心肌病的顯像引導的治療:組合物、製備和用途的製作方法
2023-07-21 21:15:46 2
專利名稱：心肌病的顯像引導的治療:組合物、製備和用途的製作方法
心肌病的顯像引導的治療組合物、製備和用途
背景技術：
本申請要求2008年3月24日提交的美國臨時專利申請序列號61/038，973的優先權，將其以整體通過參考弓I入本文。
I.發明領域本發明一般涉及放射顯像、放射療法、標記、化學療法和化學合成的領域。更具體地，本發明關注的是適合顯像和心臟疾病治療的某些新試劑。II.背景和相關技術的描述心血管疾病是大多數西方國家中死亡的首要原因，包括向身體中重要的維持生存的區域例如腦、心臟本身和其他重要器官供氧的心臟、動脈、靜脈和肺的功能障礙。在美國， 近二分之一的美國人是死於某種形式的心血管疾病，即每年有超過975，000的人因此死亡。心血管疾病包括冠心病(CHD)、冠狀動脈疾病(CAD)、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、動脈粥樣硬化、原發性心肌疾病(CM)和血栓形成，會導致可能威脅生命的事件例如心力衰竭、心肌梗塞、肺栓塞和中風。生物醫學顯像包括各種模式，醫生和研究者廣泛使用這些模式來評價心血管疾病，近來也用於直接的治療途徑。通過將很多這樣的技術整合到臨床治療方案中，可以評價心血管系統功能或功能障礙關鍵的功能性和形態學特徵。為健康護理專家們提供心血管功能的詳圖對於治療以及早期和準確診斷是十分重要的。和很多疾病一樣，心血管疾病的早期診斷對於提高治療效果和減小對長期健康的影響是重要的。更重要的是，對於某些形式的心血管疾病而言，它能為患者提供時間來作出健康生活方式的改變以及在通過這些努力改善他們的預後方面有更好的改變。由於心血管疾病普遍的發病率、通常致命的後果以及對早期診斷的患者的潛在益處，很多形式的心血管功能障礙都仍然需要另外的診斷工具和治療選擇。發明簡述本發明人已經合成出了某些可以用作新診斷和治療劑的化學軛合物(chemical conjugates)。根據本發明的一些方面，提供一種試劑，包含一個靶向部分，所述靶向部分包含與乙二胺結合或包埋於乙二胺中的靶向腎上腺素能受體的化合物。結合可以是指化學鍵或通過連接子與某些部分偶合。靶向腎上腺素能受體的化合物包括但不限於，AC 623、醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、 比索洛爾、波吲洛爾、布新洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、鹽酸布替君、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、氯拉洛爾、地來洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、蘭地洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美託洛爾、 莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、奈必洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普拉洛爾、丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、硫氧洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、 噻嗎洛爾、託利洛爾、希苯洛爾及其組合。在一些實施方案中，該靶向腎上腺素能受體的化合物是艾司洛爾。
化學結合的適當連接方法的例子在U. S.專利4，439，356和5，188，934 ；U. S.公開2003/0194740 ；歐洲專利申請87310256. 0 ；國際申請PCT/US 90/05565中提供，通過參考以其整體將它們都引入本文。「連接子」是指單個共價鍵或包含很多穩定的共價鍵的部分，所述部分通常摻入1-40個選自C、N、0、S和P的多價原子，所述多價原子將指示部分共價連接到另一部分例如化學反應性基團或生物和非生物組分例如鹼部分上。連接子中多價原子的數目可以是，例如0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，20，25，30或者高達40或更大的大數目。連接子可以是直鏈的或非直鏈的；一些連接子具有下掛的側鏈或下掛的官能團 (或兩者兼有)。這些下掛部分的例子是親水性調節劑，例如增溶性基團如磺基(一SO3H 或一SO3-)。在一些方面，連接子是由單、雙、叄或芳族碳-碳鍵、碳-氮鍵、氮-氮鍵、碳-氧鍵和碳-硫鍵的任意組合構成的。示例性的連接子成員包括包括一C(O)NH-、-C(O) 0—、-NH-、--S—、—0—等的部分。例如，連接子可以是由選自烷基、一C (0) NH-、—C (0) 0—、一NH—、一S—、一0—、一C (0)—、其中 η 是 0，1 或 2 的一S(0)n—、—0-,5-或 6-元單環和任選的下掛的官能團例如磺基、羥基和羧基的部分的組合組成的。通過連接子與指示部分結合而形成的部分可以用-L-民表示。指示部分可以與反應性的物質反應，由此連接子變成連接到軛合物上；在此情況下，連接子典型地包含反應性基團的殘基(例如，酯的羰基)。在一些實施方案中，顯像劑包括乙二胺。在一些方面，化合價金屬離子與乙二胺或 β -腎上腺素能受體/乙二胺軛合物連接或偶合。我們注意到，任何化合價金屬離子都能用於與本發明的試劑螯合。例如，化合價金屬離子包括但不限於Gd、Fe、Tc-99m、Cu-60、Cu-61、 Cu-62、Cu-64、Cu-67、In-Ill、Tl-201、Ga-67、Ga-68、As-72、Re-186、Re-188、Ho-166、Y-90、 Sm-153、Sr-89、Bi-212或Bi-213。化合價金屬離子也可以是選自砷、鈷、銅、硒、鉈和鉬的治療性金屬。因此，顯像劑的靶向性質也可以用於靶向治療。本發明人發現，這些顯像劑中的一些可以用於使用一種或有時一種以上的顯像模式的顯像方法中。例如，使用PET(或SPECT)顯像劑使試劑顯像可以與標準CT(或MRI)顯像劑的動態顯像能力組合。例如，本文所述的試劑可以用於種類廣泛的顯像模式的組合，包括 PET、CT、SPECT、MRI、PET/CT、SPECT/CT、PET/MRI、SPECT/MRI 和 / 或光學顯像 /MRI 以及各種其他組合。在一些實施方案中，這些試劑還可以包含顯像部分，所述顯像部分包括已知或用於顯像研究的任何試劑。顯像部分包括可以用於個體的細胞或組織例如心肌組織的顯像的試劑。在該顯像部分的定義下，關注的是通過本領域技術人員已知的任何模式顯像。在一些實施方案中，顯像部分是造影劑，例如CT造影劑、MRI造影劑、光造影劑和超聲造影劑。 造影劑可以是陽性或陰性的。陽性造影劑具有比周圍組織更高的衰減密度。這就是說，當顯像時，造影劑看起來比周圍組織更不透明。陰性造影劑具有比周圍組織更低的衰減密度。 這就是說，當顯像時，造影劑看起來比周圍組織更透明。陰性造影劑僅發現是氣體。陽性造影劑是具有高原子序號但沒有毒性的物質。造影劑可以用於使身體的幾乎任何空心結構產生顯像。陽性造影劑的類型包括基於碘和非基於碘的造影劑。基於碘的造影劑例如優路芬或歐乃派克通常大多用於放射學，因為它們與身體僅有相對無害的相互作用。主要用於使血管顯像，但也用於尿路、子宮和輸卵管的試驗。常用的碘化造影劑包括但不限於，泛影葡
5胺、甲泛影鈉、碘克酸、碘帕醇、碘海醇、碘昔蘭、碘普羅胺和碘克沙醇。非基於碘的造影劑包括但不限於各種形式的硫酸鋇。鋇主要用於消化系統的顯像。其他造影劑包括在核磁共振成像中用作造影劑的釓。陰性造影劑的類型包括氣體，通常是空氣、二氧化碳或氧氣。我們關注的是，任何CT造影劑都包括在本發明的試劑中。例如，CT造影劑可以是碘酞酸鹽、碘海醇、泛影葡胺、碘帕醇、乙碘油和碘番酸鹽。在一些具體的實施方案中，CT造影劑是泛影葡胺。所關注的MRI造影劑選自釓螯合物、錳螯合物、鉻螯合物和鐵顆粒。光學造影劑也可以用於本發明的試劑。例如，光學 造影劑可以是螢光素、螢光素衍生物、吲哚氰綠、Oregon綠、Oregon綠衍生物的衍生物、若丹明綠、若丹明綠的衍生物、曙紅、藻紅、德克薩斯紅、德克薩斯紅的衍生物、孔雀綠、nanogold磺基琥珀醯亞胺酯、cascade 藍、香豆素衍生物、萘、吡啶碌唑衍生物、cascade黃染料或dapoxyl染料。我們關注的是，本領域普通技術人員已知的任何超聲造影劑都包括在本發明的試劑中。例如，超聲造影劑可以是全氟化試劑，例如perfIuorine或perfIuorine的類似物。 我們關注的是，用作超聲造影劑的任何全氟化試劑都包括在本發明的試劑中。本發明的其他實施方案一般涉及一種使用第一顯像模式和/或第二顯像模式使 (典型地為)個體顯像的方法，包括(a)給該個體施用包含診斷有效量或可顯像量的試劑；和(b)使用第一顯像模式，通過從所述試劑中檢測第一信號來顯像；和可替代地或此外 (c)使用第二顯像模式，通過從所述試劑中檢測第二信號來顯像，其中第一顯像模式和第二顯像模式是同時或連續進行的。一些實施方案中，這兩種顯像模式是相同或相似的。我們關注的是，本領域普通技術人員已知的任何顯像模式都可以作為顯像模式用於本發明的方法。例如，顯像模式可以包括PET、CT、SPECT、MRI、光學顯像和/或超聲。我們關注的是，顯像模式的任何組合都包括在本發明的方法中。例如，第一和第二顯像模式可以是PET和CT、 SPECT 禾口 CT、PET 禾口 MRI、SPECT 禾口 CT、PET 禾口 MRI、SPECT 禾口 MRI、光學顯像禾口 MRI、PET 禾口超聲或者SPECT和超聲。個體可以患有心血管疾病或需要β-阻滯劑或類似治療。本發明的其他實施方案一般涉及一種治療患有心血管疾病的個體的方法，其包括 (a)獲得治療有效量的本文所述的試劑，和(b)給該個體施用包含治療有效量的試劑的組合物。關注的是，任何類型的個體都包括在這些方法中，包括小哺乳動物和人。在一些實施方案中，個體是患有心血管疾病的人。心血管疾病可以是任何類型的心血管疾病，例如， 高血壓、心臟病、心肌病、冠狀動脈疾病、心律失常、充血性心力衰竭、房性心動過速、心房顫動、房性心律失常、心室顫動、室性心律失常、室性過早搏動、室性心動過速、室性期前收縮、 房室分離、多病灶性異位性搏動、二聯律、三聯律、心絞痛、冠狀動脈功能不全、交感神經痛誘導的疼痛或冠狀動脈痙攣。特別地，心血管疾病可以是高血壓。本發明的其他實施方案涉及一種用於製備和/或使用診斷性或治療性組合物的試劑盒，其包括含有預定量的上述任意試劑的密閉容器。在一些實施方案中，該試劑盒還包括放射性核素。本發明的試劑盒中可以包括本領域技術人員已知適合顯像的任何放射性核素。例如，放射性核素可以是 Tc-99m、Cu-60、Cu_61、Cu_62、Cu_67、In-111、T1-201、Ga_67、 Ga-68、As-72、Re-188、Ho-166、Y-90、Sm-153、Sr-89、Gd-157、Bi-212 和 / 或 Bi-213。該試劑盒可以包含本文所述以外的其他組分。該試劑盒可以是用於製備適合顯像、化學療法和 /或化學療法和放射療法的組合物的試劑盒。
上述用於在需要阻滯劑治療的個體中顯像的試劑盒或試劑也可以用於預測阻滯劑治療對個體的效力。
上述使用試劑或試劑盒的顯像方法也可以用於通過預測對β -阻滯劑治療應答良好來選擇個體。個體可以是需要β-阻滯劑治療的人，例如患有心肌病的患者。應答良好典型地是通過同一個體內心臟和肌肉之間顯像密度的比率提高來表示的，例如，是心臟和另一個組織例如肺、肝、胃、腎或腫瘤之間的比率的至少2，3，4，5，6(或之間的任意數目或範圍)倍。本說明書中使用的「一個」可以是指一個或多個。權利要求中使用時，當與詞語「包含」聯用時，詞語「一個」是指一個或一個以上。本文使用的「另一」可以是指至少又一個或更多。從下文的詳述中本發明的其他目的、特徵和/或優點將變得顯而易見。應當理解的是，當用於指本發明的優選實施方案時，該詳述和具體的實施例僅是通過解釋的方式給出，因為由該詳述，本發明的精神和範圍內的各種改變和變更對於技術人員將變得顯而易見。附圖簡述下面的附圖構成了說明書的一部分，並包括在說明書中以進一步說明本發明的某些方面。通過參考這些附圖中的一個或多個並結合本發明的具體實施方案的詳述，將可以更好地理解本發明。附
圖1.4-(環氧乙烷基甲氧基)_苯丙酸甲基酯的1H-NMR。附圖2. 4_(環氧乙烷基甲氧基)_苯丙酸甲基酯的13C-NMR。附圖 3. ESM 的 1H-NMIL附圖 4. ESM 的 13C-NMR。附圖 5. EDA-ESM 的 1H-NMR15附圖 6. EDA-ESM 的 13C_NMR。附圖 7. EDA-ESM 的質譜。附圖8.99mTc-EDA-ESM的放射-TLC分析，使用醋酸銨(IM)甲醇G 1)作為洗脫液。放射化學純度為>98%。附圖9.在患有乳腺癌的大鼠中，99mTc-EDA-ESM的平面顯像。在具有乳腺癌的大鼠中，從15-45分鐘獲取99mTc-EDA-ESM(300yCi/大鼠)的平面閃爍顯像。數字是心臟/上縱隔計數密度(計數/像素)比率。譜圖輪廓曲線表明，與位於旁邊的組織相比，具有較高的心區計數/像素比率。附圖10.在具有乳腺癌的大鼠中，99mTc-EDA-ESM的心臟與組織的計數密度比率(η =4300pC i/大鼠，IV)。在2小時處死大鼠後的心臟/器官比率(B 血液；Lu 肺；Li 肝； S:胃；K:腎；T 腫瘤；M:肌肉)。附圖11.正常大鼠中99mTc-EDA-ESM的20-180分鐘平面顯像。附圖 12.99mTc-EDA-ESM 的 SPECT/CT。說明性實施方案的詳述在一些實施方案中，本發明通過提供新的設計為靶向於心血管疾病或心臟的EDA 軛合物，克服了技術中的缺陷。可以放射性標記該EDA軛合物，以用於個體的診斷或顯像。此外，包含阻滯劑的放射性標記的EDA軛合物可以用於預測β-l阻滯劑治療的效力或評價其有效性。更特別地，本發明提供在個體中靶向於心血管疾病的放射性標記的 99mTc-EDA軛合物。也提供了使用包含β-1阻滯劑的EDA軛合物治療患有心血管疾病的個體的方法。I.心血管疾病充血性心力衰竭(CHF)影響著近500萬的美國人，而每年會診斷出超過500，000 的新病例。CHF定義為一種臨床症候群，其中心臟疾病減少了心輸出量，增大了靜脈壓，並伴隨有導致衰竭的心臟逐步惡化的分子異常情況(來自Heart Failure pathophysiology, Molecular Biology, and Clinical Management, Katz, A M, Lippincott Williams 禾口 ffilkins,2000)o儘管經過了數十年的研究，但人們仍然不能詳細地了解CHF的病因。然而，科學和臨床發現清楚地表明，該疾病過程的早期是由心肌對應激的適應不良性應答構成的，所述不良應答稱作「心肌肥厚」(也稱「心肌肥大症」)。在持續性高血壓、瓣膜疾病或組織損害(心肌梗塞)的環境下心臟長期超負荷會導致肥大性生長應答，開始是適應性的，以暫時恢復心臟輸出為限度，但是隨著時間的延長逐漸變成不良的適應，導致收縮功能減小，心臟擴大和衰竭。一旦心力衰竭變成症狀性的，由於5年存活率小於50%，不考慮加速心肌肥厚的分子過程的心力衰竭的任何定義都忽視了該症候群的主要臨床特徵。心血管疾病分為很多種類，越來越普遍，包括但不限於，充血性心力衰竭、充血性心肌病、心臟肥大、左心室肥大、右心室肥大、梗塞後心臟破裂、室間隔破裂、心內膜炎(包括細菌性的)、心動脈瘤、肺心病、風溼性心臟病、和心室功能障礙。心血管疾病也包括心臟瓣膜疾病，其包括但不限於主動脈瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣脫垂、二尖瓣脫垂、 三尖瓣脫垂、二尖瓣閉鎖不全、二尖瓣狹窄和三尖瓣狹窄。心血管疾病還包括心肌病，其包括但不限於，肥厚性心肌病、充血性心肌病、主動脈瓣膜下狹窄、肺瓣膜下狹窄、限制性心肌病和Chagas心肌病。在其他實施方案中，治療有效劑量是指調節劑足以導致對肥大性心肌病的症狀或生理學狀態預防或緩解的量，其中所述肥大性心肌病是由選自下列的病症產生的心肌梗塞後重塑、心臟瓣膜疾病、持續性心臟後負荷、心肌炎和家族性肥厚性心肌病。心血管疾病也可以包括但不限於，先天性心臟缺損例如主動脈縮窄、主動脈肺動脈間隔缺損、 法樂氏三聯症、心室間隔缺損和家族性肥厚性心肌病。II.顯像生化顯像包括各種模式，醫生和研究者廣泛使用這些模式不但輔助在個體中診斷疾病，而且也輔助用於獲得對身體的正常結構和功能的更好了解。已經廣泛使用的這樣一種的顯像模式是計算機體層攝影術(CT)。在1970年代發展起來的CT是第一種在醫學顯像技術方面產生重大改進的顯像模式。通過從各種角度取用一系列、有時超過1000種的X-射線，然後用計算機將它們合併，CT使得構建身體的任意部分的三維顯像成為可能。然後醫生命令計算機以任意角度和任意深度顯示二維切面。在 CT中，當初期的CT掃描不能診斷時，靜脈注射放射透不過的造影劑可以輔助鑑定可疑的軟組織。類似地，造影劑有助於評價軟組織或骨損傷的血管供應。例如，使用造影劑可以允許描述腫瘤和鄰近血管結構的相互關係。在1980年代早期，核磁共振顯像(MRI)加入進了 CT，這是一種臨床診斷和研究方法，典型地利用水分子的性質，使用高強度的核磁和射頻信號來產生顯像。生物組織中最豐富的分子物質是水。正是水質子核的定量機械性「自旋」最終在顯像實驗中產生了信號。在 MRI中，將要顯像的樣品置於強烈的靜電磁場(1-12特斯拉)中，用射頻(RF)輻射的脈衝來刺激自旋，以在樣品中產生淨磁場。然後，各種磁場梯度和其他RF脈衝作用於自旋，以將空間信息編碼到記錄的信號中。通過收集和分析這些信號，可以計算三維顯像，例如通常以二維切面顯示的CT顯像。 在MR顯像中使用的造影劑不同於在其他顯像技術中使用的那些。它們的目的是幫助區分具有同樣信號性質的組織組分之間的差異，並縮短鬆弛時間(其在Tl-加權的自旋迴波MR顯像上產生更強的信號並在T2-加權的顯像中產生較弱的信號)。MRI造影劑的例子包括釓螯合物、錳螯合物、鉻螯合物和鐵顆粒。儘管CT和MRI可以用於提供損傷的解剖學定位，但是用於這些顯像模式的造影劑不提供靶細胞的信息。提供細胞水平的信息例如細胞存活的顯像模式包括正電子發射斷層攝影術(PET) 和單光子發射計算體層攝影術(SPECT)。在PET中，患者攝取或注射發射正電子的放射性輕微的物質，隨著物質的移動在整個體內監測所述正電子。在一個普遍的應用中，例如，給予患者連有正電子發射物的葡萄糖，在腦進行各種工作時監測它們的腦。由於腦在工作時會利用葡萄糖，PET顯像就會顯示哪裡的腦活動強。與PET密切相關的是單光子發射計算體層攝影術或SPECT。這兩者之間的主要區別在於SPECT不使用發射正電子的物質，而是利用發射高能光孔的放射性示蹤劑。SPECT對於診斷冠狀動脈疾病是很有價值的，在美國每年都會完成250萬次SPECT心臟研究。光學顯像是另一種顯像模式，特別是在醫學領域已經獲得了廣泛的接受。例子包括螢光素血管造影術和吲哚氰綠血管造影術。已經獲得廣泛接受的另一種生化顯像模式是超聲。超聲顯像非侵襲地用於提供體內軟組織結構和血流信息的橫切面乃至三維顯像。使用高頻聲波和計算機來建立血管、組織和器官的顯像。血流的超聲顯像可以受到很多因素例如血管的大小和深度的限制。相對較新發展出來的超聲造影劑包括全氟化造影劑，其設計用於通過幫助增強灰度等階顯像和都卜勒信號來克服這些局限性(Deng 和 Lizzi，2002 ；Ophir 和 Parker, 1989 ；Goldberg 等人，1994 ； Goldberg,1997 ；Forsberg,1997)。超過一種以上的顯像模式的組合可以允許同時採集解剖學信號和細胞信號，因此允許改善對所關注損傷的解析度。因此，在腫瘤的顯像中這些試劑是特別有價值的。此外， 這些試劑也可以降低成本和減少患者不便。患者避免了需要注射2次。這可以節省患者的成本，因為使用顯像劑的單次研究要比兩次分別的研究便宜。此外，因為可以預料使用顯像劑的兩種研究要比使用兩種不同的顯像劑的兩次分別的顯像研究花費較少的時間，所以患者節省了時間。因此，需要可以用於實施一種以上的顯像模式的顯像劑。對顯像中使用的任何試劑的描述是非常有限的。參見，例如U. S.專利6，521，209描述了一些旋光活性的核磁共振顯像劑，U. S.專利6，770，259涉及一些包含放射性標記的LTB4結合劑和放射性標記的灌注顯像劑的組合物，WO 2004/026344描述了包括螢光染料和MRI造影劑的試劑。因此，需要新的顯像劑，可以用於使用一種以上的顯像模式的同時顯像。此外，從心血管疾病的流行病學重要性的觀點來看，需要改善的診斷和治療。心臟病學專家試圖在疾病發展的早期鑑定出冠狀動脈疾病，以減小心臟病發作的風險。在冠狀動脈疾病的早期，冠狀動脈僅部分阻滯，因此幾乎很少或沒有室壁運動異常，但是有灌注異常。儘管2006年美國進行了 280萬次的應激回波操作(超聲波心動掃描術)，心臟超聲波通常不足以確定性地評價冠狀動脈疾病。例如，心臟壁的運動在應激條件下是難以看到的， 特別是在肥胖的患者中更是如此。此外，不使用造影劑的心臟超聲不能檢測心肌灌注。如今，還沒有FDA批准的用於心臟超聲或心肌灌注顯像的超聲造影劑。FDA批准的超聲造影劑是用於在顯像適度欠佳的患者中其他非灌注性指示，例如心內膜邊界示意圖 (其中超聲用於顯示心室腔的邊界)和左心室造影。因此，超聲用於顯示心臟的左心室腔中血量。在核顯像中，通過SPECT的sesta-MlBl和鉈應激掃描用於確定心臟的血流，而不用於心肌細胞攝取。儘管PET的F-18氟脫氧葡萄糖可以評價心臟的葡萄糖利用，但是它不能提供治療學信息。III.顯像模式和顯像劑本發明的一些實施方案涉及在施用包含本文所述的一種軛合物的組合物後，使用第一顯像模式和第二顯像模式給個體顯像的方法。本發明關注的是本領域普通技術人員已知的任何顯像模式。顯像模式的例子如下所述。A.顯像模式的例子本發明的一些實施方案涉及用第一顯像模式和第二顯像模式給個體顯像的方法， 包括給該個體施用包含診斷有效量的本發明的試劑的組合物。本發明關注的是本領域普通技術人員已知的任何顯像模式。例如，在一些實施方案中，第一顯像模式和第二顯像模式選自包括PET、CT、SPECT、MRI、光學顯像和超聲的組。顯像模式的其他例子包括數字減影血管造影術和χ-射線血管造影術。1.計算機體層攝影術(CT)計算機體層攝影術(CT)在本發明的全文中被認作是一種顯像模式。通過從各種角度取用一系列、有時超過1000種的X-射線，然後用計算機將它們合併，CT使得構建身體的任意部分的三維顯像成為可能。按程序設計使計算機以任意角度和任意深度顯示二維切在CT中，當初期的CT掃描不能診斷時，靜脈注射放射透不過的造影劑可以輔助鑑定和描繪軟組織塊。類似地，造影劑有助於評價軟組織或骨損傷的血管供應。例如，使用造影劑可以輔助描述腫瘤和鄰近血管結構的相互關係。CT造影劑包括，例如碘化造影劑。這些試劑的例子包括碘酞酸鹽、碘海醇、泛影葡胺、碘帕醇、乙碘油製劑和碘番酸鹽。已經報導了釓試劑可以用作CT造影劑(參見，例如， Henson等人，2004)。例如，釓噴酸鹽試劑已經用作CT造影劑(在Strunk和Schild, 2004 中討論)。2.核磁共振顯像(MRI)核磁共振顯像(MRI)是一種比CT更新的顯像模式，使用高強度的核磁和射頻信號來產生顯像。生物組織中最豐富的分子物質是水。正是水質子核的定量機械性「自旋」最終在顯像實驗中產生了信號。在MR I中，把要顯像的樣品置於強烈的靜電磁場(1-12特斯拉)中，用射頻(RF)輻射的脈衝來刺激自旋，以在樣品中產生淨磁場。然後，各種磁場梯度和其他RF脈衝作用於自旋，以將空間信息編碼到記錄的信號中。通過收集和分析這些信號，可以計算三維顯像，例如通常以二維切面顯示的CT顯像。在MR顯像中使用的造影劑不同於在其他顯像技術中使用的那些。它們的目的是幫助區分具有同樣信號性質的組織組分之間的差異，並縮短鬆弛時間(其在Tl-加權的自旋迴波MR顯像上產生更強的信號並在T2-加權的顯像中產生較弱的信號)。MRI造影劑的例子包括釓螯合物、錳螯合物、鉻螯合物和鐵顆粒。CT和MRI都提供解剖學信息，幫助區分組織邊界和血管結構。與CT相比，MRI都具有的缺點包括患者耐受性低、帶起搏器和一些其他植入性金屬裝置以及涉及多種原因的人造物(至少不是移動的)的人禁用(Alberico等人，2004)。另一方面，CT迅速、耐受良好並易於使用，但是比MR I的造影解析度低，需要碘化造影和電離輻射(Alberico等人， 2004)。CT和MRI都具有的缺點是，這兩種顯像模式都不能以細胞水平提供功能性信息。例如，這兩種模式不能提供有關細胞存活的信息。3. PET 和 SPECT提供細胞水平的信息例如細胞存活的顯像模式包括正電子發射斷層攝影術(PET) 和單光子發射計算體層攝影術(SPECT)。在PET中，患者攝取或注射發射正電子的放射性輕微的物質，可以隨著物質的移動在整個體內監測所述正電子。在一個普遍的應用中，例如， 給予患者連有正電子發射物的葡萄糖，在腦進行各種工作時監測它們的腦。由於腦在工作時會利用葡萄糖，PET顯像就會顯示哪裡的腦活動高。與PET密切相關的是單光子發射計算體層攝影術或SPECT。這兩者之間的主要區別在於SPECT不使用發射正電子的物質，而是利用發射高能光子的放射性示蹤劑。SPECT對於診斷冠狀動脈疾病是很有價值的，在美國每年都會完成250萬次SPECT心臟研究。用於顯像的PET放射性藥物一般是用正電子發射物例如"C、13N、150、18F、82Rb、62Cu 和68Ga標記的。SPECT放射性藥物一般是用正電子發射物例如99mTc^2tllTl和67Ga標記的。 至於腦顯像，根據對血腦屏障的滲透性、腦灌注和代謝受體_結合給PET和SPECT放射性藥物分類(Saha等人，1994)。正常的腦細胞會排除血腦屏障性SPECT試劑例如99mTc04_DTPA、 2tllTl和[67Ga]檸檬酸鹽，但是由於BBB的改變它們卻可以進入腫瘤細胞。SPECT灌注劑例如[123I]IMP、[99mTc]HMPA0、[99mTc]E⑶是親脂性試劑，因此會分散到正常的腦中。重要的受體-結合型SPECT放射性藥物包括[123UQNE, [123I] IBZM和[123I] iomazenil0這些示蹤劑與特異性受體結合，在評價與受體有關的疾病中是重要的。4.光學顯像光學顯像是另一種顯像模式，特別是在醫學領域已經獲得了廣泛的接受。例子包括細胞組分的光學標記和血管造影術例如螢光素血管造影術和吲哚氰綠血管造影術。光學顯像劑的例子包括，例如螢光素、螢光素衍生物、吲哚氰綠、Oregon綠、Oregon綠衍生物的衍生物、若丹明綠、若丹明綠的衍生物、曙紅、藻紅、德克薩斯紅、德克薩斯紅的衍生物、 孔雀綠、nanogold磺基琥珀醯亞胺酯、cascade藍、香豆素衍生物、萘、吡啶魂唑衍生物、 cascade黃染料或dapoxyl染料。
5.超聲已經獲得廣泛接受的另一種生化顯像模式是超聲。超聲顯像非侵襲地用於提供體內軟組織結構和血流信息的橫切面乃至三維顯像。使用高頻聲波和計算機來建立血管、組織和器官的顯像。
血流的超聲顯像可以受到很多因素例如血管的大小和深度的限制。相對較新發展出來的超聲造影劑包括perfluorine和perfluorine類似物，其設計用於通過幫助增強灰度等階顯像和都卜勒信號來克服這些局限性。B.顯像的方法例如，如上所述，顯像模式可以包括但不限於CT、MRI、PET、SPECT、超聲或光學顯像。本發明也關注本領域普通技術人員已知的顯像模式的其他例子。在施用包含診斷有效量的試劑的組合物期間或之後的任何時間實施顯像模式，其中所述試劑包含結合到兩個顯像部分的碳水化合物。例如，可以在施用本發明的顯像劑期間或之後的任何時間進行顯像研究。在一些實施方案中，在施用顯像劑的同時或施用顯像劑後約1秒、1小時、1天或任意更長的時間，或者在這些指定時間之間的任意時間實施第一顯像模式。第二顯像模式可以與第一顯像模式同時，或者在第一顯像模式後的任意時間進行。例如，第二顯像模式可以在完成第一顯像模式後約1秒、約1小時、約1天或任意更長的時間，或者在這些指定時間之間的任意時間實施。在本發明的一些實施方案中，第一和第二顯像模式是同時進行的，以使它們在施用試劑後同時開始。本領域技術人員熟知本發明關注的各種顯像模式的實施。在本發明的顯像方法的一些實施方案中，使用相同的顯像裝置來實施第一顯像模式和第二顯像模式。例如，在一些實施方案中，診斷劑(X-射線造影劑或光學造影劑)和放射性金屬物質結合到相同的碳水化合物上。它可以用於PET/CT、SPECT/CT或光學/CT用途。例如，在一些實施方案中，放射性試劑或光學造影劑和非放射性金屬物質((釓、鐵、錳) 結合到相同的碳水化合物上。它可以用於放射化學治療。在其他實施方案中，不同的顯像裝置用於實施第二顯像模式。本領域普通技術人員熟知可以用於實施第一顯像模式和第二顯像模式的顯像裝置，技術人員熟知使用這些裝置來產生顯像。IV.放射性藥物和放射顯像在核醫學領域，通過檢測少量內給藥的放射性標記的示蹤化合物(稱作放射性示蹤劑或放射性藥物)的分布來定位某些病理學情況，或評價其程度。檢測這些放射性藥物的方法一般稱作顯像或放射顯像方法。在放射顯像中，放射性標記物是發射Y -輻射的放射性核素，使用Y -輻射檢測照相機定位放射性標記物(該方法通常稱作Y閃爍掃描術)。顯像的位點是可檢測的，因為選擇放射性標記物定位於病理位點(稱作陽性造影劑)，或者可替代地，特別地選擇放射性標記物不特異性地定位於病理位點(稱作陰性造影劑)。V.心臟治療診斷學診斷試驗與治療實體的組合稱作治療診斷學。用於心臟顯像和治療的該術語一般稱作診斷試驗，涉及用於區分可以從特異性心臟治療介入中獲益的患者和不能對治療應答或可能顯示顯著的副作用的患者。隨著很多領域的疾病研究聚焦於發展出靶向於分子的療法時，可以與這些特異性療法配合的顯像方法是重要的技術進步。治療診斷學的概念特別適用於心血管疾病，因為顯像過程在治療這些疾病中是臨床實施的關鍵診斷要素，鑑定它們相關的分子靶點是運行良好的。很多治療靶點都與心血管疾病的過程有關，這些靶點可以有利地與顯像方法配
12合用於診斷治療學，這些靶點包括但不限於，阿糖腺苷、加壓素、促凝血素、內皮素、糖蛋白 GPIIb/IIIa和兒茶酚胺。特別感興趣的是兒茶酚胺或心臟交感系統的腎上腺素能受體，所述受體在左心室功能的調節和左心室功能失調的病理生理學中發揮重要作用。腎上腺素能受體是兩種主要類型(α和β )的與G-蛋白結合的受體，每種還具有在各種組織中表達的各亞型並與心血管疾病有關。當限定於特定的兒茶酚胺類時，腎上腺素能受體的這兩種類型會引發信號級聯，後者介導交感神經應答(對抗-或-對抗應答)。 α -腎上腺素能受體具有與Gq偶合的亞型α ！和與Gi偶合的亞型α 2。β _腎上腺素能受體具有亞型βρ日2和β 3，都與Gs蛋白偶合，接著與腺苷酸環化酶相連。作為心血管疾病例如心肌病所關注的心臟治療診斷學途徑的一部分，例如，與從種類廣泛的可用、表徵良好的腎上腺素拮抗劑(即α和β阻滯劑)中選擇腎上腺素靶向部分相比，靶向於腎上腺素能受體具有能用顯像劑直接靶向於心肌的優點。用於靶向於腎上腺素能受體的化合物可以包括β阻滯劑或阻滯劑，它是一類用於各種適應症，但特別適用於治療心肌梗塞後心律失常和心臟保護的藥物。β _阻滯劑阻斷內源性兒茶酚胺類(特別是腎上腺素(副腎素)和去甲腎上腺素(降腎上腺素)) 對腎上腺素能受體的作用。阻斷腎上腺素能受體的優點是一般直接作用於疾病過程和所涉及的組織，因為β亞型在某種程度上其表達是組織特異性的。β 1-腎上腺素能受體主要位於心臟和腎中。β 2-腎上腺素能受體主要位於肺、胃腸道、肝、子宮、血管平滑肌和骨骼肌。β 3-受體位於脂肪細胞中。β阻滯劑也稱作腎上腺素能阻滯劑、腎上腺素能拮抗劑或β拮抗劑。某些β-1受體阻滯劑例如普拉洛爾、美託洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、塞利洛爾、艾司洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾和比索洛爾已經在心肌病中顯示出選擇性。 特定的實施方案關注的是這些和其他試劑用於改善的診斷和治療應用的改變。VI.乙二胺(EDA)在具體的實施方案中，本發明使用乙二胺(EDA)軛合物作為標記物，用於靶向於心臟或心肌，以及用於評價藥物對於治療心血管疾病的有效性，或用於治療心血管疾病例如高血壓。乙二胺是一種有機化合物，化學式為C2H4 (NH2)2。這種具有氨水樣氣味的無色液體是一種強的鹼性胺。廣泛用於在化學合成中產生阻斷，在1998年產量為約500，000，OOOkg.
化學結構如下所示。
權利要求
1.一種試劑，包含一個靶向部分，所述靶向部分包含與乙二胺結合或包埋於乙二胺中的靶向β-腎上腺素能受體的化合物。
2.權利要求1的試劑，其中靶向腎上腺素能受體的化合物選自AC623、醋丁洛爾、 阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、布新洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、鹽酸布替君、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、氯拉洛爾、地來洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、蘭地洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美託洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、奈必洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普拉洛爾、 丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、硫氧洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、託利洛爾、希苯洛爾及其組合。
3.權利要求1的試劑，其中靶向腎上腺素能受體的化合物是艾司洛爾。
4.權利要求1的試劑，還包含與乙二胺相連的化合價金屬離子。
5.權利要求4的試劑，其中化合價金屬離子選自Gd、Fe、Tc-99m、Cu-60、Cu-61、Cu-62、 Cu-64、Cu-67、In-lll、Tl-201、Ga-67、Ga-68、As-72、Re-186、Re-188、Ho-166、Y-90、Sm-153、 Sr-89、Bi-212 和 Bi-213。
6.權利要求4的試劑，其中化合價金屬離子選自治療性金屬，所述治療性金屬選自砷、 鈷、銅、硒、鉈和鉬。
7.權利要求1的試劑，還包含顯像部分。
8.權利要求7的試劑，其中顯像部分是造影劑。
9.權利要求8的試劑，其中造影劑選自CT造影劑、MRI造影劑、光造影劑和超聲造影劑。
10.一種使患有心血管疾病的個體顯像的方法，包括a)給該個體施用包含有效量的權利要求1的試劑的組合物；和b)使用第一顯像模式，通過從所述試劑中檢測第一信號來進行顯像；和c)使用第二顯像模式，通過從所述試劑中檢測第二信號來進行顯像，其中第一顯像模式和第二顯像模式是同時或連續進行的。
11.權利要求10的方法，其中第一顯像模式和第二顯像模式分別選自PET、CT、SPECT、 MRI、光學顯像和超聲。
12.權利要求10的方法，其中第一顯像模式和第二顯像模式是相同的。
13.一種治療患有心血管疾病的個體的方法，包括a)得到治療有效量的權利要求1的試劑；和b)給該個體施用包含治療有效量的該試劑的組合物。
14.權利要求10或13的方法，其中心血管疾病選自高血壓、心臟病、心肌病、冠狀動脈疾病、心律失常、充血性心力衰竭、房性心動過速、心房顫動、房性心律失常、心室顫動、室性心律失常、室性過早搏動、室性心動過速、室性期前收縮、房室分離、多病灶性異位性搏動、 二聯律、三聯律、心絞痛、冠狀動脈功能不全、交感神經痛誘導的疼痛和冠狀動脈痙攣。
15.一種用於製備診斷性或治療性組合物的試劑盒，包括含有預定量的權利要求1的試劑的密閉容器；和
16.權利要求15 的試劑盒，還包含選自 Tc-99m、Cu-60、Cu-61、Cu-62、Cu-67、In-Ill、Tl-201、Ga-67、Ga_68、As_72、Re-188、Ho-166、Y-90、Sm-153、Sr_89、Gd-157、Bi-212 和 Bi-213的放射性核素。
17. 一種預測人受治療者對治療有良好應答的方法，其中所述方法包括(a)根據權利要求10的方法在需要β-阻滯劑治療的受治療者中顯像，(b)確定心臟/肌肉的第一顯像強度比率是否高於心臟/另一非肌肉組織的第二比率；其中如果發現第一比率高於第二比率，那麼該受治療者對β阻滯劑治療具有良好的應答。
全文摘要
公開了用於顯像以及用於化學療法和放射療法的組合物和方法。更特別地，本發明關注的是包含靶向部分的試劑，所述靶向部分包含與乙二胺結合或包埋於乙二胺中的靶向β-腎上腺素能受體的化合物。本發明也關注使用這些試劑用於顯像和治療心血管疾病的方法，和用於製備放射性標記的治療或診斷劑的試劑盒。
文檔編號A61P9/10GK102159253SQ200880128867
公開日2011年8月17日 申請日期2008年12月19日 優先權日2008年3月24日
發明者C·S·奧, D·J·楊, D-F·於, E·E·金, R·曼德茲, S·科哈尼姆 申請人:德克薩斯大學體系董事會