可用於皮膚外用製劑的囊泡和含囊泡的皮膚外用製劑的製作方法
2023-07-16 20:23:36 4
專利名稱：：可用於皮膚外用製劑的囊泡和含囊泡的皮膚外用製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及可用於皮膚外用製劑的製劑技術，更尤其是，涉及利用囊泡的製劑技術。本發明也涉及利用該製劑技術的皮膚外用製劑。
背景技術：
：皮膚是隔開生命體和外面世界的重要組織。因此，如果皮膚患有疾病，意味著生命體的保護屏障倒塌，疾病可能對生命體造成嚴重損害。在該上下文中，疾病例如皮膚上的損害需要迅速消除。然而，對於允許消除疾病的藥物到達皮膚尤其是真皮來講，皮膚的保護屏障功能變成障礙，因此存在平穩消除疾病幾乎不能發生的情況。因此，需要開發一種技術，該技術將待釋放藥物精確釋放至真皮。在上述背景情況下，對促進經皮吸收的方式已嘗試各種開發。例如，作為例證涉及利用由油基凝膠形成的片架結構(card-house)或網絡結構的方法(專利文件1);涉及利用超聲波為驅動力用於經皮吸收的方法(專利文件2);涉及利用溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮的方法(專利文件3);涉及利用經皮吸收促進成分如月桂醯基肌氨酸的方法(專利文件4);以及涉及允許脂質體或類脂質體(niosome)將藥物包封在含水芯中並將所得物摻混至皮膚外用製劑的方法，所述脂質體或類脂質體為球，該球具有包括含水芯的磷脂雙層結構(專利文件5)。那些技術能夠提高藥物到達真皮的程度，但是到達程度遠遠不夠，在大多數情況下，用於促進經皮吸收的上述方法損害了皮膚本身的防禦功能。另一方面，作為利用囊泡的製劑技術，已知其中不溶性成分如神經醯胺和植物甾醇穩定地摻混在皮膚外用製劑中的技術(專利文件6和專利文件7)。此外，也已知其中與水反應的成分包封在囊泡中，以便將囊泡穩定地包含在水基製劑中的技術(專利文件8)。然而，在那些囊泡技術中，用於形成囊泡的表面活性劑為陽離子表面活性劑。因此，其洗滌材料以外的應用是困難的，而且有許多情況，其中囊泡本身的穩定性成問題。結果，難以將囊泡應用至不能被洗掉的皮膚外用製劑中。另一方面，含a，e-雙(Y-N-(C1Q—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸和/或其鹽的囊泡是完全未知的。應注意，黃連屬(Coptis)(毛茛科(Ra皿nculaceae))提取物、酸橙(Citrusauranti咖)(芸香科(Rutaceae))提取物、紅藻提取物以及魚腥草屬(Houttuynia)(三白草科(Saururaceae))提取物各自具有調節表皮的鈣離子濃度梯度，以便加強皮膚屏障功能的功能(專利文件9)。已知迷迭香(Rosmarinusofficinalis)提取物具有抑制彈性蛋白分解的功能(專利文件IO)。已知白樺(Betulaalba)提取物具有抑制Maillard反應的功能(專利文件ll)。已知蓍屬(Achillea)和麥冬屬(0phiopogon)提取物各自具有抑制黑素細胞中樹突延伸的功能(專利文件12和專利文件13)。已知丁子香(Syzygiumaromaticum)提取物和三萜如齊墩果酸、樺木酸以及樺木腦各自具有修復真皮膠原纖維束的功能(專利文件14和專利文件15)。已知天然的蛋白質水解產物具有抑制彈性蛋白酶的功能(專利文件16)。已知磺酸泛醯巰基乙胺或其衍生物和甘草次酸或其衍生物各自具有抑制炎症因子的功能。已知氫醌或其苷、七葉苷、七葉亭、光甘草定、甲氧基水楊酸、氨甲環酸或其衍生物以及抗壞血酸或其衍生物各自具有除去活性氧以防止氧化應力被施加至真皮的功能(專利文件17)。[專利文件l]JP2000-103722A[專利文件2]JPH11-335271A[專利文件3]JPH10-265379A[專利文件4]JPH09-169637A[專利文件5]JP2004-143080A[專利文件6]JP2006-199635A[專利文件7]JP2006-199634A[專利文件8]JPH09-40543A[專利文件9]JP2006-331294A[專利文件10]JP2005_132823A[專利文件11]JP2005-35911A[專利文件12]JP2003-113027A[專利文件13]JP2004_250354A[專利文件14]JP2002_29988A[專利文件15]JPH09-143050A[專利文件16]JP2004_182687A[專利文件17]JP2000-344653A
發明內容本發明考慮到上述狀況而完成，本發明的目的是提供一種技術，該技術允許改善或維持真皮環境的活性成分到達真皮。考慮到上述狀況，本發明的發明人對允許改善或維持真皮環境的活性成分到達真皮的技術進行了充分研究，結果他們發現以下囊泡具有高的真皮到達特性和優良的活性成分包封特性，此外，還有調節囊泡本身的真皮環境的功能，所述囊泡包含1)a，e_雙(Y-N-(C1Q—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸和/或其鹽，2)神經醯胺和/或其衍生物，和3)選自以下的一種或多種物質甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦穀氨酸甘油脂肪酸酯。因此，完成了本發明。艮卩，本發明如下(l)一種囊泡，該囊泡包含1)a，e-雙(Y_N_(C1Q—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸和/或其鹽；2)神經醯胺和/或其衍生物；和3)選自以下的一種或多種物質甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦穀氨酸甘油脂肪酸酯。(2)項(1)的囊泡，其中a，e-雙(Y-N-(Q。—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸中的醯基為月桂醯基。(3)項(1)或(2)的囊泡，其中所述神經醯胺或其衍生物為2型神經醯胺或3型神經醯胺。(4)項(1)至(3)中任一項的囊泡，其中所述選自甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦穀氨酸甘油脂肪酸酯的一種或多種物質是選自以下的一種或多種物質一縮二甘油單油酸酯、一縮二甘油單異硬脂酸酯、九縮十甘油(decaglycerin)單油酸酯、九縮十甘油單異硬脂酸酯、九縮十甘油五油酸酯和九縮十甘油五異硬脂酸酯。(5)項(1)至(4)中任一項的囊泡，所述囊泡還包含用於改善或維持真皮環境的一種或多種以下活性成分黃連屬(Coptis)(毛茛科(Ra皿nculaceae))提取物；酸橙(Citrusaurantium)(芸香科(Rutaceae))提取物；紅藻提取物；魚腥草屬(Houttuynia)(三白草科Saururaceae))提取物；迷迭香(Rosmarinusofficinalis)(唇形科(Lamiaceae))提取物；白樺(Betulaalba)(樺科(Betulaceae))提取物；蓍屬(Achillea)(菊科(Asteraceae))提取物；丁子香(Syzygiumaromaticum)(桃金孃科(Myrtaceae))提取物；金絲桃屬(Hypericum)(藤黃科(Guttiferae))提取物；積雪草屬(Centella)(傘形科(Umbel1iferae))提取物；黃杞(Engelhardtiachrysol印is)(胡桃科(Juglandaceae))提取物；麥冬屬(0phiopogon)(百合科(Liliaceae))提取物；天然蛋白質水解產物或其醯化產物；齊墩果酸或其衍生物；樺木腦；樺木酸或其衍生物；磺酸泛醯巰基乙胺或其衍生物；甘草次酸或其衍生物；氫醌或其苷；七葉苷；七葉亭；光甘草定；甲氧基水楊酸；氨甲環酸或其衍生物；抗壞血酸或其衍生物；和L_卡尼汀。(6)—種皮膚外用製劑，所述製劑包含項(1)至(5)中任一項的囊泡。實施本發明的最佳方式(1)為本發明囊泡的必需成分的a，e-雙(Y_N-(C1Q—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸4本發明皮膚外用製劑包含a，e_雙(Y-N-(Q。—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸作為必需成分。a，e-雙(Y-N-(C1Q—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸也可包含在游離體或鹽的形式中。其鹽可沒有任何限制地使用，只要該鹽為可用於皮膚外用製劑的鹽。例如，其有利的實例包括鹼金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；鹼土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽；有機胺鹽如銨鹽、三乙胺鹽、三乙醇胺鹽和單乙醇胺鹽；以及鹼性胺基酸鹽如賴氨酸鹽和藻酸鹽。醯基的特徵在於包含10-30個碳原子。醯基可為直鏈、支鏈或環狀，並可為飽和脂族基團或不飽和脂族基團。醯基的具體實例包括癸醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、硬脂醯基、山嵛醯基、異硬脂醯基、油醯基和亞油醯基。其中，尤其優選月桂醯基。此外，a，e_雙(Y-N-(Q。—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸包含兩個醯基，這兩個醯基可彼此相同或不同。例如，a，e-雙(Y-N-(C1Q—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸可通過以下方法製備。即，該方法包括在鹼如三乙胺的存在下，使穀氨酸與醯氯反應，從而獲得N-醯基穀氨酸，然後在2:1摩爾比的賴氨酸與肽合成試劑如DCC的存在下使N-醯基穀氨酸縮合。由此獲得的反應產物可用矽膠柱層析等純化。作為矽膠柱層析的洗脫溶劑，例如，可優選氯仿-甲醇混合溶液類型。a，e-雙(y-N-(Q。—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸的結構如式1所示。formulaseeoriginaldocumentpage5[化學式l]二、式l(但在式formulaseeoriginaldocumentpage5中，&和R2各自獨立表示具有10-30個碳原子的醯基。)a，e-雙(Y-N-(C1Q—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸可依照上述方法製備和使用。然而，已經存在商業上可得到的a，e-雙(Y-N-(&。—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸，商業上可得到的產品可購買和使用。作為上面描述的商業上可得到的產品，例如，可優選"PellicerL-30"(由AsahiKaseiCorporation製備；a，e-雙(Y_N_月桂醯基穀氨醯基)賴氨酸)。由此獲得的a，e-雙(Y-N-(Q。—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸具有易形成雙層膜的特性，通過該功能，形成囊泡，該囊泡與後面描述的其他必需成分具有優異的穩定性。該囊泡具有與表皮細胞膜結構的那些接近的物理特性，因而在皮膚滲透性方面優異。另外，在脂質雙層膜之間保留活性成分的功能中囊泡是優異的。這歸因於脂質雙層膜它們自己的兩親特性。此外，為了顯示此種功能，相對於囊泡的總量，以優選1%(質量)或更優選5%(質量)作為下限，和優選50%(質量)或更優選10%(質量)作為上限的總量，囊泡含有選自a，e-雙(Y-N-(Q。—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸的一種或多種物質。這是因為存在以下的情況其中穩定的囊泡可能不會形成，即使上述成分的量太大或太小。(2)為本發明囊泡必需成分的神經醯胺及其衍生物本發明囊泡的特徵在於含有神經醯胺及其衍生物(本文中有時統稱為"神經醯胺")。已知一般有包括1型至7型(由下式2-7表示)的七種神經醯胺，可使用那些神經醯胺中的任何一種。其中，尤其優選2型，且尤其優選N-硬脂醯基二羥基鞘氨醇。那些神經醯胺商業上可得到，這些商業上可得到的產品可以購買和使用。作為商業上可得到的產品，例如可優選為1型成分的"神經醯胺I"(由Cosmo-Farm製備)，其含有N-(27-十八醯氧基-二十七碳醯基(h印tacosanoyl)-)-植物鞘氨醇；為2型成分的"神經醯胺TIC-001"(由TakasagoInternationalCorporation製備)，其含有N-硬脂醯基-二羥基-鞘氨醇；為3型成分的"神經醯胺III"(由Cosmo-Farm製備)，其含有N-硬脂醯基-植物鞘氨醇；為3型成分的"神經醯胺IIIA"(由Cosmo-Farm製備)，其含有N-亞油醯基-植物鞘氨醇；為3型成分的"神經醯胺IIIB"(由Cosmo-Farm製備)，其含有N-油醯基-植物鞘氨醇；和為6型成分的"神經醯胺VI"(由Cosmo-Farm製備)，其含有N-2-羥基硬脂醯基-植物鞘氨醇。那些神經醯胺可單獨或以兩種或多種的組合包含在內。在本發明囊泡中，那些成分各自具有加強囊泡結構的功能，該囊泡結構由a，e-雙(Y-N-(C1Q—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸形成。為了顯示此種作用，相對於囊泡的總量，囊泡以優選1%(質量)或更優選5%(質量)作為下限，和優選50%(質量)或更優選10%(質量)作為上限的量含有神經醯胺。如果成分的量太大，在一些情況下可能不會顯示上述作用。此外，神經醯胺的總質量與a，e-雙(Y-N-(C1Q—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸的總質量的比率優選為2:i-i:50，更優選為i:i-i:5。基，且12表示亞油醯氧基烷基。由Ri表示的烷基或烯基的碳數通常在15-18的範圍內，由R2表示的亞油醯氧基烷基的碳數通常在45-50的範圍內。)2型神經醯胺(1^和12各自獨立表示烷基或烯基。由Ri或R2表示的烷基或烯基的碳數通常在15-23的範圍內。)[化學式3]式33型神經醯胺a^和&各自獨立表示烷基。由Ri或R2表示的烷基的碳數通常在15-23的範圍內。)6表示烷基，且R2表示亞油醯氧基烷基。由&表示的烷基的碳數通常在15-23的範圍內，由R2表示的亞油醯氧基烷基的碳數通常在45-50的範圍內。)formulaseeoriginaldocumentpage7自獨立表示烷基。由Ri或R2表示的烷基的碳數通常在15-23的範圍內。)formulaseeoriginaldocumentpage7[化學式6]|..式66型神經醯胺&和R2各自獨formulaseeoriginaldocumentpage7立表示烷基，且R3表示氫原子或烷基。由&和R2表示的烷基的碳數通常在15-22的範圍內。)[化學式4]式55型神經醯胺a^和&各R2各自獨立表示烷基。由Ri或R2表示的烷基的碳數通常在15-22的範圍內。)作為神經醯胺衍生物，優選例舉神經醯胺類似物等如鞘氨醇、鞘磷脂、鞘氨醇磷醯膽鹼和在例如JPS62-228048A、JPS63-216812A、JPS63-227513A、JPS64-29347A、JPS64-31752A和JPH8-319263A中描述的那些。尤其是，在下式8的成分和下式9的成分中，可優選例舉神經醯胺衍生物。[化學式8][化學式5][化學式7]formulaseeoriginaldocumentpage8式8(但在式中，&表示具有10-26個碳原子的烴基，R2表示具有9-25個碳原子的烴基，X表示由-(CH》n-表示的基團，其中n表示2-6。)[化學式9]式9(在式中，R/和IV各自獨立表示具有1-40個碳原子的烴基，其可羥基化，13表示具有1-6個碳原子或單鍵的直鏈或支鏈亞烷基，且14表示氫原子、具有l-12個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或2，3-二羥基丙氧基。然而，當13表示單鍵時，14表示氫原子。)通過上述專利文件上下文中的常規方法，可製備由式8或9表示的成分。(3)為本發明囊泡的必需成分的甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦穀氨酸甘油脂肪酸酯本發明囊泡包含選自聚甘油脂肪酸酯和焦穀氨酸甘油脂肪酸酯的一種或多種成分作為必需成分。甘油脂肪酸酯的脂肪酸殘基的優選實例包括月桂酸殘基、肉豆蔻酸殘基、棕櫚酸殘基、硬脂酸殘基、山嵛酸殘基、異硬脂酸殘基、油酸殘基、亞油酸(linolicacid)殘基以及亞油酸(linoleicacid)殘基，且油酸殘基、硬脂酸殘基和異硬脂酸殘基特別優選。此外，聚甘油脂肪酸酯的聚甘油中甘油的聚合度優選為2-20，更優選2-10。此外，脂肪酸殘基的優選實例包括月桂酸殘基、肉豆蔻酸殘基、棕櫚酸殘基、硬脂酸殘基、山嵛酸殘基、異硬脂酸殘基、油酸殘基、亞油酸殘基以及亞油酸殘基，且油酸殘基、硬脂酸殘基和異硬脂酸殘基特別優選。在上述聚甘油脂肪酸酯中，優選每分子的脂肪酸殘基的數目大於游離羥基的數目。舉例說明的具體實例中，一縮二甘油單油酸酯、一縮二甘油單月桂酸酯、一縮二甘油單硬脂酸酯、一縮二甘油單異硬脂酸酯、二縮三甘油二月桂酸酯、二縮三甘油二硬脂酸酯、二縮三甘油二油酸酯、二縮三甘油二異硬脂酸酯、四縮五甘油三月桂酸酯、四縮五甘油三硬脂酸酯、四縮五甘油三油酸酯、四縮五甘油三異硬脂酸酯、六縮七甘油四月桂酸酯、六縮七甘油四硬脂酸酯、六縮七甘油四油酸酯、六縮七甘油四異硬脂酸酯、九縮十甘油五月桂酸酯、九縮十甘油五硬脂酸酯、九縮十甘油五油酸酯和九縮十甘油五異硬脂酸酯尤其優選8例舉。當然，具有較高羥基數目的那些如九縮十甘油單月桂酸酯、九縮十甘油單硬脂酸酯、九縮十甘油單異硬脂酸酯和九縮十甘油單油酸酯顯示作用，所以也可使用。具有與聚甘油脂肪酸酯相同作用的成分的實例包括焦穀氨酸甘油脂肪酸酯，如焦穀氨酸甘油硬脂酸酯和焦穀氨酸甘油油酸酯。那些成分可用於本發明囊泡中。上述神經醯胺和a，￡-雙(Y-N-(C1Q—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸僅在上述選自甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦穀氨酸甘油脂肪酸酯的一種或多種物質的存在下可形成穩定的囊泡。為了形成穩定的囊泡，優選相對於囊泡的總量，以優選5_30%(質量)，更優選10-25%(質量)的總量包含選自甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦穀氨酸甘油脂肪酸酯的一種或多種物質。此外，甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦穀氨酸甘油脂肪酸酯的總質量與a，e-雙(Y-N-(C1Q—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸總質量的比率優選為5:1_1:1，更優選為4:l-2:i。這兩個成員之間的相互作用調節脂質雙層膜的排列。由此調節的雙層膜可將活性成分保留在它們之間。此外，在雙層膜囊泡的外壁與表皮角質層的細胞層之間具有相應性，因此，囊泡具有優異的表皮角質層滲透性。此外，神經醯胺和a，e-雙(Y-N-(Q。—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸對真皮各自顯示優選的功能，因此即使不含上述活性成分的囊泡也顯示優異的改善或維持真皮環境的作用。根據其目的，本發明囊泡可為含一種或多種用於改善或維持真皮環境的活性成分的囊泡。短語"改善或維持真皮環境"具體包括以下作用提高皮膚的屏障功能；抑制彈性蛋白的分解；抑制Maillard反應或提高Maillard反應的非一致性；抑制黑素細胞中的樹突延伸；修復真皮膠原纖維束；抑制彈性蛋白酶；抑制炎症因子；消除活性氧；等。上述活性成分的具體實例包括例如黃連屬(Coptis)(毛茛科(Ra皿nculaceae))提取物，酸橙(Citrusauranti咖)(芸香科(Rutaceae))提取物，紅藻(Palmaria)提取物，魚腥草屬(Houttuynia)(三白草禾鬥(Saururaceae))提取物，迷迭香(Rosmarinusofficinalis)(唇形科(Lamiaceae))提取物，樺屬(Betula)(樺科(Betulaceae))提取物，蓍屬(Achillea)(菊科(Asteraceae))如千葉蕃(Achilleamillefolium)提取物，丁子香(Syzygium)(桃金孃科(Myrtaceae))提取物，金絲桃屬(Hypericum)(藤黃科(Clusiaceae))如貫葉連翹(Hypericumperforatum)提取物，積雪草屬(Centella)(傘形科(Apiaceae))提取物，黃杞(Engelhardtiachrysol印is)(胡申兆科(JuglarKkceae))提取物，麥冬屬(Ophiopogon)(百合科(Liliaceae))提取物，天然蛋白質水解產物或其醯化化合物如大豆蛋白水解產物、絲蛋白水解產物和海洋膠原蛋白水解產物，齊墩果酸及其衍生物，樺木腦，樺木酸及其衍生物，磺酸泛醯巰基乙胺及其衍生物，甘草次酸及其衍生物，氫醌及其苷，七葉苷，七葉亭，光甘草定，甲氧基水楊酸，氨甲環酸及其衍生物，抗壞血酸及其衍生物，以及L-卡尼汀。黃連屬(Coptis)(毛茛科(Ranunculaceae))提取物、酸橙(Citrusauranti咖)(芸香科(Rutaceae))提取物、紅藻提取物和魚腥草屬(Houttuynia)(三白草科(Saururaceae))提取物各自具有調節表皮的鈣離子濃度梯度以加強皮膚的屏障功能的功能。迷迭香(Rosmari皿sofficinalis)提取物具有抑制彈性蛋白分解的功能。白樺(Betulaalba)提取物具有抑制Maillard反應或提高Maillard反應非一致性的功能。蓍屬(Achillea)和麥冬屬(Ophiopogon)提取物各自具有抑制黑素細胞中樹突延伸的功能。丁子香(Syzygiumaromaticum)提取物、丁香酚和三萜如齊墩果酸、樺木酸和樺木腦各自具有修復真皮膠原纖維束的功能。天然蛋白質水解產物具有抑制彈性蛋白酶的功能。磺酸泛醯巰基乙胺或其衍生物和甘草次酸或其衍生物各自具有抑制炎症因子的功能。氫醌或其苷、七葉苷、七葉亭、光甘草定、甲氧基水楊酸、氨甲環酸或其衍生物和抗壞血酸或其衍生物各自具有消除活性氧以便抑制真皮上的氧化應力的功能。在本發明囊泡中那些活性成分的含量可設定為足夠量，以便顯示上述功能，例如，相對於囊泡的總量，各活性成分的含量可優選為0.1-30%(質量)，更優選為i-io%(質量)。除了上述必需成分和優選成分之外，本發明囊泡可包含通常用於囊泡和皮膚外用製劑中的任選成分。此類適當的化合物可優選包括多元醇如甘油、一縮二甘油、一縮二丙二醇、1，3-丁二醇、1，2-戊二醇、異戊二醇、1，2_己二醇、l，2-辛二醇和聚乙二醇；環醇如膽固醇、菜子甾醇、谷甾醇和豆甾醇；磷脂如卵磷脂、氫化卵磷脂、羥基化卵磷脂、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲氨酸和磷脂醯甘油；脂肪酸如油酸、癸酸、辛酸和硬脂酸；高級醇如鯨蠟醇、硬脂醇和油醇；對羥基苯甲酸甲酯；和對羥基苯甲酸乙酯。其中，尤其優選的實例包括環醇，特別是植物甾醇(植物甾醇)如菜子甾醇、谷甾醇和豆甾醇；多元醇和對稱(even)甘油。相對於a，e-雙(Y_N_(C1Q—3。)醯基穀氨醯基(glytamine))賴氨酸，植物甾醇的含量優選為2:1-1:2，為必需成分的多元醇的含量優選為相對於a，e-雙(Y_N-(C1Q—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸的5-15倍。通過用常用方法處理必需成分、優選成分和任選成分，本發明囊泡可用於製備囊泡分散體組合物。(4)本發明的皮膚外用製劑本發明皮膚外用製劑的特徵在於包含上述囊泡。因為皮膚外用製劑包含囊泡，因此活性成分被釋放至真皮，且為囊泡組分的a，e-雙(Y-N-(Q。—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸進一步作用於真皮以改善真皮的特性。為了顯示那些作用，相對於皮膚外用製劑的總量，囊泡的含量優選為O.1-10%(質量)，更優選為O.5-5%(質量)。如果該含量太小，足夠量的a，e-雙(Y_N-(C1Q—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸、神經醯胺和活性成分不可能到達真皮來顯示作用，然而如果該含量太大，作用水平達到一定限度，因此損害製劑的自由度。本發明的皮膚外用製劑可沒有任何特定限制的施用，只要總的來說其外部施用至皮膚。外用製劑的優選實例包括含類似藥物(qimsi-drugs)的化妝品、外用皮膚藥和可外部施用的皮膚病各種產品(sundries)。其中，可尤其優選化妝品。這是因為在化妝品中，期望皮膚進入，並且具有低皮膚進入的許多活性成分包含在其中。化妝品的優選實例包括化妝品洗液、化妝品乳狀洗液、精油化妝品、軟膏化妝品、填充化妝品、化妝品去除劑和清潔化妝品。此外，作為其劑型，化妝品沒有特別限制，只要是化妝品領域中通常已知的，並可優選應用於洗液製劑、水包油乳液製劑、油包水乳液製劑、複合乳液乳化製劑等。本發明的皮膚外用製劑可包含皮膚外用製劑中通常使用的任選成分以及那些必需成分。此類任選成分的優選實例包括油/蠟如澳洲堅果油、鱷梨油、玉米油、橄欖油、菜子油、芝麻油、蓖麻油、紅花油、棉子油、西蒙得木油、椰子油、棕櫚油、液體羊毛脂、固化椰子油、固化油、日本蠟、固化蓖麻油、蜂蠟、小燭樹蠟、巴西棕櫚蠟、蠟木(ibota)蠟、羊毛脂、還原羊毛脂、硬羊毛脂和西蒙得木蠟；烴如液體石蠟、角鯊烷、姥鮫烷、地蠟、石蠟、地蠟、凡士林和微晶蠟；高級脂肪酸如油酸、異硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山嵛酸和十一碳烯酸；高級醇如鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、山嵛醇、辛基十二烷醇、肉豆蔻醇和十六醇十八醇混合物；合成酯油如異辛酸十六烷基酯、肉豆蔻酸異丙酯、異硬脂酸己基癸酯、己二酸二異丙酯、癸二酸雙_2-乙基己酯、乳酸十六烷基酯、蘋果酸二異硬脂醇酯、乙二醇二-2_乙基己酸酯、新戊二醇二癸酸酯、甘油二-2-庚基十一酸酯、甘油三-2-乙基己酸酯、三羥甲基丙烷三_2-乙基己酸酯、三羥甲基丙烷三異硬脂酸酯和戊赤蘚醇四_2-乙基己酸酯；鏈狀聚矽氧烷如二甲基聚矽氧烷、甲基苯基聚矽氧烷和二苯基聚矽氧烷；環狀聚矽氧烷如八甲基環四矽氧烷、十甲基環戊矽氧烷和十二甲基環己矽氧烷；改性聚矽氧烷如氨基改性的聚矽氧烷、聚醚改性的聚矽氧烷、烷基改性的聚矽氧烷和氟改性的聚矽氧烷；油試劑如矽油；陰離子表面活性劑如脂肪酸皂(如月桂酸鈉和棕櫚酸鈉)、月桂基硫酸鉀和烷基硫酸三乙醇胺醚；陽離子表面活性劑如十八烷基三甲基氯化銨、苯扎氯銨和月桂胺氧化物；兩性表面活性劑如咪唑啉基兩性表面活性劑(如氫氧化2_椰油醯基_2-咪唑啉鎗-1-羧基乙氧基二鈉鹽)、甜菜鹼基表面活性劑(如烷基甜菜鹼、醯胺基甜菜鹼和磺基甜菜鹼)和醯基甲基牛磺酸；非離子型表面活性劑如脫水山梨醇脂肪酸酯(如脫水山梨醇單硬脂酸酯和脫水山梨醇倍半油酸酯)、甘油脂肪酸酯(如甘油單硬脂酸酯)、丙二醇脂肪酸酯(如丙二醇單硬脂酸酯)、固化蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、POE脫水山梨醇脂肪酸酯(如POE脫水山梨醇單油酸酯和聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯)、POE山梨醇脂肪酸酯(如POE-山梨醇單月桂酸酯)、POE甘油脂肪酸酯(如POE-甘油單異硬脂酸酯)、POE脂肪酸酯(如聚乙二醇單油酸酯和POE二硬脂酸酯)、P0E烷基醚(如P0E2-辛基十二烷基醚)、P0E烷基苯基醚(如P0E壬基苯基醚)、泊洛尼克(pluronic)類型的P0E/P0P烷基醚(如P0E/P0P2-癸基十四烷基醚)、季酮酸(tetronic)類型的P0E蓖麻油/固化蓖麻油衍生物(如P0E蓖麻油和P0E固化蓖麻油)、蔗糖脂肪酸酯和烷基苷；多元醇如聚乙二醇、甘油、l，3-丁二醇、赤蘚醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、丙二醇、一縮二丙二醇、一縮二甘油、異戊二醇、l，2-戊二醇、2，4-己二醇、1，2-己二醇和1，2-辛二醇；潤溼成分如吡咯烷酮羧酸鈉、乳酸鹽和乳酸鈉；微細顆粒如雲母、滑石粉、高嶺土、合成雲母、碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸酐(二氧化矽)、氧化鋁和硫酸鋇，其表面可被處理；無機顏料如氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵黑、氧化鈷、群青藍、鐵藍、氧化鈦和氧化鋅，其表面可被處理；珠光劑如雲母鈦、魚鱗箔和氯氧化鉍，其表面可被處理；有機染料如紅色202號、紅色228號、紅色226號、黃色4號、藍色404號、黃色5號、紅色505號、紅色230號、紅色223號、橙色201號、紅色213號、黃色204號、黃色203號、藍色1號、綠色201號、紫色201號和紅色204號，它們可色澱；有機微細顆粒如聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯、尼龍粉末和有機聚矽氧烷彈性體；對氨基苯甲酸酯基紫外線吸收劑；鄰氨基苯甲酸酯基紫外線吸收劑；水楊酸酯基紫外線吸收劑；桂皮酸酯基紫外線吸收劑；二苯酮基紫外線吸收劑；糖基紫外線吸收劑；紫外線吸收劑如2-(2'_羥基_5'-叔辛基苯基)苯並三唑和4_甲氧基-4'-叔丁基二苯甲醯基甲烷；低級醇如乙醇和異丙醇；維生素如維生素A或其衍生物；維生素B類如維生素B6鹽酸鹽、維生素B6三棕櫚酸鹽、維生素B6二辛酸鹽、維生素B2或其衍生物、維生素B12和維生素B15或其衍生物；維生素E類如a_生育酚、13_生育酚、Y_生育酚和醋酸維生素E、維生素D類、維生素H、泛酸、泛硫乙胺和吡咯並喹啉醌；和抗菌劑如苯氧基乙醇。本發明的皮膚外用製劑可通過用常規方法處理必需成分和任選成分而製備。下文中，本發明通過實施例進行更詳細地描述，但是不用說本發明不限於那些實施例。實施例1按照以下製劑製備本發明囊泡分散液1。即成分A和成分B各自加熱至7(TC至均勻溶解，在攪拌的同時向成分A中逐漸加入成分B，由此得到囊泡分散液。將一部分囊泡分散液分離並稱重，然後離心，除去上清液，所得物用水洗滌兩次，其水分通過乾燥除去，將所得物稱重，由此計算囊泡分散液中囊泡的質量含量，發現為9.3%(質量)。此外，在相同方法中，以下實施例用相同方式處理比較實施例l，其中卵磷脂代替"PellicerL-30";比較實施例2，其中"PellicerL_30"代替"神經醯胺TIC-001";以及比較實施例3，其中聚氧乙烯(2)油酸酯代替一縮二甘油單油酸酯。使用偏振顯微鏡觀察，結果表明在比較實施例1、比較實施例2和比較實施例3中的任一個中偏振光都不能識別，因此發現比較實施例1、比較實施例2和比較實施例3沒有形成囊泡分散系統。[表1]tableseeoriginaldocumentpage12實施例2〈參考實施例1>將掌狀紅藻(palmariapalmate)的全植物乾燥，然後從乾燥產物中稱取100g。向其中加入2L水，將所得物逐漸加熱至高達6(TC，該溫度維持3小時，然後將所得物靜置，冷卻至室溫。冷卻後，不溶物通過過濾除去，將濾液冷凍乾燥，從而得到紅藻提取物1。以與實施例1中相同的方式，使用上述紅藻提取物1製備囊泡分散液2。此外，在與實施例1相同的方式中，以下實施例以相同方式處理比較實施例4，其中卵磷脂代替"PellicerL-30";比較實施例5，其中"PellicerL-30"代替"神經醯胺TIC-001";以及比較實施例6，其中聚氧乙烯(2)油酸酯代替一縮二甘油單油酸酯。使用偏振顯微鏡觀察，結果表明在比較實施例4、比較實施例5和比較實施例6中的任何一個中偏振光都不能識別，因此發現比較實施例4、比較實施例5和比較實施例6沒有形成囊泡分散系統。此外，包含在囊泡分散液2中的囊泡質量為9.8%(質量)。[表2]tableseeoriginaldocumentpage13〈測試實施例1>囊泡分散液1、囊泡分散液2、比較實施例4、比較實施例5和比較實施例6各自用作樣品。皮膚預先用1%十二烷基硫酸鈉水溶液塗覆並阻塞24小時，以增加經皮水分損失(TEWL)，並用樣品塗覆和阻塞6小時，除去繃帶之後30分鐘，用水分喪失測定儀(Tewameter)(由IntegralCorporation製備)測定TEWL。應注意水用作對照。表3顯示結果。發現在囊泡分散系統中確認更優異的TEWL抑制作用。這是能推理的，因為為活性成分的紅藻提取物1的真皮到達特性由於囊泡已經被提高。此外，認識到"PellicerL-30"自身具有抑制TEWL的功能。[表3]tableseeoriginaldocumentpage13實施例3〈參考實施例2>向500g屬於黃連屬(Coptis)(毛茛科(Ra皿nculaceae))的黃連(Coptisj即onica)根莖切片中加入3L50%乙醇水溶液，將混合物攪拌下加熱並回流3小時。冷卻至室溫後，不溶物通過過濾除去。所得物進行真空濃縮，向殘渣中加入1L水和1L乙酸乙酯以進行液液萃取。將乙酸乙酯層分離，該層用500mL水洗滌兩次，之後用無水硫酸鈉乾燥。之後，所得物進行真空濃縮以除去溶劑，由此得到黃連(Coptisj即onica)提取物1。〈參考實施例3〉進行相同的處理，不同之處在於使用酸橙(Citrusaurantium)(芸香科(Rutaceae))的果皮代替屬於黃連屬(Coptis)(毛茛科(Ra皿nculaceae))的黃連(Coptisj即onica)的根莖，由此得到酸橙(Citrusaurantium)提取物1。〈參考實施例4〉進行相同的處理，不同之處在於使用魚腥草(Houttuyniacordata)(三白草科(Saururaceae))的氣生部分代替屬於黃連屬(Coptis)(毛茛科(Ra醒culaceae))的黃連(Coptisj即onica)的根莖，由此得到魚腥草(Houttuyniacordata)提取物1。〈參考實施例5>進行相同的處理，不同之處在於使用迷迭香(Rosmari墜officinalis)(唇形科(Lamiaceae))的葉代替屬於黃連屬(Coptis)(毛茛科(Ra醒culaceae))的黃連(Coptisj即onica)的根莖，由此得到迷迭香(Rosmarinusofficinalis)提取物1。〈參考實施例6〉進行相同的處理，不同之處在於使用白樺(Betulaalba)(樺科(Betulaceae))的樹皮代替屬於黃連屬(Coptis)(毛茛科(Ra醒culaceae))的黃連(Coptisj即onica)的根莖，由此得到白樺(Betulaalba)提取物1。〈參考實施例7>進行相同的處理，不同之處在於使用千葉蕃(Achilleamillefolium)(菊科(Compositae)的氣生部分代替屬於黃連屬(Coptis)(毛茛禾鬥(Ranunculaceae))的黃連(Coptisjaponica)的根莖，由此得到千葉蕃(Achilleamillefolium)提取物1。〈參考實施例8>進行相同的處理，不同之處在於使用積雪草(Centellaasiatica)(傘形科(Apiaceae)的氣生部分代替屬於黃連屬(Coptis)(毛茛科(Ra皿nculaceae))的黃連(Coptisj即onica)的根莖，由此得到積雪草(Centellaasiatica)提取物1。〈參考實施例9>進行相同的處理，不同之處在於使用黃杞(Engelhardtiachrysol印is)(胡桃科(JuglarKkceae))的葉代替屬於黃連屬(Coptis)(毛茛科(Ra皿nculaceae))的黃連(Coptisj即onica)的根莖，由此得到黃杞(Engelhardtiachrysol印is)提取物1。〈參考實施例10>進行相同的處理，不同之處在於使用麥冬(Ophiopogonj即onicus)(百合科(Liliaceae))的根莖代替屬於黃連屬(Coptis)(毛茛科(Ranunculaceae))的黃連(Coptisj即onica)的根莖，和用50%乙醇水溶液代替乙醇(ethanor)，由此得到麥冬(Ophiopogonj即onicus)提取物1。本發明囊泡分散在其中的囊泡分散液按以下製劑，以與實施例2中相同的方式得到。[表4]tableseeoriginaldocumentpage15[表5]tableseeoriginaldocumentpage15實施例4以與實施例3中相同的方式，使用各種表面活性劑，進行相同的研究。[表6]成分海H、aA"神經醯胺TIC掘"1谷甾醇1"PellicerL-30"1表7中顯示的表面活性劑紅藻提取物I的10%水溶液1甘油10'B,苯氧基乙醇0.5水82.5合計100[表7]成分特性23一縮二甘油單硬脂酸酯囊泡分散系統24一縮二甘油單異硬脂酸酯嚢泡^軟系統25二縮三甘油二異硬脂酸酯囊泡分散系統26四縮五甘油三油酸酯囊泡分散系統27九縮十甘油六油酸酯囊泡分散系統28焦穀氨酸甘油油酸囊泡分散系統實施例5囊泡分散液29按以下製劑，以與實施例3中相同的方式製備。在部分囊泡中也觀察到乳化狀態。[表8]16成分質量％A"神經醯胺Tic-oor，1谷甾醇1"PellicerL-30"1九縮十甘油單硬脂酸酯3紅藻提取物1的10%水溶液1甘油10B苯氧基乙醇0.5水82.5合計謂實施例6囊泡分散液30按以下製劑，以與實施例3中相同的方式製備。它為囊泡分散系統[表9]成分質量％A"神經醯胺TIC-001"0.3谷甾醇0.3"PellicerL-30"1九縮十甘油單硬脂酸酯3紅藻提取物1的10%水溶液11,3-丁二醇10B苯氧基乙醇0.5水83.9合計潛實施例7以與實施例3中相同的方式，使用不同類型的神經醯胺，進行相同的研究。[表10]成分質量％A表ll中顯示的成分1谷甾醇1"PellicerL-30"1九縮十甘油單硬脂酸酯3紅藻提取物1的10%水溶液1甘油10B苯氧基乙醇0.5水82.5合計100[表ll]囊泡分散液成分特性3i"神經醯胺r囊泡分散系統32"神經醯胺m"囊泡分散系統33"神經醯胺IIIA"嚢泡分散系統34"神經醯胺IIIB"嚢泡分散系統35"神經醯胺IV"囊泡分散系統實施例8乳狀液按照以下製劑製備，該乳狀液為皮膚外用製劑。即將各成分(A)彼此混合，並將混合物加熱至80°C。另一方面，將各成分(B)加熱至8(TC。將成分(B)的混合物加入成分(A)的混合物中，攪拌至乳化。還進一步將成分(C)加入其中，以中和混合物，然後，將混合物攪拌並冷卻至35°C，從而製備乳狀液。任何乳狀液於5°C、2(TC或4(TC下貯藏一個月之後都維持囊泡分散系統。[表12]18tableseeoriginaldocumentpage19tableseeoriginaldocumentpage20乳狀液20嚢泡*液20乳狀液21嚢泡分歉液21乳狀液22嚢泡分散液22乳狀液23囊泡分散液23乳狀液24嚢泡分散液24乳狀液25嚢泡分散液25乳狀液26嚢泡分散液26乳狀液27嚢泡分散液27乳狀液28嚢泡分散液28乳狀液29囊泡分散液29乳狀液30嚢泡分散液30乳狀液31囊泡分散液31乳狀液32囊泡分散液32乳狀液33囊泡分歉液33乳狀液34囊泡^軟液34乳狀液35囊泡分散液35工業實用性按照本發明，可提供一種技術，該技術允許用於改善或維持真皮環境的活性成分到達真皮。本發明可應用於皮膚外用製劑。2權利要求一種囊泡，所述囊泡包含1)α，ε-雙(γ-N-(C10-30)醯基穀氨醯基)賴氨酸和/或其鹽；2)神經醯胺和/或其衍生物；和3)選自甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦穀氨酸甘油脂肪酸酯的一種或多種物質。2.權利要求1的囊泡，其中所述a，e-雙(Y-N-(C1Q—3。)醯基穀氨醯基)賴氨酸中的醯基為月桂醯基。3.權利要求1或2的囊泡，其中所述神經醯胺或其衍生物為2型神經醯胺或3型神經醯胺。4.權利要求1-3中任一項的囊泡，其中所述選自甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦穀氨酸甘油脂肪酸酯的一種或多種物質為選自以下的一種或多種物質一縮二甘油單油酸酯、一縮二甘油單異硬脂酸酯、九縮十甘油單油酸酯、九縮十甘油單異硬脂酸酯、九縮十甘油五油酸酯和九縮十甘油五異硬脂酸酯。5.權利要求1-4中任一項的囊泡，所述囊泡還包含用於改善或維持真皮環境的一種或多種以下活性成分黃連屬(Coptis)(毛茛科(Ra皿nculaceae))提取物；酸橙(Citrusauranti咖)(芸香科(Rutaceae))提取物；紅藻提取物；魚腥草屬(Houttuynia)(三白草禾鬥(Saururaceae))提取物；迷迭香(Rosmarinusofficinalis)(唇形禾鬥(Xamiaceae))提取物；白樺(Betulaalba)(樺科(Betulaceae))提取物；蓍屬(Achillea)(菊科(Asteraceae))提取物；丁子香(Syzygiumaromaticum)(桃金孃科(Myrtaceae))提取物；金絲桃屬(Hypericum)(藤黃科(Guttiferae))提取物；積雪草屬(Centella)(傘形科(Umbel1iferae))提取物；黃杞(Engelhardtiachrysol印is)(胡桃科(Juglandaceae))提取物；麥冬屬(0phiopogon)(百合科(Liliaceae))提取物；天然蛋白質水解產物或其醯化產物；齊墩果酸或其衍生物；樺木腦；樺木酸或其衍生物；磺酸泛醯巰基乙胺或其衍生物；甘草次酸或其衍生物；氫醌或其苷；七葉苷；七葉亭；光甘草定；甲氧基水楊酸；氨甲環酸或其衍生物；抗壞血酸或其衍生物；和L-卡尼汀。6.—種皮膚外用製劑，所述製劑包含權利要求1-5中任一項的囊泡。全文摘要公開了一種技術，該技術允許活性成分作為改善或維持真皮環境的藥物到達真皮。尤其公開了一種囊泡，所述囊泡包含以下組分1)-3)1)α，ε-雙(γ-N-(C10-30)醯基穀氨醯基)賴氨酸和/或其鹽；2)神經醯胺和/或其衍生物；和3)選自以下的一個或多個成員甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和焦穀氨酸甘油脂肪酸酯。α，ε-雙(γ-N-(C10-30)醯基穀氨醯基)賴氨酸中的醯基優選為月桂醯基。神經醯胺或其衍生物優選為2型或3型神經醯胺。所述囊泡可包封活性成分。所述囊泡可包含在皮膚外用製劑中。文檔編號A61K36/18GK101765421SQ20088010050公開日2010年6月30日申請日期2008年4月10日優先權日2007年5月29日發明者今村仁,石原康之,赤塚秀貴申請人:寶麗化學工業有限公司