化妝品組合物和降低皮膚老化過程的方法
2023-08-13 02:46:26 1
專利名稱：化妝品組合物和降低皮膚老化過程的方法
技術領域：
本發明涉及一種化妝品組合物和降低皮膚老化過程和/或處理皮膚病理損壞的方法。
更具體地說，本發明涉及含有式(I)羥肟酸衍生物或其生理可接受的酸加成鹽的化妝品組合物
其中，R1表示氫原子或C1-5烷基，R2表示氫原子、C1-5烷基、C3-8環烷基或任選用羥基或苯基取代的苯基，或者R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5-8元環，其任選地含有一個或多個其它的氮、氧或硫原子，並且如果需要和化學可能的話，所述的環可以與另一個脂環或雜環，優選苯、萘、喹啉、異喹啉、吡啶或吡唑啉環稠合，該氮和/或硫雜原子以氧化物或二氧化物的形式存在，R3表示氫原子、苯基、萘基或吡啶基，其中所述的基團可以用一個或多個滷原子或C1-4烷氧基取代，Y是氫原子、羥基、任選用氨基取代的C1-24烷氧基、含有1-6個雙鍵的C2-24聚鏈烯氧基、C1-25烷醯基、C3-9烯醯基或式R7-COO-基團，其中R7表示含有1-6個雙鍵的C2-30聚鏈烯基，X表示滷原子、氨基、C1-4烷氧基，或者X與B形成氧原子，或者X和Y與它們連接的碳原子和在所述碳原子之間的-NR-O-CH2-基團一起形成下式
其中Z表示氧原子或氮原子，R表示氫原子，或者R與B形成化學鍵，A是C1-4亞烷基或化學鍵或下式的基團
其中R4表示氫原子，C1-5烷基、C3-8環烷基或任選用滷原子、C1-4烷氧基或C1-5烷基取代的苯基，R5表示氫原子、C1-4烷基或苯基，m是0、1或2，n是0、1或2。
人體皮膚是光輻射的天然目標，該光輻射具有幾種已知使人舒適和不舒適(例如曬傷和致癌)的作用。由於紫外線輻射，在皮膚中形成自由基(例如羥基自由基或初生態氧)。這樣的自由基可以損傷DNA並促使皮膚老化。
已知的皮膚老化過程的理論是以自由基的損壞作用為基礎的。除了紫外線輻射作用外，在生物化學過程中也可以形成自由基。因此，由於例如發炎、缺氧或反應性充血，可以形成氧源的自由基例如超氧化物陰離子、過羥基或羥基自由基、過氧化氫等。
具有很強氧化作用的自由基一方面可以通過將膜的不飽和脂肪酸組份氧化(脂類的過氧化)損傷膜，另一方面，在氧化期間形成反應性醛。在損傷膜的過程中，增加鈣吸收導致細胞死亡，由於存在反應性醛，所以開始了病理過程
-損傷DNA、在細胞核和線粒體中發生變異；-由於形成交聯改變了空隙蛋白質(例如彈性蛋白)的性質。
已知的是膠原蛋白和彈性蛋白的彈性結構含有大量的水。空隙蛋白的特徵是它們富有細胞賴氨酸。反應性醛例如丙二醛與含氨基的側鏈發生縮聚反應形成交聯體。因此，原先是彈性的結構變成剛性和疏水。在上述過程中，首先形成脂暗褐菌素蠟樣質，然後形成色素。
抵抗紫外線輻射的自然保護機理包括由於形成黑素而曬黑、DNA修復機理等。保護機理的缺陷(例如DNA修復的損害和校正由紫外線引起的DNA損傷的必然損失)導致皮膚的過早老化或者也許導致稱之為著色性幹皮病的疾病，該疾病可以件隨有惡性腫瘤的發展。醫治在早期童年時由曬黑引起的曬傷斑點留下增大的疤痕。除了棘細胞癌外，還可以發展成各種惡性腫瘤(例如，黑素瘤、角質棘皮病、基底細胞癌(basalioma)、肉瘤)。
因此，倘若可以影響皮膚的老化過程和治療病理損傷則是非常重要的。
式I的羥肟酸衍生物是已知的。HU 177578和其同族US 4308399描述了適用於治療糖尿病血管病的式I化合物中的羥肟酸衍生物。
HU 207988和其同族EP 417210也描述了具有選擇性β-阻滯作用，因此適用於治療糖尿病血管病的式I中的羥肟酸滷化物。
HU專利申請2385/92，其公開號為T/66350進一步描述了式I中的羥肟酸衍生物。這些已知的化合物可以用於治療血管變形，重要用於治療糖尿病(diabetes mellitus)。
本發明的目的是提供一種適用於降低皮膚老化過程和/或處理皮膚病理損壞的組合物。
已經發現上述目的是這樣的組合物實現的，該組合物含有式(I)的羥肟酸衍生物或其生理可接受的酸加成的鹽作為活性組份。
本發明適用的皮膚病理損傷，尤其指的是下面這些-幹皮膚；-光化性角化病、光化性痒疹(Lopez-Gonzalez氏病)；-多形光疹；
-毒性光病；-光過敏反應；-老年紫癜病；-皮膚的日光(照射)萎縮；-青春條紋(條紋migrans)；-彈性組織瘤擴散(老皮)；-X-射線皮炎；-痛風性多軟骨炎；-褥瘡(褥瘡)。
在說明書和權利要求書中，術語「組合物」首先指的是適用於局部處理和以常規方法塗覆於皮膚表面的化妝品組合物、或治療的化妝品組合物或藥物組合物。
本發明的組合物在與一種或多種化妝品組合物常規載體的混合物中含有式(I)的羥肟酸衍生物或其生理可接受的酸加成的鹽作為活性組份。
在說明書和權利要求書中，C1-5烷基是例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或正戊基，優選甲基或乙基。
C3-8環烷基是例如，環丙基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，優選環戊基或環己基。
含一個或多個雜原子的5-8元環可以是例如，吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、哌嗪、嗎啉、吲哚、喹啉環等。
C1-24烷氧基是例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基、癸氧基、十二烷氧基、十八烷氧基等。
C1-25烷醯基是例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、己醯基、棕櫚醯基、硬脂醯基等。
C3-9烯醯基是例如，丙烯醯基、戊烯醯基、己烯醯基、庚烯醯基、辛烯醯基等。
C1-4亞烷基是例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
滷原子是例如，氟、氯、溴或碘原子，優選氯或溴原子。
如果Y代表式R7-COO-基團，那麼它可以表示例如，亞麻醯基、亞油醯基、二十二碳六烯醯基、二十碳五烯醯基、二十碳四烯醯基等。
式I化合物的生理可接受的酸加成的鹽是與生理可接受的無機酸例如鹽酸、硫酸等或者與生理可接受的有機酸例如乙酸、富馬酸、乳酸等形成的酸加成的鹽。
式I化合物的優選亞組由下式的羥肟酸衍生物組成
其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n與式I中所述相同，X表示滷原子或氨基，Y表示羥基。
式II的特別優選化合物是這樣的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子一起形成哌啶基，R3表示吡啶基，m和n是0，X與上面的定義相同。這些化合物中，優選的是下面這些鄰-(3-哌啶基-2-羥基-1-丙基)吡啶-3-基羥肟酸氯化物(化合物「A」)和鄰-(3-哌啶基-2-羥基-1-丙基)煙醯胺肟(化合物「B」)。
式I羥肟酸衍生物的其它優選亞組由下式的化合物組成
其中R1、R2、R3和A與式I中所述相同。
式I羥肟酸衍生物的另一個優選亞組由下式的化合物組成
其中R1、R2、R3和A與式I中所述相同，Z表示氧或氮原子。
式I羥肟酸衍生物的又一個優選亞組由下式的化合物組成
其中R1、R2、R3和A與式I中所述相同，R6表示C1-4烷基。
通過從HU 177578和207988以及從以T/66350公開的HU專利申請已知的方法可以製備式I的化合物。
通常，本發明的組合物一般含有0.1-30％(重量)，合適為2-10％(重量)，優選為4-5％(重量)的式I羥肟酸衍生物或其生理可接受的酸加成鹽作為活性組份和化妝品組合物的常規載體。
本發明的組合物可以是適合於局部處理皮膚表面的常規化妝品製劑。優選的製劑是乳劑、人體用乳液、日光乳液、皮膚處理泡沫、噴霧、皮膚再生針劑等。
除了活性組份外，本發明的組合物可以含有化妝品組合物的常規載體，其量通常為70-99.9％(重量)。合適的載體是例如，具有飽和或不飽和碳鏈的一價或二價醇例如十六烷醇、硬脂醇、十六烷基硬脂醇、油醇、月桂醇、乙二醇、丙二醇、甘油；天然油脂例如橄欖油、鱷梨油、麥胚芽油、玉米胚芽油、羊毛脂、可可油；高級烴例如凡士林油、凡士林；蜂蠟；纖維素衍生物；乳化劑例如月桂基硫酸鈉、脫水山梨醇的脂肪酸或油酸酯、聚(乙二醇)的脂肪酸或油酸酯、脂肪醇或油醇的脫水山梨醇醚、脂肪醇或油醇的聚(乙二醇)醚、脂肪酸的甘油酯；維生素；草藥提取物例如春黃菊提取物；防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯、氯代hexidine葡萄糖酸酯；光保護因子等。
通過以已知的方法將其組份混合製備本發明的組合物。在基於水/油或油/水乳液的情況下，通常分開地將脂肪相的組份和水相的組份混合，然後，如果需要的話，使用升高溫度的脂肪相將兩相混合。優選以水溶液形式將式I的活性組份加入到脂肪相或其它組份的混合物中。
在荷蘭豬上檢查式I化合物的抑制皮膚老化作用。將8隻荷蘭豬的皮膚表面拔掉毛，然後，在該動物1cm2面積的2個面上用100mJ/cm2強度的UV-B光照射。照射後，該動物的1個面塗上含有4％(重量)化合物「A」作為活性組份的實施例1的乳劑。每個動物的另1個面塗上不含有活性組份的化妝品載體混合物(即使用相應於實施例1的乳劑，但是所述的乳劑含有水代替活性組份)。因此，實際上，在試驗中使用內對照物。
就4個動物來說，在照射後立即用乳劑進行處理，然後每天重複該處理1個星期(組1)。就其它4個動物來說，僅在照射後分別用本發明的乳劑和對照乳劑處理照射的皮膚表面24小時(組II)。
在組I動物的情況下，可以在照射和照射後用本發明組合物處理24和48小時的皮膚表面上觀察到最小的紅斑。在作為對照使用的皮膚表面上，可以注意到沒有上皮的區域，這一狀態在觀察的7天期間都存在。從第4天，可以在照射和用本發明組合物處理的皮膚表面和周圍皮膚之間檢測出沒有差別。
在組II的動物的情況下，在處理的區域以及在對照區域上可以觀察到皮膚損傷(囊泡，大庖)，於是發展成沒有上皮的區域。在照射後第7天時，用本發明組合物處理的區域形成上皮。
根據上面的試驗，可以證實本發明的組合物和式I的化合物分別保護皮膚表面免受損傷影響。如果在照射後立即用本發明的組合物處理皮膚表面，那麼最多僅受到弱的上皮損傷。
由UV-B輻射形成的皮膚損傷由於用本發明的組合物處理，所以治癒時間比沒有處理的短。式I的化合物發揮了形成上皮的作用。
因此，本發明的其它實施方案包括降低皮膚老化過程和/或處理皮膚病理損壞的方法，所述的方法包括用有效無毒量的式I羥肟酸衍生物或其生理可接受的酸加成的鹽處理損傷的皮膚表面。
用含有0.1-30％(重量)的式I羥肟酸衍生物或其生理可接受的酸加成的鹽的化妝品組合物處理皮膚表面是合適的。
優選地，用鄰-(3-哌啶基-2-羥基-1-丙基)吡啶-3-基羥肟酸氯化物或鄰-(3-哌啶基-2-羥基-1-丙基)煙醯胺肟或其生理可接受的酸加成的鹽處理皮膚表面。
用下面實施例進一步說明本發明。
實施例1乳劑(油/水)該乳劑由下面組份組成化合物「A」 4.0％(重量)十硫烷基硬脂醇 7.5％(重量)硬脂酸 9.0％(重量)硬脂酸單甘油酯 2.0％(重量)月桂基硫酸鈉 0.5％(重量)對羥基苯甲酸甲酯 0.1％(重量)蒸餾水 76.9％(重量)100.0％(重量)在水浴上將親油組份(十六烷基硬脂醇、硬脂酸和硬脂酸單甘油酯)熔融。在60-65℃將月桂基硫酸鈉和對羥基苯甲酸甲酯溶於38ml蒸餾水中，通過加入稀氫氧化鈉水溶液將該溶液的pH到9-10，然後將該水溶液與混合進親油組份的混合物，攪拌得到的乳液直到冷卻。將活性組份溶解在剩餘的水中並將該溶液混合進冷卻的溶劑中。
實施例2乳劑(水/油)該乳劑由下面組份組成化合物「A」 5.0％(重量)十硫烷基硬脂醇 10.5％(重量)白蠟10.0％(重量)中性油 35.0％(重量)ImwitorR780 K(植物脂肪酸的部 5.0％(重量)分甘油酯)對羥基苯甲酸甲酯0.1％(重量)蒸餾水 34.9％(重量)
100.0％(重量)使用實施例1中所述的方法將這些組份混合。
實施例3乳劑(水/油)該乳劑由下面組份組成化合物「A」 5.0％(重量)十硫烷基硬脂醇1.5％(重量)白蠟 1.5％(重量)lanalcol 2.5％(重量)膽甾醇1.0％(重量)白凡士林 43.5％(重量)四硼酸鈉 2.0％(重量)對羥基苯甲酸甲酯 0.1％(重量)蒸餾水42.9％(重量)100.0％(重量)使用實施例1中所述的方法將這些組份混合。
實施例4晚上用的保溼乳劑使用在實施例1中所述的方法製備由下面組份組成乳劑化合物「B」 5.0％(重量)十六烷醇 5.0％(重量)羊毛脂(無水) 5.0％(重量)椰子油 5.0％(重量)凡士林 5.0％(重量)凡士林油 5.0％(重量)肉豆蔻酸異丙基酯 1.0％(重量)棕櫚酸異丙基酯 1.0％(重量)麥胚芽油 10.0％(重量)晚櫻草油 5.0％(重量)維生素A 0.03％(重量)
維生素E 0.05％(重量)甘油5.0％(重量)丙二醇 5.0％(重量)對羥基苯甲酸甲基酯 0.2％(重量)香料0.1％(重量)去離子水42.62％(重量)100.0％(重量)實施例5白天用的保溼乳劑使用在實施例1中所述的方法製備由下面組份組成乳劑化合物「B」 5.0％(重量)十六烷醇 5.0％(重量)羊毛脂(無水) 5.0％(重量)凡士林 5.0％(重量)凡士林油 5.0％(重量)肉豆蔻酸異丙基酯 1.0％(重量)棕櫚酸異丙基酯 1.0％(重量)麥胚芽油 4.0％(重量)晚櫻草油 11.0％(重量)維生素A 0.03％(重量)維生素E 0.05％(重量)甘油 5.0％(重量)丙二醇 5.0％(重量)對羥基苯甲酸甲酯 0.2％(重量)香料 0.1％(重量)去離子水 47.62％(重量)100.0％(重量)實施例6人體奶液用實施例1中所述的方法製備由下面組份組成的人體奶液。
化合物「B」 4.0％(重量)硬脂酸單甘油酯2.0％(重量)十六烷基硬脂醇2.0％(重量)花生油5.0％(重量)凡士林油 3.0％(重量)聚氧乙烯十六烷基硬脂醇(聚合度20)2.0％(重量)甘油 4.0％(重量)對羥基苯甲酸甲酯 0.2％(重量)對羥基苯甲酸甲酯 0.1％(重量)丁基羥基甲苯 0.01％(重量)去離子水 77.69％(重量)100.0％(重量)
權利要求
1.一種含有式(I)羥肟酸衍生物或其生理可接受的酸加成的化妝品組合物
其中，R1表示氫原子或C1-5烷基，R2表示氫原子、C1-5烷基、C3-8環烷基或任選用羥基取代的苯基或苯基，或者R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5-8元環，其任選地含有一個或多個其它的氮、氧或硫原子，並且如果需要和化學可能的話，所述的環可以與另一個脂環或雜環，優選苯、萘、喹啉、異喹啉、吡啶或吡唑啉環稠合，該氮和/或硫雜原子以氧化物或二氧化物的形式存在，R3表示氫原子、苯基、萘基或吡啶基，其中所述的基團可以用一個或多個滷原子或C1-4烷氧基取代，Y是氫原子、羥基、任選用氨基取代的C1-24烷氧基、含有1-6個雙鍵的C2-24聚鏈烯氧基、C1-25烷醯基、C3-9烯醯基或式R7-COO-基團，其中R7表示含有1-6個雙鍵的C2-30聚鏈烯基，X表示滷原子、氨基、C1-4烷氧基，或者X與B形成氧原子，或者X和Y與它們連接的碳原子和在所述碳原子之間的-NR-O-CH2-基團一起形成下式
其中Z表示氧原子或氮原子，R表示氫原子，或者R與B形成化學鍵，A是C1-4亞烷基或化學鍵或下式的基團
其中R4表示氫原子，C1-5烷基、C3-8環烷基或任選用滷原子、C1-4烷氧基或C1-5烷基取代的苯基，R5表示氫原子、C1-4烷基或苯基，m是0、1或2，n是0、1或2。
2.權利要求1的化妝品組合物，其中活性組份是下式的羥肟酸衍生物或其生理可接受的酸加成的鹽
其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n與權利要求1中所述相同，X表示滷原子或氨基，Y表示羥基。
3.權利要求1的化妝品組合物，其中活性組份是下式的羥肟酸衍生物或其生理可接受的酸加成鹽
其中R1、R2、R3和A與權利要求1中所定義的相同。
4.權利要求1的化妝品組合物，其中活性組份是下式的羥肟酸衍生物或其生理可接受的酸加成鹽
其中R1、R2、R3和A與權利要求1中所述的相同，Z表示氧或氮原子。
5.權利要求1的化妝品組合物，其中活性組份是下式的羥肟酸衍生物或其生理可接受的酸加成鹽
其中R1、R2、R3和A與權利要求1中所述的相同，R6表示C1-4烷基。
6.權利要求1或2的化妝品組合物，其中活性組份是式II的化合物或其生理可接受的酸加成的鹽，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成哌啶基，m和n的值為0，X和Y如權利要求2中所述。
7.權利要求1、2或6的化妝品組合物，其中活性組份是鄰-(3-哌啶基-2-羥基-1-丙基)吡啶-3-基羥肟酸氯化物或其生理可接受的酸加成的鹽。
8.權利要求1、2或6的化妝品組合物，其中活性組份是鄰-(3-哌啶基-2-羥基-1-丙基)煙醯胺肟或其生理可接受的酸加成的鹽。
9.權利要求1-8任一項的化妝品組合物，其含有0.1-30％(重量)的活性組份。
10.一種降低皮膚老化過程和/或處理皮膚病理損壞的方法，在該方法中用有效無毒量的式I羥肟酸衍生物或其生理可接受的酸加成的鹽處理損傷的皮膚表面，其中R、R1、R2、R3、X、Y和B與權利要求1中的定義相同。
11.權利要求10的方法，其中用0.1-30％(重量)的式I羥肟酸衍生物或其生理可接受的酸加成的鹽處理皮膚表面，其中R、R1、R2、R3、X、Y和B與權利要求1中的定義相同。
12.權利要求10或11的方法，其中羥肟酸衍生物是鄰-(3-哌啶基-2-羥基-1-丙基)吡啶-3-基羥肟酸氯化物。
13.權利要求10或11的方法，其中羥肟酸衍生物是鄰-(3-哌啶基-2-羥基-1-丙基)煙醯胺肟。
全文摘要
本發明涉及適用於降低皮膚老化過程和/或處理皮膚病理損壞的化妝品組合物,所述的組合物含有式(Ⅰ)的羥肟酸衍生物。
文檔編號A61K8/30GK1207670SQ9619966
公開日1999年2月10日 申請日期1996年12月20日 優先權日1995年12月22日
發明者P·利特拉逖納吉, B·法卡斯, A·瓦達茲 申請人:梅德吉恩有限公司