多層分析裝置的製作方法

2023-08-04 11:34:16

專利名稱：多層分析裝置的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種包含至少二個部件的分析裝置，例如分析化驗元件，其中至少有二個部件是藉助於粘合劑接合在一起的。
時常採用所謂的載體束縛化驗(化驗載體化驗元件和試片)用於簡單、迅速、定性或定量地分析測定液體樣品例如血液、血清或尿之類水性體液的成分。在這些載體束縛化驗中，檢測試劑被嵌入載體合適的層中，載體與液體樣品發生接觸。在存在目標被測物時，液體樣品與試劑反應產生可測的訊號，例如可檢測的電訊號或顏色變化，可用目視或藉助於儀器例如由反射光度計來測定它們。
常常將分析化驗元件或化驗載體製成試片，試片基本上是由塑料制的細長載體材料和固定其上的作為化驗區的檢測層組成。在許多情況下，化驗元件是採用焊接或粘接載體材料和檢測層的方法組裝的。已經證明，特別是在大量製造化驗元件時，利用超聲波焊接和採用熱熔性粘合劑(所謂的熱熔體)、低溫固化粘合劑或粘合帶粘接是有利的，並且更經常採用粘合帶用於製造，是由於提高生產率的潛力大。例如是在案號為P 197 53 847.9和P198 15 684.7的德國專利申請和在英國專利EP-A 0 2 12 314、EP-A 0 297 390、EP-A 0 297 389、EP-A 0 821 234和EP-A 0 82 1 233中敘述了採用粘合劑製造的化驗元件。
雖然採用粘合劑製造分析化驗元件的方法已廣為應用，但化驗元件不時會出現一些與使用粘合劑有關的問題。特別是已經知道，粘合劑能對化驗元件的穩定性產生不利的影響。在這種情況下，認為用於粘合化驗元件的單個部件所採用的粘合劑的成分對檢測層中試劑的穩定性有不利的影響。因此，在使化驗元件穩定性最佳化時，除了採用其它措施以外，人們試圖通過適當選擇所採用的粘合劑來將穩定性問題減少到最小。由於檢測層中的試劑差異很大，而且往往是非常靈敏試劑，再加上原則上可用來製造化驗元件的粘合劑種類繁多，所以選擇最佳的粘合劑可能是非常耗時和費錢的。
分析水性樣品液例如體液的化驗元件，往往用化學方法和/或物理方法處理那些將被樣品材料浸溼的表面，例如檢測層表面，以便使其容易潤溼。例如從案號為P197 53 848.7的德國專利申請得知，採用潤溼劑處理或加氧化鋁覆層能將疏水性表面即排斥水的表面變成親水性表面，所述的氧化鋁覆層能促進以水性樣品液對表面的潤溼或使表面能被潤溼。在化驗元件中存在水溶液潤溼性差的粘合劑時，採用這種方法處理的表面還會出現穩定性問題。不僅化驗元件有穩定性問題，而且穩定性問題對表面潤溼起作用的其它分析裝置例如採樣元件和比色杯等也是有影響的。所以在藉助於毛細作用力將液體吸入分析裝置時潤溼性特別適用。
本發明的目的是消除現有技術的缺點。特別是，本發明的目的是要提高採用粘合劑組裝單個部件的分析裝置，特別是化驗元件的穩定性。
本發明的目的是通過在本專利的權利要求中表徵的發明要點實現的。
本發明涉及一種包括至少二個部件的分析裝置，其中至少二個部件是藉助於粘合劑接合在一起的，其特徵在於粘合劑中包含一種吸附材料。
根據本發明的分析裝置優選適合用於液體樣品。然而，也能將其用於檢測固體或氣體物質，只要在分析前或分析過程中使這些物質與液態反應介質例如緩衝劑相接觸，並溶解或懸浮在緩衝劑中。特別是水性溶性，例如生物學樣品，如血液、尿、汗水或唾液、或氣體或固體的水溶液或懸浮液是適宜的樣品液。
要將術語「分析裝置」應理解為包括分析化驗元件、比色杯或移液管之類的採樣元件。
分析裝置可優選為這樣的分析化驗元件，其在吸取樣品液的過程中或在吸取樣品液以後已在其中發生適宜的檢測反應以確定樣品中被測物的存在或數量。在本文使用的情況下，分析化驗元件是可用目視或光學藉助於儀器例如試片、生物傳感器如酶生物傳感器或光學生物傳感器(光測棒(Optrodes)和波導體等)、和電化學傳感器等來進行測定的化驗元件。在分析化驗元件中，對被測物的檢測優選採用酶或免疫學方法或基於核酸的方法。然而，在本發明的情況下，分析器件也可以是比色杯或移液管，它們只用於例如通過毛細區吸取樣品，它們可再釋放樣品，也可在無後繼反應的情況下在其中進行分析。當然，也可採用這種分析裝置貯存和保留樣品液。這樣的分析裝置在現有技術中已有綜述，在許多實施方案中已為本領域的技術人員所熟悉。下列文獻涉及一些實施例案號為19753 847.9的德國專利申請、英國專利EP-A 0 138 152、EP-A 0 821 234、EP-A 0 821233、EP-A 0 750 185、EP-A 0 650 054、EP-A 0 471 986、EP-A 0 699 906和WO 97/02487。
根據本發明，分析裝置優選包括至少二個部件。根據本發明的分析裝置優選包括載體，該載體優選具有分層的結構，並藉助於粘合劑與至少一種其它材料接合在一起。在有比色杯的情況下，這第二種材料可以是與載體層相同的層，它與載體一起形成比色杯的相對的二個面。在分析化驗元件的情況下，第二種材料可以是例如覆蓋層；檢測層；例如對不應透過檢測層的特定樣品成分的分離層；液體輸送層；展開層或過量樣品的吸收層。如果有二個以上的部件，也可能不用粘合劑將載體與另一個部件接合在一起，而是利用粘合劑將其它二個部件例如分離層和檢測層接合在一起。在本發明的情況下，分層結構不僅包括平面層，而且還包括曲面層，例如波狀層。
有許多通常用於製造分析裝置的材料適合用作本發明的分析裝置的載體，例如金屬箔或塑料薄片、帶覆層的紙或硬紙板以及雖然並不優選，但也可採用的玻璃。載體優選由不透明的或透明的塑料薄片例如聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯或聚碳酸酯來製造。根據本發明，本領域的技術人員根據現有技術已知的下列材料也適合上述的其它部件試劑浸漬的羊毛狀物(例如參見德國專利DE-A 196 22 503)、紙類(例如參見德國專利DE-A 27 16 060)、膜類(例如參見美國專利US 5,451,504)或以膜的形式施加到載體層上的覆層化合物(例如參見德國專利DE-A 196 29 656)適合用作檢測層；膜類(例如參見德國專利DE-A39 22 495)或羊毛狀物(例如參見了英國專利EP-A 0 045 476)適合用作分離層；色層的羊毛狀物(例如參見英國專利EP-A 0 339 459)、紙類(例如參郵美國專利US 4,861,711)、織物(例如參見德國專利DE-A 196 29657)或膜類(例如參見美國專利US 5,451,504)適合用作樣品液的輸送層或過量樣品的吸收層；其中還可用輔助物質浸漬的織物(例如參見德國專利DE-A 196 29 657)適合用作展開層。
採用粘合劑將根據本發明的分析裝置的至少二個部件粘接在一起。根據所需的粘合類型或所採用的組裝技術可以採用粘合膜、粘合層和專用粘合面如成點或線的圖形或單面或雙面膠帶等形式的粘合劑。此外根據被粘接層的類型，粘合劑是選自物理固化的粘合劑或化學固化的粘合劑，所述物理固化的粘合劑包括膠水、軟膏、溶劑基粘合劑、彌散粘合劑和熱熔性粘合劑。根據本發明的分析裝置，優選採用物理固化的、含溶劑的或不含溶劑的粘合劑。特別優選不含溶劑的、物理固化的粘合劑，並且特別優選是以膠帶的形式，特別是在二面上都有粘合劑的膠帶。已經清楚，根據本發明，特別是包含丙烯酸酯粘合劑的膠帶具有極好的效果。
根據本發明的分析裝置的特點是，粘接至少二個部件所用的粘合劑包含一種吸附劑。現有技術對組成中包含碳黑或活性炭之類吸附劑的粘合劑已有描述，但沒有提到或沒有根據本發明明確地利用它們穩定本文所述的分析裝置。在日本專利JP 56010458和JP56010459中，藉助於熱熔性粘合劑層在二層部分透氣的材料之間插入活性炭，並採用這種層合物作為食品的包裝材料，以便吸附空氣中會造成水果和蔬菜腐爛的痕量元素。例如從德國專利DE-A1594226中得知，粘合劑中的碳黑能穩定光敏性粘合劑，從日本專利JP 201 1684中得知，粘合劑中加碳黑也用於生產壓敏性粘合劑，從中國膠粘劑第4期31-33頁(1995)得知，碳黑還用於生產抗靜電粘合劑，從英國專利EP-A 0174 188得知，碳黑還用作粘合劑中對微波敏感的添加劑。
出乎意外地證明，粘合劑中吸附劑的存在能明顯地提高所研究的分析裝置的穩定性。而採用不含吸附劑的粘合劑製造的常規分析裝置，其特有特性例如與樣品液發生接觸的表面的潤溼性或試劑的完整性會隨時間明顯地變差，在粘合劑中加入吸附劑可以減少甚至是避免這些不利的影響。據推測，粘合劑中吸附劑的這種穩定作用，是由於粘合劑中的吸附劑能保持住在粘合劑中存在的能降低分析裝置穩定性的揮發性或遷移性物質，它們不能再從粘合劑中進入分析裝置的靈敏區，或者是在或大或小的程度上推遲傳入靈敏區。更出乎意料的是，雖然吸附劑在所有的面上都被粘合劑包圍著，但它卻仍保持其吸附能力。
已經證明，特別是包含如毛細管孔隙那樣的毛細管活性區或有毛細管活性的羊毛狀物、紙或織物的分析裝置，加入吸附劑是有利的。在採用足夠精確和能再現的方法製造毛細管活性區時，由於毛細管活性區，特別是毛細管孔隙的存在，能在根據本發明的分析裝置中自動地吸入規定體積的樣品，因此是被優選的。只要能確保在至少一維方向的毛細作用，毛細管活性區可以是任何形狀的。尤其是根據本發明的分析裝置，可包括一種毛細管，該毛細管由剛性的載體薄片和任選的與其相同的蓋片組成，它們由隔離層連接，該隔離層包括一個毛細管形狀的開口，採用這種方法以在它們之間形成有毛細管孔隙。優選採用雙面具有粘合劑的膠帶作為隔離層，其中已將吸附材料加到粘合劑中。
採用不包含吸附劑的常規粘合劑生產的分析裝置中，毛細管的充滿性能隨時間的增長而下降，但採用包含吸附劑作添加劑的粘合劑即使分析裝置長期在高溫下保存，也能使樣品液充滿分析裝置中的毛細管所需的時間基本上保持不變。這特別適用於採用分析裝置檢測的水性樣品液，在這種分析裝置中，毛細活性區基本上是由非極性材料製造的，並經親水性試劑處理。顯然，粘合劑的某些成分能消除或降低這種增加非極性表面潤溼性的親水作用。如本發明所述，如果把吸附劑加到粘合劑中，就可降低甚至是消除所述成分的不利影響。結果，根據本發明的分析裝置的表面基本上保持不變，而對毛細作用的影響是，採用這種方法生產的毛細管其充滿時間保持不變。
已經證明，能在界面上通過物理吸附和/或化學吸附從氣體或液體混合物中選擇性濃集物質的固體材料，均適合本發明中用作吸附材料或吸附劑。吸附劑的選擇決定了哪些物質能被優先吸附。對於一定量的吸附劑，分散得越細，其吸附能力也越強。根據本發明，優選表面粗糙的多孔固體，例如活性炭、氧化鋁、矽膠、碳黑或沸石，特別優選這些在粘合劑中是不溶解的固體。特別優選碳黑或活性炭作為吸附劑。優選只將一種吸附劑與粘合劑混合。然而，也可將多種吸附劑的混合物與粘合劑混合可通過常規試驗來優化。
為了避免加入吸附劑對粘合劑性能和粘合劑的工作性能產生不必要的影響，已經證明，按幹粘合劑總量計混入至多40％(重量)的吸附劑是有利的。在另一方面，吸附劑的用量低於1％(重量)就不會出現有利的影響。優選加入1％-30％(重量)的吸附劑，特別優選加入5％-30％(重量)的吸附劑。
一方面，吸附劑的最佳用量通常取決於吸附劑的類型、其內表面和外表面的面積、其粒度和細分散性、以及所制粘合劑化合物的粘合力和工作性能，另一方面，還必須考慮所需的吸附添加劑的穩定作用。本領域的技術人員通過簡單的試驗就可確定吸附劑的最佳重量百分數。
本發明的分析裝置和本發明的包含吸附劑的粘合劑的應用具有下列優點·降低了本發明的分析裝置中，尤其是化驗元件中粘合劑成分對試劑的有害影響。這提高了本發明的分析裝置的貯存穩定性。
·對分析裝置中親水性區域的不利影響降到最小程度。這使水性樣品液對這些區域的潤溼性穩定。
現在通過下列實施例和附圖詳細地闡明本發明。


圖1示出根據本發明的分析化驗元件特別優選的實施方案的部件分解圖。
圖中的序號代表1載體層2隔離層3毛細管活性通道4載體層上的凹口5檢測膜6蓋片7保護片圖1示出根據本發明的分析化驗元件的優選實施方案的部件分解示意圖。隔離層2位於載體層1上，它決定了毛細管活性通道3的形狀和高度(相應在於隔離層2的厚度)，在載體層1上以V形切口的形狀開一凹口4，其中的凹口4用作施加樣品部位的標識。隔離層2由雙面具有粘附劑的膠帶組成，膠帶上的粘合劑化合物中加有活性炭。蓋片6、檢測膜5和保護片7位於隔離層2上。蓋片6和檢測膜5互相緊接裝配，以使毛細管活性區3從在凹口4上的蓋片6的自由邊緣連續伸展到檢測膜5的相對的自由邊緣。具有毛細管活恬通道3的形狀的隔離層2的凹口的長度此蓋片6和檢測元件5之和略長，這使其留有未被覆蓋的間隙，間隙的寬度通常為幾毫米，在毛細活性區3用樣品液充滿時，空氣可從此間隙逸出。這個間隙還保留不被保護片7所覆蓋，以確保保持其功能。保護片7應防止膠帶2露出的表面對檢測元件周圍物體造成不希望的粘附。
實施例1根據圖1的本發明的分析化驗元件的製造。
厚度100μm的雙面膠帶是由50μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄片(Melinex，德國美因河畔法蘭克福，帝國化學工業公司)組成的，在其二面上覆有25μm厚的粘合劑層(Duro-Tak 373-0102，國家澱粉公司)，粘合劑中加有佔其總重為30％(重量)的活性炭(PulsorbGW，粒度小於18μm，Chemviron碳公司)，將該膠帶粘貼在由覆有30nm厚鋁層的聚對苯二甲酸乙二酯制的350μm厚的薄片上(Melinex，德國美因河畔法蘭克福，帝國化學工業公司)，該鋁層根據案號為P197 53 848.7的德國專利申請用水蒸汽安全氧化。此薄片長25mm，寬5mm。中間的V形凹口寬1mm，長2mm，該凹口位於窄的一側上。膠帶上具有寬度2mm、長度超過15mm的切口，此切口限定了毛細管通道的空間。為了確保在充滿樣品液的過程中空氣能從通道中排出，切口的長度略大於由其覆蓋層限定的所需毛細管活性通道的長度。將長3mm、寬5mm的檢測膜貼到該側的膠帶上，在該側距開口終端1mm處提供了空氣排出口。採用與從德國專利-A 196 29 656所知的相同的膜作為檢測膜。這種檢測膜是檢測葡萄糖專用的。將長12mm寬5mm的覆蓋層粘貼在V形凹口和檢測膜之間仍露出的膠帶表面上，使覆蓋層和檢測膜互相鄰接。覆蓋層由150μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄片組成，在薄片的一側上覆有粘合劑，將6μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄片粘貼在面向毛細通道這側的粘合劑上，此薄片上覆有30nm厚的上述氧化鋁(二者Hostaphan，德國美因河畔法蘭克福，Hoechst公司)。為了覆蓋仍露出的膠帶表面，採用175μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄片(Melinex，德國美因河畔法蘭克福，帝國化學工業公司)覆蓋這些表面，但不覆蓋功能區表面。
採用這種方法製備的化驗元件，毛細管通道的長度為15mm，寬度為2mm，高度為0.1mm。該通道能吸收3μL的樣品液。由在3mm×2mm表面上的樣品浸溼檢測膜。
實施例2毛細管的與時間相關的充滿性能將加有佔粘合劑總量30％(重量)的活性炭(Pulsorb GW，粒度小於18μm，Chemviron碳公司)的丙烯酸酯粘合劑(Duro-Tak 373-0102，國家澱粉公司)按層厚為25μm施加到由聚對苯二甲酸乙二醇酯(Melinex，德國美因河畔法蘭克福，帝國化學工業公司)制的50μm厚的載體薄片上，並由此製成雙面具有粘合劑的膠帶。從用這種方法製備的5×20mm2的膠帶上切下尺寸為2×16mm2的矩形條，以致留下對稱的U形餘料。將此膠帶平貼在5×20mm2的厚350μm的未處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄片(Melinex，德國美因河畔法蘭克福，帝國化學工業公司)上，餘下的表面採用由聚對苯二甲酸乙二醇酯製成的5×15mm2、厚350μm的薄片(Melinex，德國美因河畔法蘭克福，帝國化學工業公司)覆蓋，事先在此薄片面向膠帶的面上覆有30nm厚的鋁層，該鋁層用根據實施例1的方法用水蒸汽將其完全氧化。採用二個聚對苯二甲酸乙二醇酯薄片中較小的一片覆蓋U形膠帶的二個平行部分，且與U形開口對齊，用這種方法製成體積為2×15×0.1mm3的矩形毛細管空隙，該空隙的一側是敞開的，以便吸收液體。再以相似的方法制個毛細管，其中的膠帶不含活性炭添加劑。
使用這種方法用含活性炭和不含活性炭的膠帶製備的毛細管用於以EDTA靜脈血液(血細胞比容42％)進行充血試驗。測定樣品液完全充滿毛細管空隙所需的時間。試驗結果列於表1。
表1
從表1可以看到，根據本發明採用包含活性炭的膠帶，不僅顯著地提高了在高溫下貯存的毛細管的穩定性，而且也提高了在常溫下貯存的毛細管的穩定性。
實施例3包含不同吸附劑的毛吸管的與時間相關的充滿性能採用與實施例2相似的方法製備毛細管。在這種情況下將下列不同種類的幹吸附劑加入丙烯酸酯粘合劑(Duro-Tak 373-0102，國家澱粉公司)中1)活性炭(Pulsorb GW，Chemviron碳公司)2)矽膠3)氧化鋁(G 60中性，Merck)4)分子篩在所有情況下，在粘合劑乾燥以後，吸附劑的百分數為15％(重量)。
將用這種方法製備的毛細管在室溫(RT)、35℃和50℃下貯存3.5周。用根據實施例2的方法測定貯存3.5周的毛細管的充滿時間，將其與新製備的毛細管的充滿時間進行比較，其中只將覆氧化鋁的薄片而不是將其它部件貯存在上述的溫度下。採用粘合劑中不含吸附劑的毛細管作為參比毛細管，參比毛細管也在上述的溫度下貯存3.5周。表2示出在各種情況下對每個被測毛細管測定8次的平均充滿時間。
權利要求
1.一種包含至少二個部件的分析裝置，其至少二個部件是藉助於粘合劑粘接在一起，其中該粘合劑包含一種吸附材料。
2.權利要求1的分析裝置，其中，該吸附材料是多孔的固體。
3.權利要求2的分析裝置，其中，該固體是在粘合劑中不溶解的。
4.權利要求2或3的分析裝置，其中，該固體是活性炭、碳黑、氧化鋁、矽膠或沸石。
5.權利要求4的分析裝置，其中，該固體是活性炭或碳黑。
6.權利要求1-5中之一項的分析裝置，其中，該吸附材料的含量佔幹粘合劑總量的1-40％(重量)。
7.權利要求1-6中之一項的分析裝置，其中該粘合劑是物理固化的。
8.權利要求7的分析裝置，其中，該粘合劑是不含溶劑的。
9.權利要求8的分析裝置，其中，該粘合劑是丙烯酸酯粘合劑。
10.權利要求7-9中之一項的分析裝置，其中，該粘合劑是以膠帶的形式存在的。
11.權利要求10的分析裝置，其中的膠帶是雙面粘合的。
12.權利要求11的分析裝置，其中膠帶的兩面是同樣塗覆的。
13.權利要求1-12中之一項的分析裝置，其中，該分析裝置是化驗元件。
14.權利要求1-13任一項的分析裝置，其中，該分析裝置包含毛細管空隙。
15.權利要求1-14中之一項的分析裝置，其中至少一個部件是層狀材料。
16.包含吸附劑的粘合劑在製造分析裝置中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種包含至少二個部件的分析裝置,其中至少二個部件是藉助於粘合劑粘接在一起的,該分析裝置的特徵在於,在粘合劑中包含一種吸附劑。此外,本發明還涉及包含吸附劑的粘合劑在製造分析裝置中的應用。
文檔編號G01N33/48GK1267830SQ00104328
公開日2000年9月27日 申請日期2000年3月17日 優先權日1999年3月19日
發明者V·茲默, H·-P·布勞恩 申請人:羅赫診斷器材股份有限公司