包含厄貝沙坦和氨氯地平的固定劑量的固體藥用組合物，它們的製備和它們的治療應用的製作方法

2023-07-21 07:18:06

專利名稱：：包含厄貝沙坦和氨氯地平的固定劑量的固體藥用組合物，它們的製備和它們的治療應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及包含厄貝沙坦(irbesartan)、苯磺酸氨氯地平(amlodipinebesilate)和藥用賦形劑的固定劑量的穩定藥用固體組合物(solidstablepharmaceuticalfixeddosecomposition)、它們的製備和它們的治療應用。
背景技術：
：如USP4，572，909和USP4，879，303中所披露，氨氯地平為用於治療高血壓和其它醫學適應症而開發的鈣通道阻滯劑。它的化學名稱為(+-)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基吡啶_3，5-二羧酸3-乙基·5-甲基酯。氨氯地平以商品名Norvasc或Istin銷售，其為單苯磺酸鹽即苯磺酸氨氯地平。它可作為口服片劑以2.5mg、5mg和IOmg的強度(strength)應用。Norvasc片劑中的非活性成分包括微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、澱粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂。苯磺酸氨氯地平在水中微溶並具有64-90%的絕對生物利用度。厄貝沙坦描述在Bernhart等人的美國專利5，270,317中，將5，270,317併入本文作為參考。厄貝沙坦為有效的長效血管緊張素II受體拮抗劑，其在治療心血管疾病如高血壓和心力衰竭中特別有用。它的化學名稱為2-正丁基-4-螺環戊烷-1-K2'-(四唑-5-基)聯苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮。厄貝沙坦以商品名Aprovel或Karvea銷售。厄貝沙坦在水中不溶。厄貝沙坦在水性介質中具有拋物線型pH溶解度分布，在pH2.0和6.0之間具有最小溶解度以及在0.INHCl和pH7.5磷酸鹽緩衝液中具有最大溶解度。經常希望將多種活性成分合併在單一藥物組合物中。將多種成分包含在單一組合物中通常降低成本並且對於治療個體症狀而言提供攝入單一藥物而非多種藥物的便利。然而，活性成分的組合併非沒有缺點。藥物的某些物理性質(特別是穩定性)在開發適於製備具有降低的總雜質水平的片劑的製劑中對長期穩定性構成挑戰。例如，厄貝沙坦為蓬鬆物質，具有相對低的堆積密度和振實密度。它也是粘性和磨損性(abrasive)物質。這些性質使得難以將有效量的藥物配置成具有均勻重量、硬度和其它理想片劑性質的小片劑。另外，厄貝沙坦具有某些不理想的流動特徵，例如，其為粘性的並且會粘附於表面如片劑衝頭面(punchface)和模頭上，從而在壓片過程中(尤其是在高速壓片機上進行的壓片過程中)導致問題。厄貝沙坦非常低的水溶性也構成挑戰，這是由於僅可添加有限量的賦形劑以促進溼潤、崩解以及最終快速和完全的藥物釋放。添加第二活性成分如苯磺酸氨氯地平(其也是表現出差的流動性和低水溶性的蓬鬆物質)能夠進一步導致諸如壓片或劑量單位均勻性的問題。另外，組合物的穩定性可由於活性成分與必要賦形劑或者甚至活性成分與第二活性成分本身的不相容而妥協。關於只含苯磺酸氨氯地平的製劑，W02006/059217披露氨氯地平是高度吸溼性的並吸收溼氣，這導致分解。分解的主要途徑之一是經催化氧化過程，該過程為PH依賴性的。本領域已知的主要分解產物之一為2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶_3，5-二羧酸3-乙基·5-甲基酯並且其被稱為雜質D。W02003/051364披露了活性成分的穩定性得到改善和所含的微晶纖維素、潤滑劑和崩解劑重量降低的苯磺酸氨氯地平片劑和所述片劑的製備方法。W02008/062435披露了苯磺酸氨氯地平的穩定固體劑量形式，其包含多元醇並且穩定地具有降低的總雜質水平尤其是雜質D。關於含有厄貝沙坦的製劑，Sanofi的EP747050披露了片劑形式的藥物組合物，其包含單獨的厄貝沙坦或厄貝沙坦與利尿化合物如氫氯噻嗪(hydroch1orοthiazide)(HCTZ)的組合，製備方法包括在乳糖和抗粘劑如二氧化矽的存在下，將顆粒外組合物(extragranularcomposition)與包含單獨的厄貝沙坦或包含兩種活性成分的顆粒混合。未出現穩定性問題。Sepracor的W02005/070762披露了膠囊形式的口服製劑，其包含S-氨氯地平和厄貝沙坦的組合，通過以下方式獲得在玉米澱粉和約65wt%乳糖的存在下將約25wt%的兩種活性成分簡單地混合在一起。未出現穩定性問題。因此，不存在已知的包含厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平的特定組合的穩定固體劑量形式。除了穩定性，當配製固定劑量的固體組合時，目的是提供方便患者的活性成分的組合劑量形式，該組合劑量形式與相同活性成分的相應的自由組合(free-combination)生物等價。本申請使用的"固定劑量的組合或FDC"是指在單一劑量單位如片劑或口服劑量形式中存在的兩種藥物或活性成分的組合。另外，本申請使用的"自由組合"是指同時但是作為兩種劑量單位給藥的兩種藥物或活性成分的組合。由於這些複雜的生物藥劑學性質，開發與厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平的自由組合生物等價的厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定組合劑量形式引起人們的興趣。因此，期望的是穩定且與相應的自由組合生物等價的厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定組合固體劑量製劑。面臨的另一個挑戰是當氨氯地平佔總片劑重量的含量與高含量的厄貝沙坦相比非常低時，氨氯地平在加潤滑劑的共混物(lubricatedblend)中的均勻性。本發明目的是至少部分緩解上述缺點。
發明內容該目的是用包含厄貝沙坦、苯磺酸氨氯地平和藥用賦形劑的固定劑量的穩定口服藥用固體組合物實現的，其中厄貝沙坦與苯磺酸氨氯地平是物理性分離的。由於苯磺酸氨氯地平不經歷分解並且這種組合產物當進行應激研究(stressstudy)和在最終包裝中時顯示減少的和受控的雜質(甚至低於相同劑量的單獨參照產物的雜質)，因此這種固體劑量形式特別有利。另外，與每種活性成分單獨的溶出分布相比，厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平二者的溶出分布未妥協。在一個優選實施方案中，將包衣顆粒形式的厄貝沙坦包埋在包含苯磺酸氨氯地平的顆粒夕卜基質(extragranularmatrix)中。優選地，本發明固體組合物採取單層片劑的形式，優選薄膜包衣的片劑形式。優選地，所述片劑進一步包裝在合適的包裝材料如PVC、PVC/PVdC、PVC/PE/PVdC中。在本發明組合物的一個優選實施方案中，厄貝沙坦佔組合物總重量的約20%至約70%。在本發明組合物的一個優選實施方案中，苯磺酸氨氯地平佔組合物總重量的約至約20%。在本發明組合物的一個優選實施方案中，藥用賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、抗粘劑、粘合劑、潤滑劑及它們的混合物。優選地，所述固體組合物不含乳糖。在本發明組合物的一個優選實施方案中，片劑的總重量中厄貝沙坦的量構成了150mg至300mg，優選300mg或150mg。在本發明組合物的一個優選實施方案中，片劑的總重量中苯磺酸氨氯地平的量構成了5mg至IOmg,優選7mg或14mg。在本發明組合物的一個優選實施方案中，固體組合物為片劑形式，其中片劑總重量為400mg至600mg，優選500mg。在一個優選實施方案中，所述組合物在40°C/75%相對溼度6個月後就氨氯地平而言具有少於1.50%(w/w)的總雜質以及就厄貝沙坦而言具有少於0.50%(w/w)的總雜質。根據另一目的，本發明涉及製備包含厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平的穩定口服藥物組合物的方法，其中所述方法包括以下步驟i.用含有粘合劑的水溶液對厄貝沙坦和一種或多種藥用賦形劑進行制粒，從而形成顆粒，ii.乾燥所述顆粒；iii.單獨地，將苯磺酸氨氯地平與藥用賦形劑共混，iv.將步驟ii的厄貝沙坦顆粒與步驟iii)的苯磺酸氨氯地平共混物混合；v.任選地在預潤滑步驟之後潤滑步驟iv)的混合物；以及vi.將混合物壓製成片劑。優選地，在所述方法的步驟i和iii)中使用的藥用賦形劑組不含乳糖。在一個優選實施方案中，所述方法還包括以下步驟對片劑進行包衣和包裝在合適的包裝材料如PVC、PVC/PVdC、PVC/PE/PVdC中。優選地，預潤滑步驟包括在實施潤滑步驟之前的10-25分鐘內，優選在20分鐘內混合步驟(iv)的混合物。根據另一目的，本發明涉及厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平在製備用於治療高血壓的藥物中的用途，其中所述藥物為如上所述的固定劑量的穩定固體組合物形式。優選地，所述用途是指針對高血壓患者的二線治療，其中使用氨氯地平作為鈣通道阻滯劑(CCB)單一療法或使用厄貝沙坦作為血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)不足以控制所述高血壓患者。圖1顯示厄貝沙坦在常規介質即0.INHCl中的溶出分布。圖2顯示氨氯地平在常規介質即0.INHCl中的溶出分布。具體實施例方式厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平的優選組合物。這兩種活性成分以單一單位劑量形式存在，如片劑或丸劑，其中厄貝沙坦與苯磺酸氨氯地平是物理性分離的。適於在本發明中與苯磺酸氨氯地平一起使用的藥用添加劑選自合適的稀釋劑如微晶纖維素、磷酸二鈣和合適的潤滑劑如硬脂酸鎂。適於在本發明中與厄貝沙坦一起使用的藥用添加劑選自合適的稀釋劑如微晶纖維素、合適的助流劑如二氧化矽、合適的潤滑劑如硬脂酸鎂、合適的粘合劑如羥丙甲纖維ο在本發明的組合物中，氨氯地平部分的組成類似於氨氯地平製劑Norvasc的參照組成以及厄貝沙坦部分的組成類似於Approvel的參照組成(不同的是不含乳糖一水合物)。在一個優選實施方案中，所述組合物不含乳糖作為稀釋劑。實際上，這種賦形劑的缺失允許在苯磺酸氨氯地平全局穩定性(globalstability)方面實現最佳結果，尤其是降低了雜質D的量。在片劑的優選形式中，厄貝沙坦以包埋在包含苯磺酸氨氯地平以及賦形劑的顆粒外基質中的包衣顆粒形式存在。為了促進位劑，將厄貝沙坦用粘合劑如HPMC造粒並且將氨氯地平在壓制步驟之前添加在顆粒外部分中。在另一優選形式中，將厄貝沙坦和氨氯地平分別使用各自合適的粘合劑制粒，然後與潤滑劑共混並進一步壓制。因此，固體組合物採取單層片劑的形式，優選薄膜包衣的片劑形式。在另一優選形式中，將各自含有賦形劑的厄貝沙坦顆粒和氨氯地平顆粒通過惰性層分開。固體組合物由此採取三層片劑的形式，優選薄膜包衣的片劑形式。在此實施方案中，惰性層優選包含合適的稀釋劑。優選形式為單層形式，其中物理屏障位於厄貝沙坦活性成分周圍。物理屏障用於減少或消除厄貝沙坦(作為受保護的活性成分)和苯磺酸氨氯地平(所述組合的另一活性成分)之間的物理接觸。本發明的優選組合物含有所示濃度範圍(重量％)內的下列組分中的一種或多種厄貝沙坦，50-70%，最優選60%；苯磺酸氨氯地平，1_10%，最優選2-6%；稀釋劑，20-30%，最優選約25%；粘合劑，1_5%，最優選2-3%；崩解劑，3_6%，最優選約5%；抗粘劑/助流劑，0.25-5.0%，最優選0.7-2%；潤滑劑，0.5-1.5，最優選約1%。在本發明固體劑型中的每種成分(活性成分和添加劑)的量可明確地在下列範圍內變動。權利要求1.固定劑量的穩定口服藥用固體組合物，其包含厄貝沙坦、苯磺酸氨氯地平和藥用賦形劑，其中所述厄貝沙坦與所述苯磺酸氨氯地平是物理性分離的。2.權利要求1的組合物，其中包衣顆粒形式的厄貝沙坦包埋在包含苯磺酸氨氯地平的顆粒外基質中。3.權利要求1至2中任一項的組合物，其中所述固體組合物採取單層片劑形式，優選為薄膜包衣的片劑形式。4.權利要求1至3中任一項的組合物，其中所述片劑還包裝在合適的包裝材料如PVC、PVC/PVdC、PVC/PE/PVdC中。5.權利要求1至4中任一項的組合物，其中所述厄貝沙坦佔所述組合物總重量的約20%至約70%。6.權利要求1至5中任一項的組合物，其中所述苯磺酸氨氯地平佔所述組合物總重量的約至約20%。7.權利要求1至6中任一項的組合物，其中所述藥用賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、抗粘劑、粘合劑、潤滑劑及它們的混合物。8.權利要求1至7中任一項的組合物，其中所述固體組合物不含乳糖。9.權利要求1至8中任一項的固體組合物，其中所述片劑的總重中所述厄貝沙坦的量構成了150mg至300mg，優選為300mg或150mg。10.權利要求1至9中任一項的固體組合物，其中所述片劑的總重中所述苯磺酸氨氯地平構成了5mg至10mg，優選為7mg或Hmg。11.權利要求1至10中任一項的固體組合物，其為片劑形式，其中所述片劑的總重量為400mg至600mg，優選為500mg。12.權利要求1至11中任一項的組合物，其在40°C/75%相對溼度6個月之後，針對氨氯地平具有少於1.50%(w/w)的總雜質以及針對厄貝沙坦具有少於0.50%(w/w)的總雜質。13.製備包含厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平的穩定口服藥物組合物的方法，其中所述方法包括以下步驟i.用含粘合劑的水溶液對厄貝沙坦和一種或多種藥用賦形劑進行制粒，從而形成顆粒，乾燥所述顆粒；iii.單獨地，將苯磺酸氨氯地平與藥用賦形劑共混，iv.將步驟ii的厄貝沙坦顆粒與步驟iii)的苯磺酸氨氯地平共混物混合；v.任選在預潤滑步驟之後潤滑步驟iv)的混合物；以及vi.將所述混合物壓製成片劑。14.權利要求13的方法，其中在所述方法步驟i和iii)中使用的藥用賦形劑組不含乳糖。15.權利要求13或14中任一項的方法，其還包括以下步驟包衣所述片劑，並包裝在合適的包裝材料如PVC、PVC/PVdC、PVC/PE/PVdC中。16.權利要求13至15中任一項的方法，其中所述預潤滑步驟包括在進行所述潤滑步驟之前的10-25分鐘，優選在進行所述潤滑步驟之前的20分鐘混合步驟(iv)的混合物。17.厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平在製備用於治療高血壓的藥物中的用途，其中所述藥物為權利要求1至12中任一項的固定劑量的穩定固體組合物形式。18.權利要求17的用途，其作為用氨氯地平作為鈣通道阻滯劑(CCB)單一療法或者用厄貝沙坦作為血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)不足以控制的高血壓患者的二線治療。全文摘要本發明涉及包含厄貝沙坦、苯磺酸氨氯地平和藥用賦形劑的固定劑量的穩定固體藥用組合物，它們的製備和它們的治療應用。文檔編號A61K9/50GK102573804SQ200980161174公開日2012年7月11日申請日期2009年9月17日優先權日2009年6月30日發明者A.庫爾卡尼,D.薩拉瓦南,M.辛格特,P.庫拉,S.帕特爾,V.科爾,Y.法德克申請人:賽諾菲