一種鳶尾苷元衍生物、其製法及其治療前列腺疾病的應用的製作方法

2023-08-02 08:53:41 1

專利名稱：一種鳶尾苷元衍生物、其製法及其治療前列腺疾病的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及天然藥物化學領域，具體涉及一類鳶尾苷元衍生物、具體講是化學名 稱為5，7，4' _三羥基-6-甲氧基異黃酮類的鳶尾苷元衍生物，該衍生物及該衍生物藥學上 可接受的鹽為活性成分的藥物組合物及其相應的製備方法，和它們在改善或治療前列腺增 生和/或慢性前列腺炎中的應用。
背景技術：
良性前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia, BPH)和前列腺炎是兩種男性 泌尿生殖道最常見的疾病。常出現尿頻、尿急、尿等待、尿瀦留等，難以治癒。該病發病年齡 大都在50歲以後，隨著年齡的增長，發病率不斷升高，尤其良性前列腺增生症(BPH)的發病 率明顯升高。人口的老齡化趨勢使得前列腺疾病成為老年醫學中的重要課題之一。慢性 非細菌性前列腺炎(Chronic Abacterial Prostatitis, CAP)佔前列腺炎的64%，多發於 20 40歲青壯年，病因尚不清楚。其臨床特點是尿頻、尿急、尿痛，尿道口常有溢液，並伴有 會陰、腰背、恥骨上區等部位的隱痛、不適等。有研究顯示，BPH和CAP這兩種疾病在老年男 性常同時存在，在治療中綜合兩方面的情況聯合治療，有助於提高治療效果(何龍.前列腺 炎與良性前列腺增生相關性.中華保健醫學雜誌.2009，11 (6) :485 487)。目前，對於前列腺疾病的治療主要包括手術治療和藥物治療。手術治療存在一定 的風險，而且會給病患帶來痛苦，甚至存在術後的亞健康問題，越來越多的患者選擇藥物治 療。目前，針對不同前列腺疾病的發病機理以及作用靶標，已有相應的藥物應用，如a-腎 上腺素能受體(a-AR)阻滯劑、a-還原酶抑制劑、抗生素、a工-受體阻滯劑、環氧合酶 (C0X)抑制劑等。但上述藥物往往針對單一靶標治療，無法從根本上治癒病因複雜的前列腺 疾病，而且多具有一定的副作用。近年來，國內以及非洲和西方許多國家開始運用植物藥治 療前列腺疾病，如舍尼通、前列康等花粉類製劑，柏諾特、通尿靈等植物提取物，其副作用較 小，療效顯著。近年來，通過對這類植物藥治療前列腺疾病的物質基礎的研究，發現其主要 有效成分為脂肪酸、多酚及黃酮類、留體類等，這類成分主要是通過其激素調節作用，針對 多個靶標發揮藥效。如式II所示結構的鳶尾苷元化合物，化學名稱為5，7，4' _三羥基-6-甲氧基異 黃酮，是存在於鸞尾(Iris tectorum Maxim.)、射幹[Belamcanda chinensis (L.) DC.]、白 射幹(Iris dichotomaPall.)等植物中的一種異黃酮類化合物。 沃爾夫岡 武特克等人在中國專利公告號cn 1509182a，名稱為「鳶尾提取物的用 途和製備以及鳶尾黃素用作器官選擇性藥物來治療尿_生殖道的與性激素相關的紊亂」的 專利文獻中，報導了含有鳶尾苷元的鳶尾提取物以及鳶尾苷元化合物，作為植物性雌激素 類藥物用於減輕良性和惡性前列腺增生的作用。但鳶尾苷元的水溶性非常差，限制了其臨 床運用。為解決鳶尾苷元水溶性差的問題，可以通過對其進行化學修飾來製備水溶性較好 的鳶尾苷元衍生物，以增強療效，擴大藥物製劑範圍，開發可改善或治療前列腺增生/或慢 性前列腺炎的藥物。

發明內容
本發明通過對式(ii)所示結構的鳶尾苷元化合物進行化學修飾，公開了一系列 鸞尾苷元衍生物，它們的水溶性得到顯著增加。在此基礎上，進一步提供以該系列衍生物為 活性成分的藥物組合物，藥理試驗證明本發明的鳶尾苷元衍生物可用於改善或治療前列腺 增生/或慢性前列腺炎疾病。本發明的化合物結構式如下 其中 本發明部分化合物的結構式如下 本發明的化合物可用以下方法製備 其中R 代表-nhch3、-nhch2ch3、-nh(ch2) 2CH3、-nh(ch2) 3ch3、-nhc (ch3)； 本發明化合物也可以藥學上可接受的鹽的形式存在，其中藥學上可接受的鹽，優 選化合物I的鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽或酒石酸 鹽。更優選化合物的鹽酸鹽。本發明化合物I的成鹽方法，以化合物I的鹽酸鹽為例，如下 其中R 代表-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2) 2CH3、-NH(CH2) 3CH3、-NHC (CH3) 3、 結構式II的鳶尾苷元化合物在水中的溶解度為0. lmg/ml，極微溶解。溶解度試 驗證明，本發明的化合物具有優良的水溶性，特別是其製備成藥學上可接受的鹽後，其溶解 度得到顯著提高。下面是化合物I (包括化合物III X)製成鹽酸鹽後的溶解度試驗及結果。 將本發明化合物(III X，此代號的化合物結構式同上)的鹽酸鹽與化合物(II) (按中國藥典2005版二部凡例XIII頁的溶解度試驗法進行了溶解性能的測定稱取研成 細粉的供試樣品，置於25V 士2°C —定量的溶劑中，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘，觀察30 分鐘內的溶解情況，無目視可見的溶質顆粒或液滴時，即視為完全溶解，並根據藥典對溶解 性能的定義進行判斷。結果如表1所示。 表1的結果顯示，經本發明化學修飾後的一系列不同結構的鳶尾苷元異黃酮類衍 生物I，該類衍生物的鹽酸鹽水溶性與化合物II相比大為提高，特別是化合物VIII和化合 物IX的鹽酸鹽，其水溶性較化合物II (鳶尾苷元)提高了近1000倍，更加有利於其在製藥 和臨床上的應用。同時也有利於提高其在體內的吸收和生物利用度，以獲得更好的藥效。本發明所述的鳶尾苷元異黃酮類衍生物或其藥學上可接受的鹽類化合物可經口 或不經口給藥，有效用量因藥物不同而各有不同，一般範圍是0. 1 500mg/日，也可根據疾 病的嚴重程度超離此範圍。藥理及動物試驗證明，本發明的鳶尾苷元異黃酮類衍生物I或其藥學上可接受的 鹽對改善或治療前列腺增生/或慢性前列腺炎疾病有明顯效果，並且其療效優於鳶尾苷元 (II)。
具體實施例方式實施例1化合物(III)的製備取式(II)結構的鳶尾苷元(以下均簡稱原料)240mg(0. 8mmol)、含量為37%重量 的甲醛溶液65mg(0. 8mmol)、含量為25%重量的甲胺水溶液0. 5ml (1. 63mmol)和無水乙醇10ml混合，回流5h。冷卻，過濾並用無水乙醇洗滌得淡黃色固體產物(III)。在無水乙醇和 無水乙醚(1 1)混合溶液中混懸，並加入適量濃鹽酸得相應鹽酸鹽。產率91%。熔點 > 250 °C。在水中的溶解度7. 8mg/ml。NMR(500MHz, DMSO) 8 :12. 63(br. s, 1H) , 10. 01 (br. s, 1H) ,8. 31 (s, 1H), 7. 35 (d，J = 8. 0，2H)，6. 85 (d，J = 8. 0，2H)，4. 16 (s, 2H)，3. 78 (s, 3H)，3. 31 (s，3H)。13C NMR (125MHz, DMSO) 8 :180. 2，159. 1，157. 6，153. 4，153. 3，151. 9，131. 5， 130. 1，121. 9，121. 0，115. 2，103. 6,97. 0,60. 0,40. 4,32. 1。ESI MS:344.0[M + H] + ;342.0[M-H]、HR-ESI MS: 344. 1134[M+H] + (calcd. 344. 1129，1. 45ppm)。元素分析:C18H17C1N06(%) :C 56. 17，H 4. 40，N 3. 64 ；計算值:C 57. 08，H 4. 52， N 3. 70實施例2化合物(IV)的製備原料201mg(0. 7mmol)、含量為37%重量的甲醛溶液57mg(0. 7mmol)、含量為65% 重量的乙胺水溶液171mg(0. 9mmol)和無水乙醇10ml混合，回流4h。冷卻，過濾並用無水乙 醇洗滌得淡黃色固體產物(IV)。在無水乙醇和無水乙醚(1 1)混合溶液中混懸，並加入 適量濃鹽酸得相應鹽酸鹽。產率78%。熔點215-220°C。在水中的溶解度10. 3mg/ml。NMR (500MHz, DMSO) 8 :13. 31 (s，1H)，11. 18 (s，1H)，9. 74 (s，1H)，8. 43 (s，1H)， 7. 36 (d, J = 8. 6, 2H)，6. 80 (d, J = 8. 6, 2H)，4. 18 (s, 2H)，3. 81 (s，3H)，2. 97 (q, 2H)，1. 26 (t, 3H)。13C NMR (125MHz, DMSO) 8 :180. 7，157. 6，156. 3，154. 0，153. 7，151. 6，130. 9， 130. 1，122. 0，120. 7，115. 2，104. 6,97. 3,60. 3,41. 8,37. 9，10. 8。ESI MS :358. 3[M+H]+ ；356. 4[M-HF ；HR-ESI MS :358. 1277[M+H] + (calcd. 358. 1285 ,-2. 23ppm)。元素分析:C19H20C1N06(%) :C 57. 67，H 5. 35，N 3. 53 ；計算值:C 57. 95，H 5. 12， N 3. 56實施例3化合物(V)的製備原料150mg (0. 5mmol)、含量為37%重量的甲醛溶液40mg (0. 5mmol)、正丙胺 30mg(0. 5mmol)和無水乙醇10ml混合，回流2h。冷卻，過濾並用無水乙醇洗滌得淡黃色固 體產物(V)。在無水乙醇和無水乙醚(1 1)混合溶液中混懸，並加入適量濃鹽酸得相應鹽 酸鹽。產率75%。熔點148-151°C。在水中的溶解度9.6mg/ml。NMR(500MHz, DMSO) 8 :13. 1 (br. s, 1H) ,9. 51 (br. s, 1H) ,8. 06 (s, 1H)，7. 34 (d, J =8. 6，2H)，6. 80 (d, J = 8. 6, 2H)，4. 08 (s, 2H)，3. 67 (s, 3H)，2. 80 (t，J = 7. 3，2H)，1. 61 (m, 2H), 0. 93 (t, J = 7. 4，3H)。13C NMR(125MHz, DMSO) 8 :178. 4,169. 2, 157. 1, 152. 1, 151. 8,151. 1, 133. 2, 130. 0，122. 0，121. 1，114. 9,99. 5,97. 0,58. 7,47. 7,42. 4，19. 5，11. 0。ESI MS :372. 4[M+H]+ ；370. 4[M-H]_ ；HR-ESI MS :372. 1439[M+H] + (calcd. 372. 1442 ,-0. 81ppm)。
元素分析:C20H22C1N06(%) :C 58. 55，H 5. 50，N 3. 41 ；計算值:C 58. 90，H 5. 44，
N 3. 43。實施例4化合物(VI)的製備原料240mg (0. 8mmol)、含量為37%重量的甲醛溶液65mg (0. 8mmol)、正丁胺 114mg(l. 60mmol)和無水乙醇10ml混合，回流3h。冷卻，過濾並用無水乙醇洗滌得淡黃色 固體產物(VI)。在無水乙醇和無水乙醚(1 1)混合溶液中混懸，並加入適量濃鹽酸得相 應鹽酸鹽。產率87%。熔點120-124°C。在水中的溶解度1.3mg/ml。NMR (500MHz, DMSO) 8 :13.0(b r. s, 1H), 9. 57 (br. s, 1H), 8. 07 (s, 1H), 7. 33 (d, J =6. 5，2H)，6. 79 (d，J = 6. 5，2H)，4. 08 (s, 2H)，3. 67 (s, 3H)，2. 83 (t，J = 7. 5，2H)，1. 56 (m, 2H)，1. 34 (m, 2H)，0. 89 (t，J = 7. 0，3H)。13C NMR(125MHz, DMSO) 8 :178. 4,169. 2, 157. 0, 152. 1, 151. 7,151. 1, 133. 1, 130. 0，122,0，121. 1，114. 9,99. 5,97. 0,58. 7,45. 5,42. 6,28. 0，19. 3，13. 5。ESI MS 386. 1 (M+H)+ ；384. 1 (M-H」 ；HR-ESI MS :386. 1593[M+H] + (calcd. 386. 1598 ,-1. 29ppm) o元素分析:C21H24C1N06(%) :C 59. 44，H 5. 78，N 3. 34 ；計算值:C 59. 79，H 5. 73， N 3. 32實施例5化合物(VII)的製備原料171mg (0. 6mmol)、含量為37%重量的甲醛溶液47mg (0. 6mmol)、叔丁胺 71mg(0. 9mmol)和無水乙醇10ml混合，回流4h。冷卻，過濾並用無水乙醇洗滌得淡黃色固 體產物(VI)。在無水乙醇和無水乙醚(1 1)混合溶液中混懸，並加入適量濃鹽酸得相應 鹽酸鹽。產率72%。熔點140-148°C。在水中的溶解度10. 2mg/ml。匪R(500MHz，DMSO) 8 :12. 9(b r. s, 1H), 9. 51 (br. s, 1H), 8. 09 (s, 1H), 7. 34 (d, J = 8. 7，2H)，6. 80 (d，J = 8. 7，2H)，4. 07 (s, 2H)，3. 66 (s, 3H)，1. 31 (s，9H)。13C NMR (125MHz, DMSO) 8 :178. 4，169. 4，157. 0，152. 0，151. 4，151. 1，133. 3， 130. 0，122. 0，121. 1，114. 9,99. 5,97. 2,58. 7,53. 9,37. 1,25. 8。ESI MS:386.1(M + H) + ;384.1(M-H)、HR-ESI MS: 386. 1604[M+H] + (calcd. 386. 1598，1. 55ppm)。元素分析:C21H24C1N06(%) :C 59. 37，H 5. 70，N 3. 30 ；計算值:C 59. 79，H 5. 73， N 3. 32實施例6化合物(VIII)的製備原料240mg(0. 8mmol)、含量為37%重量的甲醛溶液65mg(0. 8mmol)、N-甲基哌嗪 160mg(l. 60mmol)和無水乙醇10ml混合，回流5h。冷卻，過濾並用無水乙醇洗滌得淡黃色 固體產物(VIII)。在無水乙醇和無水乙醚(1 1)混合溶液中混懸，並加入適量濃鹽酸得 相應鹽酸鹽。產率77%。熔點160-166°C。在水中的溶解度126.9mg/ml。NMR (500MHz, DMSO) 8 :13. 1 (br. s，1H)，8. 31 (s，1H)，7. 36 (d，J = 8. 6，2H)， 6. 81 (d, J = 8. 6, 2H)，3. 90 (s, 2H)，3. 75 (s, 3H)，2. 50 (m, 8H)，2. 19 (s, 3H)。
13C NMR (125MHz, DMSO) 8 :180. 4，159. 3，157. 3，153. 5，152. 2，150. 5，131. 1， 130. 1，121. 7，121. 2，115. 0，103. 9,99. 1,59. 7,54. 1,51. 6,45. 4,40. 0。ESI MS :413. 0(M+H)+ ；411. O(M-H)- ；HR-ESI MS :413. 1695[M+H] + (calcd. 413. 1707 ,-2. 90ppm)。元素分析C22H25C1N206(% ) :C 58. 83, H 5. 69, N 6. 29 ；計算值C 58. 86, H 5. 61, N 6. 24實施例7化合物(IX)的製備原料176mg(0. 6mmol)、含量為37%重量的甲醛溶液47mg(0. 6mmol)、N-乙基哌嗪 79mg(0. 7mmol)和無水乙醇10ml混合，回流2h。冷卻，過濾並用無水乙醇洗滌得淡黃色固 體產物(VIII)。在無水乙醇和無水乙醚(1 1)混合溶液中混懸，並加入適量濃鹽酸得相 應鹽酸鹽。產率64%。熔點148-150°C。在水中的溶解度119.8mg/ml。NMR(500MHz, DMSO) 8 :13. 1 (br. s, 1H) ,9. 81 (br. s, 1H) ,8. 32 (s, 1H)，7. 36 (d, J =8. 4，2H)，6. 81 (d, J = 8. 4，2H)，3. 91(s，2H)，3. 75 (s，3H)，2. 5 (m，8H)，2. 34 (q, J = 7. 1， 2H)，0. 99 (t, J = 7. 1，3H)。13C NMR (125MHz, DMSO) 8 :180. 4，159. 4，157. 3，153. 4，152. 3，150. 4，131. 1， 130. 1，121. 7，121. 2，115. 0，103. 8,99. 0,59. 7,51. 8,51. 7,51. 3,40. 0，11. 8。ESI MS :427. 5_)+ ；425. 5(M-H)_ ；HR-ESI MS :427. 1859[M+H] + (calcd. 427. 1864 ,-1. 17ppm) o元素分析:C23H27C1N206(% ) :C 59. 60，H 5. 86，N 6. 07 ；計算值:C 59. 67，H 5. 88， N 6. 05實施例8化合物⑴的製備原料240mg (0. 8mmol)、含量為37%重量的甲醛溶液65mg (0. 8mmol)、苄胺 171mg(l. 6mmol)和無水乙醇10ml混合，回流3h。冷卻，過濾並用無水乙醇洗滌得淡黃色固 體產物(X)。在無水乙醇和無水乙醚(1 1)混合溶液中混懸，並加入適量濃鹽酸得相應鹽 酸鹽。產率85%。熔點125-130°C。在水中的溶解度1.0mg/ml。NMR (500MHz, DMSO) 8 :12.9(b r. s, 1H), 8. 17 (s, 1H), 7. 40 (s, 5H), 7. 34 (d, J = 8. 5，2H)，6. 80 (d，J = 8. 5，2H)，4. 07 (s, 2H)，3. 94 (s, 2H)，3. 71 (s，3H)。13C NMR (125MHz, DMSO) 8 :179. 4，164. 9，157. 2，152. 2，152. 0，150. 9，135. 8， 132. 3，130. 1，128. 8，128. 5，127. 8，121. 6，121. 3，114. 9，101. 5,98. 5,59. 2,50. 2,42. 4。ESI MS :420. 1 (M+H)+ ；419. 1 (M-H) 「 ；HR-ESI MS :420. 1432[M+H] + (calcd. 420. 1442 ,-2. 38ppm)。元素分析:C24H22C1N06(%) :C 63. 28，H 4. 79，N 3. 02 ；計算值:C 63. 23，H 4. 86， N 3. 07實施例9鳶尾苷元衍生物(VIII)和(IX)的急性毒性試驗取18_22g的雄性小鼠為實驗動物，隨機分組，分別以灌胃(ig)、靜脈(iv)注射方 式給藥，分別觀察各組實驗動物給藥後的毒性反應及死亡情況，每天1次，至14天，發現死亡動物立即解剖觀察，用Bliss法計算半數致死劑量。實驗結果1.灌胃給藥，鳶尾苷元衍 生物(III)和(VIII)均在最大給藥容量和最大給藥濃度條件下，給藥劑量為5000mg/kg， 灌胃後動物未表現出明顯毒性症狀，14天內無1隻死亡，一次灌胃給藥的小鼠最大耐受量 為5000mg/kg。2.靜脈注射為分組均以尾靜脈給藥，鳶尾苷元衍生物(VIII)各組劑量分別 是 600. lmg/kg、524. 7mg/kg、456. 2mg/kg、396. 7mg/kg、345. 0mg/kg、300. Omg/kg,計算 LD50 =416. 3mg/kg，95%可信限為378. 0 458. 4mg/kg。鳶尾苷元衍生物(IX)各組劑量分別 是 584. lmg/kg、513. 0mg/kg、452. 0mg/kg、374. 0mg/kg、343. 0mg/kg、300. Omg/kg,計算 LD50 =409. 8mg/kg，95%可信限為 379. 9 442. lmg/kg。兩種給藥途徑的急性毒性試驗結果表明，本發明的鳶尾苷元衍生物的毒性較低， ig給藥測不出LD5(1，最大耐受量均為5000mg/kg ；iv的LD5(1分別為416. 3mg/kg和409. 8mg/ kg。實施例10鳶尾苷元衍生物(VIII)和(IX)對丙酸睪丸酮所致小鼠實驗性前列腺增生的治療 作用取體重25 35g的雄性小鼠130隻，其中1組10隻作為空白對照組，其餘為實 驗組。實驗組每天皮下注射丙酸睪丸酮10mg/kg，空白對照組每天皮下注射等體積茶油，給 藥10天。第11天起實驗組小鼠隨機分成12組，每組10隻。空白對照組和模型組均給予 溶媒；給藥組鳶尾苷元衍生物(VIII)、(IX)各組劑量均為，低劑量組25mg/kg，中劑量組 50mg/kg,高劑量組100mg/kg ；鳶尾苷元(II)低劑量組50. Omg/kg,中劑量組100. Omg/kg, 高劑量組200. Omg/kg ；陽性藥前列康組600mg/kg，保列治組3mg/kg。給藥途徑為灌胃給藥 (ig)，給藥體積0. 35ml/20g，每天一次，連續給藥21天。21日後處死小鼠，剖取前列腺稱溼 重，測前列腺體積並計算前列腺指數，並用福馬林溶液固定，HE染色，進行病理學檢查。結果如表2所示，給予丙酸睪丸酮10天後，空白對照組和模型組的前列腺溼重 從空白對照組的55. 60士7. 62mg增加到模型組的74. 94士8. 40mg,前列腺體積從空白對 照組的0. 042士0. 008ml增加到模型組的0. 064士0. 006ml,此外前列腺溼重指數分別為 1. 434士0. 067mg/g體重和2. 320士0. 103mg/g體重，均有顯著統計學差別(p < 0. 01)，說明 按此方法可以建立小鼠前列腺增生模型。表2鳶尾苷元衍生物對丙酸睪丸酮致小鼠前列腺增生的治療作用(n = 10，歹土 s) **p < 0. 01，*p < 0. 05 與模型組比較表3鸞尾苷元衍生物對丙酸睪丸酮致小鼠前列腺增生症治療組織病理學檢查結 果 分別給予高、中、低劑量的鳶尾苷元衍生物(VIII)、(IX)和鳶尾苷元(II)後，中、 高劑量的鳶尾苷元衍生物對小鼠前列腺增生有明顯抑制作用，其中高劑量組的前列腺體 積、前列腺溼重與前列腺指數與模型組相比，均有極顯著性差異(P <0.01)。鳶尾苷元衍生 物(VIII)和(IX)的作用優於鳶尾苷元和前列康，與保列治作用接近。組織病理學檢查結果如表3所示，各給藥組對小鼠前列腺增生症形態學有所改 善。其中，空白對照組大鼠前列腺腺腔大小較一致，排列緊密，腔內腺上皮完整，可見大量伊 紅染色物質。間質未見炎細胞浸潤。模型組大鼠前列腺腺腔大小不一，形態不一，排列稀疏， 部分前列腺組織腺體明顯縮小，內分泌物減少；部分腺上皮明顯增生呈乳頭狀或篩狀，周圍 見少量結締組織增生，間質可見少量的炎細胞浸潤。各給藥組與模型組相比，前列腺腺上皮 增生現象，間質慢性炎細胞浸潤程度等都有不同程度的改善，有明顯的抑制前列腺增生作 用，且高劑量組效果優於中、低劑量組，衍生物(VIII)和(IX)各劑量組效果均優於鳶尾苷 元(II)組，衍生物(VIII)和(IX)高劑量組效果優於對照藥前列康組，與陽性藥保列治組 接近。實施例11鳶尾苷元衍生物(VIII)、(IX)對消痔靈所致大鼠實驗性非細菌性前列腺炎的治 療作用
取體重25 35g的雄性大鼠130隻，其中1組10隻作為空白對照組，其餘為實驗 組。大鼠禁食12小時後，乙醚麻醉，剪毛，於無菌條件下下腹部正中切口約2 3cm，直達腹 腔，提出膀胱及兩側精囊，暴露附於精囊內側的前列腺背葉，空白組向內注射無菌生理鹽水 0. 2ml/只，其它9組向內注射無菌消痔靈生理鹽水溶液(為消痔靈注射液與滅菌生理鹽水 按1 3配成的溶液)0. 2ml/只，隨即送復臟器，縫合肌肉和皮膚。手術7日後開始給藥， 空白對照組和模型組均給予溶媒；鳶尾苷元衍生物(VIII)、(IX)各劑量組均為低劑量組 20mg/kg，中劑量組40mg/kg，高劑量組80mg/kg ；鳶尾苷元(II)低劑量組25. Omg/kg,中劑 量組50. Omg/kg,高劑量組100. Omg/kg ；陽性藥前列回春組500mg/kg，複方新諾明組3mg/ kg ；連續給藥30天。30天後，稱取體重，處死大鼠，摘取前列腺，進行解剖學觀察，稱取前列 腺溼重，計算前列腺指數，並用福馬林溶液固定，HE染色，進行病理學檢查。表4鳶尾苷元衍生物對消痔靈致大鼠實驗性非細菌性前列腺炎的治療作用(n = 10，X士s) **p < 0.01，*p < 0.05 與模型組比較表5鳶尾苷元衍生物對消痔靈致大鼠實驗性非細菌性前列腺炎治療組織病理學 檢查結果 結果如表4所示，分別給予高、中、低劑量的鳶尾苷元衍生物(VIII)，(IX)、後，中、 高劑量的鳶尾苷元衍生物對大鼠實驗性非細菌性前列腺炎有明顯治療作用，中、高劑量組 的前列腺體積、前列腺溼重與前列腺指數與模型組相比，均有極顯著性差異(P < 0. 01)。鳶 尾苷元衍生物物(VIII)的效果較優於(IX)，衍生物(VIII)和(IX)的作用優於前列康，與 複方新諾明組作用接近。組織病理學檢查結果如表5所示，各給藥組對大鼠非細菌性前列腺炎症形態學較 模型組均有所改善。其中，空白對照組大鼠前列腺腺腔大小較一致，排列緊密，腔內腺上皮 完整，可見大量伊紅染物質，前列腺腺體無增生或萎縮，間質未見明顯充血及炎細胞浸潤。 模型組大鼠前列腺腺上皮細胞壞死脫落，腺體部分萎縮，間質明顯充血水腫，見大量炎細胞 浸潤。各給藥組與模型組相比，前列腺腺上皮細胞壞死，間質慢性炎細胞浸潤程度等都有不 同程度的改善，有明顯的治療非細菌性前列腺炎作用，且高劑量組效果優於中、低劑量組， 與陽性藥組接近，鳶尾苷元衍生物(VIII)各劑量組形態學略好於衍生物(IX)各劑量組。實施例12鳶尾苷元衍生物(VIII)和(IX)對二甲苯所致小鼠耳輪廓腫脹的炎性抑制作用50隻雄性小鼠，體重18_22g，隨機分成5組模型組，陽性組，鳶尾苷元組、鳶尾苷 元衍生物(VIII)和(IX)組。陽性組灌胃前列回春溶液0.6g/kg，藥物組分別灌胃鳶尾苷元
16和鳶尾苷元衍生物(VIII)、(IX)，各組劑量均為，低劑量組25mg/kg，中劑量組50mg/kg，高 劑量組100mg/kg ；鳶尾苷元(II)劑量組140mg/kg ；空白組灌胃同體積蒸餾水。連續給藥5 天，末次給藥1小時後，用二甲苯30 yl均勻塗布於小鼠右耳廓兩側，1小時後脫頸椎處死， 沿耳廓線剪下雙耳，用直徑為8mm銳利打孔器分別在兩耳的同一部位打下左右耳片，隨即 用分析天平稱重，以左右兩側耳片重量之差作為腫脹程度的指標，抗炎強度用抑制率％表 示，抑制率=(空白組兩側耳質量差_給藥組兩側耳質量差)/空白組兩耳質量差X 100 %。表6鳶尾苷元衍生物對二甲苯所致小鼠耳輪廓腫脹的治療作用(n = 10，叉士s) 以上結果說明，鳶尾苷元衍生物(VIII)、(IX)對二甲苯所致小鼠耳腫脹均有抑制 作用，且作用強於陽性藥前列回春和鳶尾苷元(II)。實施例13注射液的製備取鳶尾苷元衍生物(VIII) 100g，加入一定量注射用水，溶入注射用水至體積 1000ml,G4垂熔玻砂漏鬥過濾後，濾液封裝於安瓿瓶中，作滅菌處理，得淡黃色澄清注射液。 或進一步置於冷凍乾燥機中進行凍幹，即得黃色疏鬆的凍乾粉針。實施例14片劑的製備取鳶尾苷元衍生物(VIII) 100g，加入片劑適當輔料(乳糖、羥丙纖維素、聚山梨脂 80、3%羥丙甲基纖維素水溶液、滑石粉等)，按片劑(包括普通壓製片、咀嚼片、泡騰片、緩 控釋片、骨架片、包衣片、分散片、口含片等)工藝製備成鳶尾苷元衍生物片劑。
權利要求
結構式I的鳶尾苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽其中R代表-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NH(CH2)3CH3、-NHC(CH3)3、FSA00000146170300011.tif,FSA00000146170300012.tif
2.權利要求1的鳶尾苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽，其結構式為
3.權利要求1的鳶尾苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽，其結構式為
4.權利要求1的鳶尾苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中藥學上可接受的鹽是化 合物I的鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽或酒石 酸鹽。
5.權利要求4的鳶尾苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中藥學上可接受的鹽是化 合物I的鹽酸鹽。
6.權利要求1的鳶尾苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括 其中，R的定義同權利要求1。
7.一種藥物組合物，其中含有權利要求1的鳶尾苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽及 藥學上可接受的載體。
8.權利要求1的鳶尾苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽用於製備預防或治療前列腺 增生或非細菌性慢性前列腺炎的藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及天然藥物化學領域，具體涉及一類鳶尾苷元衍生物(I)，其中R的定義同說明書。本發明的該衍生物及該衍生物藥學上可接受的鹽具有良好的水溶性，它們可用於改善或治療前列腺增生和/或慢性前列腺炎等疾病。
文檔編號A61K31/496GK101863870SQ20101019064
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月3日 優先權日2010年6月3日
發明者吳剛, 李莉, 杜玖珍, 束盼, 洪俊麗, 王 琦, 秦曉穎, 秦民堅 申請人:中國藥科大學