過氧化氫法製得標題化合物。熔點217-230度。
1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.26(m，2H，CH2)，1.38-1.48(m，2H，CH2)，1.58-1.98(m，6H，CH2)，2.90(3H，s，-NCH3)，3.68-3.84(m，1H，CH)，3.90(s，2H，CH2CO)，7.32(d，J＝1.6Hz，1H，Ar)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，8.24(d，J＝1.6Hz，1H，Ar).MS(ESI)m/z542，546，541，543。
實施例6d.[123/124/125/130/131/132I]N-甲基，N-環己基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺依照實施例2d類似方法，由N-甲基，N-環己基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺及[123/124/125/130/131/132I]碘化鈉，經醋酸和過氧化氫法製得標題化合物。
實施例七實施例7a.N-苯甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺依照實施例1a類似方法，由N-苯甲基-3-溴-3-(4-溴苯甲醯基)丙醯胺和5-三氟甲基-2-氨基吡啶及碳酸氫鈉，在正丁醇中回流2小時，製得標題化合物。熔點178-182度。
1H NMR(CDCl3)δ4.20(2H，s，-CH2CO)；4.32(d，J＝7.65Hz，2H，CH2-Ar)，7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.58(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60-7.64(5H，m，arom)；7.76(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.81(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.34(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z474，476，475，473，477。
實施例7b.N-苯甲基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺依照實施例2b類似方法，由N-苯甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺和雙三正丁基錫及四(三苯基磷)鈀反應製得標題化合物。熔點134-138度。
1H NMR(CDCl3)δ0.88-1.14(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.24-1.28(18H，m，-CH2)；4.23(2H，s，-CH2CO)；4.32(d，J＝7.65Hz，2H，CH2-Ar)，7.44(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.58-7.62(5H，m，arom)；7.76(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.80(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.33(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z670，668，672，679。
實施例7c.N-苯甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺依照實施例1c類似方法，由N-苯甲基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺和碘化鈉和碘酸鉀混合物，經過氧叔丁酸法製得標題化合物。熔點156-158度。
1H NMR(CDCl3)δ4.22(2H，s，-CH2CO)；4.42(d，J＝7.60Hz，2H，CH2-Ar)，7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.56(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.61-7.68(5H，m，arom)；7.78(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.83(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.32(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z522，521，524，523。
實施例7d.[123/124/125/130/131/132I]-N-苯甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑並[1，2a]吡啶-3-乙醯胺依照實施例1d類似方法，由N-苯甲基-6-三氟甲基-(4-三正丁基錫基苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺和[123/124/125/130/131/132I]碘化鈉和碘酸鉀混合物，經過氧叔丁酸法製得標題化合物。
權利要求
1.一種2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物，其特徵在於，分子結構式如下 其中I*分別為123I、124I、125I、127I、130I、131I或132I，R1和R2獨立地或同時為1)H；2)C1-C6烷基，一或二羥基化C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，滷代C1-C6烷基，C1-C6烷基-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，C3-C4環烷基，環烷基取代C1-C6烷基，氮雜環取代C1-C6烷基；3)芳基，其中芳基代表苯基，吡啶基，被一個或多個選自滷素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，CF3，OH，硝基，氨基，C1-C6烷基-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，羰醯基或CN的取代基任意取代；4)芳基取代的C1-C6烷基，基中芳基代表苯基，吡啶基，被一個或多個選自滷素，C1-C6烷，C1-C6烷氧基，CF3，OH，硝基，氨基，C1-C6烷-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，羰醯基或CN的取代基任意取代。
2.一種如權利要求1所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟第一步以對溴苯基-3-溴-4-酮醯胺為原料，與5-三氟甲基-2-氨基吡啶在惰性溶劑中反應，製得2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物；第二步2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺與烷基錫，在金屬鈀催化劑催化下製得2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺；第三步2-三丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺與碘化物反應製得2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺；第四步2-三正丁基錫苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺與放射性核素[123/124/125/130/131/132I]碘化物在有氧化劑存在下得到[123/124/125/130/131/132I]2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺。
3.如權利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺的製備方法，其特徵是，第一步反應中，所述反應惰性溶劑為N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、正丁醇、環己酮、環丁碸、二甲亞碸、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、甲基異丁基酮或其混溶劑。
4.如權利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺的製備方法，其特徵是，第一步反應中，加入添加劑，所述添加劑為對甲苯磺酸、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、硫酸鎂、醋酸鈉、三乙胺或四丁基溴化銨。
5.如權利要求2或3或4所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物的製備方法，其特徵是，第一步反應，反應溫度為90-180度，反應時間為2-24小時。
6.如權利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物的製備方法，其特徵是，第二步反應中，所述烷基錫為氯代三甲基錫、氯代三丁基錫、雙三甲基錫或雙三丁基錫。
7.如權利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物的製備方法，其特徵是，第二步反應中，所述反應金屬鈀催化劑是四(三苯基磷)鈀、二氯二(三苯基膦)鈀/三苯基磷或三對苄基丙酮二鈀/三叔丁基磷。
8.如權利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物的製備方法，其特徵是，第三步反應中，所述碘化物為碘化鈉、碘化鉀、碘單質、碘酸鈉或碘酸鉀及其混合物。
9.如權利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物的製備方法，其特徵是，第四步反應中，所述放射性核素[123/124/125/130/131/132I]碘化物為碘化鈉、碘化鉀、碘單質、碘酸鈉或碘酸鉀及其混合物。
10.如權利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-乙醯胺類化合物的製備方法，其特徵是，第四步反應中，所述反應氧化劑為過氧乙酸、氯胺T、氯甘脲、過氧叔丁酸、間氯過氧苯甲酸、過氧化氫或次氯酸鈉。
全文摘要
本發明涉及一種醫用工程技術領域的2－碘代苯基－6－三氟甲基咪唑並[1，2－a]吡啶－3－乙醯胺類化合物，其化合物的結構通式如右，其中I
文檔編號A61K49/10GK1948311SQ20061011811
公開日2007年4月18日 申請日期2006年11月9日 優先權日2006年11月9日
發明者李斌, 黃鋼 申請人:上海交通大學