適於局部給藥的包含咪唑喹啉(胺)及其衍生物的藥物組合物的製作方法

2023-07-22 09:47:26 1

專利名稱：適於局部給藥的包含咪唑喹啉(胺)及其衍生物的藥物組合物的製作方法
適於局部給藥的包含咪唑喹啉(胺)及其衍生物的藥物組
合物 本發明總體涉及天然免疫系統調節劑領域，具體涉及包含咪唑喹啉(胺)及其衍生物的藥物組合物，其優選適於局部給藥，如膀胱內給藥。此外，本發明涉及咪唑喹啉(胺) 及其衍生物膀胱內治療膀胱疾病一諸如，舉例來說，膀胱癌和膀胱炎一的應用。本發明還包括這些疾病的治療方法和本發明藥物組合物的給藥方法。誘導和/或增強天然免疫系統和適應性免疫系統——取決於觸發類型——的免疫應答在治療和預防多種疾病的現代醫藥中起重要作用。因此，免疫調節組合物在本領域中被廣泛應用，其針對的是稱為模式識別受體的少數受體。這些模式識別受體通常識別保守分子模式，所述保守分子模式辨別外源生物如病毒、細菌、真菌和寄生蟲與其宿主細胞。如今已知，模式識別受體包括所謂Toll樣受體(TLR)家族成員等等，該Toll樣受體(TLR)家族是第一個被詳細研究的模式識別受體家族。TLR是識別細胞外環境或內體內腔的配體的跨膜蛋白質。在配體結合後，它們通過細胞質銜接蛋白轉導信號，這導致宿主防禦應答的觸發，並且促使抗微生物肽、促炎趨化因子和細胞因子、抗病毒細胞因子等產生。迄今為止，已在人類中鑑定了至少10個Toll樣受體成員(TLR1-10)，在鼠中鑑定了至少13個Toll樣受體成員(TLR1-13)。人類的那些 Toll樣受體(TLRs)包括TLR1-TLR2，其識別三醯基脂肽；Toll樣受體TLR1-TLR6，其識別二醯基脂肽；Toll樣受體TLR2，其識別肽聚糖；Toll樣受體TLR3，其已知識別dsRNA——一種病毒產物；Toll樣受體TLR4，其配體為已知的革蘭氏陰性細菌的LPS (脂多糖)；Toll樣受體TLR5，其識別細菌的鞭毛蛋白(一種或多種)；Toll樣受體TLR7/8，其已知配體包括咪唑喹啉、鳥苷類似物和ssRNA ；Toll樣受體TLR9，其識別在細菌、病毒和原生動物基因組中而非脊椎動物基因組中常發現的未甲基化CpG基序；TLR9還識別瘧色素——一種血紅蛋白的消化產物；最後，Toll樣受體TLR10顯示與MyD88——常見的Toll IL-I受體結構域連接物——直接相關(參見例如，Hasan等人，The Journal of Immunology, 2005,174 2942-2950)。在識別微生物病原體後，這些TLR通常觸發細胞內的信號傳導通路，該信號傳導通路導致炎性細胞因子(例如，TNF-α、IL-6、IL-l-i3和IL_12)、I型幹擾素(IFN-β和多種 IFN-a )及趨化因子(Kawai,T.和 S. Akira (2006). 「 TLR Signalling. 「 Cell Death Differ 13(5) 816-25)的誘導。在上述TLR中，TLR3、TLR7和TLR9具有巨大的重要性。TLR7識別小的合成免疫調節物，包括咪喹莫特(imiquimod)、R-848、洛索立賓(Ioxoribine)和溴匹立明 (bropirimine)，其全部已被用於或有希望用於對抗病毒感染和癌症的臨床應用。此外，漿細胞樣樹突細胞表達TLR7和TLR9，並通過產生大量幹擾素(IFN- α )對TLR7和TLR9配體響應。這些結果表明，TLR3、TLR7和TLR9在檢測和對抗病毒感染中可能起重要作用。上述免疫調節物的具體實例包括咪喹莫特(在以下描述中也被稱為R-837、ΤΜΧ、 ΤΜΧ-101)，其屬於咪唑喹啉(胺)免疫調節物類。免疫調節分子咪喹莫特(1-異丁基-IH-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺)經證實在腫瘤、病毒及炎性疾病中具有臨床功效。咪喹莫特的免疫刺激活性機制被認為實質上部分是由於多種重要的細胞因子(例如，幹擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子等)的誘導造成免疫應答增強。雖然咪喹莫特作用的確切機制還未知， 但咪喹莫特與Toll樣受體7 (TLR7)的結合被認為是激活免疫系統中的一個重要步驟。由咪喹莫特通過TLR-7刺激的細胞分泌細胞因子(主要是幹擾素-α (IFN-α)、白細胞介素-6(IL_6)和腫瘤壞死因子-α (TNF-α ))，該細胞因子有助於劑的抗病毒、抗腫瘤和抗炎性特性。已顯示咪喹莫特是有效的免疫調節劑，其目前被用作生殖器疣和淺表型基底細胞癌的一線局部治療(Purdon CH, Azzi CG, Zhang J, Smith Eff, Maibach HI. Penetration enhancement of transdermal delivery__current permutations and limitations. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2004 ；21 97-132 ；Chang YC, Madkan V, Cook-Norris R, Sra K, Tyring S. Current and potential uses of Imiquimod. South Med J. 2005 ； 98 :914_20 ；Wagstaff AJ, Perry CM. Topical Imiquimod :a review of its use in the management of anogenital warts, actinic keratoses, basal cell carcinoma and other skin lesions. Drugs. 2007 ;67 :2187_210)。此外，咪喹莫特已被用於治療包括黑素瘤和基底細胞癌在內的惡性皮膚損傷(Wagstaff AJ, Perry CM. Topical imiquimod :a review of its use in the management of anogenital warts,actinic keratoses,basal cell carcinoma and other skin lesions. Drugs. 2007 ;67 :2187_210)。咪喹莫特在體外和體內誘導促炎性細胞因子和將免疫細胞吸引至局部給藥位點的趨化因子(Barnetson RS, Satchell A, Zhuang L, Slade HB, Halliday GM. Imiquimod induced regression of clinically diagnosed superficial basal cell carcinoma is associated with early infiltration by CD4 T cells and dendritic cells. Clinical and experimental dermatology, 2004 ；29 639-43) (Chan Μ, Hayashi Τ, Kuy CS et al. Synthesis and Immunological Characterization of Toll-Like Receptor 7 Agonistic Conjugates. Bioconjugate chemistry. 2009)。另外，咪唑喹啉已顯示針對膀胱癌細胞的細胞毒性效應，並誘導其分泌促 I 個生 _ Ifi @ (Smith EB, Schwartz Μ, Kawamoto H et al. Antitumor effects of imidazoquinolines in urothelial cell carcinoma of the bladder. The Journal of urology. 2007 ；177 =2347-51) 0進一步要說明的是，咪唑喹啉在原位膀胱癌小鼠模型中具有抗月中瘤效應(Smith EB, Schwartz Μ, Kawamoto H et al. Antitumor effects of imidazoquinolines in urothelial cell carcinoma of the bladder. The Journal of urology. 2007 ；177 2347-51)。此外，顯示TLR-7也在鼠和人膀胱癌細胞系中被表達，並且咪唑喹啉通過降低細胞存活力和誘導細胞凋亡和細胞因子生成，對膀胱上皮細胞癌細胞具有有效直接 ^ ^ Ψ M (Smith EB, Schwartz Μ, Kawamoto H, et al. Antitumour effects of Imidazoquinolines in urothelial cell carcinoma of the bladder. J Urol 2007 ； 177 2347)。直接效應似乎是c-Myc下降調節的結果，並且可能與咪唑喹啉的免疫調節作用協同作用(Liu H，Schwartz MJ, Hwang DH, Scherr OS. Tumour growth inhibition by an imidazoquinoline is associated with c-Myc down—regulation in urothelial cell carcinoma. BJU Int 2008;101:894-901)。此外，免疫活性原位小鼠模型中的最初結果表明了體內抗月中瘤效應(Smith EB, Schwartz M，Kawamoto H， et al. Antitumour effectsof Imidazoquinolines in urothelial cell carcinoma of the bladder. J Urol 2007 ； 177 2347 ；Liu H, Schwartz MJ, Hwang DH, Scherr OS. Tumour growth inhibition by an imidazoquinoline is associated with c~Myc down-regulation in urothelial cell carcinoma. BJU Int 2008 ；101 :894_901)。因此，咪唑喹啉作為膀胱內藥劑對膀胱癌具有治
療潛力。雖 然已知免疫調節物如咪喹莫特的一些有益效應，但通過在特定位置局部給予這些免疫調節物治療具體病症來提供治療益處的能力可受多種因素阻礙。這些因素包括這些免疫調節物在給予之前、期間或甚至之後在製劑中的不溶性和/或降解，還包括製劑的物理不穩定性，包括如下因素諸如，組分的分離、活性成分的增稠、沉澱/凝聚及類似因素， 以及免疫調節物(一種或多種)在給予後向周圍組織或細胞的差的滲透。具體地，免疫調節物咪喹莫特的溶解性至關重要，其在藥物組合物中——具體而言在液體或半液體組合物中——的應用由於其疏水性而受到限制。儘管咪喹莫特在極性有機溶劑如DMS0、二甲基甲醯胺和N-甲基-2-吡咯烷酮中可以以低濃度溶解，但這些溶劑由於其多種毒性效應而不允許在人體或人體中給予咪喹莫特。然而，無毒溶劑如水或乙醇，僅略微溶解咪唑喹啉(胺) 成員如咪喹莫特，並且僅允許在人體或人體中以低(亞治療)濃度給予咪喹莫特。因此，根據本發明的第一個方面，需要提供藥物組合物，具體為液體或半液體制齊IJ，其允許顯著地溶解咪唑喹啉(胺)如咪喹莫特，並且因此在給予需要其的對象時允許較高有效濃度的免疫調節物如咪喹莫特。具體地，在本領域需要提供用於局部給藥模式的這種液體或半液體製劑，其不呈現毒性效應，但呈現製劑溶解性提高，優選製劑物理不穩定性降低。然 而，免疫調節物，具體是咪唑喹啉(胺)類成員如咪喹莫特，治療腫瘤和病毒疾病的應用也受其多種副作用的限制。例如，據報導咪喹莫特會引起例如，焦慮、貧血、血管性水腫、心律失常、毛細血管滲漏症候群、心力衰竭、心肌病、腦血管意外、抑鬱症、呼吸困難、多形性紅斑、剝脫性皮炎、Henoch-ScMnlein紫癜症候群、特發性血小板減少性紫癜、失眠、局部缺血、白細胞減少、肝功能異常、淋巴瘤、惡性多發性硬化症、輕癱、蛋白尿、肺水腫、 癲癇(seizure)、昏厥、血小板減少和甲狀腺炎。為減少這種嚴重副作用——其在一些情況下可威脅生命——的風險，目前主要以局部給藥代替全身給藥。在此背景下，全身給藥的途徑一般包括例如，經皮、口服或腸胃外途徑——包括皮下、靜脈內、肌肉內、動脈內、真皮內和腹膜內注射和/或鼻內給藥途徑。這種全身給藥通常導致免疫調節物在整個人體全面分布，從而明顯提高了副作用的風險。相反，局部給藥途徑一般包括例如，局部給藥途徑還有真皮內、經皮、皮下或肌肉內注射，或病灶內、顱內、肺內、心臟內和舌下注射，其中這種給藥通常在病痛部位上進行，使藥物直接作用，同時顯著減少設想在全身給藥時發生的全身性副作用。在上述限定的免疫調節物，具體為咪唑喹啉(胺)，如咪喹莫特或其衍生物的背景下，由於上述這些化合物的理化性質和全身給藥後的副作用而對局部給藥的特定要求，限制了其治療應用和用其治療的疾病數量。目前，多數可用咪喹莫特或其衍生物治療的疾病是特定的皮膚疾病，包括皮膚癌，如基底細胞癌、Bowen病、淺表鱗狀細胞癌和生殖器疣(尖銳溼疣)。可用免疫調節物——具體為咪唑喹啉(胺)，如咪喹莫特——治療的更突出的疾病包括膀胱疾病，具體為膀胱癌和膀胱炎。
在此背景下，膀胱癌 指幾類膀胱(惡性或非惡性)腫瘤疾病中的任一種。由於大多數國家的人口迅速老化，其是世界上增長最快的癌症之一。在美國每年有超過60，000 人被新診斷為膀胱癌，其中80%患有非侵入性膀胱癌。由於膀胱癌的死亡率相對低，美國和歐洲的患者總數在400，000以上。因此，膀胱癌是西方社會男性中第五常見的惡性腫瘤。多數膀胱癌病例被診斷為非侵入性淺表腫瘤，其可能通過外科和免疫治療而治癒 (Schenk-Braat EAiBangma CH. Immunotherapy for superficial bladder cancer. Cancer Immunol Immunother. 2005 ；54 :414_23)。迄今為止，多數非侵入性(淺表)膀胱癌患者用所謂的「卡介苗(BCG)方案」通過膀胱內途徑給予進行治療。然而，這種BCG方案是由減毒形式的細菌結核分枝桿菌 (Mycobacterium tuberculosis)組成的未經表徵的產品，因此顯示差的安全性。此外，通過經尿道切除術可去除淺表生長的腫瘤，但復發率高。為延長外科切除術後無腫瘤的間隔，用牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis)卡介苗(BCG)——抗結核感染的疫苗株——膀胱內治療目前被用作輔助治療方案(Alerandroff AB，Jackson AM，0 『 Donnell MA, James K.BCG immunotherapy of bladder cancer :20 years on. Lancet.1999 ；353 :1689_94、De Jager RiGuinan PiLamm D et al. Long-term complete remission in bladder carcinoma in situ with intravesical TICE bacillus Calmette Guerin. Overview analysis of six phase II clinical trials.Urology. 1991 ；38 507-13λTotterman ΤΗ,Loskog A,Essand Μ. The immunotherapy of prostate and bladder cancer. BJU international. 2005 ；96 :728_35)。但是，牛分枝桿菌BCG治療誘導膀胱非特異性局部炎症，伴有多種促炎性細胞因子(IL-2、IL-6、IL-8 和 TNFa ) (De Boer EC，Rooijakkers SJ，Schamhart DH, Kurth KH. Cytokine gene expression in a mouse model :the first instillations with viable bacillus Calmette-Guerin determine the succeeding Thl response.The Journal of urology. 2003 ; 170 :2004_8)和進而發動免疫細胞在膀胱上皮浸潤的趨化因子 (Suttmann H，Riemensberger J，Bentien G等人，Neutrophil granulocytes are required for effective Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy of bladder cancer and orchestrate local immune responses. Cancer research. 2006 ；66 :8250_7·Simons MP， 0' Donnell MAiGriffith TS.Role of neutrophils in BCG immunotherapy for bladder cancer. Urologic oncology. 2008 ；26 :341_5)。BCG灌注引起免疫系統的非特異性剌激， 這誘導激活的T細胞局部浸潤膀胱壁，該激活的T細胞由細胞介導的免疫原性產生(Bohle A，Brandau S. Immune mechanisms in bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for superficial bladder cancer. The Journal of urology. 2003 ； 170。膀胱的非肌肉侵入性膀胱上皮細胞癌(匪MC)的發病率高(Babjuk M， Oosterlinck W，Sylvester R，Kaasinen E， Bohle A，Palou-Redorta J ；European Association of Urology (EAU). EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2008 ;54 :303_14)，並且由於最初經尿道切除術後的復發率高而患病率甚至更高。在處於腫瘤復發和/或進展為肌肉侵入性疾病高風的患者中，需要至少一年的膀胱內BCG免疫治療(Babjuk M，Oosterlinck W，Sylvester R，Kaasinen Ε, Bohle A, Palou-Redorta J ；European Association of Urology (EAU).EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2008;54:303-14)。然而，BCG僅部分有效，並且可發生嚴重的局部和全身副作用 (Witjes JA, Palou J，Soloway M，Lamm 0，Brausi M，Spermon JR, Persad R，Buckley R， Akaza H,Colombel Μ, Bohle A. Clinical Practice recommendations for the prevention and management of intravesical therapy-associated adverse events.Eur.Urol SuppI2008 ；7 667-74)。因此，開發新的膀胱內治 療方案以降低腫瘤復發和匪IBC的進展仍很重要。作為另一種膀胱疾病，膀胱炎通常包括膀胱的炎症，並且在正常無菌的下尿路 (尿道和膀胱)被細菌感染，並變得腫痛和發炎時發生。鑑於感染蔓延到腎臟的風險以及由於老年群體和糖尿病患者的併發症發生率高，迅速治療幾乎總是被推薦。為控制細菌感染， 通常用抗生素治療膀胱炎。治療常用的抗生素包括例如，呋喃妥因、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基異聴唑、阿莫西林、頭孢菌素、環丙沙星或左氧氟沙星和多西環素。然而，這種抗生素治療通常破壞腸道菌群的正常平衡，引起腹瀉。此外，也可發生抗生素誘導通常作為正常陰道菌群組成存在的細菌群破壞，並且可導致外陰陰道區念珠菌(Candida)屬的酵母菌種過度生長。對於這些疾病，具體而言，對於膀胱疾病如非侵入性癌症和/或膀胱炎的治療，提供通過免疫系統的激活而起作用的可選劑將是期望的。但是，即使上述限定的免疫調節物——具體為咪喹莫特或其衍生物可用於治療這些疾病，給藥卻可因上述全身給藥後嚴重的副作用而受到限制。而且，當局部給予時，這種免疫調節物，具體為咪喹莫特或其衍生物， 由於其(藥學上具有挑戰性的)理化性質，通常不以治療有效量存在於體內。這種藥物組合物在本領域中也還未被述及，表明在本領域中具有突出挑戰。如技術人員所知，為提供這種特定藥物組合物，必須考慮多個藥學方面，如劑量、賦形劑相容性、溶解性、穩定性、無菌生產、擴大規模的可行性、導管遞送、成本和患者依從性；以及藥理方面，如生物活性、膜滲透性、效果持續時間、低的全身循環(以便避免全身副作用)和毒性。至於許多其他活性劑， 提供包含期望活性劑和釋放該劑的藥物組合物從而確保局部藥物遞送，是每一位藥劑師的主要挑戰之一。此外，必須考慮例如咪唑喹啉(胺)的(重要)理化性質，具體為這類化合物的疏水性，其(鑑於本領域所述的方法)通常導致起TLR-7配體作用的被給予免疫調節物化合物體內濃度不足。因此，根據第二個方面，迫切需要提供適於特定局部遞送上述限定的免疫調節物——具體為咪喹莫特或其衍生物——的藥物組合物，例如，用於治療膀胱疾病，例如，通過膀胱內給藥途徑。總之，如上所概述，咪喹莫特是有效治療腫瘤、病毒和炎性疾病的活性劑。然而，咪唑喹啉(胺)如咪喹莫特及其衍生物在製備藥物中的應用受其溶解性特徵的嚴格限制。此夕卜，如若全身給藥，咪唑喹啉(胺)如咪喹莫特引起多種副作用。因此，通過使用適當的藥物組合物，以允許活性劑特定地遞送到目標器官的製劑給予這種劑，是最重要的。因此，提供以足夠的溶解量包含咪唑喹啉(胺)如咪喹莫特的特定藥物組合物以有效治療本文所述的疾病是非常期望的。此外，如果將咪唑喹啉(胺)如咪喹莫特及其衍生物配製在適於局部——具體為膀胱內——給藥的製劑中以便對抗膀胱疾病，從而顯著降低嚴重全身副作用的風險，將是優選的。
因此，本發明的目標是提供適於以治療有效量包含免疫調節物——具體為咪唑喹啉(胺)如咪喹莫特——的藥物組合物。此外，本發明進一步的目標是提供適於在製備用於通過膀胱內給藥膀胱內治療膀胱疾病——具體為非侵入性膀胱癌和膀胱炎——的藥物中使用的藥物組合物。本發明的 目標(一個或多個)是通過所附的權利要求實現的。具體地，本發明的目標(一個或多個)通過如下藥物組合物實現，該藥物組合物包含(a)咪唑喹啉(胺)或其衍生物，例如，咪喹莫特或其衍生物；和(b)至少一種有機酸，該有機酸選自醋酸和/或乳酸或其混合物。因此，根據本發明的一個優選實施方式，藥物組合物包含咪唑喹啉(胺)和至少一種有機酸，該有機酸選自醋酸和/或乳酸。對於一些實施方式，以下條件中的一個或多個適用_排除用於局部應用的藥物組合物，_排除包含油的藥物組合物，-排除被製成w/o(油包水)或o/w (水包油)製劑的藥物組合物，-排除這樣的藥物組合物其被製成油相中含按重量計4%的咪喹莫特(1-異丁基-IH-咪唑[4，5-c]_喹啉-4-胺)和水相中含按重量計的乳酸(85%)的乳狀液 (cream)，-排除用於腸胃外給藥的藥物組合物，-排除含甘油和/或山梨醇的藥物組合物，_排除這樣的用於腸胃外給藥的藥物組合物包含按重量計的1-異丁基-IH-咪唑[4，5-c]-喹啉-4-胺和/或按重量計1 %的1- (2-羥基-2-甲基丙基)-IH-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺或N-[4-(4-氨基-2-乙基-IH-咪唑[4，5_c]喹啉-1-基)丁基]甲基磺醯胺(methanesulfoneamide)和按重量計或2%的乳酸(85% )或按重量計0. 6% 的醋酸，_排除包含醋酸和山梨醇酐單油酸酯20肉豆蔻酸酯或肉豆蔻酸異丙酯的藥物組合物，和/或-排除包含咪喹莫特殼聚糖納米顆粒的藥物組合物，咪喹莫特殼聚糖納米顆粒通過混合殼聚糖醋酸溶液與咪喹莫特而得到。根據本發明的另一優選實施方式，藥物組合物還包含至少一種熱敏劑，其中所述至少一種熱敏劑優選選自殼聚糖或其衍生物，或選自聚(環氧乙烷)_聚(環氧丙烷)_聚 (環氧乙烷)共聚物(也被稱為ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0或泊洛沙姆)。根據本發明的進一步優選的實施方式，所述至少一種熱敏劑選自殼聚糖或其衍生物，或選自聚(環氧乙烷)_聚(環氧丙烷)_聚(環氧乙烷)共聚物(也被稱為ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0 或泊洛沙姆)，包括普流羅尼(Pluronic)F 108 Cast Solid Surfacta ；普流羅尼F 108 錠劑(Pastille)；普流羅尼F 108顆粒劑(Prill)；普流羅尼F 108NF顆粒劑(泊洛沙姆338)；普流羅尼F 127 ；普流羅尼F 127顆粒劑；普流羅尼F 127NF ；普流羅尼F 127 NF 500 BHT顆粒劑；普流羅尼F 127NF顆粒劑(泊洛沙姆407)；普流羅尼F 38 ；普流羅尼F 38錠劑；普流羅尼F 68 ；普流羅尼F 68錠劑；普流羅尼F 68 LF錠劑；普流羅尼F 68NF 顆粒劑(泊洛沙姆188)；普流羅尼F 68顆粒劑；普流羅尼F 77 ；普流羅尼F 77微錠劑(Micropastille)；普流羅尼F 87 ；普流羅尼F 87NF顆粒劑(泊洛沙姆237)；普流羅尼F 87顆粒劑；普流羅尼F 88錠劑；普流羅尼F 88顆粒劑；普流羅尼F 98 ；普流羅尼F 98顆粒劑；普流羅尼L 10 ；普流羅尼L 101 ；普流羅尼L 121 ；普流羅尼L 31 ；普流羅尼L 35 ；普流羅尼L 43;普流羅尼L 44;普流羅尼L 44NF (泊洛沙姆124)；普流羅尼L 61;普流羅尼L 62 ；普流羅尼L 62LF ；普流羅尼L 62D ；普流羅尼L 64 ；普流羅尼L 81 ；普流羅尼L 92 ；普流羅尼L44NF INH表面活性劑(泊洛沙姆124)；普流羅尼N 3 ；普流羅尼P 103 ；普流羅尼 P 104;普流羅尼P 105;普流羅尼P 123表面活性劑；普流羅尼P 65 ；普流羅尼P 84 ；普流羅尼P 85 ；以及泊洛沙姆403，或選自由上面限定熱敏劑中的任意兩種或更多種所組成的混合物。根據本發明的另一優選實施方式，所述至少一種熱敏劑選自聚(環氧乙烷)_聚 (環氧丙烷)-聚(環氧乙烷)共聚物(也被稱為ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0或泊洛沙姆)，包括普流羅尼F 108 Cast Solid Surfacta ；普流羅尼F 108錠劑；普流羅尼F 108顆粒劑；普流羅尼F 108NF顆粒劑(泊洛沙姆338)；普流羅尼F 127 ；普流羅尼F 127顆粒劑；普流羅尼F 127NF;普流羅尼F 127NF 500BHT顆粒劑；普流羅尼F 127NF顆粒劑(泊洛沙姆407)；普流羅尼F 38 ；普流羅尼F 38錠劑；普流羅尼F 68 ；普流羅尼F 68錠劑；普流羅尼F 68LF錠劑；普流羅尼F 68NF顆粒劑(泊洛沙姆188)；普流羅尼F 68顆粒劑；普流羅尼F 77 ；普流羅尼F 77Micro錠劑；普流羅尼F 87 ；普流羅尼F 87NF顆粒劑(泊洛沙姆237)；普流羅尼 F 87顆粒劑；普流羅尼F 88錠劑；普流羅尼F 88顆粒劑；普流羅尼F 98 ；普流羅尼F 98顆粒劑；普流羅尼L 10 ；普流羅尼L 101 ；普流羅尼L 121 ；普流羅尼L 31 ；普流羅尼L 35 ；普流羅尼L 43;普流羅尼L 44;普流羅尼L 44NF (泊洛沙姆124)；普流羅尼L 61 ；普流羅尼L 62 ；普流羅尼L 62LF ；普流羅尼L 62D ；普流羅尼L 64 ；普流羅尼L 81 ；普流羅尼L 92 ；普流羅尼L44NF INH表面活性劑(泊洛沙姆124)；普流羅尼N 3;普流羅尼P 103;普流羅尼P 104 ；普流羅尼P 105 ；普流羅尼P 123表面活性劑；普流羅尼P 65 ；普流羅尼P 84 ；普流羅尼P 85 ；以及泊洛沙姆403，或選自由上述熱敏劑中的任意兩種或更多種所組成的混合物。在本發明的背景下，本發明藥物組合物包含至少一種有機酸作為第一組份，該有機酸選自醋酸和/或乳酸或其混合物。雖然技術人員已知有機酸「醋酸」和「乳酸」通常用於配製藥物組合物，但是本發明的發明人驚訝地發現，這些短鏈羧酸尤其適合有效溶解咪唑喹啉(胺)或其衍生物，該發現還未在本領域公開或論述過。此外，發現醋酸和乳酸呈現明顯優於任何其他(羧)酸的溶解特性。更加特別甚至更加令人驚訝的是，醋酸(CH3COOH) 和/或乳酸(2-羥基丙酸)溶解咪唑喹啉(胺)是其他短鏈(羧)酸，即，磷酸、琥珀酸和檸檬酸的3至100倍。不受任何理論所束縛，這些令人驚訝的效果具體歸因於本文所用咪唑喹啉(胺) 或其衍生物例如咪喹莫特的特定結構，以及尤其是醋酸和乳酸與咪唑喹啉(胺)化合物的特定相互作用，這導致意想不到的加合物結構。術語「咪唑喹啉(胺)」既指咪唑喹啉的總類，更具體地在優選實施方式中，也指咪唑喹啉胺的子類。由於本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物具有鹼性官能團，具體為胺部分，現有技術文獻假定咪唑喹啉(胺)可以溶解在PH值低於該類化合物的pKa的任何酸性溶液中， 例如，以咪喹莫特為例，即，可以溶解在PH值約4的任何酸性溶液中。然而，本發明的發明人指出，本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物的溶解性不僅僅取決於溶液的pH。不受任何理論束縛，那些優越的特性似乎通過相互作用而實現，所述相互作用發生在本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物與具體選自醋酸和/或乳酸的(有機)酸之間，從而形成兩組分間特定的加合物。顯然，這種相互作用似乎不在本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物與任何其他(有機)酸之間發生。因此，假定本發明令人驚訝的結果，具體為本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物在有機酸醋 酸和/或乳酸中的特別優越的溶解特性，似乎取決於僅通過乳酸和醋酸而非任何其他(有機)酸實現的特定結構特性。因此，乳酸和/或醋酸形成加合物結構中的陰離子，而咪唑喹啉(胺)是帶正電荷的陽離子。根據本發明的優選實施方式，上述本發明的藥物組合物包含選自醋酸和/或乳酸或其混合物的有機酸，濃度為約0. 025M至約0. 200M,優選濃度為約0. 025M至約0. 100M或濃度為約0. 100M至約0. 200M，或濃度為約0. 075M至約0. 125M，例如，濃度為約0. 025M至約 0. 200M、約 0. 030M 至約 0. 200M、約 0. 035M 至約 0. 200M、約 0. 040M 至約 0. 200M、約 0. 045M 至約 0. 200M、約 0. 050M 至約 0. 200M、約 0. 055M 至約 0. 200M、約 0. 060M 至約 0. 200M、約 0. 065M 至約 0. 200M、約 0. 070M 至約 0. 200M、約 0. 075M 至約 0. 200M、約 0. 080M 至約 0. 200M、約 0. 085 至約 0. 200M、約 0. 090M 至約 0. 200M、約 0. 095M 至約 0. 200M、約 0. 095M 至約 0. 200M、 約 0. 100M 至約 0. 200M、約 0. 125M 至約 0. 200M、約 0. 130M 至約 0. 200M、約 0. 135M 至約 0. 200M、約 0. 140M 至約 0. 200M、約 0. 145M 至約 0. 200M、約 0. 0150M 至約 0. 200M、約 0. 155M 至約 0. 200M、約 0. 160M 至約 0. 200M、約 0. 165M 至約 0. 200M、約 0. 170M 至約 0. 200M、約 0. 175M 至約 0. 200M、約 0. 180M 至約 0. 200M、約 0. 185M 至約 0. 200M、約 0. 190M 至約 0. 200M、 或約0. 195M至約0. 200M，或優選濃度為約0. 050M至約0. 100M，例如，濃度為約0. 055M至約 0. 100M、約 0. 060M 至約 0. 100M、約 0. 065M 至約 0. 100M、約 0. 070M 至約 0. 100M、約 0. 075M 至約 0. 100M、約 0. 080M 至約 0. 100M、約 0. 085M 至約 0. 100M、約 0. 090M 至約 0. 100M、或約 0. 095M至約0. 100M，或濃度為約0. 025M至約0. 100M，例如，濃度為約0. 025M至約0. 100M、 約 0. 030M 至約 0. 100M、約 0. 035M 至約 0. 100M、約 0. 040M 至約 0. 100M、約 0. 045M 至約 0. 100M、約 0. 050M 至約 0. 100M、約 0. 055M 至約 0. 100M、約 0. 060M 至約 0. 100M、約 0. 065M 至約 0. 100M、約 0. 070M 至約 0. 100M、約 0. 075M 至約 0. 100M、約 0. 080M 至約 0. 100M、約 0. 085 至約 0. 200M、約 0. 090M 至約 0. 100M、約 0. 095M 至約 0. 100M、約 0. 095M 至約 0. 100M,或濃度為約0. 100M至約0. 200M,例如，濃度為約0. 100M至約0. 200M、約0. 125M至約0. 200M、 約 0. 130M 至約 0. 200M、約 0. 135M 至約 0. 200M、約 0. 140M 至約 0. 200M、約 0. 145M 至約 0. 200M、約 0. 0150M 至約 0. 200M、約 0. 155M 至約 0. 200M、約 0. 160M 至約 0. 200M、約 0. 165M 至約 0. 200M、約 0. 170M 至約 0. 200M、約 0. 175M 至約 0. 200M、約 0. 180M 至約 0. 200M、約 0. 185M 至約 0. 200M、約 0. 190M 至約 0. 200M、或約 0. 195M 至約 0. 200M,或濃度為約 0. 075M 至約 0. 125M，例如，約 0. 08M 至約 0. 125M、約 0. 085M 至約 0. 125M、約 0. 09M 至約 0. 125M、約 0. 095M 至約 0. 125M、約 0. IM 至約 0. 125M、或約 0. 075M 至約 0. 120M、約 0. 075M 至約 0. 115M、 約 0. 075M 至約 0. 110M、約 0. 075M 至約 0. 105M、約 0. 075M 至約 0. 105M 或 of 約 0. 08M 至約 0. 120M，例如，約 0. 085M 至約 0. 115M、約 0. 09M 至約 0. 110M、約 0. 095M 至約 0. 105M、或約 0. 1M。在此背景下，顯示了溶液中溶解的本文所用咪唑喹啉(胺)或其衍生物的量與酸濃度直接相關，即，與醋酸和乳酸的濃度直接相關。因此，較高濃度的醋酸和/或乳酸或二者混合物可以優選在上述限定的範圍內優選用於溶解。根據本發明一個具體實施方式
，上述限定的本發明藥物組合物包含(兩種有機酸，其選自)醋酸和乳酸的混合物，二者優選一起呈現用於本發明藥物組合物的上述限定的有機酸的「共同濃度」，其一般為約ο. 025M至約0. 200M或約0. 075M至約0. 125M，上述限定的任意其他濃度。在此背景下，術語「有機酸的共同濃度」意為用於這種混合物的兩種有機酸醋酸和乳酸的摩爾濃度導致上述限定的濃度。甚至更優選的是，上述限定的(兩種有機酸，其選自)醋酸和乳酸混合物的兩種組分包含如下比率的醋酸乳酸約1 30至約 30 1，例如，約 2 30、約 3 30、約 4 30、約 5 30、約 6 30、約 7 30、約 8 30、 約 9 30、約 10 30、約 11 30、約 12 30、約 13 30、約 14 30、約 15 30、約 16 30、約 17 30、約 18 30、約 19 30、約 20 30、約 21 30、約 22 30、約 23 30、 約 24 30、約 25 30、約 26 30、約 27 30、約 28 30、約 29 30、約 30 29、約 30 28、約 30 27、約 30 26、約 30 25、約 30 24、約 30 23、約 30 22、約 30 21、 約 30 20、約 30 19、約 30 18、約 30 17、約 30 16、約 30 15、約 30 14、約 30 13、約 30 12、約 30 11、約 30 10、約 30 9、約 30 8、約 30 7、約 30 6、 約30 5、約30 4、約30 3、約30 2或約30 1。本文公開了醋酸乳酸的範圍， 其可在任意上述值的基礎上組成，例如，1 30至30 24、1 30至23 30,30 12至 30 1,30 8 至 30 1 等。根據本發明一個更具體的實施方式，上述限定的本發明藥物組合物僅包含醋酸或乳酸作為酸組分。在任何情況下，具體實施方式
涉及的上述本發明組合物除醋酸和/或乳酸外不包含任何其他酸，無論有機酸或無機酸。在另一個具體的實施方式中，藥物組合物僅包含醋酸(不包含乳酸)作為(有機)酸組分，並且更優選除醋酸外根本不含其他酸，無論是有機酸或無機酸。取而代之，藥物組合物可(在另一個具體的實施方式中)僅包含乳酸 (不包含醋酸)作為(有機)酸，並且更優選除乳酸外根本不包含其他酸，無論是有機酸或無機酸。還有另一個優選的實施方式中，藥物組合物可以只包含醋酸和/或乳酸作為有機酸組分，但至少一種另外的無機酸可被包含在本發明的藥物組合物中，例如磷酸、HCl等。根據本發明另一個具體的實施方式，本文所述的本發明藥物組合物僅包含乳酸作為酸組分，優選呈現本發明藥物組合物如上所述的乳酸濃度，一般為約0. 025M至約0. 200M 或約0.075M至約0. 125M或上述任意其他濃度。在該具體實施方式
中，甚至更優選的是，上述本發明的藥物組合物除乳酸外不包含任何其他酸，無論是有機酸或無機酸。在此背景下， 本發明的發明人驚奇地發現，乳酸在溶解本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物的方面甚至比醋酸更加有效。令人驚訝的是，乳酸在使本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物溶解方面比醋酸有效二倍。同樣發現，乳酸中本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物的溶解性不會由於添加表面活性劑如吐溫(Tween)或普流羅尼——其通常在藥物組合物中起溶解性增強劑的作用——而提高。該發現表明，本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物沒有陷入由表面活性劑形成的微團，從而支持了這樣的假定這些咪唑喹啉(胺)通過形成特定結構的加合物與乳酸相互作用。根據本發明另一個具體的實施方式，本文所述的本發明藥物組合物包含如下濃度的乳酸約0. 075M至約0. 125M，例如，約0. 08M至約0. 125M、約0. 085M至約0. 125M、約 0. 09M 至約 0. 125M、約 0. 095M 至約 0. 125M、約 0. IM 至約 0. 125M、或約 0. 075M 至約 0. 120M、 約 0. 075M 至約 0. 115M、約 0. 075M 至約 0. 110M、約 0. 075M 至約 0. 105M、約 0. 075M 至約 0. 105M;或約 0. 08M 至約 0. 120M，例如，約 0. 085M 至約 0. 115M、約 0. 09M 至約 0. 110M、約0. 095M 至約 0. 105M 或約 0. 1M。根據本發明更具體的實施方式，本文限定的本發明藥物組合物通常包含如下pH 值約3至約8，優選為約3至約7，更優選為約3至約6，甚至更優選為約3至約5，以及最優選PH值為約3. 5至約4，包括如下範圍的pH值約3. 5至約4. 9、約3. 5至約4. 8、約3. 6 至約4. 7、約3. 6至約4. 6、約3. 7至約4. 5、約3. 7至約4. 4、約3. 8至約4. 3、約3. 8至約 4.2或約3.9至約4.1。可在上述限定的pH值下製備和給予本發明的藥物組合物。如有必要，對於具體治療和給藥要求可進一步調整PH值，例如，調至更中性的pH值，約5、6或7 (pH 5至7)，例如，使用本文公開的緩衝液和添加劑進行。在本發明的背景下，本發明的藥物組合物包含另外的組分——咪唑喹啉(胺)化合物，如咪喹莫特或其衍生物，作為生物(治療)活性劑。在本發明的背景下，術語「本文所用的咪唑喹啉(胺)或其衍生物」優選指如下限定的咪唑喹啉(胺)。根據一個具體的實施方式，本發明的藥物組合物包含選自下式(I)的咪唑喹啉
(胺)
權利要求
1.藥物組合物，其包含咪唑喹啉(胺)和至少一種選自醋酸和/或乳酸的有機酸。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，進一步包含至少一種熱敏劑，其中所述至少一種熱敏劑優選地選自殼聚糖或其衍生物，或者選自聚(環氧乙烷)_聚(環氧丙烷)_聚(環氧乙烷)共聚物(也被稱為ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0或泊洛沙姆)。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中所述至少一種熱敏劑選自聚(環氧乙烷)-聚(環氧丙烷)-聚(環氧乙烷)共聚物(也被稱為ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0或泊洛沙姆)或選自殼聚糖或其衍生物。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中所述至少一種熱敏劑選自聚(環氧乙烷)-聚(環氧丙烷)-聚(環氧乙烷)共聚物(也被稱為ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0或泊洛沙姆)。
5.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中所述至少一種熱敏劑選自聚(環氧乙烷)-聚(環氧丙烷)-聚(環氧乙烷)共聚物(也被稱為ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0或泊洛沙姆)，包括普流羅尼F 108 Cast Solid Surfacta ；普流羅尼F 108錠劑；普流羅尼F 108顆粒劑；普流羅尼F 108NF顆粒劑(泊洛沙姆338)；普流羅尼F 127 ；普流羅尼F127顆粒劑；普流羅尼F 127NF;普流羅尼F 127NF 500BHT顆粒劑；普流羅尼F 127NF顆粒劑(泊洛沙姆407)； 普流羅尼F 38 ；普流羅尼F 38錠劑；普流羅尼F68 ；普流羅尼F 68錠劑；普流羅尼F 68LF 錠劑；普流羅尼F 68NF顆粒劑(泊洛沙姆188)；普流羅尼F 68顆粒劑；普流羅尼F 77 ；普流羅尼F 77微錠劑；普流羅尼F 87 ；普流羅尼F 87NF顆粒劑(泊洛沙姆237)；普流羅尼F 87顆粒劑；普流羅尼F 88錠劑；普流羅尼F 88顆粒劑；普流羅尼F 98 ；普流羅尼F 98顆粒劑；普流羅尼L 10 ；普流羅尼L 101 ；普流羅尼L 121 ；普流羅尼L 31 ；普流羅尼L 35 ；普流羅尼L 43;普流羅尼L 44;普流羅尼L 44NF (泊洛沙姆124)；普流羅尼L 61 ；普流羅尼L 62 ；普流羅尼L 62LF ；普流羅尼L 62D ；普流羅尼L 64 ；普流羅尼L 81 ；普流羅尼L 92 ；普流羅尼L44NF INH表面活性劑(泊洛沙姆124)；普流羅尼N 3 ；普流羅尼P 103 ；普流羅尼 P 104;普流羅尼P 105;普流羅尼P 123表面活性劑；普流羅尼P 65 ；普流羅尼P 84 ；普流羅尼P 85 ；和泊洛沙姆403，或選自由上述熱敏劑中的任意兩種或更多種所形成的混合物。
6.根據權利要求1至5任一項所述的藥物組合物，包含醋酸和/或乳酸，其濃度為約 0. 025M至約0. 200M,優選濃度為約0. 025M至約0. 100M或濃度為約0. 100M至約0. 200M或其濃度為約0. 075至約1. 125M。
7.根據權利要求1至6任一項所述的藥物組合物，包含咪唑喹啉(胺)，其量為約 0. 005% (w/v)至約 5% (w/v)，包括量為約 0.01% (w/v)至約 5% (w/v)，量為約 0. 1% (w/ ν)至約 4% (w/v)，量為約 0. 1 % (w/v)至約 3% (w/v)，量為約 0. 2% (w/v)至約 2% (w/ ν)，量為約0. 2% (w/v)至約1 % (w/v)，量為約0. 5% (w/v)至約1 % (w/v)或量為約0. 1 % (w/v)至約 1 % (w/v)。
8.根據權利要求1至7任一項所述的藥物組合物，其中所述咪唑喹啉(胺)選自如下 (a)至⑴組其中之一限定的化合物a)IH-咪唑W，5-c]喹啉-4-胺或其衍生物；b)選自下式⑴的咪唑喹啉(胺)化合物
9.根據權利要求1至8任一項所述的藥物組合物，還包含一種或多種環糊精，所述環糊精選自α-環糊精、β-環糊精、Y-環糊精、δ-環糊精和ε-環糊精，優選選自β-環糊精，包括羥丙基-β -環糊精(HP- β -⑶)。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，包含所述環糊精(一種或多種)，其量為約 0. 1% (w/v)至約30% (w/v)，通常量為約(w/v)至約20% (w/v)，優選量為約2% (w/ ν)至約20% (w/v)，更優選量為約5% (w/v)至約20% (w/v)，甚至更優選量為約5% (w/ ν)至約15% (w/v)，以及最優選量為約10% (w/v)至約15% (w/v)或量為約2% (w/v)至約 6% (w/v) ο
11.根據權利要求2至10任一項所述的藥物組合物，其中所述至少一種熱敏劑呈現特定的「下部臨界會溶溫度」(LCST)，其範圍為約15°C至約35°C，更優選範圍為約15°C至約 30°C，甚至更優選範圍為約15或20°C或25°C至約30°C，最優選範圍為約15或20°C至約 25 °C。
12.根據權利要求2至11任一項所述的藥物組合物，包含所述至少一種熱敏劑，其量為約0. 1% (w/v)至約40% (w/v)，通常量為約2% (w/v)至約30% (w/v)，優選量為約5%1)瑞喹莫德，其包含下式(XI)(w/v)至約30% (w/v)，更優選量為約10% (w/v)至約30% (w/v)，以及最優選量為約10% (w/v)至約 25% (w/v)或量為約 10% (w/v)至約 20% (w/v)。
13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其中所述熱敏劑中任意兩種作為混合物包含在所述藥物組合物中，其比率為約1 20至約20 1，包括比率為約1 20、2 20、 3 30、4 20、5 20、6 20、7 20、8 20、9 20,10 20,11 20,12 20,13 20、 14 20,15 20,16 20,17 20,18 20,19 20,20 20(=1 1)，或比率為約 20 20,19 20,18 20,17 20,16 20,15 20,14 20,13 20,12 20,11 20、 10 20、9 20、8 20、7 20、6 20、5 20、4 20、3 20、2 20 或約 1 20，或由上述比值的任意兩個組成的範圍。
14.根據權利要求2至13任一項所述的藥物組合物，其中所述至少一種熱敏劑是泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188或泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物。
15.根據權利要求14所述的藥物組合物，其中所述至少一種熱敏劑是泊洛沙姆407，其量為約 10% (w/v)至約 25% (w/v)，或量為約 12% (w/v)至約 25% (w/v)。
16.根據權利要求15所述的藥物組合物，其中所述至少一種熱敏劑是泊洛沙姆407， 其(總)量為約 17. 5% (w/v)/(w/w)至約 22. 5% (w/v)/(w/w)，優選(總)量為約 17. 5% (w/v) / (w/w)、約 18. 0 % (w/v) / (w/w)、約 18. 5 % (w/v) / (w/w)、約 19. 0 % (w/v) / (w/w)、約 19. 5% (w/v)/(w/w)、約 20. 0% (w/v)/(w/w)、約 20. 5% (w/v) / (w/w)、約 21. 0% (w/v) / (w/ w)、約 21. 5% (w/v)/(w/w)、約 22.0% (w/v) / (w/w)，或約 22. 5% (w/v) / (w/w)，或由這些值的任意兩個組成的範圍。
17.根據權利要求14所述的藥物組合物，其中所述至少一種熱敏劑是泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物，其(總)量為約22. 5% (w/v) / (w/w)至約27. 5% (w/v) / (w/w)，更優選總量為約25% (w/v)/(w/w)，並且泊洛沙姆407 泊洛沙姆188的比率為約15 5、 16 4、17 3、18 2、19 1或20 1或由這些比值的任意兩個組成的範圍，更優選比率為約9. 5 0.5、約9 1、約8.5 1. 5或約8 2，或由這些值的任意兩個組成的範圍。
18.根據權利要求1至17任一項所述的藥物組合物，包含醋酸和/或乳酸，其濃度為約 0. 025至約0. 2M，優選濃度為約0. 075至約1. 125M ；咪唑喹啉(胺)，其量為約0. 1% (w/v) 至約(w/v)；環糊精(一種或多種)，其量為約2% (w/v)至約6% (w/v)；和泊洛沙姆 407，其量為約10% (w/v)至約25% (w/v)，優選量為約12% (w/v)至約25% (w/v) 0
19.權利要求1至18任一項所述的咪唑喹啉(胺)或其衍生物在製備用於治療皮膚疾病的藥物組合物中的應用，所述皮膚疾病包括癌前病症，包括光化性角化症、生殖器疣(溼疣)、VIN(外陰上皮內瘤)、VAIN(陰道上皮內瘤)、傳染性軟疣、皮膚癌——包括基底細胞癌、鮑恩病、鱗狀細胞癌、淺表惡性黑素瘤、膀胱疾病——包括膀胱癌和膀胱炎、癌症一一包括腹膜癌和卵巢癌。
20.根據權利要求19所述的應用，用於膀胱疾病的膀胱內治療。
21.根據權利要求20所述的應用，其中所述膀胱疾病是膀胱炎和膀胱癌。
22.治療皮膚疾病的方法，所述皮膚疾病包括癌前病症，包括光化性角化症、生殖器疣 (溼疣)、VIN(外陰上皮內瘤)、VAIN(陰道上皮內瘤)、傳染性軟疣、皮膚癌——包括基底細胞癌、鮑恩病、鱗狀細胞癌、淺表惡性黑素瘤、膀胱疾病——包括膀胱癌和膀胱炎、癌症—— 包括腹膜癌和卵巢癌，包括向需要其的患者給予權利要求1至18任一項所述的藥物組合物，。
23.治療膀胱疾病的方法，包括向需要其的患者給予權利要求1至18任一項所述的藥物組合物。
24.根據權利要求23所述的方法，其中所述藥物組合物被膀胱內給予。
25.根據權利要求23或24任一項所述的方法，其中所述膀胱疾病是膀胱炎和膀胱癌。
全文摘要
本發明總體涉及天然免疫系統調節劑領域，具體涉及包含咪唑喹啉(胺)及其衍生物的藥物組合物，其優選適於局部給藥，如膀胱內給藥。此外，本發明涉及咪唑喹啉(胺)及其衍生物膀胱內治療膀胱疾病——諸如，膀胱癌和膀胱炎——的應用。本發明還包括這些疾病的治療方法和本發明藥物組合物的給藥方法。
文檔編號A61K47/12GK102307569SQ201080006838
公開日2012年1月4日 申請日期2010年2月5日 優先權日2009年2月6日
發明者C·維基奧, F·帕塔裡諾, L·萊尼, R·麥吉 申請人:泰勒麥迪克斯公司