喹唑啉衍生物及醫藥品的製作方法

2023-08-10 06:42:46 1

專利名稱：喹唑啉衍生物及醫藥品的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥品，特別涉及作為止癢劑有用的喹唑啉衍生物及其鹽，以及以其中的任一種為有效成分的醫藥組合物。
背景技術：
癢是在皮膚表層和黏膜引起的感覺(癢覺)。癢覺是感知皮膚表層的寄生蟲和刺激物、通過瘙癢動作等除去侵入物·刺激物的感覺，雖然它是作為引起想瘙癢的衝動的感覺而容易理解的感覺，但對其機理卻不十分了解。
伴隨癢覺的疾病大致可分為伴隨皮膚病變的瘙癢性皮膚病(例如，特應性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、皮膚皮脂缺乏症、白癬)，以及不伴隨皮膚病變的因腎透析和內臟疾病[例如，糖尿病、血液疾病、膽汁鬱積性肝障礙(原發性膽汁性肝硬變)及腎疾病]、甲狀腺功能亢進症、多發性硬化症等原因引起瘙癢的皮膚瘙癢症。另外，作為伴有強癢覺的疾病，可例舉過敏性結膜炎等角膜和結膜疾病。這些疾病近年都在急增，從QOL(生活品質)的觀點考慮已成為大問題。大多數瘙癢疾病都具有因搔破而引發惡性循環的共同點。引起瘙癢的代表性物質公知的有組胺，在從外界加入的情況下，或者從內部的肥大細胞被游離的情況下都會誘發瘙癢。
對於瘙癢性皮膚病的治療可使用抗組胺藥物、抗過敏藥物和類固醇外用劑等。但是，沒有可滿足因瘙癢性皮膚病而引起的癢覺的治療的醫藥品。此外，最近有報導認為特應性皮炎引起的瘙癢與組胺以外的因素有關，實際上臨床上用抗組胺藥物和抗過敏藥物能夠有效治療特應敏性皮炎的癢覺的例子也不多。對於皮膚瘙癢症的治療，有時也採用抗組胺藥物和類固醇外用劑的處方，但幾乎無效，目前還沒有有效的治療方法。如上所述，沒有可滿足伴有癢覺的疾病的醫藥品，臨床上希望出現與起因疾病無關但可有效抑制瘙癢的藥物。
本發明者發現喹唑啉衍生物具有nociceptin(痛敏肽，傷害感受素)拮抗作用，作為鎮痛藥物有用(參考專利文獻1)。
此外，作為喹唑啉骨架的2位具有羰基氨基的化合物，專利文獻2中記載了具有神經肽Y(NPY)的受體亞型Y5抑制作用、對鎮痛和記憶障礙有用的喹唑啉衍生物。專利文獻3中記載了對骨疾病有用的喹唑啉衍生物。專利文獻4記載了具有LTB4(白三烯B4)拮抗作用、作為抗炎症藥物有用的喹唑啉衍生物。但是，這些化合物在喹唑啉骨架的4位的側鏈都不具有胍基。
專利文獻1國際公開公報WO 01/72710號公報專利文獻2國際公開公報WO 97/20821號公報專利文獻3國際公開公報WO 98/17267號公報專利文獻4國際公開公報WO 98/38984號公報發明的揭示本發明的目的是提供具有新的作用原理的良好的止癢劑。
本發明者對具有抑制癢覺的傳遞途徑這樣的作用原理的藥物製劑進行了認真研究。其結果是，發現以下通式(1)記載的化合物(以下稱為「本發明化合物」)具有良好的nociceptin拮抗作用，且具有止癢作用，從而完成了本發明。
本發明如下所述。
(A)以下通式(1)表示的喹唑啉衍生物或其鹽， 式中，R1表示氫原子或烷基；環Q表示亞環己基或亞苯基；A1及A2相同或不同，表示單鍵或亞烷基；E表示(1)-NHCO-或(2)-CON(R2)-(式中，R2表示氫原子或烷基)；A3表示A31-A32-A33；A31及A33相同或不同，表示單鍵或在可取代的位置可具有相同或不同的1～2個取代基的碳原子數1～6的二價飽和或不飽和脂肪族烴基，1個碳原子具有2個支鏈時，可與該碳原子一起形成二價的環烷基；A32表示單鍵、氧原子、硫原子或-N(R32)-(式中，R32表示氫原子或烷基)；R3表示可被取代的碳原子數1～8的非環式脂肪族烴基，1～3環的可被取代的碳原子數3～10的環式脂肪族烴基，1～2環的可被取代的碳原子數6～12的芳香族烴基，或1～3環的可被取代的雜環基；E為-CON(R2)-時，該-N(R2)-可與-A3-R3形成環狀胺基；R4及R5相同或不同，表示氫原子、烷基、烷氧基或滷原子；但N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-2-基}-4-氯苯甲醯胺及N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-氯苯甲醯胺及它們的鹽除外。
(B)止癢劑，以上述喹唑啉衍生物(1)或其鹽為有效成分。
上述式(1)表示的喹唑啉衍生物因喹唑啉骨架的2位取代基的不同可由以下通式(1a)及通式(1b)表示， 式中，R1、環Q、A1、A2、A3、R3、R4、R5如前所述。
式中，R1、環Q、A1、A2、A3、R2、R3、R4、R5如前所述。
本發明化合物為文獻未記載的新穎化合物，具有很好的止癢作用。
以下對本發明進行詳述。
本申請中使用的用語及取代基的定義如下所述。
「烷基」例如為直鏈或支鏈狀的碳原子數1～8的烷基，具體可例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基。較好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數1～6的烷基，更好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數1～4的烷基。
「烷硫基」、「烷氧基烷基」、「二烷基氨基」、「一烷基氨基」、「二烷基氨基甲醯基」、「一烷基氨基甲醯基」、「氨基烷基」、「烷基磺醯基」、「烷基磺醯基氨基」、「芳基烷基」、「二烷基氨基磺醯基」、「烷氧基羰基烷基」、「苯甲基硫代烷基」的烷基部分可例舉以上所述的烷基。
「亞環己基」可例舉1，2-亞環己基、1，3-亞環己基、1，4-亞環己基。特別好的是1，2-亞環己基。
「亞苯基」可例舉1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基。
「亞烷基」例如為直鏈或支鏈狀的碳原子數1～6的亞烷基，具體可例舉亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基。較好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數1～5的亞烷基，更好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數1～4的亞烷基。
「二價飽和或不飽和脂肪族烴基」可例舉直鏈或支鏈狀的碳原子數1～6的亞烷基、直鏈或支鏈狀的碳原子數2～6的亞烯基。此外，在可取代的位置可具有1～2個相同或不同的取代基。所述取代基可例舉烷基、烷氧基、苯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、二烷基氨基、氧代基。
「環烷基」例如為碳原子數3～10的1～3環的環狀烷基，具體可例舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基(adamanthyl)(1-金剛烷基、2-金剛烷基等)、2-二環[3.1.1]庚基、2-二環[2.2.1]庚基。所述環烷基可具有1～2個相同或不同的取代基，所述取代基可例舉烷基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、一烷基氨基甲醯基、二烷基氨基甲醯基、烷氧基。特別好的是碳原子數4～9的環烷基，更好的是碳原子數5～8的環烷基。
「可被取代的碳原子數1～8的非環式脂肪族烴基」可例舉直鏈或支鏈狀的碳原子數1～8的烷基，直鏈或支鏈狀的碳原子數2～8的鏈烯基，直鏈或支鏈狀的碳原子數2～8的炔基。此外，在可取代的位置可具有1～3個相同或不同的取代基。所述取代基可例舉烷基、羥基、烷氧基、苯基(所述苯基可被烷氧基、滷原子或羥基取代)、苯氧基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、醯基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、醯基氨基、烷基磺醯基、烷基磺醯基氨基、苯基磺醯基、氧代基、氰基、三氟甲基、苯甲醯基、苯甲氧基羰基、苯甲硫基、咪唑-4-基。
「1～3環的可被取代的碳原子數3～10的環式脂肪族烴基」例如為可具有1～3個不飽和鍵、可有1～2個苯環稠合的環狀脂肪族烴基，具體可例舉環烷基、環烯基、二氫化茚基(1-二氫化茚基、2-二氫化茚基、5-二氫化茚基等)、3-氧代二氫化茚-1-基、茚基(2-茚基、5-茚基等)、2，3-二氫-1H-茚基(2，3-二氫-1H-茚-1-基、2，3-二氫-1H-茚-2-基、2，3-二氫-1H-茚-5-基等)、1，2，3，4-四氫萘-1-基、2-芴基、9-氧代-9H-芴-2-基、7-二環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基。此外，所述環式脂肪族烴基在可取代的位置可具有1～3個相同或不同的取代基。所述取代基可例舉烷基、炔基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、芳基、烷氧基烷基、醯基、氧代基。
「1～2環的可被取代的碳原子數6～12的芳香族烴基」可例舉碳原子數6～12的芳基。所述芳香族烴基可具有1～3個相同或不同的取代基，取代基可例舉烷基、芳基烷基、芳基鏈烯基、鏈烯基、肉桂基、烷氧基、苯基、苯氧基、醯基、醯基氨基、烷氧基羰基、氨基、氨基烷基、一烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯基氨基、苯基磺醯基、氧代基、氰基、硝基、氨基磺醯基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、1H-吡咯-1-基、5-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基、氨基磺醯基。此外，鄰接的取代基可一起形成亞甲二氧基。
「1～3環的可被取代的雜環基」可例舉含有1～3個選自氮原子、氧原子、硫原子的雜原子、可具有1～6個不飽和鍵的5～12元的單環或稠合環，具體可例舉吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、吡嗪基(2-吡嗪基等)、噠嗪基(3-噠嗪基、4-噠嗪基)、吡咯基(2-吡咯基等)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、四氫呋喃基(2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基)、5-氧代四氫呋喃-3-基、2-氧代四氫呋喃-3-基、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(1-咪唑基、4-咪唑基等)、吡唑基(3-吡唑基、5-吡唑基等)、噁唑基(4-噁唑基、5-噁唑基等)、噻唑基(1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基等)、異噁唑基(異噁唑-4-基、異噁唑-5-基等)、1，3，4-噻二唑-2-基、苯並[b]噻吩基(苯並[b]噻吩-2-基、苯並[b]噻吩-3-基等)、苯並[b]呋喃基(2-苯並[b]呋喃基等)、2，3-二氫苯並[b]呋喃-7-基、2-苯並咪唑基、2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-5-基、苯並噻唑基(1，3-苯並噻唑-2-基等)、吲哚基(2-吲哚基、3-吲哚基等)、1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基等)、3-異喹啉基、2H-苯並吡喃-6-基、2-氧代-2H-苯並吡喃-6-基、2-氧代-2H-苯並吡喃-7-基、6-氧代-7，8-二氫-6H-[1，3]二氧雜環戊烯並[4，5-g]苯並吡喃-8-基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己二烯-6-基、3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-6-基、吡咯烷基(1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2S-吡咯烷基、3-吡咯烷基等)、1-吡咯啉基、1-二氫噻唑基、3，4-二氫吡啶-1-基、4-哌啶基、1，2，5，6-四氫吡啶-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-二氫吲哚基、3，4-二氫異喹啉-2-基、八氫喹啉-1-基、1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-基、6-氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-基、2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噁唑-5-基或以下例舉的環狀胺基。所述雜環可具有1～3個相同或不同的取代基，取代基可例舉烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基羰基烷基、醯基、硝基、可被硝基取代的苯基、芳基烷基、2-吡啶基、滷原子。
「環狀胺基」可例舉具有至少1個氮原子、可含有1～2個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子、可具有1～3個不飽和鍵的1～3環的環狀胺基。具體可例舉吡咯烷-1-基、1-吡咯啉基、1，3-噻唑烷-3-基、哌啶子基、二氫吡啶-1-基、1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2，3-二氫-1H-吲哚-1-基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、八氫喹啉-1-基、8-(4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸基)、2，5-二氫-1H-吡咯-1-基、6-氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-基。所述環狀烷基可具有1～3個相同或不同的取代基，取代基可例舉烷基、烷氧基、烷氧基烷基、醯基、醯基氨基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、一烷基氨基甲醯基、二烷基氨基甲醯基、可被烷氧基取代的芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、哌啶子基、吡啶基(吡啶-2-基、吡啶-4-基等)、嘧啶基(嘧啶-2-基等)、吡嗪基(吡嗪-2-基等)及1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基甲基。
「烷氧基」例如為直鏈或支鏈狀的碳原子數1～8的烷氧基，具體可例舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基、正庚氧基、異庚氧基、正辛氧基、異辛氧基。較好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數1～6的烷氧基，更好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數1～4的烷氧基。
「烷氧基羰基」、「烷氧基烷基」、「烷氧基羰基烷基」中的烷氧基部分可例舉上述烷氧基。
「滷原子」可例舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
「醯基」例如為直鏈或支鏈狀的碳原子數1～8的烷醯基，具體可例舉甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基。較好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數1～6的醯基，更好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數1～4的醯基。
「醯基氨基」中的醯基部分可例舉上述醯基。
「芳基」例如為碳原子數6～12的芳基，具體可例舉苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基。
「芳基烷基」中的芳基部分可例舉上述芳基。
「鏈烯基」例如為直鏈或支鏈狀的碳原子數2～8的鏈烯基，具體可例舉乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基。較好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數2～6的鏈烯基，更好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數2～4的鏈烯基。
「芳基鏈烯基」中的鏈烯基部分可例舉上述鏈烯基。
「炔基」例如為直鏈或支鏈狀的碳原子數2～8的炔基，具體可例舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。較好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數2～6的炔基，更好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數2～4的炔基。
「環烯基」例如為碳原子數3～10的環烯基，它是含有1～3個雙鍵的1～3環的環狀鏈烯基，具體可例舉環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基(1-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基等)、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基、環癸烯基、二環[2.2.1]庚-2-烯-5-基。所述環鏈烯基可具有1～2個相同或不同的取代基，所述取代基可例舉烷基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、一烷基氨基甲醯基、二烷基氨基甲醯基、烷氧基。較好的是碳原子數4～9的環烯基，更好的是碳原子數5～8的環烯基。
「亞烯基」例如為直鏈或支鏈狀的碳原子數2～6、含有1～3個雙鍵的亞烯基，具體可例舉亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基。較好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數2～5的亞烯基，更好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數2～4的亞烯基。
「鹽」是指醫藥中允許的鹽，例如與鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸等無機酸形成的鹽，或與乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等有機酸形成的鹽。
「止癢劑」是指抑制癢覺的藥物製劑。例如抑制特應性皮炎，蕁麻疹，牛皮癬，皮膚皮脂缺乏症，白癬，尋常白斑病，蟲排洩·分泌物導致的局部皮膚瘙癢症，結節性痒疹，伴隨腎透析、糖尿病、血液疾病、肝疾病、腎疾病、內分泌·代謝異常、內臟惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進症、自身免疫疾病、多發性硬化症、精神神經疾病、過敏性結膜炎、春季黏膜炎、特應性角膜炎或過度使用嗜好品·藥物製劑等出現的瘙癢的藥物。
較好的本發明化合物是R1為氫原子，R4和R5的一方為氫原子、另一方為烷基，環Q為亞環己基，A1及A2為單鍵，R3為可被取代的烷基、可被取代的環烷基、可被取代的芳基或可被取代的雜環基的前述喹唑啉衍生物(1)或其鹽。其中較好的是R3為烷基、環烷基、可被烷氧基取代的苯基、苯並[b]噻吩基或苯並[b]呋喃基的喹唑啉衍生物(1)或其鹽。
特別好的本發明化合物為N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-2-基}-1-苯並噻吩-2-醯胺、N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-甲氧基苯甲醯胺、N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯並呋喃-2-醯胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-新戊基喹唑啉-2-醯胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3，3-二甲基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-環庚基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-乙基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-正丙基喹唑啉-2-醯胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺及它們的鹽。
前述通式(1a)的本發明化合物例如能夠按照以下反應式，通過國際公開公報WO 01/72710號記載的方法製得。
式中，R1、R3、R4、R5、A1、A2、A3及環Q與前述相同。R2b、R2c相同或不同，表示保護基。
在苯、甲苯等烴系溶劑，二噁烷、四氫呋喃等醚系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等滷系溶劑中，在三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等鹼存在下，根據需要加入4-二甲基氨基吡啶等催化劑，在室溫至所用溶劑的沸點溫度的範圍內，使原料化合物(2)和1當量～過量的醯氯(3)反應數小時～數天。然後，利用公知的方法通過脫保護能夠獲得本發明化合物(1a)。保護基可例舉叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、苯甲基、乙醯基等。
原料化合物(2)能夠按照國際公開公報WO 01/72710號記載的方法製得。
原料化合物(3)可使用市售品或通過公知的方法製得。
前述通式(1b)的本發明化合物例如可按照以下的反應式製得。
式中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、A3及環Q與前述相同。P2表示保護基。
在苯、甲苯等烴系溶劑，二噁烷、四氫呋喃等醚系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等滷系溶劑，N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等鹼存在下，在0℃～所用溶劑的沸點溫度的範圍內，使原料化合物(9)和1～過量的胺(10)及N，N』-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、1，1』-羰基二-1H-咪唑等縮合劑反應數小時～數天，能夠獲得化合物(11)。保護基可例舉叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、苯甲基、乙醯基等。特別好的是使用N，N-二甲基甲醯胺作為溶劑，在三乙胺存在下，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，於室溫進行24～48小時的反應。胺(10)可使用市售品或通過公知的方法製得。採用公知的方法對化合物(11)脫保護可製得本發明化合物(1b)。
其中，P2為叔丁氧基羰基時，最好在乙酸乙酯-甲醇中，於室溫～50℃使鹽酸反應1～48小時。P2為苯甲氧基羰基時，最好在甲醇中，在5％的鈀碳存在下，於室溫常壓下加氫。
原料化合物(9)可通過以下的反應式製得。
式中，R1、R4、R5、A1、A2、環Q及P2與前述相同。L表示離去基團，P1表示保護基。
在無溶劑或甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷等溶劑中，在室溫至所用溶劑的沸點溫度的範圍內，無溶劑時在室溫至所用氯化劑的沸點溫度的範圍內，使原料化合物(21)[可用公知的方法(參考Jounal of Organic Chemistry 27，4672(1962))製得]和氯氧化磷、五氯化磷等氯化劑反應1～24小時，能夠製得化合物(31)。此時，根據需要可使N，N-二甲基苯胺、三乙胺等叔胺共存。
在苯、甲苯等烴系溶劑，二噁烷、四氫呋喃等醚系溶劑，乙醇、異丙醇等醇系溶劑，N，N-二甲基甲醯胺等有機溶劑中，根據需要在三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等鹼存在下，於室溫至所用溶劑的沸點溫度的範圍內，使化合物(31)和1當量～過量的胺(4)反應數小時～數天，能夠獲得化合物(5)。其中，較好的是在甲苯溶劑中，在三乙胺存在下，於100℃～130℃使化合物(31)和1～2當量的胺(4)反應24～48小時。胺(4)可使用市售品或通過公知的方法製得。保護基P1可例舉叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、苯甲基、乙醯基等。
採用公知的方法對化合物(5)脫保護後能夠製得化合物(6)。P1為叔丁氧基羰基時，最好在二氯甲烷中，於室溫使三氟乙酸反應1～5小時。P1為苯甲氧基羰基時，最好在甲醇中，在5％的鈀碳存在下，於室溫常壓下加氫。
在苯、甲苯等烴系溶劑，二噁烷、四氫呋喃等醚系溶劑，氯仿、1，2-二氯乙烷等滷系溶劑，N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，於0℃～所用溶劑的沸點溫度的範圍內，使化合物(6)和1～過量的化合物(7)反應數小時～數天，能夠獲得化合物(8)。離去基團L可例舉吡唑-1-基、甲硫基、甲氧基、滷原子等。
其中較好的是作為化合物(7)的離去基團L使用吡唑-1-基，作為保護基P2使用叔丁氧基羰基，作為溶劑使用二氯甲烷，於室溫反應1～48小時。
採用公知的方法通過對化合物(8)進行水解能夠獲得化合物(9)。其中較好的是在四氫呋喃中，在1N-氫氧化鈉存在下，於室溫至60℃使化合物(8)反應1～3小時。
前述通式(1b)的化合物也可通過以下的反應式製得。
式中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、A3、L、環Q、P1及P2如前所述。
採用公知的方法對原料化合物(5)進行水解能夠獲得化合物(12)。其中較好的是在四氫呋喃中，在1N-氫氧化鈉存在下，於室溫至60℃使原料化合物(5)反應1～3小時。
在苯、甲苯等烴系溶劑，二噁烷、四氫呋喃等醚系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等滷系溶劑，N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等鹼的存在下，於室溫至所用溶劑的沸點溫度的範圍內，使化合物(12)和1～過量的胺(10)及N，N』-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、1，1』-羰基二-1H-咪唑等縮合劑反應數小時～數天，能夠獲得化合物(13)。其中特別好的是作為溶劑使用N，N-二甲基甲醯胺，在三乙胺存在下，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，於室溫進行24～48小時的反應。胺(10)可使用市售品或通過公知方法製得。
採用公知方法對化合物(13)脫保護能夠製得化合物(14)。P1為叔丁氧基羰基時，最好在二氯甲烷中，於室溫使三氟乙酸反應1～5小時。P1為苯甲氧基羰基時，最好在甲醇中，在5％的鈀碳存在下，於室溫常壓下加氫。
在苯、甲苯等烴系溶劑，二噁烷、四氫呋喃等醚系溶劑，氯仿、1，2-二氯乙烷等滷系溶劑，N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，於0℃～所用溶劑的沸點溫度的範圍內，使化合物(14)和1～過量的化合物(7)反應數小時～數天，然後採用公知方法脫保護能夠獲得本發明化合物(1b)。其中較好的是作為化合物(7)的離去基團L使用吡唑-1-基，作為保護基使用叔丁氧基羰基，作為溶劑使用二氯甲烷，於室溫進行1～48小時的反應，在鹽酸中進行脫保護。
本發明化合物的鹽可採用公知方法製得。例如，在氯化氫的醇溶液或乙醚溶液中對本發明化合物進行處理，濾取析出的結晶或無結晶析出時、濃縮溶液使結晶析出後濾取，能夠獲得本發明化合物的鹽酸鹽。
以上獲得的本發明化合物及其鹽可通過公知的手段，例如濃縮、液性變換、轉溶、溶劑萃取、結晶、重結晶、分餾、色譜法等進行分離精製。
本發明化合物中存在具有手性碳的化合物，各光學異構體及它們的混合物都包含在本發明中。光學異構體例如可由以上獲得的外消旋體，利用其鹼性，採用具有光學活性的酸(酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸、10-樟腦磺酸等)，通過公知的方法進行光學拆分，或者將預先製備的具有光學活性的化合物作為原料而製得。
本發明化合物也可以是存在順式體、反式體、Z體、E體的化合物，各異構體及它們的混合物也包含在本發明中。
由於本發明化合物如後述的試驗例所示，對瘙癢顯現出抑制作用，所以作為止癢劑有用。
本發明化合物作為醫藥品給藥時，可直接給包括人在內的哺乳動物使用，或以在醫藥品允許的無毒性且惰性的載體中例如含有0.001％～99.5％，較好是含有0.1％～90％的本發明化合物的醫藥組合物的形式給藥。
作為載體，可使用固體、半固體或溶液狀稀釋劑、填充劑及其它處方用助劑的1種以上。本發明的醫藥組合物最好以單位劑型給藥。醫藥組合物可通過組織內給藥、口服給藥、靜脈內給藥、局部給藥(經皮給藥、滴眼等)或經直腸給藥等方式給藥。當然是以適用於這些給藥方法的劑型給藥。例如，較好的是口服給藥、靜脈內給藥或局部給藥(經皮給藥、滴眼)。
作為止癢劑的用量可考慮年齡、體重、疾病的性質、程度等患者的狀態和給藥途徑後作調整，通常成人口服給藥時，本發明化合物的有效成分量1天為0.1mg～5g/成人範圍，較好為1mg～500mg/成人範圍。靜脈給藥時，1天為0.1mg～500mg/成人範圍，較好為1mg～50mg/成人範圍。經皮給藥時，為0.001％～5％的範圍，較好為0.01％～0.1％的範圍。滴眼給藥時，為0.0001％～0.5％的範圍，較好為0.001％～0.01％的範圍。根據不同情況低於上述範圍也可以，相反的有時也可高於上述範圍。通常1天1次或分數次給藥或1天中1～24小時靜脈內連續給藥。
口服時的固體或溶液狀製劑的單位劑型例如可根據粉末劑、散劑、片劑、糖衣劑、膠囊劑、顆粒劑、懸浮劑、溶液劑、糖漿劑、滴劑、舌下片劑、栓劑及其它劑型確定。粉末劑通過將活性物質粉碎至適當的細度而製得。散劑通過將活性物質粉碎至適當的細度，然後與同樣粉碎的醫藥用載體，例如澱粉、甘露糖醇這樣的可食性碳水化合物等其它物質混合而製得。根據需要也可混入矯味劑、防腐劑、分散劑、著色劑和香料等其它物質。
膠囊劑是將預先如上述形成粉末狀的粉末劑、散劑或片劑的項中所示而顆粒化的材料填充入例如明膠膠囊這樣的膠囊外殼中而製得的。也可以混入潤滑劑或助流劑，例如膠態二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、固態聚乙二醇這樣的形成為粉末狀的材料，然後再進行填充操作。如果添加崩解劑和增溶劑，例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧基澱粉鈉、碳酸鈣、碳酸鈉，則能夠改善膠囊劑被攝入時的藥品的有效性。
此外，將本發明化合物的微粉懸浮分散於植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性劑中，再用明膠片將其包裹能夠製得軟膠囊劑。製得粉末混合物，顆粒化或壓碎後，加入崩解劑或潤滑劑，然後再打片可製得片劑。粉末混合物由適當粉末化的物質和上述稀釋劑和基質混合而成，根據需要也可並用粘合劑(例如，羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等)、溶解延遲劑(例如，石蠟、蠟、硬化蓖麻油等)、再吸收劑(例如，季鹽)和吸附劑(例如，膨潤土、白陶土、磷酸二鈣等)。粉末混合物首先用粘合劑，例如糖漿、澱粉糊、阿拉伯膠、纖維素溶液或高分子物質溶液潤溼，再強行將其過篩，可形成顆粒。如果不象上述那樣使粉末顆粒化，也可以首先用打片機打片，然後將所得到的不完全形態的碎渣粉碎，形成顆粒。在這樣製得的顆粒中作為潤滑劑加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉、礦物油及其它材料能夠防止互相間的附著。然後將這樣潤滑化的混合物打片。可對以上製得的素片包上薄膜包衣或糖衣。
本發明化合物也可不經過上述顆粒化或壓碎化的步驟而與流動性惰性載體混合後直接打片。也可使用蟲膠的密閉被膜形成的透明或半透明的保護被膜，糖或高分子材料的被膜及蠟形成的光滑被膜。
其它的口服劑型，例如溶液劑、糖漿劑、酏劑等可形成其一定量中含有一定量的本發明化合物的單位劑型。糖漿劑通過將本發明化合物溶於適當的香味水溶液中而製得，酏劑通過採用非毒性的醇性載體而製得。懸浮劑的處方是將本發明化合物分散於非毒性載體中。根據需要也可添加增溶劑和乳化劑(例如，乙氧基化異硬脂醇類、聚氧乙烯山梨糖醇酯類)、防腐劑、矯味劑(例如，薄荷油、糖精)及其它物質。
如有需要，也可將口服的單位劑型處方微囊化。將該處方包覆或埋入高分子·蠟等中使其作用時間延長或持續釋放。
直腸給藥可通過本發明化合物與低熔點的可溶或不溶於水的固體，例如聚乙二醇、可可脂、高級脂肪酸酯類(例如，棕櫚酸肉豆蔻酯)及它們的混合物混合形成的栓劑來實現。
組織內給藥可通過皮下·肌肉內、膀胱內或靜脈內注射用液體單位劑型，例如溶液或懸浮劑的形態來實現。將一定量的本發明化合物懸浮或溶解於適合於注射的非毒性液體載體，例如水性或油性介質中，然後對該懸浮液或溶液進行滅菌處理可製得上述製劑。或者，也可將一定量的本發明化合物製成管瓶，然後對該管瓶和其內容物進行滅菌再密閉。為了在給藥前溶解或混合，除了粉末或冷凍乾燥的有效成分，還可準備備用的管瓶和載體。為使注射液等滲，也可添加非毒性鹽或鹽溶液。此外，可並用穩定劑、防腐劑和乳化劑等物質。
滴眼可通過採用液體單位劑型，例如溶液或懸浮劑的形態而實現。將一定量的本發明化合物懸浮或溶解於適合於滴眼的非毒性液體載體，例如水性或油性介質中，然後對該懸浮液或溶液進行滅菌處理可製得上述製劑。或者，也可將一定量的本發明化合物製成管瓶，然後對該管瓶和其內容物進行滅菌再密閉。為了在給藥前溶解或混合，除了粉末或冷凍乾燥的有效成分，還可準備備用的管瓶和載體。為使滴眼液等滲，也可添加非毒性鹽或鹽溶液。此外，可並用穩定劑、防腐劑和乳化劑等物質。
實施發明的最佳方式以下，例舉具有代表性的本發明化合物的製造例(實施例)、原料化合物的製造例(參考例)、試驗例、處方例，對本發明進行更詳細的說明，但本發明並不僅限於此。實施例化合物的結構除了MS之外，還通過NMR和元素分析進行了確認。
參考例1N-{(1R，2S)-2-[(2-氨基-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環己基}-N』，N」」-二(叔丁氧基羰基)胍步驟1(1R，2S)-2-[(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環己基氨基甲酸叔丁酯在2，4-二氯-6-甲基喹唑啉4.80g的二氯甲烷100ml溶液中加入三乙胺9.12g及(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)環己胺5.31g，室溫下攪拌24小時。濃縮後，加水用二氯甲烷萃取，並乾燥。蒸去溶劑後，殘渣用矽膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精製，獲得目的化合物8.30g。
步驟2(1R，2S)-2-({2-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-6-甲基喹唑啉-4-基}氨基)環己基氨基甲酸叔丁酯在(1R，2S)-2-[(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環己基氨基甲酸叔丁酯4.00g和4-甲氧基苯甲胺5.91g的N-甲基-2-吡咯烷酮30ml溶液中加入4-二甲基氨基吡啶100mg，於110℃進行24小時的攪拌。在反應溶劑中加入5％乙酸水溶液後，用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌後乾燥。蒸去溶劑後，殘渣用矽膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精製，獲得目的化合物5.10g。
步驟3N4-[(1S，2R)-2-氨基環己基]-6-甲基喹唑啉-2，4-二胺冰冷卻下，在(1R，2S)-2-({2-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-6-甲基喹唑啉-4-基}氨基)環己基氨基甲酸叔丁酯9.37g的二氯甲烷30ml溶液中加入95ml三氟乙酸，攪拌72小時。反應溶液濃縮後，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，再用氯仿∶甲醇＝10∶1萃取，並乾燥。蒸去溶劑後，殘渣用Fuji Silysia NH矽膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精製，獲得目的化合物4.60g。
步驟4N-{(1R，2S)-2-[(2-氨基-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環己基}-N』，N」-二(叔丁氧基羰基)胍在N4-[(1S，2R)-2-氨基環己基]-6-甲基喹唑啉-2，4-二胺4.53g的二氯甲烷90ml溶液中加入N，N』-二(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒5.18g，室溫下攪拌15小時。在反應液中加水用二氯甲烷萃取，並乾燥。蒸去溶劑後，殘渣用矽膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精製，獲得目的化合物8.50g。
參考例24-{[(1S，2R)-2-({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸步驟14-({(1S，2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]環己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酸乙酯在4-氯-2-乙氧基羰基-6-甲基喹唑啉8.47g、(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)環己胺7.60g的甲苯350ml懸浮液中加入三乙胺11.8ml及催化量的4-二甲基氨基吡啶，加熱回流16小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取後，有機層用10％檸檬酸溶液及飽和食鹽水洗滌。用硫酸鎂乾燥後，蒸去溶劑，獲得呈黃色粉末的目的化合物15.7g。
步驟24-{[(1S，2R)-2-氨基環己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽冰冷卻下，在4-({(1S，2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]環己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酸乙酯14.5g的乙酸乙酯600ml溶液中加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液68ml，室溫下攪拌11小時。濾取析出的結晶，用乙酸乙酯洗滌後乾燥，獲得呈粉紅色粉末的目的化合物11.7g。
步驟34-{[(1S，2R)-2-({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸乙酯在4-{[(1S，2R)-2-氨基環己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽11.7g的二氯甲烷400ml懸浮液中加入三乙胺24.4ml及N，N』-二(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒8.60g，攪拌24小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，用氯仿萃取後，用硫酸鎂乾燥。濃縮後，殘渣用矽膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精製，獲得呈黃色粉末的目的化合物16.2g。
步驟44-{[(1S，2R)-2-({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸冰冷卻下，在4-{[(1S，2R)-2-({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸乙酯14.56g的四氫呋喃350ml溶液中加入10％氫氧化鈉溶液55ml，室溫下攪拌10小時。在反應液中加入10％硫酸氫鉀溶液170ml，用氯仿萃取後，用硫酸鎂乾燥。蒸去溶劑後，獲得呈黃色粉末的目的化合物14.2g。
實施例1N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1苯並噻吩-2-醯胺二鹽酸鹽步驟1N-(4-{[(1S，2R)-2-({(叔丁氧基羰基)氨基[(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-基)-1-苯並噻吩-2-醯胺二鹽酸鹽在N，N-二異丙基乙胺604mg的二氯甲烷4ml溶液中加入4-二甲基氨基吡啶10mg和苯並[b]噻吩-2-甲醯氯613mg，攪拌60分鐘。在其中滴入參考例1獲得的N-{(1R，2S)-2-[(2-氨基-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環己基}-N』，N」-二(叔丁氧基羰基)胍800mg的二氯甲烷5ml溶液，室溫下攪拌15小時。在反應溶液中加水，用二氯甲烷萃取後乾燥。然後，蒸去溶劑，殘渣用矽膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝30∶1)精製，獲得目的化合物890mg。
步驟2N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯並噻吩-2-醯胺二鹽酸鹽在N-(4-{[(1S，2R)-2-({(叔丁氧基羰基)氨基[(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-基)-1-苯並噻吩-2-醯胺二鹽酸鹽890mg的甲醇5ml及氯仿5ml溶液中加入4N氯化氫乙酸乙酯溶液10ml，於50℃反應24小時。濃縮後，用甲醇-乙醚進行處理，獲得目的化合物450mg。
元素分析值(C25H27N7OS·2HCl·1.2H2O)計算值(％)C52.85 H5.57 N17.26實測值(％)C52.90 H5.61 N16.97正離子FAB-MS m/z474[M+H]+旋光率[α]20D＝-110.91(c＝1.0甲醇)實施例24-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽步驟14-{[(1S，2R)-2-({(叔丁氧基羰基)氨基[(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環己基]氨基}-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺在4-{[(1S，2R)-2-({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸2.04g、4-甲氧基苯胺694mg、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽1.08g及1-羥基苯並三唑762mg的N，N』-二甲基甲醯胺40ml溶液中加入三乙胺1.57ml，室溫下攪拌24小時。然後，在反應溶液中加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌後，用硫酸鎂乾燥。蒸去溶劑後，殘渣用矽膠柱色譜法(氯仿)精製，獲得呈白色粉末的目的化合物2.08g。
步驟24-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽在4-{[(1S，2R)-2-({(叔丁氧基羰基)氨基[(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環己基]氨基}-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺2.07g的甲醇10ml及氯仿10ml溶液中加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液40ml，於50℃反應15小時。濃縮後，用甲醇-異丙醚重結晶，獲得呈黃色粉末的目的化合物952mg。
正離子FAB-MB m/z448[M+H]+與實施例1或2同樣操作，獲得以下化合物。
實施例3
N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯並呋喃-2-醯胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H27N7O2·2HCl·1.2H2O)計算值(％)C53.01 H5.87 N17.31實測值(％)C53.34 H5.71 N17.25正離子FAB-MS m/z458[M+H]+旋光率[α]20D＝-114.82(c＝1.0甲醇)實施例4N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-甲氧基苯甲醯胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H29N7O2·2HCl·H2O)計算值(％)C53.53 H6.18 N18.20實測值(％)C53.54 H6.15 N17.00正離子FAB-MS m/z448[M+H]+旋光率[α]20D＝-90.94(c＝1.0甲醇)實施例5N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-甲氧基-2-甲基苯甲醯胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H31N7O2·2HCl·2H2O)計算值(％)C52.63 H6.54 N17.19實測值(％)C52.88 H6.34 N17.24正離子FAB-MS m/z462[M+H]+旋光率[α]20D＝-83.79(c＝1.0甲醇)實施例6N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2，4-二甲氧基苯甲醯胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H31N7O3·2HCl·H2O)計算值(％)C52.81 H6.21 N17.25
實測值(％)C52.98 H5.93 N17.26正離子FAB-MS m/z478[M+H]+旋光率[α]20D＝-89.00(c＝1.0甲醇)實施例7N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-6-甲氧基-2-萘醯胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H31N7O2·2HCl·1.25H2O)計算值(％)C56.71 H6.03 N16.53實測值(％)C56.72 H6.22 N16.11正離子FAB-MS m/z498[M+H]+旋光率[α]20D＝-121.06(c＝1.0甲醇)實施例8N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3，4-二甲氧基苯甲醯胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H31N7O3·2HCl·2H2O)計算值(％)C48.20 H6.15 N17.24實測值(％)C48.28 H6.10 N17.20正離子FAB-MS m/z478[M+H]+旋光率[α]20D＝-87.16(c＝1.0甲醇)實施例9N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-醯胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H27N7O3·2HCl·H2O)計算值(％)C48.95 H5.48 N16.65實測值(％)C48.80 H5.22 N16.38正離子FAB-MS m/z462[M+H]+旋光率[α]20D＝-89.05(c＝1.0甲醇)實施例10
N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-叔丁基苯甲醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z474[M+H]+實施例11N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2，2-二甲基丙醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z398[M+H]+實施例12N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-甲氧基苯甲醯胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H29N7O2·2HCl·1.5H2O)計算值(％)C52.65 H6.26 N17.91實測值(％)C52.61 H6.06 N17.96正離子FAB-MS m/z448[M+H]+旋光率[α]20D＝-101.98(c＝1.0甲醇)實施例13N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-乙氧基苯甲醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例14N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-異丙氧基苯甲醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例154-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N，6-二甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z356[M+H]+
實施例16N-[4-({2-[2-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基]-4-甲氧基苯甲醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z498[M+H]+實施例174-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-8-溴-N-異丁基-6-二甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例18N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(甲硫基)苯甲醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例19N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z502[M+H]+實施例20N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(甲硫基)苯甲醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例21N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-5-甲氧基-3-甲基-1-苯並呋喃-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z502[M+H]+
實施例22N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}喹啉-3-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例234-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噁唑-5-基)喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z475[M+H]+實施例24N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-氯喹唑啉-2-基}-4-甲氧基苯甲醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例25N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(二甲基氨基)苯甲醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z461[M+H]+實施例264-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(4-溴苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z496[M+H]+實施例27N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z462[M+H]+
實施例284-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-{4-[(甲基磺醯基)氨基]苯基}喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z511[M+H]+實施例294-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-新戊基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例304-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例314-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-N，6-二甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例324-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-{[(2R)-6，6-二甲基二環[3.1.1]庚烷-2-基]甲基}-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z478[M+H]+實施例334-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-1-苯並噻吩-2-基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z474[M+H]+實施例34
4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-羥基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z386[M+H]+實施例354-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-噻吩-3-基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z424[M+H]+實施例364-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-吡啶-2-基喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z419[M+H]+實施例374-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-喹啉-3-基喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例384-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(4-氯苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例39N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-甲基-1-苯並噻吩-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z488[M+H]+實施例40N-({4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)氨基乙酸甲酯二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z414[M+H]+實施例414-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-氯-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例424-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例434-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-苯氧基乙基)喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例44N-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z413[M+H]+實施例454-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z472[M+H]+實施例464-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-噻吩-2-基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z424[M+H]+
實施例474-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z434[M+H]+實施例484-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z400[M+H]+實施例494-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z502[M+H]+實施例504-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例514-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例524-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3，4-二甲基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z446[M+H]+
實施例534-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-氧代-2H-苯並吡喃-6-基)喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z486[M+H]+實施例54N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-2-基}-4-甲氧基苯甲醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例554-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z482[M+H]+實施例564-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-6-基)喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z489[M+H]+實施例574-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(6-氯吡啶-3-基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z453[M+H]+實施例584-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z428[M+H]+實施例59
4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z442[M+H]+實施例60N-{4-[((1R，2S)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-甲氧基苯甲醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例614-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2，2-二苯基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z536[M+H]+實施例624-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z441[M+H]+實施例634-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[(1S)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z520[M+H]+實施例644-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3，3-二甲基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例654-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例66N-({4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)-2-甲基丙氨酸二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z428[M+H]+實施例674-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z414[M+H]+實施例684-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z428[M+H]+實施例694-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z474[M+H]+實施例70N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-乙基苯甲醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例71N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3，4-二甲基苯甲醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z446[M+H]+
實施例72N-[2-(乙醯基氨基)-1，1-二甲基乙基]-4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z455[M+H]+實施例734-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(1，1-二甲基-2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z491[M+H]+實施例744-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z520[M+H]+實施例754-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6，7-二甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z494[M+H]+實施例76N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-氯苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例77N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-溴苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z496[M+H]+
實施例78N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-萘醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例79N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1，1』-聯苯-4-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z494[M+H]+實施例80N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z418[M+H]+實施例81N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z486[M+H]+實施例82N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-氟苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z436[M+H]+實施例83N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2，2-二苯基乙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z508[M+H]+實施例84
N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}金剛烷-1-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例85(2E)-N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-苯基丙烯醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z444[M+H]+實施例86N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯並噻吩-3-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z474[M+H]+實施例87N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-氰基苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z443[M+H]+實施例88N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯甲基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z554[M+H]+實施例89N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}噻吩-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z424[M+H]+實施例90N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3，5-二甲基異噁唑-4-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z437[M+H]+實施例91N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-甲氧基苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例92N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-氯苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例93N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2，4-二氯苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z486[M+H]+實施例94N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-硝基苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z463[M+H]+實施例95N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例96N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-乙基苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例97N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z502[M+H]+實施例98N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}呋喃-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z408[M+H]+實施例99N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(1-萘基)乙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z482[M+H]+實施例100N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(苯甲氧基)丁醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z490[M+H]+實施例101N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-甲基-1H-茚-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z470[M+H]+實施例102N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-5-(4-硝基苯基)呋喃-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z529[M+H]+
實施例1034-乙醯基-N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例104(2E)-N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-(3，4-二氯苯基)丙烯醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z512[M+H]+實施例105N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}環庚烷甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例106N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}喹啉-3-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例107N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z483[M+H]+實施例108N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-叔丁基環己烷甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z480[M+H]+
實施例109N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-戊烯醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z396[M+H]+實施例110N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(4-氯苯基)乙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z466[M+H]+實施例111N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯並呋喃-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z458[M+H]+實施例112N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z491[M+H]+實施例113N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(4-氟苯基)乙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z450[M+H]+實施例114N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-環己基乙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例115
N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-乙烯基苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z444[M+H]+實施例116N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-甲基-3-戊烯醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z410[M+H]+實施例1176-(乙醯基氨基)-N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}己醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例1182-(3-乙醯基-2，2-二甲基環丁基)-N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}乙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z480[M+H]+實施例119N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(甲基磺醯基)苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z496[M+H]+實施例120N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-(苯基磺醯基)丙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z510[M+H]+實施例121N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-N，N-二甲基苯丙氨醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z489[M+H]+實施例122N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(氨基磺醯基)苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z497[M+H]+實施例123N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯基環戊烷甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z486[M+H]+實施例124N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-[(二正丙基氨基)磺醯基]苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z581[M+H]+實施例125N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z471[M+H]+實施例1264-(乙醯基氨基)-N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z475[M+H]+實施例127N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1H-吡唑-5-醯胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z408[M+H]+實施例128N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-氧代二氫化茚-1-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z472[M+H]+實施例130N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z514[M+H]+實施例131N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(甲硫基)煙醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z465[M+H]+實施例132N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-苯氧基苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z510[M+H]+實施例133N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}喹啉-6-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例134N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-正戊基苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z488[M+H]+實施例1354-[({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}氨基)羰基]苯甲酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例136N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-[(3-氯-4-甲基-2-氧代-2H-苯並吡喃-7-基)氧基]乙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z564[M+H]+實施例137N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(6-氧代-7，8-二氫-6H-[1，3]二氧雜環戊烯並[4，5-g]苯並吡喃-8-基)乙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z546[M+H]+實施例138N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}煙醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z419[M+H]+實施例139N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(嘧啶-2-基硫基)乙醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z466[M+H]+實施例140N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3，3，3-三氟丙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z424[M+H]+實施例141N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z515[M+H]+實施例142N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-5-正丁基吡啶-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z475[M+H]+實施例143N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2，2-二甲基-5-氧代四氫呋喃-3-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例144N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}四氫呋喃-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例145N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-苯基丙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例146N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(苯硫基)乙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例147N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(4-甲氧基苯基)丁醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z490[M+H]+實施例148N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-5-溴-2，3-二氫-1-苯並呋喃-7-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z538[M+H]+實施例149N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-氯-1-苯並噻吩-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z508[M+H]+實施例150N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(甲硫基)苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例151N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}二環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z444[M+H]+實施例1521-乙醯基-N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-哌啶-4-醯胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z467[M+H]+實施例153(2R)-N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z530[M+H]+實施例154(1R，4S)-3-[({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}氨基)羰基]二環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z492[M+H]+實施例155N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-9-氧代-9H-芴-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z520[M+H]+實施例156N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z437[M+H]+實施例157N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-5-硝基呋喃-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z453[M+H]+實施例158N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-6-甲氧基-2-萘醯胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z498[M+H]+實施例159N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-6-溴-2-萘醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z546[M+H]+實施例1604-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(4-乙基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例1614-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-環庚基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例1624-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例1634-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-2，3-二氫-1H-茚-2-基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z458[M+H]+實施例1644-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-喹啉-6-基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z469[M+H]+
實施例1654-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(4-氯苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例1664-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例1674-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(3-苯基丙基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例1684-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-噻吩-2-基乙基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例1694-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[(6，6-二甲基二環[3.1.1]庚烷-2-基)甲基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z478[M+H]+實施例1704-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯甲基]喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z500[M+H]+
實施例1714-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2，2-二苯基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z522[M+H]+實施例1724-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z492[M+H]+實施例173N-[(1RS，2SR)-2-({6-甲基-2-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]喹唑啉-4-基}氨基)環己基]胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z487[M+H]+實施例1744-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N，6-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z453[M+H]+實施例175N-((1RS，2SR)-2-{[6-甲基-2-(嗎啉-4-基羰基)喹唑啉-4-基]氨基}環己基)胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例1764-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-1-萘基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例177
N-1-金剛烷基-4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例1784-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-2，3-二氫-1，4-苯並二噁烷-6-基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例179N-[(1RS，2SR)-2-({2-[(4-苯甲基哌嗪-1-基)羰基]-6-甲基喹唑啉-4-基}氨基)環己基]胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z501[M+H]+實施例1804-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z515[M+H]+實施例1814-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(環己基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例182N-((1RS，2SR)-2-{[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基羰基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}環己基)胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z458[M+H]+實施例1834-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-新戊基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例184N-((1RS，2SR)-2-{[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基羰基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}環己基)胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z444[M+H]+實施例1854-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-環丙基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z382[M+H]+實施例1864-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-1，3-苯並噻唑-2-基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z475[M+H]+實施例1874-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(苯甲硫基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z492[M+H]+實施例1884-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z451[M+H]+實施例1894-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(1，2-二苯基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z522[M+H]+實施例190N-((1RS，2SR)-2-{[6-甲基-2-(十氫喹啉-1-基羰基)喹唑啉-4-基]氨基}環己基)胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例1914-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(1-萘基甲基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z482[M+H]+實施例192N-((1RS，2SR)-2-{[6-甲基-2-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)喹唑啉-4-基]氨基}環己基)胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z414[M+H]+實施例1934-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2，4-二氟苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例194N-{(1RS，2SR)-2-[(2-{[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環己基}胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z545[M+H]+實施例1954-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z506[M+H]+
實施例1964-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z481[M+H]+實施例1974-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z447[M+H]+實施例198N-((1RS，2SR)-2-{[6-甲基-2-({4-[(2E)-3-苯基-2-丙烯基]哌嗪-1-基}羰基)喹唑啉-4-基]氨基}環己基)胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z527[M+H]+實施例1994-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-{3-[甲基(苯基)氨基]丙基}喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z489[M+H]+實施例2004-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例2014-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z419[M+H]+
實施例2024-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z455[M+H]+實施例2034-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-2，3-二氫-1H-茚-5-基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z458[M+H]+實施例2044-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(3-苯氧基苯基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z510[M+H]+實施例205N-((1RS，2SR)-2-{[2-(1，4』-聯哌啶-1』-基羰基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}環己基)胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z493[M+H]+實施例2064-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-環己基-N，6-二甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例2074-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例208
4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(6-乙氧基-1，3-苯並噻唑-2-基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z519[M+H]+實施例2094-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z433[M+H]+實施例2104-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3-甲氧基苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例2114-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-苯基乙基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例2124-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z450[M+H]+實施例213N-{(1RS，2SR)-2-[(2-{[4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環己基}胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z531[M+H]+實施例214N-[(1RS，2SR)-2-({6-甲基-2-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基]喹唑啉-4-基}氨基)環己基]胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z489[M+H]+實施例215N-{(1RS，2SR)-2-[(2-{[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]羰基}-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環己基}胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z440[M+H]+實施例216N-[(1RS，2SR)-2-({6-甲基-2-[(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)羰基]喹唑啉-4-基}氨基)環己基]胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z488[M+H]+實施例2174-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z433[M+H]+實施例2184-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z433[M+H]+實施例2194-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例2204-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(4-苯甲基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z508[M+H]+實施例221N-((1RS，2SR)-2-{[6-甲基-2-(十氫喹啉-1-基羰基)喹唑啉-4-基]氨基}環己基)胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例2221-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)-N，N-二乙基哌啶-3-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z509[M+H]+實施例2234-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例2244-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[4-(二甲基氨基)苯甲基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z475[M+H]+實施例225N-[(1RS，2SR)-2-({6-甲基-2-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)羰基]喹唑啉-4-基}氨基)環己基]胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z556[M+H]+實施例2264-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-呋喃基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z422[M+H]+
實施例2274-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z522[M+H]+實施例2284-{[({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z490[M+H]+實施例229N-[(1RS，2SR)-2-({6-甲基-2-[(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)羰基]喹唑啉-4-基}氨基)環己基]胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z489[M+H]+實施例230N-[(1RS，2SR)-2-({6-甲基-2-[(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基]喹唑啉-4-基}氨基)環己基]胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z488[M+H]+實施例2314-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[(3R)-1-苯甲基吡咯烷-3-基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z501[M+H]+實施例2324-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-2，3-二氫-1H-茚-1-基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z458[M+H]+
實施例2334-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例2344-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z529[M+H]+實施例2354-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z485[M+H]+實施例2364-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(1-苯基乙基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例237(2R)-[({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)氨基]苯基乙酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z490[M+H]+實施例2384-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[(1S)-1-苯甲基-2-甲氧基乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z490[M+H]+實施例239
4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-氯苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z466[M+H]+實施例2404-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3，4-二氟苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例241N-[(1RS，2SR)-2-({6-甲基-2-[(4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)羰基]喹唑啉-4-基}氨基)環己基]胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z484[M+H]+實施例2424-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(4-氟苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z450[M+H]+實施例2434-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[(3S)-1-苯甲基吡咯烷-3-基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z501[M+H]+實施例2444-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-N，6-二甲基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z515[M+H]+實施例2454-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-{2-[(2-呋喃基甲基)硫基]乙基}-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z482[M+H]+實施例2464-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例2471-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)哌啶-4-羧酸乙酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z482[M+H]+實施例2481-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)哌嗪-4-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z453[M+H]+實施例2494-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z472[M+H]+實施例2504-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例2514-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯甲基]喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z500[M+H]+實施例2524-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z516[M+H]+實施例2534-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(6-氯吡啶-3-基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z453[M+H]+實施例254N-[1-(1-金剛烷基)乙基]-4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z504[M+H]+實施例2554-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[4-(氨基甲基)苯甲基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z461[M+H]+實施例2564-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3-氯苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z466[M+H]+實施例2574-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(4-氯苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z466[M+H]+
實施例2584-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-氧代-2-苯基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例2594-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z447[M+H]+實施例2604-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z453[M+H]+實施例261N-[1-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)吡咯烷-3-基]乙醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z453[M+H]+實施例2624-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3-氟苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z450[M+H]+實施例2634-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-氯苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z450[M+H]+
實施例2644-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z518[M+H]+實施例265N-[(1RS，2SR)-2-({2-[(4-苯甲基哌啶-1-基)羰基]-6-甲基喹唑啉-4-基}氨基)環己基]胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z500[M+H]+實施例2664-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-{2-[4-(氨基磺醯基)苯基]乙基}-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z525[M+H]+實施例2674-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z490[M+H]+實施例268N-[(1RS，2SR)-2-({2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)羰基]-6-甲基喹唑啉-4-基}氨基)環己基]胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z518[M+H]+實施例2694-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例270
N-[(1S，6R)-6-(氨基羰基)-3-環己烯-1-基]-4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z465[M+H]+實施例2714-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(3-甲基苯甲基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例272N-[(1RS，2SR)-2-({2-[(2，5-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)羰基]-6-甲基喹唑啉-4-基}氨基)環己基]胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z422[M+H]+實施例2734-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-苯基丙基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例2744-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N，6-二甲基-N-(2-苯基乙基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例2754-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z506[M+H]+實施例2764-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N，6-二甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z520[M+H]+實施例2774-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-{2-[苯甲基(甲基)氨基]乙基}-N，6-二甲基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z503[M+H]+實施例2784-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例2794-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(1-甲基-3-苯基丙基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z474[M+H]+實施例2804-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z506[M+H]+實施例2814-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例2824-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z480[M+H]+實施例2834-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(1，1-二乙基-2-丙炔基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z436[M+H]+實施例2844-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[(1RS，2SR)-2-苯基環丙基]喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z458[M+H]+實施例2854-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-甲基丁基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例286N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)-β-丙氨酸乙酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z442[M+H]+實施例287N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)-L-苯丙氨酸二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z490[M+H]+實施例2884-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-甲基環己基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+
實施例2894-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(二異丙基氨基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例2904-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[5-(乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z486[M+H]+實施例2914-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3-正丁氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z456[M+H]+實施例2924-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z414[M+H]+實施例293N-{(1RS，2SR)-2-[(6-甲基-2-{[(1S，5R)-1，3，3，-三甲基-6-氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-基]羰基}喹唑啉-4-基)氨基]環己基}胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z478[M+H]+實施例2944-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(1，7，7-三甲基二環[2.2.1]庚烷-2-基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z478[M+H]+
實施例2954-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(乙硫基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z430[M+H]+實施例2964-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-二苯甲基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z508[M+H]+實施例2974-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-二環[2.2.1]庚烷-2-基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z436[M+H]+實施例298(1R，2R)-2-[({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)氨基]環己烷羧酸乙酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z496[M+H]+實施例2994-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(1-乙炔基環己基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例3004-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(1-乙基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例301
4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(2-苯氧基苯基)乙基]喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z538[M+H]+實施例3024-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(1，1』-聯苯-4-基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z522[M+H]+實施例303N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)異亮氨酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z470[M+H]+實施例3044-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例3054-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[1-(2-萘基)乙基]喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z496[M+H]+實施例306N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)亮氨酸乙酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z484[M+H]+實施例307{2-[({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z511[M+H]+實施例3084-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(4-苯基丁基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z474[M+H]+實施例3094-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(1，3-二甲基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例3104-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(1，2，2-三甲基丙基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例3114-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(1，1，3，3-四甲基丁基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例3124-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(3，3，5-三甲基環己基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z466[M+H]+實施例3134-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2，3-二甲基環己基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例314N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)-L-苯丙氨酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z504[M+H]+實施例3154-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-正丙基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z384[M+H]+實施例3164-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z384[M+H]+實施例3174-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-乙基己基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例3184-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3，3-二甲基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例3194-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z492[M+H]+
實施例3204-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z470[M+H]+實施例3214-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z568[M+H]+實施例3224-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(1，5-二甲基己基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例3234-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(1-甲基庚基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例3244-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(1-甲基己基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z440[M+H]+實施例3254-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(1-丙基丁基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z440[M+H]+
實施例3264-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-丁基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z398[M+H]+實施例3274-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z514[M+H]+實施例3284-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例3294-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(3-(嗎啉-4-基)丙基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例3304-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3，5-二叔丁基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z530[M+H]+實施例3314-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(4-甲基苯甲基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例332
4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3，4-二氯苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z500[M+H]+實施例3334-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例3344-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-甲基苯甲基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例3354-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z449[M+H]+實施例3364-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-2-丙炔基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z380[M+H]+實施例3374-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2，6-二氟苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例3384-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z482[M+H]+實施例3394-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z424[M+H]+實施例340N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)氨基乙酸乙酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z428[M+H]+實施例3414-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z478[M+H]+實施例3424-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-異丙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z428[M+H]+實施例3434-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-正丁基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z398[M+H]+實施例3444-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例3454-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-8-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例3464-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z414[M+H]+實施例3474-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[1-(甲氧基甲基)環己基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例3484-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(1，1，3，3-四甲基丁基)喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例3494-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-5-基)喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z474[M+H]+實施例3504-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N，N，6-三甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z370[M+H]+
實施例3514-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(1，1-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例3524-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例3534-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z447[M+H]+實施例3544-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z455[M+H]+實施例3554-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-正戊基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例3564-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-正己基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z426[M+H]+
實施例3574-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-環戊基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z410[M+H]+實施例3584-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(3-甲基丁基)喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例3594-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[3-(甲硫基)丙基]喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z430[M+H]+實施例3604-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z439[M+H]+實施例3614-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例3624-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[(1S，2S)-2-甲氧基環己基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例363
4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[(1R，2R)-2-甲氧基環己基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例3644-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-環庚基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例3654-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-乙基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例3664-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-喹啉-6-基喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例3674-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z472[M+H]+實施例3684-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(環己基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例3694-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[(2S)-2-甲基丁基]喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例3704-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-環己基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例3714-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(1-正丙基丁基)喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z440[M+H]+實施例3724-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z414[M+H]+實施例3734-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例3744-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[(1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲基]喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z502[M+H]+實施例3754-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z467[M+H]+實施例3764-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺正離子FAB-MS m/z465[M+H]+實施例3774-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(反-4-甲氧基環己基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例3784-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z458[M+H]+實施例3794-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z516[M+H]+實施例3804-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3-乙氧基-2，2-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z456[M+H]+實施例3814-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z452[M+H]+
實施例3824-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-正丙基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z384[M+H]+實施例3834-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽步驟14-{[(1S，2R)-2-({(叔丁氧基羰基)氨基[(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環己基]氨基}-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺在4-{[(1S，2R)-2-({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸400mg、異丁胺0.15ml、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽285mg及1-羥基苯並三唑200mg的N，N』-二甲基甲醯胺7ml溶液中加入0.41ml三乙胺，室溫下攪拌24小時。在反應液中加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌後，用硫酸鎂乾燥。蒸去溶劑後，殘渣用矽膠柱色譜法(氯仿)精製，獲得呈白色粉末的目的化合物242mg。
步驟24-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽在4-{[(1S，2R)-2-({(叔丁氧基羰基)氨基[(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環己基]氨基}-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺242mg的二氯甲烷6ml溶液中加入6ml的三氟乙酸，室溫下反應15小時。濃縮後，殘渣用Fuji SilysiaNH矽膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝5∶1)精製，獲得白色粉末(160mg)。將所得粉末懸浮於2ml乙酸乙酯中，再加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液5ml，攪拌1小時。濾取析出物，用乙酸乙酯洗滌後，乾燥獲得呈白色粉末的目的化合物151mg。
元素分析值(C21H31N7O·2HCl·0.2H2O)計算值(％)C53.21 H7.10 N20.68實測值(％)C53.02 H6.99 N20.97
正離子FAB-MS m/z398[M+H]+旋光率[α]20D＝+18.18(c＝0.5甲醇)與實施例1、2或383同樣操作獲得以下化合物。
實施例3844-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(甲硫基)乙基]喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z416[M+H]+實施例3854-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(環丙基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z396[M+H]+實施例3864-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-丙炔-1-基)喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z380[M+H]+實施例3874-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z447[M+H]+實施例3884-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z384[M+H]+實施例3894-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例3904-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(3-吡啶-3-基丙基)喹唑啉-2-醯胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z461[M+H]+實施例3914-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-環丙基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺正離子FAB-MS m/z410[M+H]+實施例3924-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)苯甲基]喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z500[M+H]+實施例3934-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3-氯苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z466[M+H]+實施例3944-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-正丁基-N，6-二甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例3954-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(環丁基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z410[M+H]+實施例3964-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3-正丁氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z456[M+H]+實施例3974-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3-氟苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z450[M+H]+實施例398N-{(1R，2S)-2-[(2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環己基}胍二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z440[M+H]+實施例3994-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-{[1-(甲氧基甲基)環丙基]甲基}-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z440[M+H]+實施例4004-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[(1-甲基環己基)甲基]喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例4014-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z568[M+H]+
實施例4024-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯甲基]喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z500[M+H]+實施例4034-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-環辛基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例4044-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-{2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基}-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z503[M+H]+實施例4054-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z447[M+H]+實施例4064-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-環戊基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z410[M+H]+實施例4074-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2，4-二氯苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z500[M+H]+
實施例4084-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-呋喃基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z422[M+H]+實施例4094-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(4-甲基環己基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例4104-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z398[M+H]+實施例4114-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[3-(甲硫基)丙基]喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z430[M+H]+實施例4124-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(3-甲基丁基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例4134-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(1，1-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例414
4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-正辛基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例4154-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-溴苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z510[M+H]+實施例4164-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[1-(甲氧基甲基)丙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z428[M+H]+實施例4174-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3-正丁氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z456[M+H]+實施例4184-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例4194-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(1-環己烯-1-基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z450[M+H]+實施例4204-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z472[M+H]+實施例4214-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z447[M+H]+實施例4224-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例423N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)-4-氯苯基丙氨酸乙酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z552[M+H]+實施例424N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)酪氨酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z520[M+H]+實施例425N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)纈氨酸苯甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z532[M+H]+實施例426N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)-S-苯甲基半胱氨酸苯甲酯二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z626[M+H]+實施例427N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基)環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)絲氨酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z444[M+H]+實施例428N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)組氨酸甲酯三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z494[M+H]+實施例4294-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[(2E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z478[M+H]+實施例4304-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-氧代四氫呋喃-3-基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例4314-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z514[M+H]+實施例4324-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z413[M+H]+
實施例4334-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-正戊基喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例4344-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z439[M+H]+實施例4354-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-甲基喹唑啉-2-醯胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z427[M+H]+實施例4364-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(2-苯氧基乙基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例4374-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(3-正丙氧基丙基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z442[M+H]+實施例4384-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-(1-甲基丁基)喹唑啉-2-醯胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+
實施例4394-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z482[M+H]+實施例4404-[((1R，2S)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基)環己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z398[M+H]+實施例4414-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(環戊基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z424[M+H]+實施例4424-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z442[M+H]+試驗例1 nociceptin受體結合實驗將由人表達nociceptin受體的細胞獲得的細胞膜懸浮液置於Tris緩衝液[50mM Tris-HCl(pH7.8)，5mM MgCl2，1mM EGTA[乙二醇二(β-氨基乙醚)-N，N，N』，N』-四乙酸]，0.1％BSA(牛血清清蛋白)]進行調製，使膜蛋白質量為5～10μg/ml。然後，在其中混合[3H]nociceptin(用Tris緩衝液稀釋使最終濃度達到0.08nM)及被驗物質，於25℃進行60分鐘的培養。接著，用細胞收集器及洗滌液[50mM Tris-HCl(pH7.8)，4℃]，在用0.3％PEI(聚氮丙啶)進行了預處理的GF/B濾膜上回收膜，再洗滌3次。將濾膜移入管瓶中，加入閃爍劑，用液體閃爍計數器測定放射活性。非特異性結合是在10μM nociceptin存在下的結合，總結合和非特異性結合之差為特異性結合。此外，由被驗物質存在下的結合抑制率求得IC50值，由該值和[3H]nociceptin的Kd值算出被驗物質的Ki值，其結果示於表1。
表1

試驗例2 μ亞型阿片受體結合實驗將大鼠表達μ亞型阿片受體的細胞膜標準品置於Tris緩衝液[50mM Tris-HCl(pH7.8)，5mM MgCl2，1mM EGTA，0.1％BSA]進行調製，使膜蛋白量達到8.5μg/ml。然後，在其中混合[3H]二丙諾啡(diprenorphine)(用Tris緩衝液稀釋使最終濃度達到0.5nM)及被驗物質，於25℃進行60分鐘的培養。接著，用細胞收集器及洗滌液[50mM Tris-HCl(pH7.8)，4℃]，在用0.3％PEI進行了預處理的GF/B濾膜上回收膜，再洗滌3次。將濾膜移入管瓶中，加入閃爍劑，用液體閃爍計數器測定放射活性。非特異性結合是在100μm納洛酮存在下的結合，總結合和非特異性結合之差為特異性結合。此外，由被驗物質存在下的結合抑制率求得IC50值，由該值和[3H]二丙諾啡的Kd值算出被驗物質的Ki值，其結果示於表2。
表2

從表1和表2可明顯看出，本發明化合物對nociceptin受體具有選擇性的結合作用。
試驗例3 對5-羥色胺(serotonin)誘發小鼠眼瘙癢行為的作用在4～6周齡雄性ICR小鼠的右眼滴入1％的5-羥色胺鹽酸鹽(以下稱為5-羥色胺)10μl，測定5-羥色胺滴眼誘發的對滴眼側的眼睛附近的瘙癢行為的次數，歷時10分鐘。
作為被驗化合物，採用實施例1、實施例2、實施例3、實施例6、實施例12、實施例29、實施例52、實施例364、實施例381及實施例383的本發明化合物。被驗化合物在5-羥色胺滴眼5分鐘前滴入10μl。作為對照組，用10μl作為被驗化合物的溶劑的蒸餾水滴眼。
結果示於表3。
表3

被驗化合物能夠顯著抑制因5-羥色胺滴眼誘發的眼的瘙癢行為。由此可知，本發明化合物作為滴眼劑或眼膏劑使用對眼部瘙癢有效。
試驗例4 對皮膚角質層屏障被破壞的小鼠自發的瘙癢行為的作用在乙醚麻醉下剃去5周齡雄性ICR小鼠的頸背部的毛，在剃毛部位使用丙酮·乙醚的1∶1混合液後，以1天2次的頻度連續10天用蒸餾水對該部位進行處理，破壞角質層屏障。無人條件下，在服用被驗藥物前後各30分鐘用錄像觀察因破壞了角質層屏障而引發的對剃毛部位附近自發的瘙癢行為，測定其瘙癢行為次數的變化(％)。溶劑採用100％的乙醇，作為被驗化合物，採用實施例1、實施例2、實施例3、實施例6、實施例12、實施例29、實施例52、實施例364、實施例381及實施例383的本發明化合物。藥物塗布(100μl)於剃毛部位附近。
結果示於表4。
表4

被驗化合物能夠顯著抑制角質層屏障被破壞而誘發的自發的瘙癢行為。由此可知，本發明化合物作為外用劑使用時對皮膚皮脂缺乏症和特應性皮炎及其它全身瘙癢也有效。
處方例1將實施例1的本發明化合物100g、D-甘露糖醇292g、玉米澱粉120g、低取代度羥丙基纖維素28g投入流化床造粒乾燥機(STREA；PAUREC)中，然後噴霧規定量的5％羥丙基纖維素水溶液造粒。乾燥後，用粉碎·整粒機(COMIL；PAULEC)進行整粒，再用混合機(BOHRE container mixer Model MC20；KOTOBUKI-GIKEN)與規定量的硬脂酸鎂混合後，用旋轉打片機(CORRECT12HUK；菊水)成型為直徑7mm、140mg/片的片子，獲得含有25mg本發明化合物的片劑。
處方例2將實施例1的本發明化合物75g、乳糖180g、玉米澱粉75g、羧甲基纖維素鈣18g投入攪拌造粒機(立式造粒機VG-01型)中，加入規定量的5％羥丙基甲基纖維素水溶液造粒後，利用流化床造粒乾燥機(STREA；PAUREC)乾燥，再用粉碎·整粒機COMIL；PAULEC)進行整粒。然後，利用膠囊填充機(SHIONOGIQUALICAPS)將顆粒裝入3號膠囊中，每個120mg，獲得含有25mg本發明化合物的膠囊劑。
處方例3稱量2.5g實施例1的本發明化合物及4.5g氯化鈉，加入450ml注射用水，攪拌溶解後，利用0.1mol/L鹽酸或0.1mol/L氫氧化鈉將pH調整為6.5。然後，加入注射用水，使全量達到500ml。用濾膜(孔徑0.22μm)對調製液進行加壓過濾。通過無菌操作將5.3ml填充入經過滅菌處理的5ml褐色安瓿中，獲得含有25mg本發明化合物的注射劑。從調製到填充都採用無菌操作。
處方例4於45℃熔融99.75g的UITEPSOL H-15(HIRTH公司制)後，加入0.25g實施例1的本發明化合物，攪拌使其分散。趁熱將其注入1g的栓劑模中以防止沉降，固化後脫模，獲得含有25mg本發明化合物的栓劑。
處方例5稱取0.5g實施例1的本發明化合物、5.2g磷酸二氫鈉、11.9g磷酸氫二鈉、2.5g氯化鈉和0.3g的苯扎氯銨(benzalkonium chloride)，加入950ml精製水，攪拌溶解，再加入精製水使全量達到1000ml。用濾膜(孔徑0.2μm)對調製液進行加壓過濾。通過無菌操作將5ml填充入經過滅菌處理的5ml滴眼液瓶中，獲得本發明化合物0.5mg/ml的滴眼劑(5ml)。從調製到填充都採用無菌操作。
處方例6稱取80g橄欖油、15g鯨蠟醇和15g硬脂醇，在水浴上加溫至70℃攪拌溶解(油相)。另外，稱取1g實施例1的本發明化合物、10g吐溫80、5g月桂基硫酸鈉、0.25g對羥基苯甲酸甲酯、0.15g對羥基苯甲酸丙酯和880g精製水，水浴上加溫至70℃攪拌溶解(水相)。將油相及水相投入真空乳化裝置中，於70℃真空下，用均相混合機高速旋轉乳化。然後，一邊低速攪拌一邊水冷至35℃。接著，將50ml裝入50ml的洗劑用容器中，獲得本發明化合物1.0mg/ml的洗劑(50ml)。
處方例7稱取250g白凡士林、250g硬脂醇和40g聚氧乙烯硬化蓖麻油60，水浴上加溫至70℃攪拌溶解(油相)。另外，稱取1g實施例1的本發明化合物、120g丙二醇、0.25g對羥基苯甲酸甲酯、0.15g對羥基苯甲酸丙酯和340g精製水，水浴上加溫至70℃攪拌溶解(水相)。將油相及水相裝入真空攪拌混合裝置中，於70℃真空下攪拌乳化。然後冷卻，慢慢攪拌直至凝固，獲得軟膏。將所得軟膏裝入10g用軟膏罐或10g用軟膏管中，獲得本發明化合物1.0mg/g的軟膏。
處方例8稱取110g明膠、25g聚乙烯醇和10g甲基纖維素，混合獲得混合粉末。在其中加入13g甘油，用小型混合機分散。然後，在其中加入100g精製水，加溫至60℃使其溶解。接著，加入85g高嶺土，於60℃使其分散。另外，混合20g甘油及5g聚丙烯酸鈉獲得分散液，並將該分散液加入其中，於60℃溶解分散。然後，加入15g聚丁烯，於60℃分散。在其中加入實施例1的本發明化合物0.5g，於50℃分散，獲得糊狀物(500g中含有0.5g化合物D)。接著，將該糊狀物塗布延展(100g/700cm2)至支承體(無紡布)上，再用聚乙烯膜(50μm)的襯裡覆蓋裁斷，獲得貼附劑。7cm2的貼附劑中含有本發明化合物1mg。
產業上利用的可能性如上所述，本發明化合物具有良好的瘙癢行為抑制作用，即具有止癢作用，所以作為伴有瘙癢的疾病，例如特應性皮炎，蕁麻疹，牛皮癬，皮膚皮脂缺乏症，白癬，尋常白斑病，蟲排洩·分泌物導致的局部皮膚瘙癢症，結節性痒疹，伴隨腎透析、糖尿病、血液疾病、肝疾病、腎疾病、內分泌·代謝異常、內臟惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進症、自身免疫疾病、多發性硬化症、精神神經疾病、過敏性結膜炎、春季黏膜炎、特應性角膜炎或過度使用嗜好品·藥物製劑等出現的瘙癢的預防·治療劑有用。此外，由於具有nociceptin拮抗作用，所以能夠作為伴有癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、慢性關節炎、帶狀皰疹疼痛和以帶狀皰疹疼痛等為代表的神經因性疼痛等疼痛的疾病的治療劑，精神障礙及生理學障礙的治療，特別是焦慮及應激性障礙、抑鬱、外傷性障礙、阿耳茨海默病或其它痴呆症引起的記憶障礙的治療，肥胖症這樣的飲食障礙的治療，動脈血壓障礙的治療或作為嗎啡等引起的耐受性的克服藥物使用。
權利要求
1.以下通式(1) 表示的喹唑啉衍生物或其鹽，式中，R1表示氫原子或烷基；環Q表示亞環己基或亞苯基；A1及A2相同或不同，表示單鍵或亞烷基；E表示-NHCO-或-CON(R2)-(式中，R2表示氫原子或烷基)；A3表示A31-A32-A33；A31及A33相同或不同，表示單鍵或在可取代的位置可具有相同或不同的1～2個取代基的碳原子數1～6的二價飽和或不飽和脂肪族烴基，1個碳原子具有2個支鏈時，可與該碳原子一起形成二價的環烷基；A32表示單鍵、氧原子、硫原子或-N(R32)-(式中，R32表示氫原子或烷基)；R3表示可被取代的碳原子數1～8的非環式脂肪族烴基，1～3環的可被取代的碳原子數3～10的環式脂肪族烴基，1～2環的可被取代的碳原子數6～12的芳香族烴基，或1～3環的可被取代的雜環基；E為-CON(R2)-時，該-N(R2)-可與-A3-R3形成環狀胺基；R4及R5相同或不同，表示氫原子、烷基、烷氧基或滷原子；但N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-2-基}-4-氯苯甲醯胺及N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-氯苯甲醯胺及它們的鹽除外。
2.如權利要求1所述的喹唑啉衍生物或其鹽，該衍生物由以下的通式(1a)表示。
3.如權利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R1為氫原子。
4.如權利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，環Q為亞環己基。
5.如權利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，A1及A2為單鍵。
6.如權利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，A31、A32及A23為單鍵。
7.如權利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R3為1～2環的可被取代的碳原子數6～12的芳香族烴基或1～3環的可被取代的雜環基。
8.如權利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R4及R5相同或不同，表示氫原子或烷基。
9.如權利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R1為氫原子，環Q為亞環己基，A1及A2為單鍵，A31、A32及A33為單鍵，R3為1～2環的可被取代的碳原子數6～12的芳香族烴基或1～3環的可被取代的雜環基，R4及R5相同或不同，表示氫原子或烷基。
10.如權利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，通式(1a)表示的喹唑啉衍生物為選自N-{4-[((1R，2S)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯並噻吩-2-醯胺、N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-甲氧基苯甲醯胺、N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯並呋喃-2-醯胺的化合物。
11.止癢劑，其中，以權利要求2所述的通式(1a)表示的喹唑啉衍生物或其鹽為有效成分。
12.如權利要求1所述的喹唑啉衍生物或其鹽，該衍生物由以下的通式(1b)表示。
13.如權利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R1為氫原子。
14.如權利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，環Q為亞環己基。
15.如權利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，A1及A2為單鍵。
16.如權利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，A31、A32及A33為單鍵。
17.如權利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R2為氫原子。
18.如權利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R3為可被取代的碳原子數1～8的非環式脂肪族烴基或1～3環的可被取代的碳原子數3～10的環式脂肪族烴基。
19.如權利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R4及R5相同或不同，表示氫原子或烷基。
20.如權利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R1為氫原子，環Q為亞環己基，A1及A2為單鍵，A31、A32及A33為單鍵，R2為氫原子，R3為可被取代的碳原子數1～8的非環式脂肪族烴基或1～3環的可被取代的碳原子數3～10的環式脂肪族烴基，R4及R5相同或不同，表示氫原子或烷基。
21.如權利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，通式(1b)表示的喹唑啉衍生物為選自4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-新戊基喹唑啉-2-醯胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(3，3-二甲基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-環庚基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-(2-乙基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-醯胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-6-甲基-N-正丙基喹唑啉-2-醯胺及4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-醯胺的化合物。
22.止癢劑，其中，以權利要求12所述的通式(1b)表示的喹唑啉衍生物或其鹽為有效成分。
全文摘要
本發明的目的是提供具有新的作用機理的良好的止癢劑。本發明涉及以通式(1)表示的喹唑啉衍生物或其醫藥品中允許的鹽為有效成分的止癢劑，式中，R
文檔編號A61K31/517GK1659150SQ0381290
公開日2005年8月24日 申請日期2003年4月28日 優先權日2002年4月26日
發明者岡野昌彥, 尾山達哉 申請人:日本新藥株式會社