具有最佳粘合性能的親水性壓敏性粘合劑的製備方法

2023-07-28 01:07:31 5

專利名稱：具有最佳粘合性能的親水性壓敏性粘合劑的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種粘合劑組合物的製備方法。更確切地說，本發明涉及一種親水性壓敏性粘合劑(PSA)組合物的製備方法，該組合物具有最佳的粘合性能，可以用於例如，粘合到皮膚或其他身體表面上的經皮供藥體系和其他醫用、藥用和化妝用品。本發明可用於多種領域，包括經皮供藥、離子電滲療法體系、生物醫學電極的製備、傷口癒合、皮膚護理和化妝用品。
背景技術：
壓敏性粘合劑是眾所周知的，已經在工業、消費者和醫用等多種領域中使用多年。壓敏粘合劑的特徵是通常具有粘性，施加到基材上就即時粘上。多種聚合物已被用來製造壓敏粘合劑，例如丙烯酸和甲基丙烯酸酯均聚物或共聚物、丁基橡膠基體系、聚矽氧烷、聚氨酯、乙烯基酯和乙烯基醯胺、烯烴共聚物材料、天然或合成橡膠等。所有的PSA都是彈性體，即，它們表現出橡膠所特有的粘彈性。
壓敏性粘合劑被廣泛應用於使用時粘合到皮膚或黏膜組織上的經皮供藥裝置或「貼片」。各種聚合性複合物的粘合性、傳輸性、貯藏性和生物學性能構成了它們可應用於經皮供藥體系的基礎，分述如下粘合性具有最佳滑動粘合轉換點的高粘性；傳輸性藥物釋放動力學受著經皮輸送藥物的速率和裝置的操作使用期限的控制；貯藏性藥物的兼容性和效率隨加入的相關藥物而保持其穩定狀態；生物學性能無毒性，對皮膚無刺激和致敏性。
這樣的多樣性要求很難組合到單一的體系中。
曾經被建議用於經皮供藥體系中的壓敏性粘合劑的例子包括，聚矽氧烷(例如，聚二甲基矽氧烷、聚二苯基矽氧烷和矽氧烷混合物)、聚異丁烯、聚丙烯酸酯、丙烯酸-丙烯酸酯共聚物(例如，丙烯酸共聚物與2-乙基己基丙烯酸酯或異辛基丙烯酸酯的共聚物)，和粘性橡膠例如聚異丁烯、聚丁二烯、聚苯乙烯-異戊二烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物和氯丁(二烯)橡膠(聚氯丁烯)。所有這些PSA都是親水性聚合物，它們共同的缺點是對於水合物基材會喪失粘合性。
「生物粘合性」定義為對於高度水合性生物學組織例如，黏膜組織的壓敏粘合性。與主要可與乾性基材粘合的常規PSA類(橡膠、聚矽氧烷和丙烯酸酯)相反，生物粘合劑(BA類)與水合性生物學基材粘合時表現出良好的粘性。作為生物粘合劑，水應當對該聚合物提供增塑作用，即，聚合物應當是親水性的。例如，一般BA類的範圍包括部分交聯的聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸(EP0371421)和親水性纖維素衍生物類(40-95％)與聚乙二醇(PEG)的共混物(美國專利№4713243)。
當交聯的聚合物在足量的水中膨脹時，生物粘合劑就會產生粘性。高度膨脹的親水性聚合物的凝聚強度(cohesive strength)通常很低，BA類與PSA類在這方面是不同的。
對於多種實際應用，有一批親水性不同的，從而在水中或皮膚和黏膜排出的液體(汗液、粘液、唾液等)中具有不同的溶解性的PSA與BA聚合物材料是非常有用的。
Biegajski等人在美國專利№5700478中描述了將PSA類與BA類的性能組合起來的嘗試，其中可溶於水的壓敏性黏膜粘合劑是將95-40％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)與0-50％羥丙基纖維素(HPC)和11-60％甘油混合而獲得。具有PSA與BA組合物性能的親水性聚合物混合物的其他例子包括聚丙烯酸-聚乙烯醇(PAA-PVA)共聚性複合物，該複合物由互補聚合物鏈的各單體單元之間通過氫鍵鍵合而形成，並用PEG-200、甘油或聚丙二醇(PPG)增塑，分子量為425g/mol(德國專利申請DE4219368)。
旨在用於人體皮膚和/或黏膜組織的粘合劑的理想性能，存在著難於解決和相互矛盾的技術需求。當然，開始，壓敏性粘合劑應當適於與皮膚長期接觸，可滲透活性劑和存在的任何滲透增強劑或其他載體或添加劑，並在物理和化學方面與它們相容。理想的粘合劑也應當是無刺激性，不產生粉刺，無致敏性，在預定的使用部位上僅用輕壓就能夠很快粘合到皮膚或黏膜組織上。粘合劑應當在必要的時間內保持粘合性，而且不會因疏忽而脫落，還要易於剝下，而不致同時剝下皮膚或留下殘留物(在180級剝離測試中粘合劑與皮膚結合的合適強度範圍約為200-400N/m)。高粘性(即，大於約50g/cm2)應當與從粘合至凝聚失效的最佳轉換點相配合。此外，粘合劑還應當在接觸水份或高溼度時作用不減弱或受損。最後，為了保護傷口或保持電極或其他裝置部位的完整性，粘合劑還應當能夠適應皮膚運動，並能夠將機械負荷自粘合劑背襯轉移到皮膚上。
對於多種藥學用途，活性劑在經皮供藥裝置的貯器內的溶解度是具有決定性意義。溶解度較高時，就可以提高經皮供藥的速率(即，活性劑從裝置遷移入皮膚或黏膜組織內的速率)。因為許多治療用藥劑都是在親水性介質內的溶解度比在親脂性介質內高的電解質類有機物質，所以基於親水性聚合物的粘合劑貯器就比基於憎水性聚合物的粘合劑貯器更為通用。此外，如上所述，應用到黏膜組織的壓性敏粘合劑應當很好地粘合到水合性基材上，由此親水性粘合劑是理想粘合劑。
親水性粘合劑通常具有以下優點1.親水性粘合劑與憎水性粘合劑相比，能夠提供更大的粘合性，因為親水性粘合劑的表面能一般較高，並更接近於皮膚和黏膜這類生物學基材。
2.親水性粘合劑與廣泛多種藥物、賦形劑和添加劑相容。
3.親水性粘合劑從水合性皮膚或黏膜組織吸收的水分的增塑作用可增強粘合性，這與憎水性粘合劑相反。
4.藥物在親水性粘合劑內提高的溶解度有助於控制藥物釋放動力學。
5.使用基於親水性聚合物的親水性粘合劑，能夠擴展對粘合性-凝聚性平衡的控制和操縱的能力。
6.親水性聚合物的粘合性能對它們分子量的敏感性遠小於憎水性聚合物，這是由親水性粘合劑內特定的分子內和分子間相互作用造成的。
將非粘性親水性聚合物和填料加入憎水性粘合劑內，就可將憎水性PSA類「親水化」，而提高粘合劑組合物的親水性。例如，對聚異丁烯(PIB)PSA通過加入纖維素和纖維素衍生物(美國專利№4231369)、聚乙烯醇(PVA)、果膠和明膠(美國專利№s4367732和4867748)和二氧化矽(美國專利№5643 187)就可親水化。橡膠粘合劑也可通過填充兩性表面活性劑，或通過用等離子體氧氣放電處理PSA聚合物而進行改性。丙烯酸PSA類可以通過加入PVP進行親水化處理(美國專利№5645855)。憎水性粘合劑的親水化處理雖然有一定效果，但是會導致粘合性的部分喪失。
因此，本專業就需求一種新型的親水性粘合劑組合物，它適用於廣泛的多種用途，例如，局部施用的供藥體系，該組合物可滿足所有上述標準，並為任何活性劑(無論是親水性、離子性或親脂性)都提供有效的藥物釋放速率。
本發明旨在解決本專業內的上述需求，並開發廣泛範圍的親水性壓敏性粘合劑，它們不僅可滿足所有上述要求，而且還可提供其他優點。例如，該粘合劑組合物組合了壓敏性粘合劑與生物粘合劑的性能，能夠用於多種用途，不僅包括經皮、經黏膜和局部等供藥體系，而且還可用於傷口癒合製品、生物醫學電極、離子電滲療法體系、生物粘合性襯墊等。此外，該粘合劑組合物還可以與多種活性劑一同使用，無論是親水性、憎水性和分子結構。製造使用本發明組合物的粘合劑製品，採用簡單的擠出方法就可以完成，而不需有機溶劑和常規耗時的混合與澆鑄處理方法。最後，在製造過程中，該粘合劑組合物還易於調整其吸溼性、所要求的親水性程度、粘合強度和凝聚強度以及供藥動力學。
發明的內容為此，本發明的一個主要目的是，通過提供用於經皮供藥體系、離子電滲療法體系、傷口癒合製品、生物醫學電極和其他需要生物粘合劑的裝置和體系的親水性壓敏性粘合劑組合物的製造方法，來滿足本行業內的上述需求。
本發明的另一個目的是，提供這樣一種親水性壓敏性粘合劑，它具有最佳的粘合強度、凝聚強度和親水性。
本發明的再一個目的是，提供用於藥理活性劑的局部或經皮施藥的治療體系，該體系帶有粘合劑裝置，該裝置包含本文所述的親水性壓敏性粘合劑組合物。
本發明的其他一些目的、優點和新穎性部分，將在下文中分別進行闡述，它們中的一部分對於本行業內的熟練技術人員閱讀本文後就會通曉，或可以通過本發明的操作而學會。
本發明的一個方面是，提供一種具有最佳粘合度的粘合劑組合物的製備方法，它包括(a)製備多種組合物，它們分別包含玻璃化轉變溫度為Tg pol的親水性聚合物，該親水性聚合物與玻璃化轉變溫度為Tg pl的並能夠以共價鍵或非共價鍵交聯該親水性聚合物的增塑劑混合，其中親水性聚合物在各組合物中的重量份數是Wpol，增塑劑在各組合物中的重量份數是Wpl；(b)對於各組合物，採用Fox公式(1)計算預期的玻璃化轉變溫度Tg預(1)---1Tg predicted=wpolTgpol+wplTgpl]]>並繪出各組合物的Tg預-Wpl曲線；(c)確定各組合物的玻璃化轉變溫度Tg實，並繪出各組合物的Tg實-Wpl曲線；(d)在(b)和(c)的曲線中標出Tg實小於Tg預的區域，使得對Tg預有一個負偏差；。
(e)在步驟(d)中標出的區域內，標明增塑劑的最佳重量Wpl優，在此點，對Tg預的負偏差為最大；(f)在不同聚合條件下向親水性聚合物和增塑劑混入單體前體，提供具有最佳粘合度的粘合劑組合物，其中增塑劑在組合物中的重量份數為Wpl優，親水性聚合物在組合物中的重量份數為1-Wpl優。
在一些情形下，例如，需要較低的粘合度時，所選擇的增塑劑的重量百分率與Tg實對Tg預的最大負偏差不會相對應，但是與Tg實對Tg預的一些其他預定偏差相對應。因此，在本發明的另一方面，提供一種具有預定粘合度的粘合劑組合物的製造方法，它包括(a)製備多種組合物，它們分別包含這樣一種親水性聚合物，其玻璃化轉變溫度為Tg pol，並與玻璃化轉變溫度為Tg pl，同時能夠以共價鍵或非共價鍵交聯該親水性聚合物的增塑劑混合，其中親水性聚合物在各組合物中的重量份數是Wpol，增塑劑在各組合物中的重量份數是Wpl，使Wpol等於1-Wpl；(b)對於各組合物，採用Fox公式(1)計算預期的玻璃化轉變溫度Tg預(1)---1Tg predicted=wpolTgpol+wplTgpl]]>並繪出各組合物的Tg-Wpl曲線。
(c)確定各組合物的玻璃化轉變溫度Tg實，並繪出各組合物的Tg實-Wpl曲線。
(d)在(b)和(c)的曲線中標出Tg實對Tg預有預定偏差的區域。
(e)在聚合條件下向親水性聚合物和增塑劑混入單體前體，以提供具有預定粘合度的粘合劑組合物，其中增塑劑在組合物中的重量百分率對應於在(d)部分中標出的區域內的值。
在本發明的又一方面，提供一種親水性壓敏性粘合劑組合物，它包含(a)玻璃化轉變溫度為Tgpol的親水性聚合物，和(b)互補的羥基末端或羧基末端的短鏈增塑劑，該增塑劑的玻璃化轉變溫度為Tgpl，並能夠以氫鍵鍵合或靜電鍵合到親水性聚合物，這樣選擇親水性聚合物與互補的短鏈增塑劑的重量比率，使得(a)中組合物的實際玻璃化轉變溫度Tg實對採用Fox公式計算的組合物的預期玻璃化轉變溫度Tg預具有預定偏差。對於最大粘合值，預定偏差是Tg實對Tg預的最大負偏差。最好是，Tg pol與Tg pl之差優選至少約為50℃，這樣，各組合物的Tg實就只是由Tg pl決定。
在本發明的各相關方面，提供了一種親水性壓敏性粘合劑組合物，它包含(a)親水性聚合物，和(b)互補的羥基末端或羧基末端的短鏈增塑劑，該增塑劑能夠以氫鍵鍵合或靜電鍵合到親水性聚合物，選擇氫鍵鍵合與共價交聯的比率和/或親水性聚合物與增塑劑的比率，來使組合物的親水性、粘合強度和凝聚強度達到最佳。
在本發明的再一方面，提供一種用於藥理學活性劑的局部或經皮施藥的供藥體系。該供藥體系包括(A)貯藥器，該貯藥器包含(1)玻璃化轉變溫度為Tg pol的親水性聚合物的基本無水的壓敏性粘合劑基質，和互補的羥基末端或羧基末端的短鏈增塑劑，該增塑劑的玻璃化轉變溫度為Tg pl，並能夠以氫鍵鍵合或靜電鍵合到親水性聚合物，其中選擇親水性聚合物與互補的短鏈增塑劑的重量比率，目的是使(a)中組合物的實際玻璃化轉變溫度Tg實對(b)採用Fox公式計算的組合物的預期玻璃化轉變溫度Tg預具有預定偏差；和(2)治療有效量的活性劑；和(B)疊壓到貯藥器並在使用時用作該裝置的外表面的背襯層。
本文所述的粘合劑組合物也可用於其他用途的基質，例如，用於繃帶、創傷敷料和燒傷敷料、造口術裝置、修復術定位措施、面罩、聲音、振動或衝擊力吸收材料等。還可以通過加入水和/或其他導電材料來賦予組合物以導電性，從而就可用以將導電製品例如電極(例如，經皮電神經刺激作用，或「TENS」電極，電外科返回電極或EKG監控電極)結合到個體表面。
附圖的簡要說明

圖1是由長鏈親水性聚合物與短鏈增塑劑形成的氫鍵鍵合或靜電鍵合網絡複合物的分子形狀示意圖。
圖2是PVP-PEG(分子量400g/mole)混合物與聚乙烯(PE)基材的粘合特性與該混合物內玻璃化轉變溫度Tg的組成行為的說明圖，其粘合特性用以10mm/min的剝離速率破壞與聚乙烯(PE)基材的粘合鍵所需的180°剝離力來評估。所示各點表示實驗數據，而連接PVP與PEG-400的Tg的線是據Fox公式獲得。
圖3是ΔCpTg與PVP和PEG-400的混合物的組成之間的關係圖。
圖4說明了增塑劑-親水性聚合物比率與周圍環境的相對溼度對被PEG-400增塑的PVP的粘合性的影響，PVP粘合性由180°剝離力評定。
圖5表示可混溶的PVP-PEG混合物的Kovacs曲線圖。
圖6表示PVP-PEG粘合劑水凝膠在固定壓縮力負荷下和解除時擠壓反彈的擠壓動力學。h值是擠壓反彈測試儀的上、下板之間的距離(mm)，它等於樣品的厚度。
圖7是PVP-PEG粘合劑水凝膠在20℃、1N壓縮力負荷下的流變曲線。
圖8示出了PVP-PEG粘合劑水凝膠與聚丁二烯(PB)和聚異戊二烯(PI)橡膠相比的蠕變一反彈函數。
圖9是PVP及其與PEG-400的混合物在環境溫度下的水氣吸收等溫線。
圖10顯示了聚乙烯基己內醯胺(PVCap)與PVP在環境溫度下的吸水汽等溫線。
圖11顯示了相對溼度(RH)對PVP-PEG和PVCap-PEG水凝膠的粘合性的影響。
本發明的實施方式在詳細說明本發明之前，先要了解，除非另行指出，本發明不限於特定的治療藥劑、聚合物材料、供藥裝置等，因為它們都是可以變化的。還要了解，本文中使用的術語僅用於描述具體的實施方式，並無限制本發明的意圖。
必須注意，除非另行明確指出，本說明書中和所附的權利要求書中使用的單數名詞術語都是包括複數對象。因此，例如，「親水性聚合物」就包括兩種或多種這樣聚合物的混合物，「交聯劑」包括兩種或多種交聯劑的混合物等。
在描述本發明的權利要求時，要按下述定義使用如下術語術語「活性劑」、「藥物」和「治療劑」在本文中可以互換使用，都是指適用於經皮或經黏膜施藥，並可引發所需效果的化學物質或化合物。該術語包括具有治療效果、預防效果或化妝效果的藥劑。也包括這些化合物的衍生物和類似物，或也也可引發這類所需效果的具體提到的各類化合物。
「經皮供藥」指將藥物施加到個體的皮膚表面，使該藥物通過皮膚組織進入個體的血行中。術語「經皮」包括「經黏膜」施藥，即將藥物施加到個體的黏膜(例如，舌下、頰、陰道、直腸)表面，使該藥物通過黏膜組織並進入個體的血行中。
術語「局部施藥」的常規含義是指將活性劑施加到皮膚或黏膜上，例如，用於預防或治療各種皮膚病的局部施藥、施加化妝品和美容品(cosmeceutical)(包括增溼劑、面膜、遮光劑等)等。局部施藥與經皮施藥相反，可提供局部作用，而不是全身的效果。
術語「身體表面」用來指皮膚或黏膜組織，包括具有黏膜裡襯的體腔的內表面。術語「皮膚」應當理解為包括「黏膜組織」，反之亦然。
同樣，在本文中使用術語「經皮」時，如用於「經皮施藥」和「經皮供藥體系」，要了解，除非行指出，也指「經黏膜」和「局部」施藥和體系。
「憎水性」聚合物和「親水性」聚合物的定義如Zaikov等人(1987)在「電解質在聚合物中的擴散作用」，VSP(Utrecht-東京)中所提示。它是以聚合物在100％相對溼度下所吸收的水氣量為基礎。根據該分類標準，憎水性聚合物在100％相對溼度(rh)中最多僅吸收1重量％的水，而中等親水性聚合物在100％相對溼度下可吸收1-10重量％水。親水性聚合物則能夠吸收10重量％以上的水，而吸溼性聚合物更可吸收20重量％以上的水。
本文中所述的術語「交聯的」指包含分子內和/或分子間通過共價鍵或非共價鍵鍵合而交聯的組合物。「非共價鍵」鍵合包括氫鍵鍵合、靜電(離子)鍵合和吸收作用。
術語「粘性」和「發粘」是定性的。但是本文中使用的術語「基本不粘」、「略微發粘」和「發粘」可以按如下所述定量用在PKI或TRBT粘性測定方法得到的值中，「基本不粘」指組合物的粘性值小於約25g-cm/sec，「略微發粘」指組合物的粘性值約為25-100g-cm/sec，「粘性」指水凝膠的粘性值至少為100g-cm/sec。
除非另有指出，本文中給出的所有分子量值都是指重均分子量。
在第一個實施方式中，本發明提供一種獲得親水性PSA類的方法，該方法是通過將選出的特定量親水性聚合物與選出的特定量的能夠與親水性聚合物以氫鍵鍵合的互補短鏈增塑劑混合而獲得親水性PSA。合適的親水性聚合物包括由N-乙烯基內醯胺單體、羧基乙烯基單體、乙烯酯單體、羧基乙烯基單體的酯、乙烯基醯胺單體和/或羥基乙烯基單體形成的重複單元。這樣的聚合物包括例如聚(N-乙烯基內醯胺)、聚(N-乙烯基丙烯醯胺)、聚(N-烷基丙烯醯胺)、取代和未取代的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯胺、它們的共聚物和與其他類型親水性單體(例如乙烯乙酸酯)的共聚物。
本發明中用的聚(N-乙烯基內醯胺)最好是選用N-乙烯基內醯胺單體單元的不交聯的均聚物或共聚物，其中聚(N-乙烯基內醯胺)共聚物的全部單體單元的大多數是N-乙烯基內醯胺單體單元。用於本發明的聚(N-乙烯基內醯胺)優選由一種或多種下述N-乙烯基內醯胺單體聚合而成N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-2-戊內醯胺和N-乙烯基-2-己內醯胺。與N-乙烯基內醯胺單體單元一起使用的非N-乙烯基內醯胺共聚用單體的非限制性例子包括N，N-二甲基丙烯醯胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、羥乙基甲基丙烯酸酯、丙烯醯胺、2-丙烯醯胺-2-甲基-1-丙烷磺酸或它的鹽和乙烯乙酸酯。
聚(N-烷基丙烯醯胺)包括例如聚(甲基丙烯醯胺)和聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAM)。
羧基乙烯基單體的聚合物一般由丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、異巴豆酸、衣康酸和衣康酐、1，2-二羧酸例如，馬來酸或富馬酸、馬來酸酐或它們的混合物，與該類中優選的親水性聚合物包括聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸，最優選的聚丙烯酸的形成。
本文中優選的親水性聚合物如下聚(N-乙烯基內醯胺)，尤其聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚(N-乙烯基己內醯胺)(PVC)；聚(N-乙烯基乙醯胺)，尤其是聚乙醯胺自身，羧基乙烯基單體的聚合物，尤其是聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸，和它們的共聚物和混合物。尤其優選PVP和PVC。
親水性聚合物的分子量不是關鍵，但是親水性聚合物的重均分子量通常約為100,000-2,000,000，更具代表性的約為500,000-1,500,000。親水性聚合物的性質可以是或可以不是粘合性的，因為非粘性的親水性聚合物在與預定量增塑劑混合時就會變成粘性。
互補的短鏈增塑劑以羥基、氨基或羧基為末端基團，玻璃化轉變溫度Tg約為-100℃--30℃，熔點溫度Tm低於約20℃的單體材料或寡聚物材料。增塑劑也可以是無定形的。聚合物與增塑劑的Tg之差對聚合物-增塑劑混合物的粘合性能具有決定性的重要性。該差值優選大於約50℃，更優選大於約100℃，最優選約為150-300℃。親水性聚合物與互補的短鏈增塑劑應當是相容的，即，能夠形成表現出單一Tg的均一的混合物，該Tg值介於混合各組分的Tg之間。增塑劑的分子量通常約為45-800，優選約為45-600。合適的增塑劑的例子包括(但不局限於)低分子量聚醇(例如，甘油)、單體或寡聚烷撐二醇例如，乙二醇和丙二醇、醚醇(例如乙二醇醚)、自丁二醇至辛二醇的烷二醇(包括，丁二醇和辛二醇)、聚烷撐二醇例如，聚乙二醇的羧基末端和氨基末端的衍生物和碳二酸(carbonic diacid)。本發明中優選聚烷撐二醇，任選以羧基為末端的。分子量約為300-600的聚乙二醇是最佳的增塑劑。
親水性聚合物與增塑劑應當能彼此混溶，並具有不同的鏈長(可以從上面的描述推測出)。親水性聚合物與短鏈增塑劑的重均分子量的比率應當約為200-200,000，優選約為1,250-20,000。聚合物與增塑劑也應當含有能夠彼此以氫鍵鍵合或靜電鍵合的互補性官能團。理想的是，聚合物的互補性官能團貫穿於整個聚合物的結構，而如果增塑劑是聚合物或低聚物，增塑劑的官能團優選位於線性分子的兩端，不存在於主鏈上。在增塑劑的兩端官能團與存在於親水性聚合物主鏈上的相應官能團之間形成氫鍵或離子鍵，就會導致如圖1簡示的非共價連接的超分子網絡結構。增塑劑與親水性聚合物的互補性基團之間的強相互作用，就賦予該網絡粘結強度。同時，由於增塑劑分子的長度和柔性，它們起著間隔的作用，在相互凝聚的親水性聚合物大分子之間形成了體積。由該方式，就可以獲得明顯矛盾的壓敏性粘合劑的兩種性能特點既有粘合所需的類似液體的流動性，又有可消散粘合連接失效時的分離能所必需的類似橡膠的抗剪切變形性。
另外還發現，增塑劑可降低親水性聚合物/增塑劑組合物的玻璃化轉變溫度，其程度要大於由Fox公式的預測值，如下述公式(1)所示(1)---1Tg predicted=wpolTgpol+wplTgpl]]>其中Tg預是親水性聚合物/增塑劑組合物的預計玻璃化轉變溫度，親水性聚合物在組合物中的重量份數是Wpol，增塑劑在組合物中的重量份數是Wpl，Tg pol是親水性聚合物的玻璃化轉變溫度，Tg pl是增塑劑的玻璃化轉變溫度。本發明人發現，通過選擇親水性聚合物與互補性增塑劑組分及其相對量以形成對Tg預的預定偏差，即使各組分各自並無粘性，還是可以由它們製成具有最佳(例如，最大)粘合度的粘合劑組合物。通常對Tg預的預定偏差可以是最大的負偏差，就是粘合強度達最大值的點。
也就是說，為了使非粘性的親水性聚合物與互補性短鏈增塑劑的混合物(內)具有粘合性，親水性聚合物與增塑劑的重量比應當是一個確定值。如圖2所示，在PVP與PEG-400的混合物內，僅在對由Fox公式(1)預測的Tg值顯示出負偏差的組合物，才具有固有的粘合性。該負偏差越大，粘合性就越強。該項結果是通用的，不限於PVP-PEG-400混合物。所述負偏差優選約為30-150℃，更優選約為50-120℃。負Tg偏差的程度依賴於各混合組分的Tg之間的差值，即Tg pol與Tg pl之差。通常負Tg偏差應當約為來混合的聚合物與增塑劑的Tg值之間的差的20-40％。
各聚合物內的壓敏性粘合性能的另一個常見的預期值是ΔCpTg乘積，其中ΔCp是聚合物自玻璃態至粘彈性狀態的轉化點的熱容量變化。該乘積是為了使聚合物自玻璃態轉化成粘彈性態和賦予聚合物各鏈段以平移活動性所必需消耗的熱量。當PVP與PEG-400混合時，ΔCpTg乘積減小，經過與混合物粘合性最大值相對應的最小值(圖3)。正是該ΔCpTg乘積將PSA類從無粘性聚合物中區分出來(表1)。粘性PVP-PEG混合物與憎水性PSA類(PDMS、PIB和天然橡膠)的ΔCpTg乘積明顯地集中在一個45.0-92.0J/g的狹窄範圍內，主要在65-80J/g。各種無粘性聚合物表現出較高的ΔCpTg乘積。
表1各代表性聚合物的玻璃化轉變特性

ΔCpTg值反映了聚合物內自由體積與粘結的相互作用能量的微妙平衡(Feldstein等人(1999)，Polym.Mater.Sci.Eng.81467-468)。通常，為了產生粘合性，增大的自由體積必須由有高吸引力的相互作用能量來平衡。增大的自由體積導致PSA聚合物的分子移動性和類似液體的流動性增強，而強大的粘結相互作用能量則可提供粘結韌性和類似橡膠的抗流動性。
由於本發明粘合劑組合物的實際玻璃化轉變溫度Tg實通常比由Fox公式預測的值低很多，尤其由於本發明的優選粘合劑組合物是選擇對應於Tg實對Tg預的最大負偏差，所以從玻璃態聚合物混合物轉化成粘彈性態組合物所需的熱量就最小。
當降低至最基本的分子水平時，各聚合物材料的所有性能特點都是與其結構和所含大分子的相互作用相關聯的。壓敏性粘合劑的擴散率與粘性之間的相互關係也是這樣。最近有報導(Feldstein等人(2000)，Proceed. 23rdAnnual Meeting Adhesion Soc.第54-56頁)表明，對於凝聚類型的粘合劑剝離(這是各種PSA聚合物與聚合物混合物的代表類型)，破壞粘結作用所需的剝離力P與PSA聚合物鏈段的自擴散係數D相關如公式(2)(2)---P=blaND12RTf2]]>其中b、l分別是粘合劑層的寬度和厚度，α是擴散r聚合物鏈段的尺寸，N是Avogadro常數，τ是鏈段松解時間，σf是粘合聚合物在分離拉伸力作用下破裂時的臨界應力。式(2)建立了粘合強度與分子移動性(D)和PSA聚合物的粘結韌性(σf)量度的整體關係。
雖然不希望拘泥於理論，但本組發明人還是認為，式(2)解釋了為什麼在親水性聚合物與鏈末端帶有互補反應性官能團的短鏈增塑劑混合時，粘合性可達到最大值。通過增塑劑的兩末端基團形成氫鍵鍵合或靜電鍵合，就可使親水性聚合物鏈經非共價交聯而形成聚合物混合物的超分子網絡結構。由於增塑劑鏈具有相當的長度和柔性，該網絡結構就會提供增大的自由體積和分子移動性，同時提高粘結強度，即，這類特性可操控聚合物混合物的粘合性能。隨著增塑劑濃度的提高，分子活動性(D)也增大，而粘結強度(σf)則相反。因此，較低的比率(即，親水性聚合物的相對量較低)可形成液態或半液態組合物，較高的比率(即親水性聚合物的相對量較高)就可產生高粘結強度的材料。而高粘結強度反過來卻會引起機械性能衰減，對於供藥體系，也會降低藥物的釋放速率。
從圖4中的數據可見，吸水性會對載有不足量的短鏈遠螯增塑劑(27.3％)和過量載有該增塑劑(45.8和52.9％)的親水性聚合物的混合物的粘合性可產生相反的作用。吸收水氣產生明顯的水增塑作用，這可由親水性聚合物的玻璃化轉變溫度的明顯下降反映出來。圖3中曲線的左半部分(上升部分)對應於接近玻璃化轉變狀態的組合物，水起著增塑劑的作用，可促進PSA轉變成粘彈性態並提高粘合性。相反，對於曲線右半部分(下降部分)的橡膠狀混合物，水起著共溶劑的作用，並通過降低水凝膠的粘結強度(式(2))來降低粘合韌性。由此可見，通過改變增塑劑與親水性聚合物的比率，就可以將組合物由生物粘合劑轉變成壓敏性粘合劑。
在本文中PVP-PEG體系被視為一個模型，但是要明白，本發明不局限於該方面，有許多親水性聚合物和增塑劑都可以分別代替PVP和PEG。本發明的廣泛的用途主要是由增塑劑而不是親水性聚合物的特性所致。該基本結論也可以得到理論上的認證。從實施例1-67可明顯看出，特定類型混合物的的組成性能Tg，可由經Fox公式(1)獲得的對重均數值的兩項負偏差-ΔTg和ΔCpTg量所概括，它是一個控制粘合性的因數。多年來，曾提出了多種公式來表達Tg與可混溶聚合物混合物和增塑體系的組成依賴性(見Aubin(1988)，Prud』hommeR.E.「Analysis of the glass transition temperature of miscible polymerblends」，Macromolecules212945-2949)。通常，可觀察到，Tg單純隨組成變化而變化，當增塑劑加入時，起始反應下降很快，隨後逐漸趨向平緩。測得的Tg值與用相關公式預測的值之差通常被看成所含組分的分子之間的相互作用強度值。如果在PEG增塑劑組分的玻璃化轉變溫度與PVP聚合物的玻璃化轉變溫度間的Tg之差(和任何可混溶的親水性聚合物與互補性增塑劑間的Tg之差)大於約50℃，Kovacs式(3)就成立。(3)---Tg=TgPEG+fgPVPPEGPVPPEG]]>其中fg是PVP在Tg時的部分自由體積，Δα是PEG的熱膨脹係數，中是混合物內的聚合物體積分數。已知fg因數對於所有的聚合物都是同樣的數值，約0.025(見Ferry(1970)，Viscoelastic Properties of Polymers，2nd Ed.，Wi leyN.Y.，Chapter11)。Kovacs公式(3)從理論上說明了PVP-PEG體系的特定性能都歸因於PEG的性能。實際上，除了通用的fg數值(它對於不同聚合物仍然是相同大小)，沒有與PVP有關的其他因數控制混合物的Tg。因此，Kovacs公式對於PVP-PEG體系的有效性意味著，為了在聚合物與增塑劑混合時產生壓敏性粘合性，親水性聚合物與互補性短鏈增塑劑之間的Tg之差應當大於50℃。
公式(3)也表明，對於每種給定的遠螯短鏈增塑劑，對應於Tg實對Tg預的最大負偏差，從而對應於最大粘合性的混合物組成，實際上不受較高Tg互補性親水性聚合物的結構影響。也就是說，如果PVP-PEG混合物中當PEG濃度為36重量％時產生最高的粘合強度，那麼PEG與其他互補性親水性聚合物的混合物也在增塑劑接近36重量％時表現出最大的粘合強度，只要親水性聚合物的Tg比增塑劑的Tg高50℃。
親水性聚合物與增塑劑進行混合的比率須計成可達到最佳的粘合強度、凝聚強度、親水性，從而在各供藥體系內最佳的供藥動力學。該比率如上所述，即，親水性聚合物與增塑劑的優選重量比，應當在Tg負偏差對用Fox公式(1)計算得的重均值的最大值所限定的範圍內，或由ΔCpTg標準的最小值概括的範圍(圖2和3)。
為了使組合物表現出壓敏性粘合性，聚合物組合物的自由體積和粘結能是必須是特定的比例。見Feldstein等人(1999)，「Quantitative relationshipbetween molecular structure and adhesion of PVP-PEG hydrogels」，Polym.Mater.Sci.Eng.81465-466；Feldstein等人(1999)，「Contributionof moloecular mobility to debonding of pressure sensitive adhesivehydrogels」，Polym.Mater.Sci.Eng.81465-466；Feldstein等人(1999)，「A structure-property relationship and quantitative approach to thedevelopment of universal transdermal drug delivery system」，在T.Sohn和V.A.Voicu(eds.)，NBC(Nuclear，Biological，and Chemical)Risks-Current Capabilities and Future Perspectives for ProtectionKluwerAcademic出版社，NATO科學叢書1.Disarmament Technologies，第25卷，Dordrecht-Boston-London(1999)，第441-458頁；和Feldstein等人(2000)，「Molecular insight into rheological and diffusion determinants ofpressure sensitive adhesion」，2000年粘合劑協會第23屆年會學報，第54-56頁。
通常，對於高粘合性，大的粘結相互作用必須與大的自由體積相平衡。粘合劑凝膠內的粘結相互作用的能量受著親水性聚合物/短鏈增塑劑比率和交聯劑/親水性聚合物比率兩者的控制。作為粘合性的度量，可以採用確定的分離力作用下的粘合點的耐久性，t*(秒)，採用Kotomin等人(2000)在粘合劑協會第23屆年會學報第413-415頁的「Durability and fracture of someviscoelastic adhesives」所述的擠壓-回彈測試方法測試。根據常規的剝離測試法，耐久性越長，說明粘合度越高。
所述組合物根據所要求的用途，可以是或不是水合物。例如，經皮和經黏膜的供藥體系通常含0-約7重量％水，而諸如面膜、導電粘合劑製品、化妝美容品、局部用藥劑這類製品，以及內部需要凝膠類型粘合劑(即，水凝膠粘合劑)的其他製品，通常含約7-40重量％水。最佳的水合程度依賴於親水性聚合物和短鏈增塑劑的性質和吸溼性。例如，多數用途的最佳PVP-PEG-400體系含有2-20重量％的殘留水，優選2-12重量％水，最優選6-10重量％水。應注意，增塑劑吸溼性隨PEG鏈長度縮短而增大會導致最佳水合程度增大，而用吸溼性較小的PVCap代替高吸溼性的PVP則導致提供最佳粘合性的水合度的下降。但是，當粘合劑組合物施用到皮膚或其他身體表面上時可發生部分水合作用。在有些分情形下，較好的是在使用之前向粘合劑組合物中加入水或有機溶劑例如乙醇，使之形成水凝膠。在許多用途中水凝膠是有利的。
各種組合物是自動粘合性的，通常不需要加入增粘劑。但是，其他添加劑可以加入到本發明的粘合劑組合物中，只要它們不以任何方式損害該組合物。例如，下述任選組分常常存在於該粘合劑配製物中，在本文中提出它們僅是出於作為例證目的，絕不意味著限制所述粘合劑組合物的範圍。這些任選的組分包括，填充料、控制分子量的鏈轉移劑(例如，四溴化碳、硫醇或醇類)、顏料、染料、折光微粒、防腐劑、穩定劑、增韌劑、抗菌劑(例如，紅汞、磺胺嘧啶銀、聚烯吡啶碘(povidine iodine)、碘)、化妝品用劑(例如，甘油、尿素、尿囊素、硫黃、蒽醌、氫醌)、增溼劑、保溼劑、麻醉劑(例如，苯佐卡因(benzocaine))、癒合劑(例如膠原質)等。當粘合劑是施用在皮膚上或其他身體表面上時，加入不溶性纖維填充料可有效地，控制水合程度。這樣的填料可以包括國際專利申請號W089/03859所述的纖維素材料，例如，編織和非編織的紙和棉質材料。其他合適的填料是惰性的，即，基本無吸收性，包括例如，聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯聚醚醯胺共聚物(polyurethane polyetheramid copolymers)、聚酯和聚酯共聚物、尼龍和人造絲。對這些添加劑及其用量的選擇，應是它們不會明顯幹擾聚合、交聯作用，或成品粘合劑所要求的物理和化學性能。
所述粘合劑組合物可以被賦予導電性，以用於生物醫學電極和其他電療用途，即將電極或其他導電元件貼附到身體表面上。例如，所述粘合劑組合物可以用來將經皮的神經刺激電極、電外科學反饋電極或EKG電極貼附到患者皮膚或黏膜組織上。通常，這些用途包括改進所述粘合劑組合物，使之含有導電成分，從而使粘合劑組合物整體具有導體性。合適的導電成分包括通常應用於皮膚或其他身體表面上的離子導電電解質，並包括可電離的無機鹽、有機化合物或它們的組合物。離子導電電解質的例子包括(而不局限於)硫酸銨、乙酸銨、乙酸單乙醇胺、乙酸二乙醇胺、乳酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鎂、硫酸鎂、乙酸鈉、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鈣、氯化鋰、過氯酸鋰、檸檬酸鈉和氯化鉀，以及例如三價鐵和二價鐵的鹽如硫酸鹽和葡萄糖酸鹽的混合物之類。氧化還原耦合物。優選的鹽類是氯化鉀、氯化鈉、硫酸鎂和乙酸鎂，對於EKG用途，最優選氯化鉀。雖然事實上本發明的粘合劑組合物內可以存在任意量的電解質，但是優選的是，任何可溶於水的電解質的濃度約為混合物的0.1-15重量％。授予Nielsen等人的美國專利№5846558所述的用於製備生物醫學電極的步驟，可以適用於本發明的粘合劑組合物。本行業內的熟練技術人員都明白，也可以使用其他合適的製備步驟。
對於某些用途，尤其是需要高粘結強度時，所述粘合劑組合物應當是共價交聯的。親水性聚合物可以是共價交聯的，可在分子內或分子間發生交聯，和/或親水性聚合物和增塑劑可以是共價交聯。在前者的情形下，親水性聚合物與增塑劑沒有共價鍵連接，而在後者情形下，親水性聚合物與增塑劑則有共價鍵連接。親水性聚合物，或親水性聚合物與增塑劑，可以採用加熱、輻射或化學固化(交聯)劑的作用進行共價交聯處理。
對於粘合劑組合物的熱交聯處理，應當將自由基聚合引發劑加入到聚合物混合物中，即親水性聚合物與增塑劑的混合物中。所述自由基聚合引發劑可以是任何已知的常規用於乙烯基聚合的產生自由基的引發劑，優選的是有機過氧化物或偶氮化合物。引發劑可以以常規量使用，通常為可聚合物質重量的0.01-15％，優選0.05-10％，更優選約0.1-5％，尤其優選0.5-4％。合適的有機過氧化物包括，二烷基過氧化物，例如，叔丁基過氧化物和2，2二(叔丁基過氧)丙烷，二醯基過氧化物例如，過氧化苯甲醯和過氧化乙醯，過酸酯例如，叔丁基過苯甲酸酯和叔丁基過-2-乙基己酸酯，過二碳酸酯例如，雙十六烷基過氧二碳酸酯和二環己基過氧二碳酸酯，酮的過氧化物例如，過氧化環己酮和過氧化甲基乙基酮以及氫過氧化物例如，枯烯氫過氧化物和叔丁基氫過氧化物。合適的偶氮化合物包括，偶氮二(異丁腈)和偶氮二(2，4-二甲基戊腈)。溫度和熱交聯粘合劑組合物依賴於實際的組分，本行業內的普通技術人員可以容易地推論出，但是一般的範圍是約80-200℃。
親水性聚合物或親水性聚合物與增塑劑也可以採用輻射交聯處理，一般在光引發劑存在下進行交聯。雖然在輻射中紫外光是優選的，但是還可以採用紫外光、α、β、γ、電子束和X射線等輻射處理。有用的光敏劑是「氫提取作用」型的三元感光劑，包括苯甲酮和取代的苯甲酮和苯乙酮例如，苄基二甲基縮酮、4-丙烯醯氧基二苯甲酮(ABP)、1-羥基-環己基苯基酮、2，2-二乙氧基苯乙酮和2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，取代的α-酮醇例如，2-甲基-2-羥基丙炔(propio)苯基酮，苯偶姻醚例如，苯偶姻甲基醚和苯偶姻異丙基醚，取代的苯偶姻醚例如茴香偶姻甲基醚，芳族磺醯氯例如，2-萘磺醯氯，光活性肟例如，1-苯基-1，2-丙二酮-2-(鄰-乙氧基-羰基)-肟，噻噸酮包括烷基和滷取代的噻噸酮例如，2-異丙基噻噸酮、2-氯代噻噸酮、2，4-二甲基氧硫雜環己烷酮、2，4-二氯氧硫雜環己烷酮和2，4-二乙基氧硫雜環己烷酮和醯基氧化膦。以波長200-800nm進行輻射處理，本發明中優選200-500nm的輻射，在多數情形下，低強度的紫外光就足以引發交聯作用。但是，採用氫提取型的光敏劑時，要達到足夠的交聯，必需暴露於較高強度的紫外光。這樣的暴光可以由汞燈處理機例如，由PPG同提供的產品Fusion、Xenon和其他。也可以採用γ輻射或電子束輻射來進行交聯。合適的輻射參數，即，用來實施交聯的輻射類型和劑量是本行業內的熟練技術人員都熟悉的。
合適的化學固化劑，也稱為化學交聯「促進劑」，包括(但不局限於)聚硫醇，例如，2，2-二巰基二乙基醚、二季戊四醇六(3-巰基丙酸酯)、乙烯二(3-巰基乙酸酯)、季戊四醇四(3-巰基丙酸酯)、季戊四醇四硫代羥乙酸酯、聚乙二醇二巰基乙酸酯、聚乙二醇二(3-巰基丙酸酯)、三羥甲基乙烷三(3-巰基丙酸酯)、三羥甲基乙烷三硫代羥乙酸酯、三羥甲基丙烷三(3-巰基丙酸酯)、三羥甲基丙烷三硫代羥乙酸酯、二硫代乙烷、二或三硫代丙烷和1，6-己烷二硫醇。交聯促進劑被加入到未交聯的親水性聚合物中，以促進共價交聯，或加入到未交聯的親水性聚合物與增塑劑的混合物中，使兩種組分之間產生交聯。
親水性聚合物也可以在與增塑劑混合之前進行交聯處理。此時，優選的是，通過將單體前體與具有多官能共聚單體的聚合物混合進行共聚處理，從而以交聯方式合成該聚合物。單體前體與相應的聚合產物的例子如下聚(N-乙烯基醯胺)製品的N-乙烯基醯胺前體、聚(N-烷基丙烯醯胺)製品的N-烷基丙烯醯胺前體、聚丙烯酸製品的丙烯酸、聚甲基丙烯酸製品的甲基丙烯酸、聚(丙烯腈)製品的丙烯腈、和聚乙烯基吡咯烷酮製品的N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)。可以以原品、懸浮液、溶液或乳液的形式進行聚合。優選用溶液進行聚合，尤其優選極性有機溶劑例如，乙酸乙酯和低級烷醇(例如，乙醇、異丙醇等)。對於製備親水性乙烯基聚合物來說，一般是在上述自由基引發劑存在下，通過自由基聚合方式進行合成。多官能的共聚單體包括例如，二丙烯醯胺、二元醇例如丁二醇和己二醇的丙烯酸或甲基丙烯酸的酯(優選1，6-己二醇二丙烯酸酯)，和其他丙烯酸酯例如，季戊四醇四丙烯酸酯、1，2-乙二醇二丙烯酸酯和1，12-十二烷二醇二丙烯酸酯。其他有用的多官能交聯單體包括，低聚的和聚合的多官能(甲基)丙烯酸酯，例如，聚(乙撐氧)二丙烯酸酯或聚(乙撐氧)二甲基丙烯酸酯，聚乙烯類交聯劑，例如，取代的和未取代的二乙烯基苯，和二官能的氨基甲酸乙酯丙烯酸酯例如，EBECRYL270和EBECRYL230(分別為1500重均分子量和5000重均分子量的丙烯酸酯化的氨基甲酸乙酯，兩者都由喬治亞州Smyrna的UCB供應)，及其組合物。如果使用化學交聯劑，其優選使用量是，交聯劑與親水性聚合物的重量之比約為1∶100-1∶5。為了達到較高的交聯密度，需要時，可將化學交聯處理與輻射固處理結合起來。
本發明的粘合劑組合物可以擠壓製造，例如可以採用簡單的混合和擠壓工藝來製備。將組合物的各組分稱重，然後混合，例如，採用Baker Perkins攪拌機，通常須加溫例如約35-90℃下進行，但並不是必需的。如果需要，也可以加入溶劑。優選的溶劑是含水溶劑或醇(例如，乙醇、甲醇、異丙醇等)。隨後，可以進行任何交聯處理。形成的組合物可以採用單或雙螺杆擠出機擠出或造粒。
在經皮(或經黏膜的)供藥體系製造過程中，所述粘合劑組合物可以製備或擠出到這類體系的背襯層上或釋放襯墊上。這樣的供藥體系通常包含(A)含有治療有效量的活性劑的貯藥器；(B)使該體系的活性劑與身體表面保持傳送關係的粘合劑裝置；和(C)在使用期間用作裝置的外表面的背襯層，其中(D)通常在貯藏期間和使用之前覆蓋露出的粘合劑的釋放襯墊。
採用本發明的供藥體系能夠施用任意數量的活性劑。合適的活性劑包括，通常可透過體表和膜層的廣泛種類的化合物，這些活性劑通常包括，強壯劑、止痛劑、麻醉劑、抗風溼劑、呼吸系藥劑包括平喘藥、抗癌藥包括抗腫瘤藥、反副交感神經生理作用的藥、抗驚厥藥、抗抑鬱病藥、抗糖尿病藥、制瀉藥、驅蠕蟲劑、抗組胺劑、抗高血脂藥、抗高血壓藥、抗感染藥例如抗生素和抗病毒藥、消炎藥、制偏頭痛製劑、制噁心藥、制震顫麻痺藥、制癢劑、安定藥、退熱藥、止痙攣的藥、抗結核藥、抗潰瘍藥、抗病毒藥、抗焦慮藥、食慾抑制劑、注意力缺乏紊亂(「ADD」)和注意力缺乏活動亢進紊亂(「ADHD」)藥、心血管制劑包括鈣通道阻滯劑、防心絞痛劑、中樞神經系統(「CNS」)劑、β-阻滯劑和抗心律失常劑；中樞神經系統興奮劑、咳嗽傷風製劑包括減充血劑、利尿劑、遺傳材料、草藥、激素溶解藥(hormonolytics)、催眠藥、降血糖藥、免疫抑制劑、白細胞三烯抑制劑、有絲分裂抑制劑、肌肉鬆弛劑、麻醉藥拮抗劑、菸鹼、營養劑例如維生素、必需胺基酸和脂肪酸、眼科藥劑如抗青光眼藥、鎮靜劑、副交感神經系藥、肽類藥、精神刺激劑、固醇類包括孕激素類、雌激素、皮質醇、雄激素和合成代謝劑、戒菸劑、擬交感神經藥、鎮定藥、以及血管擴張劑包括總冠狀血管擴張劑、末梢和大腦血管擴張劑。可用於本發明粘合劑組合物的特定活性劑包括(但不限於)新菸鹼、辣椒素、異山梨醇硝酸酯、氨基柱頭素(aminostigmine)、三硝酸甘油、異搏定、心得安、silabolin、foridone、氯壓定、金雀花鹼、溴氯苯基二氫苯並二氮雜、硝苯吡啶、fluacizin和舒喘寧。
對於有些活性劑，為了獲得經過皮膚的治療有效量，必需與滲透增強劑一起施用。合適的增強劑包括以下例如亞碸類例如，二甲基亞碸(DMSO)和癸基甲基亞碸(C10MSO)；醚類例如，二乙二醇單乙基醚(購自Transcutol)和二乙二醇單甲基醚；表面活性劑例如，月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉、溴化十六烷基三甲基銨、氯化苯甲烴銨、Poloxamer(231、182、184)、吐溫(20、40、60、80)和卵磷酯(美國專利№4783450)；1-取代的氮雜環庚-2-酮、尤其1-正-十二烷基環氮雜環庚-2-酮(azacycloheptan-2-one)(購自加利福尼亞州Irvine的Nelson ResearchDevelopment Co.，商標為Azone，見美國專利№3989816、4316893、4405616和4557934)；醇類例如，乙醇、丙醇、辛醇、癸醇、苯甲醇等；脂肪酸類例如，月桂酸、油酸和纈草酸；脂肪酸酯類例如，肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、甲基丙酸酯和油酸乙酯；多元醇及其酯類例如，丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇和聚乙二醇單月桂酸酯(「PEGML」，見例如美國專利№4568343)；醯胺和其他含氮化合物類例如，尿素、二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基甲醯胺(DMF)、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；萜烯類，烷酮類和有機酸類、尤其是水楊酸和水楊酸酯、檸檬酸和丁二酸。也可以使用兩種或多種增強劑的混合物。優選的增強劑是乙醇，它不僅用作滲透增強劑，也可溶解多種有關的活性劑，另外還提高粘合性。也可以使用乙醇-水混合物。值得注意的是，上述範圍的皮膚滲透增強劑在粘合劑組合物內同時也起到合適的增塑劑的作用，例如，多元醇如丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、己二醇和聚乙二醇。
經皮供藥裝置的背襯層用作經皮體系的主要結構組分，並為該裝置提供柔軟性、披蓋作用、和任選的密閉性。用於背襯層的材料應當是惰性的，不會吸收藥物、增強劑或包含於裝置內的藥物組合物的其他成分。用於背襯層的材料應當能夠使裝置貼合皮膚的輪廓，並戴在例如關節或其他屈曲部位皮膚上時有舒適感，這些屈曲部位通常會經受機械張力，不會或不易由於皮膚與裝置的柔軟性或須應性不同而使裝置從皮膚上脫離。可用於背襯層的材料的例子是，聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯和聚醚醯胺。所述背襯層的厚度優選約為15-250微米，而且如果需要，可以加入顏料、噴塗金屬或提供適於書寫的無光塗料。該層優選是非密閉的(或「可透氣的」)，即優選可透水汽。
在貯放期間和使用之前，疊層結構包括釋放襯墊層。即將使用時，再將該層從裝置上除去，使得所述體系可以貼附到皮膚上。釋放襯墊應當由不透藥/載體的材料製成，而且是僅用來在應用之前保護裝置的一次性組件。所述釋放襯墊一般由裝置內各組分和裡面包含的藥物組合物不滲透的的材料製成。
各附加層例如，中間織物層和/或速率控制膜，也可以存在於這些供藥體系任意一種內。織物層可以用於方便該裝置的製造，而速率控制膜可以用來控制組分透出裝置的速率。所述組分可以是藥物、滲透增強劑或包含於供藥體系內的其他一些組分。
在這些經皮體系的任一種中，在貯藥器的接觸皮膚一面的體系內，最好包括一層速率控制膜。選用來構成這層膜的材料，要能限制包含於藥物配製物內的一種或多種組分的滲透量，所述膜可以是多微孔的或緻密的。可用於構成速率控制膜的代表性材料包括，聚烯烴類，例如，聚乙烯和聚丙烯、聚醯胺、聚酯、乙烯-乙基丙烯酸酯(ethacrylate)共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-甲基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙基乙酸乙烯酯共聚物、聚異戊二烯、聚丙烯腈、乙烯-丙烯共聚物、聚矽氧烷-聚碳酸酯嵌段共聚物等。
本發明的粘合劑組合物可用於需要或適宜於將製品粘合到體表的任何場合。這些用途包括例如，用於腳部的壓力緩解襯墊，其中所述墊可以含有或不含經皮或局部釋放的藥物例如水楊酸等。這樣的墊通常含有由泡沫材料墊、織物等製成的柔軟有彈性的外層，上面疊加有一層本發明的粘合劑組合物，以用於皮膚表面。在該實施方式中，對於用作壓力緩解墊的製品來說，粘結強度很重要，因此，其親水性聚合物應當共價交聯的程度應足以形成所需的粘結強度。
本發明粘合劑的另一個用途是傷口敷料製品和其他醫用皮膚覆蓋物，例如粘合帶等。這樣的粘合劑組合物可以含有或不含藥物，如果加有藥物，通常應含有抗感染劑和/或其他類型的藥理活性劑。醫用皮膚覆蓋物例如粘合帶和創面敷料可以採用常規製造技術容易地加工，所述技術包括美國專利№5985990所述的步驟。
所述粘合劑組合物也可以與粘貼到體表的醫用裝置、粘貼到體表的診斷體系或裝置結合使用，以及用於需要或希望粘著於體表的其他各種用途。
因此，本發明在壓敏粘合劑尤其在生物粘合劑領域作出了重大的進展。可很好地粘合到含水的表面例如黏膜組織的新型粘合劑組合物適宜與皮膚長期接觸，而且無刺激、不會產生粉刺、不過敏，可以滲透多種藥物和藥物類型，並與它們具有化學和物理相容性，而且能夠提高活性劑透入體表的速率。此外，本發明的粘合劑組合物還能夠用於多種場合，在製造過程中根據吸溼性和所需要的親水度、粘合性和凝集強度易於進行調節。
除非另有說明，本發明的操作可以採用本行業內常規的供藥技術和相關的製造技術。這樣的技術在文獻中有詳細說明。見上述的RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy，和GoodmanGilman’sThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版(紐約McGraw-Hill，1996)。
須注意雖然本發明結合了優選的具體實施方式
進行了描述，但是上述說明和下面的實例目的都是說明性的，並不限制本發明的範圍。關於本發明的其他問題、優點和變更，本行業內的熟練技術人員都會明白。
為了給本行業內的普通技術人員公開和描述有關本發明化合物的製備和使用，現實例如下，但是這並不限制發明人對其發明範圍的關注。已經作出了努力保證數據的精確度(例如數量、溫度等)，但是還應當考慮一些誤差和偏差。除非另有說明，份數是指重量份數，溫度是攝氏度(℃)，壓力是大氣壓或接近大氣壓。
實例1-16混合PVP與PEG-400來製備PSA基材對粘合層的組分、水合作用和厚度的影響將親水性聚合物與PEG(Mw＝400)溶解於普通溶劑(乙醇)，然後將溶液澆鑄到背襯片上並乾燥，以此來製備厚度為250-300微米的粘合塗層。通過將有關各溶液澆鑄到釋放襯墊上，然後室溫乾燥，來獲得無支撐的PVP-PEG水凝膠。
粘合劑水凝膠與厚100m的標準聚乙烯(PE)片的粘合點強度採用Instron1221張力強度測試儀以10mm/min剝離速率進行180°剝離測試評價。將結晶度45％、接觸角度105°、表面能量28.5mJ/m2的低密度PE用作標準基材。粘合劑用水浸透在室溫下在乾燥器內控制水蒸氣壓力為50％，平衡6-7天。粘合劑與基材粘合達到最大強度的時間是15-20分鐘。用與IBM電腦連接的TV攝像機可觀察到粘結接合衰退的特點，並可用顯微鏡攝像。對分離的基材表面進行接觸角度測定就可確定破壞點的位置。
利用差示掃描熱量測定法(DSC)，採用以銦和鎵標定的MettlerTA4000/DSC-30差示掃描熱量測定儀，研究全部組分範圍上的與PEG-400混合的親水性聚合物的相位特性。在該DSC儀器中，首先在2-3分鐘內，用液氮將樣品從室溫急冷至-100℃，接著以20℃min-1的速率加熱至220℃。對於這類混合物，一旦加熱，通常就會觀察到熱容量激增，然後是單個放熱曲線，伴以一個對稱的吸熱曲線，和一個高溫吸熱曲線。所述四個轉變分別歸因於玻璃化轉變過程、PEG冷結晶化、熔融和水的熱解吸作用(見Feldstein等人(2000)，「Coherence of thermal transitions in poly(N-vinylpyrrolidone)-poly(ethylene glycol)compatible blends」，Polymer41(14)5327-5359)。在DSC加熱的溫譜圖上，在相關熱容量突升的半高處可記錄到玻璃化轉變溫度Tg。所有發報的數值都是變化小於1-2％的重複實驗的平均值。分別稱取5-15mg的樣品密封入蓋有穿孔蓋的標準鋁盤內，使吸收的水份在加熱時能夠蒸發。使用氬氣消除(50mL min-1)以避免水汽凝結在探測器上。各混合物內吸收的水份含量的確定方式採用Mettler AnalyticalBalance，AE240，在DSC掃描之前和之後對樣品稱重，精確度為±0.01mg。將掃描後樣品的重量損失與解吸水量比較，所述解吸水量由DSC方法從與樣品蒸發的水份有關的熱函變化來評價。
水蒸氣的吸附作用粘合劑薄片放在乾燥器內在保持所需的相對溼度為10-90％的控制濃度的硫酸水溶液上方，在室溫下平衡。由重量分析法測試平衡吸水量，並用含有石英彈簧微量天平的真空裝置來確認。
在DTDM熱機械分析儀上採用擠壓-回彈技術研究了粘合劑水凝膠的粘合點的粘彈性和耐久性，所述熱機械分析儀(微膨脹計)在Kotomin等人的(1999)「粘合劑水凝膠與彈性體的擠壓-回彈分析」Polym Mater.Sci.Eng.81425-426和Kotomin等人的(2000)「部分粘彈性粘合劑的耐久性和斷裂」Proceed.第23屆粘合劑協會年會學報，Myrtle Beach S.C.第413-415頁中有描述。將聚合物樣品放在由輸入杆與支撐板構成的兩個平坦的二氧化矽表面之間，並經受固定的壓縮負荷的作合用，然後去除壓縮負荷，使樣品鬆弛。
表2列出了與PEG-400混合的PVP粘合劑的性能。實例1-4和圖2-3顯示了PVP-PEG混合物組合物對粘合劑性能的影響。也顯示了粘合性與PVP-PEG混合物的相位性狀的關係，根據從Fox式(1)求得的對重量平均值的Tg負偏差(-ΔTg)和ΔCpTg值表示。在PVP-PEG的各混合物中，粘合性呈現在一個狹窄的濃度範圍內。最大粘合性對應於最大-ΔTg值和最小ΔCpTg。雖然不希望局限於理論，但是前一種結果的含意是粘合性是由化學計量的氫鍵連接的網絡狀PVP-PEG複合物的形成所提供的。通過比較粘合性的組成狀態與PVP-PEG氫鍵結合的數據，就能夠得到該結論，該所述數據在Feldstein等人(2001)的「Relation of glass transition temperature to the hydrogen bondingdegree and energy in poly(N-vinyl pyrrolidone)blends with hydroxyl-containing plast icizers2.Effects of poly(ethylene-glycol) chainlength，」Polymer 42981-990中有描述。後一種結果則意味著粘合性受著增大的自由體積與混合組分(高分子量的PVP與短鏈PEG大分子、兩鏈端都帶有反應性基團)之間的強有利的相互作用的特定平衡狀態所控制(Feldstein等人(1999)，「Contribution of molecular mobility to debonding ofpressure-sensitive adhesive hydrogels，」Polym Mater.Sci.Eng.81467-468)。
實例1、5-9和圖4揭示了周圍大氣的相對溼度(RH)對PVP-PEG混合物的粘合性能的影響。PVP是吸溼性聚合物，暴露於高RH時可吸收高於25％的水分(圖9)。PVP過量的混合物就具有較高的玻璃化轉變溫度，這時可通過粘合機理而發生脫膠現象而混合物的水合作用則會使破壞粘合所需的力增大。相反，在PEG過量的增塑的混合物，額外量增塑劑的作用會降低粘合性。提高流動性和降低親水性合成物的粘結強度的結果是，當粘合(點)衰敗破壞時在基材界面出現粘合劑剩餘物(表1)。
實例1、10和11說明了親水性聚合物(PVP)的鏈長度對粘合點強度的影響。通常，粘合(點)的剝離強度會隨分子量下降而降低。實例12-16說明了粘合劑層厚度對粘合(點)強度的影響。根據式2計算，發現破壞粘合(點)所需的剝離力隨粘合劑層厚度增大而增大。
表2 含有PEG-400的PVP共混物的粘合性能和相行為

實例17-47通過混合PVP與不同的短鏈增塑劑來製備PSA基材組分的作用和粘合性與相位狀態的關係採用實例1所述的製備方法和評價測試方法，得到了與各種增塑劑混合的PVP K-90樣品，並在50％RH和室溫下進行了測試。結果如表3所示。通過將PVP與羥基末端(實例17-41)或羧基末端的(實例42-47)短鏈增塑劑混合就能夠獲得粘性混合物。短鏈增塑劑包括乙二醇(實例17-19)及其聚合物(PEG)，分子量範圍為200-600g/mol(實例20-23)；低分子量1，3-和1，2-丙二醇(PG)(實例24、25)，以及烷二醇類，自丙二醇至戊二醇(PD)和己二醇(HD)(實例27-39)。發現聚丙二醇(PPG)是PVP的良好增塑劑，但是不會形成任何粘合性或附著性(實例26)。測得的增塑劑的玻璃化轉變溫度在-59℃--116℃範圍內。為了導致粘合性，增塑劑必須是無定形態或結晶態，但是合適的增塑劑的熔融溫度Tm通常低於50℃，該值是1，6-己二醇(HD)(實例33-37)的。粘合強度與最大-ΔTg值和最小ΔCpTg值有關。發現PVP與甘油的混合物的剝離強度(實例41)最高，其每個分子內都具有高密度羥基。嚴格地講，表3和實例44-47的碳二酸不起增塑劑作用，而是非共價交聯劑和粘結作用增強劑。為了良好地粘合，碳二酸可以與增塑劑結合使用，目的是降低Tg至PSA固有的值。這樣的方法已經用於Plastoid粘合劑混合物(美國專利№5730999和5993849、EP848960A3)，其中EUDRAGIT E-100用丁二酸交聯，並用三丁基檸檬酸酯增塑。發現含有50％碳二酸的PVP幹混合物表現出高Tg值(對於SA、MA、GA、AA分別是28、-34、-43和24℃)，因此，形不成粘合性。但是，一旦混合物經水合化後，它們的玻璃化轉變溫度就可降低至約-55℃--65℃，粘合性就出現了(見實例44-47)。羧基末端的PEG-600(實例42、43)可同時用作交聯劑和增塑劑，而賦予PVP混合物以粘合性。
實例48-64通過混合不同的親水性聚合物與互補性短鏈增塑劑來製備PSA組合物這些實例說明不僅PVP而且一批不同的親水性聚合物一旦與鏈端具有互補性反應性基團的短鏈增塑劑混合後都變粘。合適的親水性聚合物包括聚(N-乙烯基醯胺)例如，PVP(實例1-47)、聚(N-乙烯基己內醯胺)(PVCap)(實例48-52)和聚(N-乙烯基乙醯胺)(PVAA，實例53)，聚(N-烷基丙烯醯胺)，例子是聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAM，實例54)，聚甲基丙烯酸和聚丙烯酸(PMA、PAA，實例55-60)和它們的共聚物，例子如表4所示(Luviscols VAP，購自BASF，實例61-64)。Luviscol VAP37是乙烯基吡咯烷酮(VP，30％)與70％乙烯基乙酸酯(VA)的共聚物。Luviscol VAP 73含有70％VP和30％VA。
在表4所示的聚合物中，發現含有PVCap與PEG-400的混合物的性能最佳。圖9-11所示的數據，比較了PVPCap-PEG-400和PVP-PEG-400混便物的吸溼性和粘合性。根據圖10所示的數據可知，在可比條件下，PVPCap的吸水量幾乎比PVP少4倍。根據Zaikov-Iordanskii-Markin對聚合物親水性的分類，PVP是吸溼性的，而PVCap是親水性適中的聚合物。與含有36重量％PEG-400的PVP混合物相比，用同樣量PEG-400增塑的PVCap表現出高得多的粘合性。圖11中左半部分的曲線對應於粘合劑脫膠，而右半部分對應於粘合劑粘合性衰敗的混雜的和凝聚類型。從下面實例1、10和11可知，聚合物分子量增高會導致凝聚韌性和粘合性增大。可見PVCap-PEG水凝膠的吸水性和粘合性對於醫藥用途是理想的。也應當注意到，PVCap表現出較低的臨界溶解溫度(LCST)約35℃(見Kirsh Y.E.Water soluble poly(N-vinylamides)，Wiley，紐約，1998)。低於該溫度時，PVCap就容易溶解於水中，並表現得象親水性中等的聚合物，而高於LCST是，PVCap就變成不溶於水的憎水性聚合物。該性能對於開發熱敏性或所謂的「時髦的」粘合劑水凝膠非常有用。
表3含有短鏈增塑劑的PVP共混物的粘合性能和相性能


1)發現由於共混物的高結晶度，ΔCp值下降；2)共混物是不均勻的，觀察到兩個玻璃化轉變溫度，所示數據是較低的玻璃化轉變溫度。
3)所示數據分別涉及幹共混物和含25％水的共混物。
表4含有各種親水性聚合物的PEG-400可溶混共混物的粘合性能

*PMAA表現不出玻璃化轉變，因此，不能評價自重均值的負偏差；**粘合很強，但是不能測量，因為共混物與矽化剝離襯的粘合結合點不可分離。
除了壓敏性粘合劑，本發明的粘合劑水凝膠還表現出多種有用的粘彈性，與硫化橡膠的性能相似(圖6-8)。事實上，粘合劑水凝膠是親水性的和可溶於水的橡膠，具有類似橡膠的彈性，這是它們主要性能中的一種。類似橡膠的彈性和粘性這兩者都對本發明的粘合劑水凝膠的流變性產生影響，如圖6的數據所示。
在固定的壓縮力下，水凝膠被擠壓，PVP-PEG粘合劑水凝膠的即時可壓縮性(胡克彈性)與施加的壓縮負荷成比例(圖6)。胡克壓縮後是擠壓流動(蠕動)，這反映了屬於水凝膠流變性的粘性流動。當壓縮發生時，粘合劑聚合物內的應力就逐漸下降，達到屈服應力的臨界值，水凝膠就停止流動，擠壓流動也就結束。屈服應力的出現是交聯的或高度有序的超分子結構的特徵，一般是聚合物網絡或液晶聚合物的特徵。日用品聚合物沒有屈服應力。PVP-PEG粘合劑水凝膠內的屈服應力與圖7所示流動曲線上的剪切應力的臨界值有關，此時，表觀剪切粘性升到無限值，而變形率減小至趨近於零。屈服應力是粘凝聚強度的積分量度，已證明它與式(2)中的σf值有關，而且它決定粘合劑聚合物的粘合性能(Feldstein等人，(2000)，「Molecular insight intorheological and diffusion determinants of pressure-sensitiveadhesion，」第23屆粘合劑協會年會學報，第54-56頁)。
去除壓縮負荷時，聚合物變形就緩解，術語稱為「滯後作用」，變形時其性狀就會改變，聚合物就或多或少恢復到其起始形狀。所述粘合劑水凝膠再次表現出(圖6)即時(胡克)滯後作用，然後是蠕變回彈。胡克彈性滯後值與壓縮力成比例(圖6)，該線性關係的斜率是粘合劑水凝膠的彈性緩解剪切模數G＝2×105Pa。眾所周知的是，在PVP-PEG粘合劑水凝膠發現的該值也是各種PSA聚合物和輕微交聯橡膠的固有值。
當去除壓縮結合力時，粘合劑水凝膠就鬆弛並發生蠕變回復，同時伴隨蠕變可塑性逐漸增大，圖8。由蠕變-回彈函數S(t)描述的PVP-PEG水凝膠蠕變回復的動力學，遵從以用來描述輕微交聯的橡膠的鬆弛作用而發展的模型作為基礎出的現象學的Dickie-Ferry公式(4)。(4)---S(t)=Se[1+(t)-n]-1]]>其中S(t)是回彈可塑性，Se是均衡的拉伸可塑性，t是時間，τ是特徵(滯後)時間，n表示Chasset-Thirion指數。
圖8所示的計算機模擬的回彈函數動力學特徵提供了以下對PVP-PEG水凝膠的評價，平衡蠕變回彈可塑性Se＝1.56×10-5Pa-1，滯後時間τ＝1.8×103s，Chasset-Thirion指數n＝0.99。得到的Se值對應於纏結之間聚合物鏈的平均分子量Mc□130,000g/mol，它是輕微交聯的橡膠的代表值，而n值是高緻密性網絡的特性值。由此，得到的Se和τ值多半是指由PVP鏈纏結形成的網絡的作用，而n指數則與非常緻密和較快鬆弛的氫鍵連接的網絡的作用有關。PVP-PEG水凝膠與PB橡膠(圖8)的回彈可塑性特徵的疊合提供了這樣的證據水凝膠的滯後性能是彈性體的典型性能。因此，本文所述的粘合劑水凝膠實質上是可溶於水的橡膠。
實例65-82以親水性PSA基材為基礎的治療體系製備首先將治療劑(藥)溶解於PEG-400(增塑劑)與乙醇(溶劑)的混合物中。一旦藥物全部溶解，就將PVP或另一種親水性聚合物溶解於早先製成的混合物中，形成澆鑄溶液，澆鑄到厚0.02mm的聚對苯二甲酸乙二醇酯背襯片上，並在20-60℃溫度下乾燥。
在活體外的供藥速率測定從可溶於水的PSA基材確定體外供藥速率，使用人的屍體皮膚或模擬皮膚的碳化矽膜保護基材免於溶解於受體溶液中。將貼片粘合到兩倍於其面積的碳化矽膜片的中央。接著，用膜層四邊包住樣品。將包裝物的背面緊貼到鋼板-支架，以免基材與受體溶液的直接接觸。以相似的方式，可以使用屍體皮膚表皮代替碳化矽膜。然後，將帶有被包住樣品的支架浸沒於水槽中，使用paddle-over-disc盤上葉片的USP轉筒方法確定ditd體外waw藥的速率。用wviq光度計方式測定35±0.5℃受體溶液(0.15MNaCl)內藥物出現的速率。
藥物滲透係數測試透過皮膚表層(Ps)和碳化矽膜(Pm)的藥物滲透係數，從為對供體載體內的藥物濃度標準化的親水性PSA基材測定其藥物流通量，要考慮基材密度(1.10±0.12g/cm3)。
結果製成的治療體系的成分和性能如表5所示。
表5 載藥物的親水性基材的性能

表5 載藥物的親水性基材的性能 (續)

表5 載藥物的親水性基材的性能 (續)

從表5所示的數據可知，基於與PEG-400(在混合物內含36重量％增塑劑)混合的PVP和PVCap混合物兩者的親水性PSA基材，提供透過模擬皮膚碳化矽膜和人皮膚表層兩者的高輸送藥物的速率。如表6所示的對比數據表明，親水性PSA基材與已知的憎水性PSA例如，PIB、PDMS和苯乙烯-丁二烯橡膠相比，能夠明顯提高輸送藥物的速率。反過，與PVP-PEG基材相比(與實例66和67、71和72、80和81相比)從PVCap-PEG基材輸送藥物的速率也有提高。
表6對親水性PVP-PEG基材和各種常規憎水性基材在活體外輸送藥物的速率(μg/cm2h)的對比研究

不僅在經皮供藥體系內，而且在局部供藥體系中都需要將藥物定靶。例如，組織的角質層和表皮層是抗真菌藥和殺菌劑的靶子。藥膏常常是使用不便，而且每天需要多次重複施用。如今已經開發了更便於使用的貼片，每周貼兩次，由此提高了患者的可接受性。在人皮膚上貼上局部皮膚貼片(TDP)能夠使藥物濃度集中在患病皮膚上，而不涉及整個身體。此外，患病組織連續與藥物接觸能夠使患者的患病皮膚或損傷皮膚更快痊癒。為此，貼片應當是非閉合的。用可透水份的織物材料作為背襯覆蓋的親水性PSA基材可以最佳地滿足該需求。
實例82涉及一種基於PVP-PEG的PSA基材的抗真菌性局部皮膚貼片。該貼片在載藥PVP-PEG粘合劑基材的一面上由非閉合棉織物背襯組成，在另一面上有保護層，該保護層可以在貼片貼到皮膚上之前去除。該貼片設計成治療真菌的局部定靶貼片，並含有3％奎諾溶(8-羥基喹啉硫酸鹽)作為抗真菌劑。藥物的鹽形式用來降低其經皮吸收入體系循環。結果，從人志願者皮膚上取下的貼片內殘留藥物評定奎諾溶從Chinosive TDP在活體內釋放的速率平均僅0.42μg/cm2。對志願者的臨床研究表明，局部抗真菌一次治療與含奎諾溶的貼片與用克黴唑治療的對照組相比，大大加快了治療過程。
由此，本發明所述的親水性PSA基材提供了可用於為經皮和皮膚供藥設計的給藥形式的性能特點。
權利要求
1.一種具有最佳粘合度的粘合劑組合物的製備方法，它包括(a)製備多種組合物，它們分別包含具有玻璃化轉變溫度Tg pol的親水性聚合物，它與可與之混溶的具有玻璃化轉變溫度Tg pl並能夠以共價鍵或非共價鍵交聯該親水性聚合物的增塑劑混合，親水性聚合物在各組合物中的重量組份是Wpol，增塑劑在各組合物中的重量組份是Wpl；(b)對於各組合物，採用Fox公式(1)計算預期的玻璃化轉變溫度Tg預(1)---1Tg predicted=wpolTgpol+wplTgpl]]>並繪出各組合物的Tg預-Wpl曲線；(c)確定各組合物的玻璃化轉變溫度Tg實，並繪出各組合物的Tg實-Wpl曲線；(d)在(b)和(c)的曲線中標出Tg實小於Tg預的區域，使得與Tg預有一個負偏差；(e)在步驟(d)中標出的區域內，標明增塑劑的最佳重量組份Wpl優，在此點，與Tg預的負偏差為最大；(f)在聚合條件下向親水性聚合物和增塑劑混入單體前體，以提供具有最佳粘合度的粘合劑組合物，其中增塑劑在組合物中的重量組份為Wpl優，親水性聚合物在組合物中的重量組份為1-Wpl優。
2.一種具有最佳粘合度的粘合劑組合物的製備方法，它包括(a)製備多種組合物，它們分別包含具有玻璃化轉變溫度Tg pol的親水性聚合物，它與可與之混溶的具有玻璃化轉變溫度Tg pl並能夠以共價鍵或非共價鍵交聯所述親水性聚合物的增塑劑混合，親水性聚合物在各組合物中的重量組份是Wpol，增塑劑在各組合物中的重量組份是Wpl，使Wpol等於1-Wpl；(b)對於各組合物，採用Fox公式(1)計算預期的玻璃化轉變溫度Tg預(1)---1Tg predicted=wpolTgpol+wplTgpl]]>並繪出各組合物的Tg預-Wpl曲線；(c)確定各組合物的玻璃化轉變溫度Tg實，並繪出各組合物的Tg實-Wpl曲線；(d)在(b)和(c)的曲線中標出Tg實對Tg預具有預定偏差的區域；(e)在聚合條件下向親水性聚合物和增塑劑混入單體前體，以提供具有所要求的粘合度的粘合劑組合物，其中增塑劑在組合物中的重量百分率對應於在(d)節中標出的區域內的值。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述增塑劑能夠共價交聯所述親水性聚合物。
4.如權利要求3所述的方法，其特徵在於所述增塑劑能夠以非共價方式交聯所述親水性聚合物。
5.如權利要求4所述的方法，其特徵在於所述增塑劑能夠以氫鍵交聯所述親水性聚合物。
6.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述Tg pol與Tg pl之差至少約為50℃，使得各組合物的Tg實只是由Tg pl決定。
7.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述親水性聚合物選自聚(N-乙烯基內醯胺)、聚(N-乙烯基醯胺)、聚(N-烷基丙烯醯胺)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯胺、以及它們的共聚物和混合物。
8.如權利要求7所述的方法，其特徵在於所述親水性聚合物選自聚(N-乙烯基內醯胺)、聚(N-乙烯基醯胺)、聚(N-烷基丙烯醯胺)、以及它們的共聚物和混合物。
9.如權利要求8所述的方法，其特徵在於所述親水性聚合物是聚(N-乙烯基內醯胺)。
10.如權利要求9所述的方法，其特徵在於所述親水性聚合物是聚(N-乙烯基內醯胺)均聚物。
11.如權利要求10所述的方法，其特徵在於所述聚(N-乙烯基內醯胺)選自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基己內醯胺及其混合物。
12.如權利要求11所述的方法，其特徵在於所述聚(N-乙烯基內醯胺)是聚乙烯基吡咯烷酮。
13.如權利要求11所述的方法，其特徵在於所述聚(N-乙烯基內醯胺)是聚乙烯基己內醯胺。
14.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述親水性聚合物的重均分子量約為100,000-2,000,000。
15.如權利要求14所述的方法，其特徵在於所述親水性聚合物的重均分子量約為500,000-1,500,000。
16.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述Tg pl在-100℃至-30℃的範圍內。
17.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述增塑劑的熔融溫度低於約50℃。
18.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述增塑劑的分子量約為45-800。
19.如權利要求18所述的方法，其特徵在於所述增塑劑的分子量約為45-600。
20.如權利要求19所述的方法，其特徵在於所述增塑劑的分子量約為300-600。
21.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述增塑劑選自聚醇、單體和低聚的烷二醇、聚烷二醇、羧基封端的聚烷二醇、氨基封端的聚烷二醇、醚醇、烷二醇和碳二酸。
22.如權利要求21所述的方法，其特徵在於所述增塑劑選自聚烷二醇和羧基封端的聚烷二醇。
23.如權利要求22所述的方法，其特徵在於所述增塑劑選自聚乙二醇和羧基封端的聚乙二醇。
24.如權利要求23所述的方法，其特徵在於所述增塑劑是聚乙二醇。
25.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述粘合劑組合物還包含光引發劑，而且在步驟(e)之後，所述粘合劑組合物採用輻射方法進行交聯。
26.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述步驟(e)還包括將所述親水性聚合物和增塑劑與至少一種化學交聯劑相混合。所述化學交聯劑能共價交聯該粘合劑組合物。
27.如權利要求26所述的方法，其特徵在於所述至少一種化學交聯劑選自二季戊四醇五丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯和三甘醇二甲基丙烯酸酯。
28.如權利要求27所述的方法，其特徵在於所述化學交聯劑與親水性聚合物的重量之比低於5％。
29.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述單體前體在聚合條件下混入親水性聚合物與增塑劑之後，使用熱量交聯所形成的粘合劑組合物。
30.如權利要求25-29中任一項所述的方法，其特徵在於所述交聯的粘合劑組合物的交聯密度提供約為20-60的溶脹率。
31.一種親水性壓敏粘合劑組合物，它包含(a)具有玻璃化轉變溫度Tg pol的親水性聚合物，和(b)餘量的羥基封端或羧基封端的短鏈增塑劑，該增塑劑的玻璃化轉變溫度為Tg pl，並能夠以氫鍵或靜電鍵合到親水性聚合物，選擇親水性聚合物與餘量的短鏈增塑劑的重量比，使得(a)中組合物的實際玻璃化轉變溫度Tg實對(b)採用Fox公式算得的該組合物的預計玻璃化轉變溫度Tg預具有預定偏差。
32.如權利要求31所述的組合物，其特徵在於所述預定偏差是最大負偏差。
33.如權利要求31或32所述的組合物，其特徵在於所述粘合劑組合物是基本無水的。
34.如權利要求31所述的組合物，其特徵在於Tg pol與Tg pl之差至少約為50℃，使得各組合物的Tg實只是由Tg pl確定。
35.如權利要求31所述的組合物，其特徵在於所述親水性聚合物選自聚(N-乙烯基內醯胺)、聚(N-乙烯基醯胺)、聚(N-烷基丙烯醯胺)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯胺、及它們的共聚物和混合物。
36.如權利要求35所述的組合物，其特徵在於所述親水性聚合物選自聚(N-乙烯基內醯胺)、聚(N-乙烯基醯胺)、聚(N-烷基丙烯醯胺)、及它們的共聚物和混合物。
37.如權利要求36所述的組合物，其特徵在於所述親水性聚合物是聚(N-乙烯基內醯胺)。
38.如權利要求37所述的組合物，其特徵在於所述親水性聚合物是聚(N-乙烯基內醯胺)均聚物。
39.如權利要求38所述的組合物，其特徵在於所述聚(N-乙烯基內醯胺)選自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基己內醯胺及其混合物。
40.如權利要求39所述的組合物，其特徵在於所述聚(N-乙烯基內醯胺)是聚乙烯基吡咯烷酮。
41.如權利要求39所述的組合物，其特徵在於所述聚(N-乙烯基內醯胺)是聚乙烯基己內酯。
42.如權利要求31所述的組合物，其特徵在於所述親水性聚合物的重均分子量約為100,000-2,000,000。
43.如權利要求42所述的組合物，其特徵在於所述親水性聚合物的重均分子量約為500,000-1,500,000。
44.如權利要求31所述的組合物，其特徵在於所述Tg pl在-100℃至-30℃的範圍內。
45.如權利要求31所述的組合物，其特徵在於所述增塑劑的熔融溫度低於約50℃。
46.如權利要求31所述的組合物，其特徵在於所述增塑劑的分子量約為45-800。
47.如權利要求46所述的組合物，其特徵在於所述增塑劑的分子量約為45-600。
48.如權利要求47所述的組合物，其特徵在於所述增塑劑的分子量約為300-600。
49.如權利要求31所述的組合物，其特徵在於所述增塑劑選自聚醇、單體和低聚的烷二醇、聚烷二醇、羧基封端的聚烷撐二醇、氨基封端的聚烷二醇、醚醇、烷二醇和碳二酸。
50.如權利要求49所述的組合物，其特徵在於所述增塑劑選自聚烷二醇和羧基封端的聚烷二醇。
51.如權利要求50所述的組合物，其特徵在於所述增塑劑選自聚乙二醇和羧基封端的聚乙二醇。
52.如權利要求51所述的組合物，其特徵在於所述增塑劑是聚乙二醇。
53.如權利要求31所述的組合物，其特徵在於所述組合物是共價交聯的。
54.如權利要求53所述的組合物，其特徵在於所述交聯的粘合劑組合物的交聯密度提供約為20-60的溶脹率。
55.一種基本無水的親水性壓敏粘合劑組合物，它包含(a)一種親水性聚合物，和(b)餘量的一種羥基封端或羧基封端的短鏈增塑劑，該增塑劑能夠以氫鍵或靜電鍵合到親水性聚合物，其中所述的親水性聚合物與增塑劑交聯至預定的程度，選擇交聯程度和親水性聚合物與增塑劑的比率，使組合物的親水性、粘合強度和凝聚強度最佳化。
56.一種用於藥學活性劑的局部或經皮給藥的治療系統，它包括(A)貯藥器，該貯藥器包含如權利要求31-50中任一項所述的粘合劑組合物；和(B)疊壓到貯藥器上並在使用時作為該裝置的外表面的背襯層。
57.如權利要求56所述的系統，其特徵在於所述背襯層是非閉合的。
58.如權利要求59所述的系統，其特徵在於所述背襯層是閉合的。
全文摘要
本發明提供一種製備親水性壓敏性粘合劑(PSA)組合物的方法，該方法能夠製備具有特定的最佳粘合度的粘合劑。這種親水性PSA包含一種親水性聚合物和一種互補的短鏈增塑劑，其中親水性聚合物和增塑劑能夠以氫鍵或靜電彼此鍵合，其比例可以使該粘合劑組合物的主要性能例如粘合強度、凝聚強度和親水性達到最佳條件。該粘合劑具有廣泛用途，例如，作為生物醫學粘合劑，可施用到皮膚或其他身體表面，據此，它們可用於各種藥物輸送方法領域(例如，局部、經皮、經黏膜、離子電滲療法)、醫用皮膚(敷料)覆蓋物和傷口癒合製品和生物醫學電極。
文檔編號C09J139/04GK1452650SQ01815221
公開日2003年10月29日 申請日期2001年7月6日 優先權日2000年7月7日
發明者米哈伊爾M·弗爾德斯坦恩, 尼古拉爾A·普累特, 安即託利E·查利基爾, 加利W·克利裡 申請人:A·V·石化合成託普契夫研究所, 考裡安國際公司, 米哈伊爾M·弗爾德斯坦恩, 尼古拉爾A·普累特, 安即託利E·查利基爾, 加利W·克利裡