具有5－ht受體親和性的稠合噻唑衍生物的製作方法

2023-08-12 22:30:51 4

專利名稱：具有5－ht受體親和性的稠合噻唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一些新的取代二氫咪唑並[2，1-b]噻唑和二氫-5H-噻唑並[3，2-a]嘧啶類化合物，它們對5-HT1A受體具有親和性並能抑制5-羥色胺和/或去甲腎上腺素的神經元重攝取。本發明還涉及這些化合物的製備方法，含有它們的藥物組合物以及它們在治療中樞神經系統疾病方面的應用，其中所述疾病包括例如抑鬱症，焦慮，精神病(例如精神分裂症)，遲發性運動障礙，肥胖，藥物上癮，藥物濫用，識別障礙，早老性痴呆，老年性痴呆，大腦局部缺血，強迫觀念與行為的活動，恐慌發作，社會恐怖症，飲食障礙和厭食，非胰島素依賴性糖尿病，高血糖和緊張狀態。
Sharpe C.J.和Shadbolt R.S.公開了一些具有抗抑鬱活性的二氫咪唑並[2，1-b]噻唑化合物，醫藥化學雜誌(Journal of Medicinal Chemistry)，1971，Vol14，No.10，p977-982。但該文獻進一步指出，與文獻中已公開的咪唑啉類化合物相比，這些化合物的活性一般較低，而毒性卻較高。此文獻中沒有公開或提出本發明化合物。
本發明提供了式I化合物(包括其藥學上可接受的鹽)
其中A代表S(O)p或O；p代表0，1或2；g代表0，1，2，3，或4；n代表2或3；R1代表a)滷素，b)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基，c)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷氧基，d)烷硫基，烷基亞硫醯基或烷基磺醯基，它們各自含有1至3個碳原子且任選地被一個或多個滷原子取代，e)羥基，f)含有1至3個碳原子的醯氧基，g)含有1至3個碳原子的羥基烷基，h)氰基，i)含有1至6個碳原子的烷醯基，j)含有2至6個碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲醯基或氨基甲醯基甲基，它們各自任選地被一個或兩個含1至3個碳原子的烷基N-取代，1)氨磺醯基或氨磺醯甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基N-取代，或m)被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基任選取代的氨基；當g代表2，3或4時，R1可以相同或不同；R2，R3和R4獨立地代表H或含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基；和R5代表a)滷素，b)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基，c)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷氧基，d)烷硫基，烷基亞硫醯基或烷基磺醯基，它們各自含有1至3個碳原子且任選地被一個或多個滷原子取代，e)羥基，f)含有1至3個碳原子的醯氧基，g)含有1至3個碳原子的羥烷基，h)氰基，i)含有1至6個碳原子的烷醯基，j)含有2至6個碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲醯基或氨基甲醯基甲基，它們各自任選地被一個或兩個含1至3個碳原子的烷基N-取代，1)氨磺醯基或氨磺醯甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基N-取代，m)被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基任選取代的氨基，或n)H.
在一組式I化合物中，A代表S(O)p或O；p代表0，1或2；g代表0，1，2，3或4；n代表3；R1代表a)滷素，b)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基，c)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷氧基，d)烷硫基、烷基亞硫醯基或烷基磺醯基，它們各自含有1至3個碳原子且任選地被一個或多個滷原子取代，e)羥基，f)含有1至3個碳原子的醯氧基，g)含有1至3個碳原子的羥基烷基，h)氰基，i)含有1至6個碳原子的烷醯基，j)含有2至6個碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲醯基或氨基甲醯基甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含1至3個碳原子的烷基N-取代，1)氨磺醯基或氨磺醯甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基N-取代，或m)被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基任選取代的氨基；當g代表2，3或4時，R1可以相同或不同；R2，R3和R4獨立地代表H或含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基；和R5代表H，滷素，或含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基。
在較優選的此組化合物中，A代表S(O)p或O；p代表0；g代表0或1；n代表3；R1代表滷素，含有1至3個碳原子的烷氧基，或氰基；以及R2，R3，R4和R5均代表H。在特別優選的此組化合物中，A代表S(O)p或O；p代表0；g代表0；n代表3；以及R2，R3，R4和R5均代表H。
在一組優選的式I化合物中，A代表S(O)p或O；p代表0，1或2；g代表0，1，2，3或4；n代表2；R1代表a)滷素，b)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基，c)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷氧基，d)烷硫基，烷基亞硫醯基或烷基磺醯基，它們各自含有1至3個碳原子且任選地被一個或多個滷原子取代，e)羥基，f)含有1至3個碳原子的醯氧基，g)含有1至3個碳原子的羥基烷基，h)氰基，i)含有1至6個碳原子的烷醯基，j)含有2至6個碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲醯基或氨基甲醯基甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含1至3個碳原子的烷基N-取代，1)氨磺醯基或氨磺醯甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基N-取代，或m)被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基任選取代的氨基；當g代表2，3或4時，R1可以相同或不同；R2，R3和R4獨立地代表H或含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基；以及R5代表H，滷素，或含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基。優選p代表0。
在較優選的此組化合物中，p代表0；g代表0或1；R1代表滷素，含有1至3個碳原子的烷氧基，或氰基；R2，R3，R4和R5均代表H；以及n代表2。在特別優選的此組化合物中，p代表0；g代表0或1；R1代表滷素，含有1至3個碳原子的烷氧基，或氰基；R2，R3，R4和R5均代表H；n代表2；並且當g代表1時，取代基R1位於苯並[b]噻吩環系的5位。在尤其優選的此組化合物中，p代表0；n代表2；g代表0或1；R2，R3，R4和R5均代表H；以及當g代表1時，R1代表氯，氟，甲氧基或氰基。最優選的是，在此組化合物中，p代表0；n代表2；g代表0或1；R2，R3，R4和R5均代表H；並且當g代表1時，取代基R1位於苯並[b]噻吩環系的5位。
在另一組優選的式I化合物中，A代表0；g代表0，1，2，3或4；n代表2；R1代表a)滷素，b)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基，c)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷氧基，d)烷硫基，烷基亞硫醯基或烷基磺醯基，它們各自含有1至3個碳原子且任選地被一個或多個滷原子取代，e)羥基，f)含有1至3個碳原子的醯氧基，g)含有1至3個碳原子的羥基烷基，h)氰基，i)含有1至6個碳原子的烷醯基，j)含有2至6個碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲醯基或氨基甲醯基甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含1至3個碳原子的烷基N-取代，1)氨磺醯基或氨磺醯甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基N-取代，或m)被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基任選取代的氨基；當g代表2，3或4時，R1可以相同或不同；R2，R3和R4獨立地代表H或含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基；以及R5代表H，滷素，或含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基。
在較優選的此組化合物中，m代表2；g代表0或1；R1代表滷素，含有1至3個碳原子的烷氧基，或氰基；R2，R3，R4和R5均代表H；以及n代表2。在特別優選的此組化合物中，n代表2；g代表0或1；R1代表滷素，含有1至3個碳原子的烷氧基，或氰基；R2，R3，R4和R5均代表H；n代表2；並且當g代表1時，取代基R1位於苯並[b]噻吩環系的5位。在尤其優選的此組化合物中，n代表2；R2，R3，R4和R5均代表H；以及g代表0。
式I化合物可以與可藥用酸形成的鹽的形式存在。這些鹽包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，甲磺酸鹽，硝酸鹽，馬來酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽[如(+)-酒石酸鹽，(-)酒石酸鹽或它們的混合物(包括外消旋混合物)]，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽以及與胺基酸如穀氨酸形成的鹽。式I混合物及其鹽可以溶劑化物(例如水合物)形式存在。
一些式I化合物含有一個或多個手性中心，並可以不同的旋光形式存在。當式I化合物中含有一個手性中心時，化合物以兩種對映體形式存在，本發明包括這兩種對映體以及對映體混合物。對映體可用本領域技術人員公知的方法拆分，例如，可通過形成可通過結晶法分離的非對映異構體鹽；形成可通過如結晶，氣-液相或液相色譜法分離的非對映異構衍生物或配合物；或在手性環境中，如在例如與手性配體鍵合的二氧化矽的手性載體上的或在手性溶劑存在下的氣-液相或液相色譜法等方式拆分。應當理解，當通過上述任一種分離方法將所需對映體轉化成另一化學個體時，需要另外的步驟來釋出所需的對映體。另一方面，特定對映體可通過採用光活性試劑，底物，催化劑或溶劑不對稱合成，或通過不對稱變換轉化一種對映體成另一種的方式合成。
當式I化合物中含有多於一個手性中心時，它可以非對映異構體形式存在。非對映異構體對可用本領域技術人員公知的方法，例如色譜法或結晶法分離，並且每對中的各個對映體可如上所述分離。本發明包括式I化合物的各種非對映異構體以及它們的混合物。
某些式I化合物可以各種互變異構體形式或以各種幾何異構體形式存在，本發明包括式I化合物的各種互變異構體和/或幾何異構體以及它們的混合物。
某些式I化合物可以各種可分離的穩定構象形式存在。例如，如果R4和/或R5為體積龐大基團時，由於位阻，一個或多個單鍵的旋轉將受到阻礙，這樣就存在可分離的穩定構象形式。由不對稱單鍵的受阻旋轉(例如由位阻或環張力造成)所造成的扭轉不對稱使得各種構象異構體的分離成為可能。本發明包括式I化合物的各種構象異構體以及它們的混合物。
某些式I化合物及其鹽可以多種結晶形式存在，本發明包括每一種結晶形式及其混合物。式I化合物及其鹽還可以以溶劑化物，例如水合物形式存在，本發明包括各種溶劑化物及它們的混合物。
不難理解，在其中g代表0的式I化合物中，取代基R1是不存在的，苯並環上的所有取代位置都被H佔據。同樣能夠理解，各結構式中所用的術語Ph表示苯基，Me表示甲基。
具體式I化合物包括3-(苯並[b]噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑；3-(苯並[b]噻吩-3-基)-6，7-二氫-5H-噻唑並[3，2-a]嘧啶；3-(苯並[b]呋喃-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑；3-(苯並[b]呋喃-3-基)-6，7-二氫-5H-噻唑並[3，2-a]嘧啶；3-(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑；3-(5-甲氧基苯並[b]噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑；3-(5-氟苯並[b]噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑；3-(5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基)苯並[b]噻吩-5-甲腈以及它們的可藥用鹽。
本發明還包括藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的式I化合物或其鹽以及可藥用稀釋劑或載體。
本文中所用的術語「活性化合物」是指式I化合物或其鹽。在治療使用時，活性化合物可通過口服，直腸，非腸道或局部途徑施用。因此，本發明的治療組合物可以適合口服、直腸、非腸道或局部施用的任何已知藥物組合物形式施用。適合在這類組合物中使用的可藥用載體是製藥領域公知的。本發明藥物組合物可包含0.1-99％重量活性化合物。本發明組合物一般製成單位劑量形式。優選活性成分的單位劑量為1-500mg。可用於這些組合物製備的賦形劑為製藥領域已知的賦形劑。
口服用組合物為本發明的優選組合物，它們可以為適合這種給藥的任何已知藥物形式，例如，片劑，膠囊，糖漿和水性或油性懸劑。用於製備這些組合物的賦形劑是製藥領域公知的。片劑可按下所述製備在崩解劑如玉米澱粉和潤滑劑如硬脂酸鎂存在下混合活性化合物和惰性稀釋劑如磷酸鈣，並用已知方法壓片混合物。片劑可用本發明技術人員公知的方式配製，以便它們能持續釋放本發明化合物。如果需要的話，這類片劑可用已知方法腸溶包衣，例如通過使用乙酸-鄰苯二甲酸纖維素包衣。類似地，含有活性化合物和加有或不加賦形劑的膠囊，例如硬或軟明膠膠囊可按常規方式製備，並且如果需要的話，用已知方法腸溶包衣。片劑和膠囊可以很方便地各自含有1至500mg活性化合物。適合口服施用的其它組合物包括，例如，水懸劑和油懸劑，其中前一種製劑含有懸浮在水介質中的活性化合物並存在有無毒懸浮劑如羧甲基纖維素鈉，而後一種製劑則含有懸浮在適宜植物油如花生油中的本發明化合物。
利用本領域技術人員公知的方式配製能持續釋放活性化合物的口服固體製劑形式。依據活性化合物的性質，包括本發明組合物的腸溶包衣固體口服製劑可能是較有利的。各種物質，如紫膠和/或糖可用作包衣劑，除此之外它們還能修飾口服製劑的物理形態。例如，如果需要的話，可以用已知方法通過採用乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和/或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素製得具有腸溶包衣的片劑或丸劑。
包括活性化合物(加有或不加賦形劑如脂肪油)的膠囊和/或泡狀物(caplet)(例如硬或軟明膠膠囊)可按常規方法製備，並且如果需要的話，可以用已知方式腸溶包衣。膠囊和/或泡狀物中的內容物可用能產生活性化合物持續釋放的已知方法製備。
包括本發明組合物的液體口服製劑為酏劑，懸浮液和/或糖漿(例如，含有懸浮在水介質中的活性化合物和存在有無毒懸浮劑[如羧甲基纖維素鈉]的水懸劑和/或含有懸浮在適當植物油[如花生油和/或向日葵油]的油懸劑)。液體口服製劑形式中還可以包括一種或多種甜味劑，調味劑，防腐劑和/或它們的混合物。
活性化合物可配製成含有或不含附加賦形劑的粒劑。粒劑可直接由患者攝取或者在攝取之前將它們加到適當的液體載體(例如水)中。粒劑可含有崩解劑(例如，由酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的可藥用起泡偶連物(efferbescent couple))，以促進在液體介質中的分散。
優選上述各種口服製劑含有約1mg至約1000mg，更優選約5mg至約500mg(例如10mg，50mg，100mg，200mg或400mg)活性化合物。
適合直腸施用的組合物為適合如此施用的各種已知藥物形式，例如，含有硬脂肪，半合成甘油酯，可可脂和/或聚乙二醇基質的栓劑。
藥物組合物還可以適於非腸道施用的已知藥劑形式(例如懸浮在水和/或油介質中的無菌懸浮液和/或溶在合適溶劑中的無菌溶液，優選與受治患者的血液等滲壓的溶液)非腸道施用(例如，皮下，肌內，真皮內和/或靜脈內施用[如注射和/或輸注])。非腸道製劑可以被滅菌(例如用微量過濾法和/或採用合適的滅菌劑[如環氧乙烷]滅菌)。非腸道製劑中可任選地加入一種或多種適合非腸道給藥用的下述可藥用輔劑局部麻醉劑，防腐劑，緩衝劑和/或其混合物。非腸道製劑在使用之前可貯存在合適的無菌密封容器內(例如安瓿和/或管瓶)。為增強貯存期間的穩定性，非腸道製劑可在注入到容器之後冷凍並在減壓條件下除去液體(例如水)。
藥物組合物可以適於經鼻給藥的已知藥劑形式(如噴霧劑，氣溶膠，噴霧液和/或粉劑)經鼻施用。可以使用本領域技術人員已知的計量劑量裝置(例如氣霧劑和/或吸入器)。
藥物組合物可以適合這種給藥的已知藥物形式(例如緩慢溶解片劑，口香糖，錠劑，糖錠，軟錠劑，凝膠，糊劑，漱口藥和/或粉劑)施用到口腔前庭(例如舌下)。
局部施用組合物可包括基質，本發明藥物活性化合物分散其中以使這些化合物與皮膚保持接觸，從而使本發明化合物透皮給藥。合適的經皮組合物可按下所述製備混合藥物活性化合物和局部給藥用賦形劑，如礦物油，凡士林和/或蠟，如石蠟或蜂蠟，以及強有效的經皮促進劑如二甲亞碸或丙二醇。另一方面，還可以將活性化合物分散在可藥用的乳膏或軟膏基質中。局部用製劑中的活性化合物的含量應保證能在局部用製劑貼敷在皮膚上的時間內傳輸出治療有效量的活性化合物。
本發明化合物還可以以源自外部的方式，如通過靜脈輸注的方式，或來自置在體內的化合物源的方式連續輸注施用。內部源包括含有被輸注化合物的植入貯存物，化合物通過如滲透或灌輸連續釋出。這種貯存物可以是(a)液體，如水溶性極差的衍生物如十二烷酸鹽形式的輸注化合物在可藥用油中的懸浮液或溶液，或(b)其中含有輸注化合物的合成樹脂或蠟狀物質的植入載體形式的固體物。載體可以是含有所有化合物的單一物體或或者為一系列各含有部分被傳遞化合物的數個物體。內部源中的化合物存在量應保證能在長時間期間內傳遞出治療有效量的化合物。
在一些製劑中，使用極小尺寸的顆粒形式(如通過流體能量研磨得到的顆粒)可能是有益的。
在本發明組合物中，如果需要的話，活性化合物可以與其它相容的藥物活性成分結合使用。
本發明還包括式I化合物作為藥物的應用。
含有治療有效量式I化合物的藥物組合物可用於治療人類抑鬱症，焦慮，精神病(例如精神分裂症)，遲發性運動障礙，肥胖，藥物上癮，藥物濫用，識別障礙，早老性痴呆，老年性痴呆，大腦局部缺血，強迫觀念與行為的活動，恐慌發作，社會恐怖症，飲食障礙和厭食，非胰島素依賴性糖尿病，高血糖和緊張狀態。儘管在這種治療中所施用的活性化合物的精確劑量取決於多種因素，如患者的年齡，病症的嚴重程度以及過去的醫療史，但總歸落在主治醫師的正確處置範圍之內，一般來講每天所給用的活性化合物的量在1至1000mg範圍內，優選5至500mg，以單劑量或分劑量形式一天一次或多次給藥。
本發明的另一目的是提供了式I化合物在製備治療人類下述疾病的藥物中的應用抑鬱症，焦慮，精神病(例如精神分裂症)，遲發性運動障礙，肥胖，藥物上癮，藥物濫用，識別障礙，早老性痴呆，老年性痴呆，大腦局部缺血，強迫觀念與行為的活動，恐慌發作，社會恐怖症，飲食障礙和厭食，非胰島素依賴性糖尿病，高血糖和緊張狀態。
本發明還提供了治療人類下述病症的方法抑鬱症，焦慮，精神病(例如精神分裂症)，遲發性運動障礙，肥胖，藥物上癮，藥物濫用，識別障礙，早老性痴呆，老年性痴呆，大腦局部缺血，強迫觀念與行為的活動，恐慌發作，社會恐怖症，飲食障礙和厭食，非胰島素依賴性糖尿病，高血糖和緊張狀態，包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的式I化合物。
式I化合物的製備方法在此加以描述。方法優選在大氣壓力下進行。
式I化合物可按下所述製備在酸如乙酸或硫酸存在下，於0-200℃溫度下，優選在20-150℃下，使式II化合物脫水
其中A，R1，R2，R3，R4，R5，g和n的定義同上。
式II化合物的製備如下在0-200℃溫度下，在溶劑如乙醇存在下，並任選地在酸如乙酸存在下，將式III化合物
其中R2，R3和n的定義同上，與式IV化合物反應
其中Z代表離去基團，例如，滷素如溴，而A，R1，R4，R5和g的定義則同上。上述反應優選在20-150℃溫度下加熱進行。
式I化合物還可以通過在0-200℃下，任選地在酸如乙酸存在下，並任選地在溶劑如乙醇存在下，由式III化合物與式IV化合物反應直接製備，其中式II中間體不分離。反應優選在20-150℃下加熱進行。
其中Z代表滷素的式IV化合物可通過在0-200℃下，在溶劑如四氫呋喃存在下，將式V化合物
其中A，R1，R4，R5和g的定義同上，與滷化劑如溴化劑象溴化苯基三甲銨或溴化銅(II)反應製備；上述反應優選在20-150℃下進行。
其中Z代表氯的式IV化合物可通過在路易斯酸如氯化鋁(III)或氯化錫(IV)存在下，在合適的溶劑中於-20-150℃下，將式VI化合物
其中A，R1，R5和g的定義同上，與式R4CH(Cl)COCl反應製備。
式V化合物可按下所述製備在合適溶劑如四氫呋喃中，於-60-150℃下，將式VII化合物
其中A，R1，R5和g的定義同上，與金屬化物(metallating agent)如丁基鋰反應，接著與醯化劑例如式R4CH2CONMe2化合物反應。
式V化合物還可以通過在路易斯酸如氯化鋁(III)或氯化錫(IV)存在下，在合適的溶劑中於-20-150℃下將式VI化合物與式R4CH2COCl反應而製得。
其中A代表O且R5代表H的式V化合物可以通過在0-150℃下，將式VIII化合物
其中R1，R4和g的定義同上，與二甲基甲醯胺縮二甲醇反應，接著冷卻並與三溴化硼反應製備。
其中A代表S且R4和R5均代表H，R1和g如前定義的式V化合物可按K.C.Majumdar和B.S.Thyagarajan在Journal of Sulphur Chemistry，A，1972，2，67至93頁中所述方法製備，製備如下所述其中A代表S，R4和R5均代表H且R1和g定義如上的式V化合物可通過在50-100℃下，在溶劑如乙酸中使式IX化合物與濃硫酸反應製備
其中g代表0，1，2，3或4，上述反應優選在90-95℃下進行。
式IX化合物可通過在溶劑如二氯甲烷中，於20-150℃下將式X化合物與鹼如氫氧化鈉反應製備
其中R1和g的定義同上。
式X化合物通過在合適的溶劑如氯仿存在下，於20-150℃，優選80-90℃下加熱式XI化合物而製備；
其中R1和g的定義同上。
式XI化合物按下所述製備在0-40℃下，在溶劑如氯仿中，使式XII化合物與氧化劑如間-氯過苯甲酸反應
其中R1和g的定義同上。
式XII化合物可按下所述製備在20-150℃下，在鹼如氫氧化鉀存在下，於溶劑如乙醇和水混合物中使式XIII化合物
其中X代表離去基團，例如滷素如氯，與式XIV化合物反應
其中R1和g的定義同上。
式XIII化合物可通過1，4-二氯丁-2-炔與苯酚在鹼如氫氧化鉀存在下在溶劑如乙醇和水的混合物中，於20-150℃下反應製得。
式I化合物與5-羥色胺(5-HT)受體相互作用的能力用下述試驗說明，此試驗測定了本發明化合物體外抑制氘化配體與5-HT受體，特別是與5-HT1A受體結合的能力。
將雄性Sprague-Dawley鼠(Charles River；體重150-250g)的腦海馬組織在冰冷卻的50mMTris-HCl緩衝液(在25℃測量pH為7.7，1∶40w/v)均化並在4℃下以30,000g離心10分鐘。將沉澱在同樣緩衝液中再均化，在37℃溫育10分鐘並在4℃下以30,000g離心10分鐘。將最後的沉澱再懸浮在含有4mM CaCl2，0.1％L-抗壞血酸和10μM鹽酸優降寧的50mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.7)中(相當於6.25mg溼重組織/ml)並立刻用於結合測定法中。
向含有[3H]8-羥基-2-(二丙基氨基)-1，2，3，4-四氫化萘([3H]8-OH-DPAT；50μl；2nM)和蒸餾水(50μl；全結合)或5-HT(50μl；10μM；非特異性結合)或試驗化合物(50μl；10-6M單一濃度，或10-11-10-3M範圍內的10個濃度)的管內加入等份(400μ1；相當於2.5mg溼重組織/管)上述膜製品，並在25℃溫育30分鐘。採用Skatron Cell Harvester，在高真空下通過Skatronl1734濾器迅速過濾終止溫育。濾器用冰冷的50mMTris-HCl緩衝液，pH7.7洗滌(25℃，洗滌放置在9，9，0)並乾燥。將刻痕濾紙片穿孔放入管瓶內，加入閃爍液並用液體閃爍計數法測定放射性。
計算單一濃度(10-6M)試驗化合物對氘化配體特異性結合的置換百分率。對於那些在10-6M下能置換≥50％氘化配體特異性結合的化合物，利用一系列化合物濃度，繪製置換曲線。根據曲線，得到產生50％特異性結合抑制的濃度(IC50)。然後採用下述公式計算抑制係數Ki
其中[配體]表示所用氘化配體的濃度，而KD則表示配體的平衡解離常數。
式I化合物與5-羥色胺(5-HT)重攝取位點相互作用的能力用下述試驗說明，此試驗測定了化合物體內抑制5-HT重攝取的能力。
利用電動特氟隆研杵(研缽與研杵間的直徑差為0.5mm)，在冰冷的0.32M蔗糖(1∶10w/v)均化雄性Sprague-Dawley鼠(Charles River；體重150-250g)的腦前皮組織。在4℃以1,500g離心10分鐘除去細胞核和細胞碎片。棄去沉澱(P1)，將上清液在4℃以30,000g離心10分鐘。將粗突觸小體沉澱(P2)再懸浮在克氏(Krebs-Henseleit)緩衝液中(相當於8.3mg溼重組織/ml)。
粗突觸小體在振搖水浴中於37℃溫育15分鐘。然後向含有275μl克氏緩衝液和50μl克氏緩衝液(全攝取)或50μl試驗化合物(10-6M單一濃度或10-11-10-3範圍內的10個濃度)或50μl苯吡烯胺(zimeldine)(10-5M；非特異性攝取)的管內加入等份上述液樣(150μl，相當於1.25mg溼重組織/管)。加入25μl新製備的[3H]5-HT(2nM)引發攝軋接著渦旋，並在振播水浴中於37℃繼續攝取5分鐘。採用Skatron細胞收集器，在高真空下通過Skatronl1734濾器迅速過濾終止攝取。濾器然後用8ml冰冷鹽水洗滌。將刻痕濾紙片穿孔放入管瓶內，加入閃爍液並用液體閃爍計數法測定放射性。
式I化合物與去甲腎上腺素重攝取位點相互作用的能力用下述試驗說明，此試驗測定化合物體外抑制去甲腎上腺素攝取的能力。
利用電動特氟隆研杵(研缽與研杵間的直徑差為0.5mm)，在冰冷的0.32M蔗糖(1∶10w/v)均化雄性Sprague-Dawley鼠(Charles River；體重150-250g)的腦前皮組織。在4℃以1,500g離心10分鐘除去細胞核和細胞碎片。棄去沉澱(P1)，將上清液在4℃以30,000g離心10分鐘。將粗突觸小體沉澱(P2)再懸浮在克氏生理緩衝液中(相當於16.7mg溼重組織/m1)。
粗突觸小體在振搖水浴中於37℃溫育15分鐘。然後向含有275μl克氏緩衝液和50μl克氏生理緩衝液(全攝取)或50μl試驗化合物(10-6M單一濃度或10-11-10-3M範圍內的10個濃度)或50μl去甲丙咪嗪(10-5M；非特異性攝取)的管內加入等份上述液樣(150μ1，相當於2.5mg溼重組織/管)。加入25μl新製備的[3H]去甲腎上腺素(10nM)引發攝取，接著渦旋，並在振搖水浴中於37℃繼續攝取5分鐘。採用Skatron細胞收集器，在高真空下通過whatman GF/B濾器迅速過濾終止攝取。濾器然後用8ml冰冷鹽水洗滌。將刻痕濾紙片穿孔放入管瓶內，加入閃爍液並用液體閃爍計數法測定放射性。
對於5-HT攝取和去甲腎上腺素攝取試驗，計算單一濃度(10-6M)試驗化合物對氘化配體的特異性攝取的抑制百分率。對於那些在10-6M下能抑制≥50％氘化配體特異性攝取的化合物，利用一系列化合物濃度，繪製它們的抑制曲線。根據曲線，得到產生50％特異性攝取抑制的濃度(IC50)。然後採用下述公式計算抑制常數Ki
其中[配體]表示所用氘化配體的濃度，而Km則表示配體的攝取位點的親和性。
對於下述實施例1至8的最終產物，下表1中給出了它們各自在上述5-HT1A結合試驗和5-HT和NA攝取試驗中得到的Ki值(nM)。數值為三次獨立測定的平均值，另有說明除外。％數值為10-6M下的％置換。
表1
*數值為兩次獨立測定的平均值**數值為一次測定的結果***未測試這些活性類型表明本發明化合物可用於治療中樞神經系統疾病，特別是抑鬱症和焦慮症。較之本領域已知的化合物，式I化合物具有改進的藥理分布圖。
本發明用下述僅作為例子的實施例進一步說明。各實施例的最終產物用一種或多種下述測試方法表徵高效液相色譜法；元素分析法；核磁共振光譜法和紅外光譜法。實施例1室溫下，於15分鐘內，向3-乙醯基苯並[b]噻吩(5g)的四氫呋喃(50ml)攪拌溶液內滴加入三溴化苯基三甲銨(9.6g)的四氫呋喃(20ml)溶液，然後室溫攪拌混合物35分鐘。加入100ml水，並過濾收集所產生的固體，水洗(2×50ml)並於室溫下真空乾燥，得到3-(2-溴乙醯基)苯並[b]噻吩(2.4g)，為白色固體。
將含3-(2-溴乙醯基)苯並[b]噻吩(2.39g)，2-咪唑烷硫酮(0.78g)，乙醇(60ml)和乙酸(40ml)的混合物加熱回流18小時，然後冷卻至室溫。過濾收集所產生的固體，用乙醚(2×50ml)洗滌，室溫下真空乾燥，得到3-(苯並[b]噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑一氫溴化物二水合物(2.96g)，為白色固體，m.p.239-240℃。另一種製備法-5℃及氮氣氣氛下，將26.32g三溴化苯基三甲銨於45分鐘內分批加到3-乙醯基苯並[b]噻吩(12.34g)的四氫呋喃(100ml)攪拌溶液內，然後室溫攪拌1小時。過濾收集所得固體，用100ml乙醚洗滌，在室溫下真空乾燥，並用乙醇結晶，得到3-(2-溴乙醯基)苯並[b]噻吩(10.9g)，為白色固體。
將含3-(2-溴乙醯基)苯並[b]噻吩(10.0g)，2-咪唑烷硫酮(4.0g)，乙醇(120ml)和乙酸(80ml)的混合物加熱回流24小時，然後冷卻至室溫。過濾收集所產生的固體，並於室溫下真空乾燥，得到3-(苯並[b]噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑一氫溴化物1.8水合物(11.6g)，為白色固體，m.p.227-229℃。實施例2將含3-(2-溴乙醯基)苯並[b]噻吩(3.35g；類似實施例1，另一種製備法中所述製得)，3，4，5，6-四氫-2-嘧啶硫醇(1.5g)，乙醇(150ml)和乙酸(100ml)的混合物加熱回流18小時，然後真空除去溶劑，餘下吸溼性橙色固體(4.96g)。在90-95℃下加熱橙色固體(4.84g)和5M硫酸(50ml)的混合物18小時，然後冷至室溫。過濾收集所產生的固體，用乙醚(3×50ml)洗滌，並於室溫下真空乾燥，得到3-(苯並[b]噻吩-3-基)-6，7-二氫-5H-噻唑並[3，2-a]嘧啶0.1氫溴化物0.45硫酸鹽(4.92g)，為淡粉色固體。將鹽(3g)混合物通過加入過量1M氫氧化鈉水溶液鹼化，並用二氯甲烷(3×45ml)提取產物。提取液用硫酸鎂乾燥，並真空除去溶劑，得到3-(苯並[b]噻吩-3-基)-6，7-二氫-5H-噻唑並[3，2-a]嘧啶(1.73g)，為奶油色固體，m.p.155-158℃。實施例3氮氣氛下，將1-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮(10g)和二甲基甲醯胺縮二甲醇(17.8g)的混合物於80℃攪拌4小時，然後真空濃縮，餘下粘性油。將油溶於二氯甲烷(80ml)，並在冰浴冷卻下攪拌，與此同時在15分鐘內滴加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液；104ml)。加完之後，在冰冷卻下進一步攪拌混合物1.5小時，隨後傾入過量的冰和飽和碳酸氫鈉水溶液內。產物用二氯甲烷(3×200)提取並水洗(2×200ml)合併的提取液，乾燥(硫酸鈉)並真空除去溶劑，得到4.25g3-乙醯基苯並[b]呋喃，為暗紅色油。
室溫及氮氣氛下，於5分鐘內將溴化苯基三甲銨(2.47g)的四氫呋喃(20ml)溶液滴加到攪拌著的3-乙醯基苯並[b]呋喃(1g)的四氫呋喃(20ml)溶液內，然後將混合物在室溫下進一步攪拌1.5小時，過濾，並真空除去溶劑。殘留物用乙醚研製，並過濾收集所得固體，室溫下真空乾燥，得到3-(2-溴乙醯基)苯並[b]呋喃(0.25g)，為灰白色固體。
將含3-(2-溴乙醯基)苯並[b]呋喃(0.25g)，2-咪唑烷硫酮(0.11g)，乙醇(30ml)和乙酸(20ml)的混合物加熱回流20小時，然後冷卻至室溫。過濾收集所形成的固體，用乙醚洗滌，並於室溫下真空乾燥，得到3-(苯並[b]呋喃-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑一氫溴化物一水合物(0.145g)，為白色固體，m.p.242-244℃。另一種製備法氮氣氛下，將1-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮(77.2g)和二甲基甲醯胺縮二甲醇(137.5g)的混合物於80℃攪拌4小時，然後真空濃縮，餘下粘性油。將油溶於二氯甲烷(620ml)，然後冷卻攪拌的溶液至0℃。0-5℃下，於1.75小時內滴加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液；800ml)，然後在0-5℃下進一步攪拌混合物1.5小時，隨後傾到過量的冰和飽和碳酸氫鈉水溶液內。在不時攪拌下分批加入固體碳酸氫鈉，直至泡藤停止。產物用二氯甲烷(3×600)提取，爾後水洗(2×600ml)合併的提取液，乾燥(硫酸鈉)並真空除去溶劑，得到78.9g 3-乙醯基苯並[b]呋喃，為棕色油。
氮氣氛下，將新研磨的溴化銅(II)(87.4g)的乙酸乙酯(625ml)懸浮液加熱攪拌至回流，然後加入3-乙醯基苯並[b]呋喃(40g)的氯仿(625ml)溶液。隨後在劇烈攪拌下加熱回流混合物5小時，並在室溫下放置48小時，再加熱回流1小時，隨後冷卻至室溫並過濾。真空除去溶劑，殘留物用乙醚(11)研製，並過濾收集所得固體，研磨成精細粉末，並於室溫下真空乾燥，得到3-(2-溴乙醯基)苯並[b]呋喃(26g)，為暗灰色固體。濃縮乙醚母液，得到第二批灰色固體(10.9g)。
加熱回流含36.9g 3-(2-溴乙醯基)苯並[b]呋喃，2-咪唑烷硫酮(15.75g)，乙醇(600ml)和400ml乙酸的混合物21小時，然後冷卻至室溫。過濾收集所形成的固體，用乙醚(500ml)洗滌，並溶於500ml甲醇中。加入2g木炭並攪拌熱混合物數分鐘，然後過濾並使之冷卻至室溫。過濾收集所形成的固體，研磨成細粉，並於80℃真空乾燥，得到3-(苯並[b]呋喃-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑一氫溴化物0.7水合物(28.1g)，為灰白色固體，m.p.251-254.5℃。實施例4將溴化銅(II)(3.95g)在氯仿(25ml)和乙酸乙酯(25ml)混合物中的懸浮液加熱攪拌至回流溫度，加入3-乙醯基苯並[b]呋喃(1.7g，按實施例3，另一種製備法中所述製得)。將攪拌著的混合物加熱回流1小時，冷卻至室溫，過濾，並真空除去溶劑。殘留物溶於乙醇(30ml)和乙酸(20m1)混合液中，加入3，4，5，6-四氫-2-嘧啶硫醇(0.25g)，加熱回流混合物18小時。真空除去溶劑，加入1M硫酸(20ml)，然後在90-95℃下加熱混合物48小時，冷卻至室溫，加1M氫氧化鈉水溶液鹼化。產物用氯仿(3×20ml)提取，爾後用硫酸鈉乾燥合併的提取液，並真空除去溶劑，得到3-(苯並[b]呋喃-3-基)-6，7-二氫-5H-噻唑並[3，2-a]嘧啶(0.15g)，為淺黃色固體，m.p.128-130℃。實施例5將苯酚(50.8g)，氫氧化鉀(30g)，乙醇(200ml)和水(50ml)的混合物加熱攪拌回流1小時，然後冷卻至30℃。於3.5小時內滴加入100g1，4-二氯丁-2-炔在60ml乙醇中的溶液，然後室溫攪拌混合物18小時，過濾。濾餅用乙醇(60ml)洗滌，合併濾液和洗滌液。真空除去溶劑，蒸餾殘留物，得到1-氯-4-苯氧基丁-2-炔(52.5g)，為無色油，b.p.92-98℃/0.53毫巴。
室溫及氮氣氛下，向4-氯苯硫酚(42g)在乙醇(425ml)和水(25ml)混合液中的攪拌溶液內加入氫氧化鉀(16.3g)在乙醇(480ml)和水(120ml)混合液中的溶液，爾後室溫攪拌混合物4小時。3小時內，滴加入1-氯-4-苯氧基丁-2-炔(52.5g)在乙醇(425ml)和水(25ml)混合液中的溶液，然後室溫攪拌混合物18小時，並過濾。水(500ml)洗濾餅，隨後合併濾液和洗滌液並真空濃縮除去乙醇。利用乙酸乙酯(2×250ml)將產物從含水殘留物中提取出，然後用水(100ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌合併的提取液，乾燥(硫酸鎂)，並真空除去溶劑，得到1-(4-氯苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔和1-氯-4-苯氧基丁-2-炔的4∶1混合物(79.65g)，為淺黃色油，此產物未經純化直接使用。
2.5小時內，將間-氯過苯甲酸(55％純度；81g)的二氯甲烷(1400ml)溶液滴加到攪拌著的粗1-(4-氯苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔(74.5g)的二氯甲烷(600ml)冰冷溶液內，爾後室溫攪拌混合物18小時並過濾。濾液用5％碳酸鈉水溶液(3×750ml)和水(3×500ml)洗滌，隨後用硫酸鈉乾燥，並真空除去溶劑。將殘留物溶於熱二氯甲烷(40ml)內，加入石油醚(b.p.60-80℃)(75ml)，研製混合物，過濾收集所得膠粘固體，用熱乙醚(500ml)研製，過濾收集，真空乾燥後，得到1-(4-氯苯亞硫醯基)-4-苯氧基丁-2-炔固體(21.73g)，m.p.102-103℃.
氮氣氛下，將1-(4-氯苯亞硫醯基)-4-苯氧基丁-2-炔(17.45g)和氯仿(150ml)的混合物在80-85℃外部溫度下加熱5小時，真空除去溶劑，得到5-氯-3-亞甲基-2-苯氧基甲基-2，3-二氫苯並[b]噻吩-2-醇(17.45g)，為粘性黃綠色油。
將5-氯-3-亞甲基-2-苯氧基甲基-2，3-二氫苯並[b]噻吩-2-醇(16.9g)的二氯甲烷(250ml)溶液與5M氫氧化鈉水溶液(150ml)一同劇烈搖動數秒鐘，然後分離有機相，水(150ml)洗，乾燥(硫酸鎂)並真空除去溶劑，得到1-(5-氯-2，3-二氫苯並[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(16.4g)，為粉色固體。此固體未經進一步純化而直接使用。
氮氣氛下，將含1-(5-氯-2，3-二氫苯並[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(15.3g)，乙酸(75ml)和濃硫酸(15滴)的混合物在90-95℃下加熱20小時，然後真空除去溶劑。殘留物分配在二氯甲烷(250ml)和5M氫氧化鈉水溶液(100ml)之間，然後分離水相，並用二氯甲烷(50ml)洗滌。合併的二氯甲烷溶液用水(100ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，並真空除去溶劑，得到3-乙醯基-5-氯苯並[b]噻吩(10.7g)，為紅棕色油，室溫下它會慢慢固化。
氮氣氛下，於30分鐘內向攪拌著的3-乙醯基-5-氯苯並[b]噻吩(2g)的四氫呋喃(25ml)溶液中分批加入3.6g三溴化苯基三甲銨，然後室溫攪拌混合物3小時並過濾。濾餅用10ml四氫呋喃洗滌，隨後合併濾液和洗滌液，並真空除去溶劑，得到3-(2-溴乙醯基)-5-氯苯並[b]噻吩灰色固體(4.2g)，此產物未經純化而直接使用。
氮氣氛下，將粗3-(2-溴乙醯基)-5-氯苯並[b]噻吩(4.2g)，2-咪唑烷硫酮(1g)，乙醇(15ml)和乙酸(10ml)的混合物加熱回流18小時，然後冷卻至室溫。過濾收集所得固體，用乙醇(15ml)洗滌，真空乾燥，得到3-(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑一氫溴化物(2.1g)，為白色固體，m.p.286-288℃(分解)。實施例6室溫及氮氣氛下，向4-甲氧基苯硫酚(32.7g)在乙醇(400m1)和水(25ml)混合液中的攪拌溶液內加入氫氧化鉀(14.9g)在乙醇(450ml)和水(110ml)混合液中的溶液，爾後室溫攪拌混合物4小時。3小時內，滴加入1-氯-4-苯氧基丁-2-炔(48g；類似實施例5所述製得)在乙醇(400ml)和水(25ml)混合液中的溶液，然後室溫攪拌混合物18小時。真空濃縮混合物除去乙醇。然後將產物提取到乙酸乙酯(2×250ml)內。然後用水(100ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌合併的提取液，乾燥(硫酸鎂)，並真空除去溶劑，得到1-(4-甲氧基苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔和1，4-雙(4-甲氧基苯硫基)丁-2-炔的9∶1油狀混合物(76.9g)，此產物未經純化直接使用。
2.5小時內，將間-氯過苯甲酸(55％純度；84.9g)的二氯甲烷(1400ml)溶液滴加到攪拌著的粗1-(4-甲氧基苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔(76.9g)的二氯甲烷(600ml)冰冷溶液內，爾後室溫攪拌混合物18小時並過濾。濾液用5％碳酸鈉水溶液(3×750ml)和水(3×500ml)洗滌，隨後用硫酸鈉乾燥，並分成兩等份。
常壓蒸除第-份中的溶劑，得到粗1-(4-甲氧基苯基亞硫醯基)-4-苯氧基丁-2-炔(44g)，為暗棕色膠。
真空除去第二份中的溶劑，得到粗1-(4-甲氧基苯基亞硫醯基)-4-苯氧基丁-2-炔(31.4g)，為橙黃色膠。
NMR分析這兩種膠表明，第二種的純度較高，因此將其用於隨後的步驟中。氮氣氛下，將1-(4-甲氧基苯亞硫醯基)-4-苯氧基丁-2-炔(2.1g)和氯仿(25ml)的混合物在80-85℃外部溫度下加熱1小時，在室溫下放置18小時，並在90-95℃外部溫度下再加熱6小時。蒸除溶劑，得到粗製5-甲氧基-3-亞甲基-2-苯氧基甲基-2，3-二氫苯並[b]噻吩-2-醇，為橙色膠。將橙色膠溶於二氯甲烷(30ml)並與5M氫氧化鈉水溶液(25ml)一同劇烈搖動數秒鐘，然後分離有機相，水(25ml)洗，乾燥(硫酸鎂)並真空除去溶劑，得到粗製1-(5-甲氧基-2，3-二氫苯並[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(1.94g)，為紅色膠。該產物未經進一步純化而直接使用。
將1-(5-甲氧基-2，3-二氫苯並[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(1.94g)，乙酸(10ml)和濃硫酸(2滴)的混合物在90-95℃下加熱18小時，然後真空除去溶劑。殘留物分配在二氯甲烷(50ml)和5M氫氧化鈉水溶液(30ml)之間，隨後分離水相，並用二氯甲烷(30ml)洗滌。合併的二氯甲烷溶液用水(30ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，並真空除去溶劑，得到棕色膠(1.3g)。用矽膠快速色譜提純樹膠物，採用10-15％乙酸乙酯和石油醚(b.p.60-80℃)混合物作為洗脫劑。合併合適部分，真空除去溶劑，得到3-乙醯基-5-甲氧基苯並[b]噻吩(0.37g)，為淺棕色膠。
氮氣氛下，於30分鐘內向攪拌著的3-乙醯基-5-甲氧基苯並[b]噻吩(0.36g)的四氫呋喃(5ml)溶液中分批加入0.66g三溴化苯基三甲銨，然後室溫攪拌混合物1.75小時並過濾。濾餅用5ml四氫呋喃洗滌，隨後合併濾液和洗滌液，並真空除去溶劑。將殘留物溶於乙醇(8ml)中，加入乙酸(2ml)和2-咪唑烷硫酮(0.18g)，並在氮氣氛下加熱回流混合物18小時，然後冷卻至室溫。過濾收集所得固體，用乙醇(5ml)洗滌，在70℃下真空乾燥，得到3-(5-甲氧基苯並[b]噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑一氫溴化物(0.3g)，為米色固體，m.p.246-248℃。另一種製備法室溫及氮氣氛下，向4-甲氧基苯硫酚(8.55g)在乙醇(100ml)和水(6.5ml)混合液中的攪拌溶液內加入氫氧化鉀(3.4g)在乙醇(110ml)和水(28ml)混合液中的溶液，爾後室溫攪拌混合物3.5小時。在1.5小時內，滴加入1-氯-4-苯氧基丁-2-炔(11g；類似實施例5所述製得)在乙醇(100ml)和水(6.5ml)混合液中的溶液，然後室溫攪拌混合物18小時。真空濃縮混合物除去乙醇。然後將產物提取到乙酸乙酯(2×80ml)內。然後用水(30ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌合併的提取液，乾燥(硫酸鎂)，並真空除去溶劑，得到一油狀物(17.7g)。將此油狀物通過矽膠快速色譜純化，用10-20％的乙酸乙酯和石油醚(b.p.60-80℃)混合液作為洗脫劑。合併適當部分並真空除去溶劑，得到油狀1-(4-甲氧基苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔(13.7g)。
2.5小時內，將間-氯過苯甲酸(55％純度；15.2g)的氯仿(300ml)溶液滴加到攪拌著的1-(4-甲氧基苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔(13.7g)的氯仿(125ml)冰冷溶液內，爾後室溫攪拌混合物18小時並過濾。濾液用5％碳酸鈉水溶液(3×150ml)和水(3×100ml)洗滌，隨後用硫酸鎂乾燥，並過濾。在氮氣氛下，於80-85℃外部溫度下加熱濾液6小時，並室溫放置18小時，再在80-85外部溫度下攪拌1.5小時，然後冷卻。真空除去溶劑，殘留物溶於二氯甲烷(250ml)，並與5M氫氧化鈉水溶液(150ml)一同劇烈搖動數秒鐘，然後分離有機溶液，水(2×150ml)洗，乾燥(硫酸鎂)並真空除去溶劑，殘留物通過矽膠快速色譜純化，採用12.5-25％的乙酸乙酯和石油醚(b.p.60-80℃)混合物作為洗脫劑。合併適當部分，並真空除去溶劑，得到樹膠狀1-(5-甲氧基-2，3-二氫苯並[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(4.5g)。
將1-(5-甲氧基-2，3-二氫苯並[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(4.5g)，乙酸(20ml)和濃硫酸(5滴)的混合物於氮氣氛下在90-95℃加熱3小時，然後真空除去溶劑。殘留物分配在二氯甲烷(100ml)和5M氫氧化鈉水溶液(50ml)之間，然後分離水相，並用二氯甲烷(50ml)洗滌。合併的二氯甲烷溶液用水(50ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，並真空除去溶劑，得到橙色-棕色油(3.2g)。用矽膠快速色譜提純此油，採用20-25％乙酸乙酯和石油醚(b.p.60-80℃)混合物作為洗脫劑。合併合適部分，真空除去溶劑，得到3-乙醯基-5-甲氧基苯並[b]噻吩(1.8g)，為灰白色固體。
氮氣氛下，於30分鐘內向攪拌著的3-乙醯基-5-甲氧基苯並[b]噻吩(1.8g)的四氫呋喃(20ml)溶液中分批加入3.3g三溴化苯基三甲銨，然後室溫攪拌混合物1小時並過濾。濾餅用20ml四氫呋喃洗滌，隨後合併濾液和洗滌液，並真空除去溶劑。將殘留物溶於乙醇(25ml)中，加入乙酸(18ml)和2-咪唑烷硫酮(0.9g)，並在氮氣氛下加熱回流混合物18小時，然後冷卻至室溫。過濾收集所得固體，用乙醇(25ml)洗滌，在70℃下真空乾燥，得到3-(5-甲氧基苯並[b]噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑一氫溴化物(1.55g)，為白色固體，m.p.246-248℃。實施例7室溫及氮氣氛下，向4-氟苯硫酚(26.3g)在乙醇(300ml)和水(18ml)混合液中的攪拌溶液內加入氫氧化鉀(11.5g)在乙醇(340ml)和水(85ml)混合液中的溶液，爾後室溫攪拌混合物4小時。在1.5小時內，滴加入1-氯-4-苯氧基丁-2-炔(37g；類似實施例5所述製備)在乙醇(300ml)和水(18ml)混合液中的溶液，然後室溫攪拌混合物24小時。真空濃縮混合物除去乙醇。然後將產物用水(100ml)稀釋並提取到乙酸乙酯(2×250ml)內。然後用水(100ml)和飽和鹽水(100ml)洗滌合併的提取液，乾燥(硫酸鎂)，並真空除去溶劑，得到黃色油(59.2g)。此油在室溫下部分固化，過濾收集固體，用石油醚(b.p.40-60℃)洗滌，並於室溫下真空乾燥，得到1-(4-氟苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔(39.3g)，為白色固體。
在2.75小時內，將間-氯過苯甲酸(55％純度；23.1g)的氯仿(450ml)溶液滴加到攪拌著的1-(4-氟苯硫基)-4-苯氧基丁-2-炔(20g)的氯仿(190ml)冰冷溶液內，爾後室溫攪拌混合物18小時並過濾。濾液用5％碳酸鈉水溶液(3×230ml)和水(3×150ml)洗滌，隨後用硫酸鎂乾燥，並再過濾。
氮氣氛下，將濾液在80-85℃外部溫度下加熱1.5小時，然後在室溫下放置18小時，並在80-85℃外部溫度下再加熱7小時，隨後再室溫放置65小時。蒸除溶劑，得到粗製5-氟-3-亞甲基-2-苯氧基甲基-2，3-二氫苯並[b]噻吩-2-醇(22.45g)，為黃色粘性油。
將所得油溶於二氯甲烷(380ml)並與5M氫氧化鈉水溶液(230ml)一同劇烈搖動數秒鐘，隨後分離有機相，水(4×230ml)洗，乾燥(硫酸鎂)並真空除去溶劑，得到粗製1-(5-氟-2，3-二氫苯並[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(20.6g)，為粉紅色油。室溫下此產物會慢慢固化。
氮氣氛下，將粗製1-(5-氟-2，3-二氫苯並[b]噻吩-3-基)-2-苯氧基乙酮(5g)，乙酸(23ml)和濃硫酸(6滴)的混合物在90-95℃下加熱16小時，然後真空除去溶劑。殘留物分配在二氯甲烷(120ml)和5M氫氧化鈉水溶液(60ml)之間，然後分離水相，並用二氯甲烷(60ml)洗滌。合併的二氯甲烷溶液用水(4×50ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，並真空除去溶劑，得到紅棕色固體(3.55g)。固體通過矽膠快速色譜提純，採用17∶3的石油醚(b.p.60-80℃)和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。合併需要部分，真空除去溶劑，得到3-乙醯基-5-氟苯並[b]噻吩(1.8g)，為灰白色固體，m.p.90-92℃。
氮氣氛下，於30分鐘內向攪拌著的3-乙醯基-5-氟苯並[b]噻吩(0.2g)的四氫呋喃(4.5m1)溶液中分批加入0.4g三溴化苯基三甲銨，然後室溫攪拌混合物1小時，接著在室溫下放置18小時，並過濾。真空除去溶劑，並將殘留物與按類似方式由3-乙醯基-5-氟苯並[b]噻吩(1.5g)製得的產物合併。將合併的殘留物溶於乙醇(47ml)中，加入2-咪唑烷硫酮(0.9g)和乙酸(31ml)，並在氮氣氛下加熱回流混合物20小時，然後冷卻至室溫。過濾收集所得固體，用乙醇洗滌，於60℃下真空乾燥，得到3-(5-氟苯並[b]噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑一氫溴化物(1.7g)，為黃色結晶固體，m.p.264-266℃。實施例8室溫及氮氣氛下，向4-巰基苄腈(18.0g；按S.Krishnamurthy和D.Aimino在J.Org.Chem.，1989，54，4458中所述方法製得)在乙醇(195ml)和水(12ml)混合液中的攪拌溶液內加入氫氧化鉀(7.5g)在乙醇(220ml)和水(55ml)混合液中的溶液，隨後室溫攪拌混合物4.5小時。在1.5小時內，滴加入1-氯-4-苯氧基丁-2-炔(24.1g；類似實施例5所述製備)在乙醇(195ml)和水(12ml)混合液中的溶液，然後室溫攪拌混合物17小時。真空濃縮混合物除去乙醇。隨後將產物用水(150ml)稀釋並提取到乙酸乙酯(2×250ml)內。用水(100ml)和飽和鹽水(100ml)洗滌合併的提取液，乾燥(硫酸鎂)，並真空除去溶劑，得到4-(4-苯氧基丁-2-炔硫基)苄腈(37.7g)，為灰白色固體。
在2.5小時內，將間-氯過苯甲酸(55％純度；23.lg)的氯仿(450ml)溶液滴加到攪拌著的4-(4-苯氧基丁-2-炔硫基)苄腈(22.1g)的氯仿(190ml)冰冷溶液內，爾後室溫攪拌混合物16小時並過濾。濾液用5％碳酸鈉水溶液(3×230ml)和水(3×1 50ml)洗滌,隨後用硫酸鎂乾燥，並再過濾。
氮氣氛下，將濾液在80-85℃外部溫度下加熱1.5小時，然後在室溫下放置18小時，並在80-85℃外部溫度下再加熱6小時，隨後再室溫放置18小時。蒸除溶劑，得到粗製2-羥基-3-亞甲基-2-苯氧基甲基-2，3-二氫苯並[b]噻吩-5-甲腈(22.7g)，為灰白色固體。
將所得固體溶於二氯甲烷(380ml)並與5M氫氧化鈉水溶液(230ml)一同劇烈搖動數秒鐘，隨後分離有機相，水(4×230ml)洗乾燥(硫酸鎂)並真空除去溶劑，得到粗製3-(2-苯氧基乙醯基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-5-甲腈(23.1g)，為淡粉色固體。
氮氣氛下，將粗製3-(2-苯氧基乙醯基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-5-甲腈(5g)，乙酸(20ml)和濃硫酸(5滴)的混合物在90-95℃下加熱20小時，然後真空除去溶劑。殘留物分配在二氯甲烷(100ml)和5M氫氧化鈉水溶液(60ml)之間，然後分離水相，並用二氯甲烷(50ml)洗滌。合併的二氯甲烷溶液用水(6×50ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，並真空除去溶劑，得到粉色固體(3.5g)。固體通過矽膠快速色譜提純，採用3∶2的石油醚(b.p.60-80℃)和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。合併適當部分，真空除去溶劑，得到3-乙醯基苯並[b]噻吩-5-甲腈(1.5g)，為淡粉色固體。
氮氣氛下，於30分鐘內向攪拌著的3-乙醯基苯並[b]噻吩-5-甲腈(1.5g)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入三溴化苯基三甲銨(2.8g)的四氫呋喃(5ml)溶液，然後室溫攪拌混合物2小時，過濾收集所形成的固體並用乙醇(21ml)和乙酸(14ml)的熱混合物研製。過濾收集所得產物並真空乾燥，得到3-(溴乙醯基)苯並[b]噻吩-5-甲腈(1.05g)，為白色固體。
將3-(溴乙醯基)苯並[b]噻吩-5-甲腈(1.05g)，2-咪唑烷硫酮(0.4g)，乙醇(31.5ml)和乙酸(21ml)的混合物在氮氣氛下加熱回流24小時，然後在冰中冷卻。過濾收集所形成的沉澱，用乙醚洗滌，並於65℃下真空乾燥，得到3-(5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻吩-5-甲腈一氫溴化物(1g)，為白色固體，m.p.303-305℃。實施例9本發明化合物在製備藥物組合物方面的用途用下列描述加以說明。在此描述中，術語「活性化合物」代表本發明的任一化合物，但尤指上述任一實施例中的最終產物化合物。a)膠囊劑在膠囊的製備中，解聚集並摻合10份重量活性化合物和240份重量乳糖。將混合物注入硬明膠膠囊內，每粒膠囊內含有單位劑量或部分單位劑量活性化合物。b) 片劑片劑由下述各成分製備重量份活性化合物 10乳糖 190玉米澱粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸鎂 3將活性化合物，乳糖和部分澱粉解聚集並摻合，並將所得混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液成粒。乾燥顆粒與硬脂酸鎂和剩餘澱粉共混。然後用壓片機壓制混合物，得到每片含單位劑量或部分單位劑量活性化合物的片劑。c) 腸溶包衣片劑片劑按上(b)中所述方法製備。利用常規方法，採用20％乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和3％鄰苯二甲酸二乙酯的乙醇二氯甲烷(1∶1)溶液腸溶包衣片劑。d) 栓劑在栓劑的製備中，將100份重量活性化合物摻合到1300份重量甘油三酯栓劑基質中，並將混合物製成其中每粒含有治療有效量活性成分的栓劑。
權利要求
1.包括其可藥用鹽的的式I化合物
其中A代表S(O)p或O；p代表0，1或2；g代表0，1，2，3，或4；n代表2或3；R1代表a)滷素，b)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基，c)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷氧基，d)烷硫基、烷基亞硫醯基或烷基磺醯基，它們各自含有1至3個碳原子且任選地被一個或多個滷原子取代，e)羥基，f)含有1至3個碳原子的醯氧基，g)含有1至3個碳原子的羥基烷基，h)氰基，i)含有1至6個碳原子的烷醯基，j)含有2至6個碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲醯基或氨基甲醯基甲基，它們各自任選地被一個或兩個含1至3個碳原子的烷基N-取代，1)氨磺醯基或氨磺醯甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基N-取代，或m)被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基任選取代的氨基；當g代表2，3或4時，各R1可以相同或不同；R2，R3和R4獨立地代表H或含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基；和R5代表a)滷素，b)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基，c)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷氧基，d)烷硫基、烷基亞硫醯基或烷基磺醯基，它們各自含有1至3個碳原子且任選地被一個或多個滷原子取代，e)羥基，f)含有1至3個碳原子的醯氧基，g)含有1至3個碳原子的羥烷基，h)氰基，i)含有1至6個碳原子的烷醯基，j)含有2至6個碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲醯基或氨基甲醯基甲基，它們各自任選地被一個或兩個含1至3個碳原子的烷基N-取代，1)氨磺醯基或氨磺醯甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基N-取代，m)被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基任選取代的氨基，或n)H。
2.權利要求1的式I化合物，其中A代表S(O)p或O；p代表0，1或2；g代表0，1，2，3或4；n代表3；R1代表a)滷素，b)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基，c)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷氧基，d)烷硫基、烷基亞硫醯基或烷基磺醯基，它們各自含有1至3個碳原子且任選地被一個或多個滷原子取代，e)羥基，f)含有1至3個碳原子的醯氧基，g)含有1至3個碳原子的羥基烷基，h)氰基，i)含有1至6個碳原子的烷醯基，j)含有2至6個碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲醯基或氨基甲醯基甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含1至3個碳原子的烷基N-取代，1)氨磺醯基或氨磺醯甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基N-取代，或m)被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基任選取代的氨基；當g代表2，3或4時，R1可以相同或不同；R2，R3和R4獨立地代表H或含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基，和R5代表H，滷素，或含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基。
3.權利要求1的式I化合物，A代表S(O)p或O；p代表0，1或2；g代表0，1，2，3或4；n代表2；R1代表a)滷素，b)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基，c)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷氧基，d)烷硫基、烷基亞硫醯基或烷基磺醯基，它們各自含有1至3個碳原子且任選地被一個或多個滷原子取代，e)羥基，f)含有1至3個碳原子的醯氧基，g)含有1至3個碳原子的羥基烷基，h)氰基，i)含有1至6個碳原子的烷醯基，j)含有2至6個碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲醯基或氨基甲醯基甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含1至3個碳原子的烷基N-取代，1)氨磺醯基或氨磺醯甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基N-取代，或m)被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基任選取代的氨基，當g代表2，3或4時，R1可以相同或不同；R2，R3和R4獨立地代表H或含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基；以及R5代表H，滷素，或含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基。
4.權利要求1或3的式I化合物，其中p代表0；g代表0或1；R1代表滷素，含有1至3個碳原子的烷氧基，或氰基；R2，R3，R4和R5均代表H；以及n代表2。
5.權利要求1的式I化合物，其中A代表0；g代表0，1，2，3或4；n代表2；R1代表a)滷素，b)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基，c)含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷氧基，d)烷硫基、烷基亞硫醯基或烷基磺醯基，它們各自含有1至3個碳原子且任選地被一個或多個滷原子取代，e)羥基，f)含有1至3個碳原子的醯氧基，g)含有1至3個碳原子的羥基烷基，h)氰基，i)含有1至6個碳原子的烷醯基，j)含有2至6個碳原子的烷氧羰基，k)氨基甲醯基或氨基甲醯基甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含1至3個碳原子的烷基N-取代，1)氨磺醯基或氨磺醯甲基，它們各自任選地被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基N-取代，或m)被一個或兩個各含有1至3個碳原子的烷基任選取代的氨基，當g代表2，3或4時，R1可以相同或不同；R2，R3和R4獨立地代表H或含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基，以及R5代表H，滷素，或含有1至3個碳原子且被一個或多個滷原子任選取代的烷基。
6.權利要求1或5的式I化合物，其中n代表2；g代表0或1；R1代表滷素，含有1至3個碳原子的烷氧基，或氰基；R2，R3，R4和R5均代表H；以及n代表2。
7.權利要求1的式I化合物，所述化合物選自3-(苯並[b]噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑；3-(苯並[b]噻吩-3-基)-6，7-二氫-5H-噻唑並[3，2-a]嘧啶；3-(苯並[b]呋喃-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑；3-(苯並[b]呋喃-3-基)-6，7-二氫-5H-噻唑並[3，2-a]嘧啶；3-(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑；3-(5-甲氧基苯並[b]噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑；3-(5-氟苯並[b]噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑；3-(5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基)苯並[b]噻吩-5-甲晴；和它們的可藥用鹽。
8.權利要求1的式I化合物，所述化合物為3-(苯並[b]噻吩-3-基)-5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑；和其可藥用的鹽。
9.一種藥物組合物，包括治療有效量的前述任一權利要求中所述的式I化合物和可藥用的稀釋劑或載體。
10.用作藥物的權利要求1的式I化合物。
11.用於治療人類下述疾病的權利要求1的式I化合物抑鬱症，焦慮，精神病，遲發性運動障礙，肥胖，藥物上癮，藥物濫用，識別障礙，早老性痴呆，老年性痴呆，大腦局部缺血，強迫觀念與行為的活動，恐慌發作，社會恐怖症，飲食障礙和厭食，非胰島素依賴性糖尿病，高血糖和緊張狀態。
12.權利要求1的式I化合物在製備治療人類下述疾病的藥物中的應用抑鬱症，焦慮，精神病，遲發性運動障礙，肥胖，藥物上癮，藥物濫用，識別障礙，早老性痴呆，老年性痴呆，大腦局部缺血，強迫觀念與行為的活動，恐慌發作，社會恐怖症，飲食障礙和厭食，非胰島素依賴性糖尿病，高血糖和緊張狀態。
13.治療人類下述病症的方法抑鬱症，焦慮，精神病，遲發性運動障礙，肥胖，藥物上癮，藥物濫用，識別障礙，早老性痴呆，老年性痴呆，大腦局部缺血，強迫觀念與行為的活動，恐慌發作，社會恐怖症，飲食障礙和厭食，非胰島素依賴性糖尿病，高血糖和緊張狀態，該方法包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的權利要求1的式I化合物。
14.權利要求1中所述的式I化合物的製備方法，包括在0-200℃下，任選地在酸存在下以及任選地在溶劑存在下，使式III化合物
與式IV化合物反應
全文摘要
本發明提供了式Ⅰ(Ⅰ)化合物:其中A代表S(O)
文檔編號A61P43/00GK1189834SQ96195237
公開日1998年8月5日 申請日期1996年6月20日 優先權日1995年7月1日
發明者F·克裡甘, S·C·奇薩姆, R·V·達維斯 申請人:諾爾股份公司