二聚dtpa衍生物及其金屬配合物、含該配合物的藥劑、其在診斷和治療中的應用及製備該...的製作方法

2023-08-07 22:57:01 3

專利名稱：二聚dtpa衍生物及其金屬配合物、含該配合物的藥劑、其在診斷和治療中的應用及製備該 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及權利要求中標明特徵的多個主題，即新的二聚DT-PA衍生物及其金屬配合物、含該配合物的藥劑、其在診斷和治療中的應用及製備該配合物和藥劑的方法。
造影劑是在現代診斷中必不可缺的助劑，所以許多疾患若不用造影劑是無法診斷的。造影劑用於所有診斷領域，例如X-射線診斷、放射診斷或超聲診斷或磁共振X線體層照相術。
此外各優選方法的選擇取決於診斷的問題，但也決定於供醫務人員選用的設備。因此特別是核自旋X線體層造影基於技術問題和與此相連的高費用開支還不如其他方法例如X-射線診斷法那樣廣泛使用。
適宜的造影劑的選擇變動也與各自提出的問題有關。因此用於特定目的的造影劑的適用性尤其由其在生物體中的(聚積)分布情況決定。
儘管不僅在儀器設備技術而且也在造影劑方面已取得很大進步，但對所有提出的問題仍還沒有滿意的解決辦法可供使用。
因此對不同的顯影方法還沒有對所有適應症都適合的造影劑，對於計算機X線體層照相術來說尤其如此。
帶有氨基多羧酸的順磁金屬配合物在美國專利4,647,447(Gries等)被建議用作NMR診斷的造影劑，其中二亞乙基三胺五乙酸的釓的配合物(Gd-DTPA)作為診斷劑Magnevist尤其得到證實[H.P.Niendorf等，MRI造影劑進展(Advances in MRI Contrast(1993)；212-19]。還建議將該單核金屬配合物用作X線造影劑[C.Zwicker等，X線進展(Fortschr.Rontgenstr.)158，3(1993)，255-259]，尤其用於那些對平常所用的含碘造影劑過敏的病人[Y.Kinno等，A.J.R.(1993)，1601293-1294]。鑑於相對於碘較高的質量衰減係數，例如鑭系元素，但相對於三碘芳族化合物更小的吸收，能在每個分子中穩定結合一個以上金屬原子的配體的合成很有意義。在這一研究方向的迄今的努力還未得到滿意的結果。在WO91/05762[D.Love等]所述的化合物不具有滿意的配合物鹽溶液熱穩定性和長時間穩定性。此外該配合物的水溶性也不夠令人滿意。這也適用於WO88/07521[J.Deutsch等]所建議的化合物，其耐受性還不令人滿意。
現已發現，根據本發明的結構新穎的配體構成了這樣的金屬配合物，它不僅具有高的水溶性，還顯示出奇高的耐受性，並因此滿足尤其適於靜脈注射的X線造影劑所需的前提條件。但它也特別適於作為造影劑用於NMR診斷和放射診斷和放射治療。
本發明新型配合物將通過通式I(由增量(A)和(B)組成)說明
其中增量A和B通過一取代基對R1和R1』、R2和R2』、R15和R15』、R1和R2』、R1』和R2、R1』和R15、R1和R15』、R2和R15』、R2』和R15相互連結，其中各連結取代基對代表雜環、亞苯基、C0-C30亞烷基或C7-C30亞芳烷基鏈，其任選地被1-4個羥基、C1-C6烷氧基、羧基或巰基取代和/或被1-6個氧原子、氮原子、硫原子、亞磺醯和/或磺醯基中斷，以及對於連結不需要的取代基R1、R1』、R15和R15』相互獨立地代表氫原子或任選地被1-4個羥基或巰基取代的C1-C6烷基，以及對於連結不需要的取代基R2和R2』相互獨立地代表氫原子、C1-C6烷基、基團-(CH2)nOH或-(CH2)nSH，其中n＝1或2，以及取代基R3和R3』相互獨立地代表氫原子、基團COOY、-C0-C30亞烷基或C7-C30亞芳烷基鏈，其任選地被1-4個羥基或C1-C6烷氧基取代和/或被1-6個氧原子、氮原子和/或硫原子中斷，或代表CONR5R6基團，其中R5和R6相互獨立地代表C1-C6烷基，其任選地被1-4個羥基或C1-C6烷氧基取代和/或被1-6個氧原子、氮原子和/或硫原子中斷，或與氮原子一起形成5或6元環，其任選地含有一個氧原子、另一醯化的氮原子或一個磺醯基和/或被1-3個羥基取代，以及取代基R4和R4』代表氫原子和/或C1-C6烷基，以及取代基R7-R14和R7』-R14』代表氫原子、苯基、C0-C30亞烷基或C7-C30亞芳烷基鏈，其任選地被1-4個羥基、C1-C6烷氧基或巰基取代和/或被1-6個氧原子、氮原子和/或硫原子中斷，或取代基R7和R8，R7』和R8』或R9和R10以及R9』和R10』共同構成三-或四亞甲基基團，以及Y各代表氫原子和/或序數為21-32，37-39，42-51和57-83的元素的當量金屬離子(Metallionenquivalent)以及X和X』代表基團-OY，或-CONR5R6，其中Y、R5和R6具有所述含義，以及其與無機和/或有機鹼或胺基酸的鹽。
Y代表氫的式I化合物(由增量(A)和(B)組成)被稱作配位劑，並且取代基Y中的至少兩個代表當量金屬離子的式I化合物被稱作金屬配合物。
C0-亞烷基鏈理解為一個直接鍵所述序號的元素包含(各根據致力的應用目的)其放射性同位素。
如果決定將本發明的藥劑用於NMR診斷，則配合物鹽的金屬離子必須是順磁的，該金屬離子尤其是序數21-29，42，44和58-70的元素的二價和三價離子。合適離子的實例是鉻(III)-、鐵(II)-、鈷(II)-、鎳(II)-、銅(II)-、鐠(III)-、釹(III)、釤(III)-和鐿(III)離子。由於其強的磁矩，特別優選釓(III)-、鋱(III)-、鏑(III)-、鈥(III)-、鉺(III)-、鐵(III)-和錳(II)-離子。
為了本發明藥劑在核醫學中的應用，該金屬離子必須是放射性的。合適的例如元素銅、鈷、鎵、鍺、釔、鍶、鎝、銦、鐿、釓、釤、銥、錸和鉍的放射性同位素；優選鎝、鎵、銦和錸。
如果決定將本發明的藥劑用於X射線診斷，則金屬離子優選源於較高序數的元素，以便得到足夠的X射線吸收。已發現，為達到這一目的，含有序數25和26以及57-83的元素的金屬離子的生理耐受配合物鹽的診斷藥劑是合適的。
優選錳(II)-、鐵(II)-、鐵(III)-、鐠(III)-、釹(III)-、釤(III)-、釓(III)-、鐿(III)-或鉍(III)離子，尤其是鏑(III)-離子。
每種情況下增量(A)和(B)通過-取代基對R1和R1』、R2和R2』、R15和R15』、R1和R2』、R1』和R2、R1』和R15、R1和R15』、R2和R15』、R2』和R15相互連結。優選通過取代基對R1和R1』、R2和R2』以及R1和R2』連結。
該橋單元由C0-C30亞烷基或C7-C30亞芳烷基鏈構成，它可被1-4個羥基、C1-C6烷氧基、羧基或巰基取代和/或被1-6個氧原子、氮原子和/或硫原子或被亞磺醯基或磺醯基中斷。
取代基對R2和R2』優選為直接鍵、亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、苄基亞甲基和苄基醚基。
對於連結不需要的取代基R1、R1』、R15和R15』相互獨立地代表氫原子和/或任選地被1-4個羥基或巰基取代的C1-C6烷基，取代基R2和R2』可另外代表基團-(CH2)nOH或-(CH2)nSH，其中n＝1或2，取代基R3和R3』相互獨立地代表氫原子、基團COOY、C0-C30亞烷基或C7-C30亞芳烷基鏈，其任選地被1-4個羥基或C1-C6烷氧基取代和/或被1-6個氧原子、氮原子和/或硫原子中斷，或代表CONR5R6-基團，其中R5和R6相互獨立地代表C1-C6烷基，其任選地被1-4個羥基或C1-C6烷氧基取代和/或被1-6個氧原子、氮原子和/或硫原子中斷，或與氮原子一起形成5或6元環，其任選地含有一個氧原子、另一醯化的氮原子或一個磺醯基和/或被1-3個羥基取代，可提及的實例有3，4-二羥基吡咯烷或(S，S-二氧代)-硫代嗎啉。
優選取代基R3/R3』為羧基和羧醯胺基。
取代基R4和R4』代表氫原子和/或C1-C6烷基，其中優選氫原子和甲基。
取代基R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R4』、R8』、R9』、R10』、R11』、R12』、R13』和R14』代表氫原子、苯基、C0-C30亞烷基或亞芳烷基鏈，其任選地被1-4個羥基、C1-C6烷氧基或巰基取代和/或被1-6個氧原子、氮原子和/或硫原子中斷。
此外取代基R7和R8、R7』和R8』、R9和R10以及R9』和R10可各自共同構成三-或四亞甲基基團，取代基R7-R14和R7』-R14』優選為氫原子、甲基、乙基和/或羥甲基。
取代基X和X』既可代表基團-OY也可代表基團-CONR5R6-(R5/R6具有所述含義)。
Y代表氫原子或原子序數21-32、37-39、42-51和57-83的元素的當量金屬離子本發明的金屬配合物的製備可按例如公開於專利申請DE-OS3401052中的方法進行，其中將序數21-32、37-39、42-51、57-83的元素的金屬氧化物或金屬鹽(例如硝酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、氯化物或硫酸鹽)溶於或懸浮於水和/或一種極性有機溶劑如DMF和/或甲醇、乙醇或異丙醇中，並與當量的通式I(其中Y為氫原子)的成配合物酸的溶液或懸浮液反應，需要的話接著將存在的疊氮化物氫原子通過無機和/或有機鹼或胺基酸的陽離子取代。
其中中和反應藉助於例如鈉、鉀、鈣或鋅的無機鹼(例如氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)和/或有機鹼諸如伯、仲和叔胺，例如乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、N-甲基-和N，N-二甲基葡糖胺，以及鹼性胺基酸，如賴氨酸、精氨酸和烏氨酸來進行。
為製備中性的配合物，可例如向水質溶液或懸浮液中的酸性配合物鹽加入所需鹼，加入量應達到中和點。接著將所得的溶液於真空下濃縮至幹。有利的是通過加入與水可混溶的溶劑，例如低級醇(甲醇、乙醇、異丙醇等)、低級酮(丙醇等)、極性醚(四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)析出並得到易於分離及純化的結晶形式的所形成的中性鹽。已證實特別有利的是，在形成配合物期間就已向反應混合物加入所需鹼並因此省略一操作步驟。
如果酸性配合物含有多個自由疊氮基，則常常根據目的而製備既包含無機陽離子也包含有機陽離子的中性混合鹽。
這例如可通過以下方式來進行將成配合物酸於水質懸浮液或溶液中與提供配合中心的元素的氧化物或鹽以及中和所需量的一半的有機鹼反應，分離形成的配合物鹽，需要的話純化並接著與所需量的無機鹼反應以便中和完全。鹼的加入順序也可相反進行。
在使用含有放射性同位素的配合物的情況下，其製備可按「同位素跟蹤的醫學應用」第1卷，CRC出版社(「Radiotracers for MedicalApplications」，Volume 1，CRC-Press，Boca Raton，Florida)所述的方法進行。
製備其中Y為氫原子的本發明化合物可按許多方法進行。不同的方法原則上已為專業人員所知。
例如可由此得到通式I化合物，其中將式II二氨基二羧酸的兩個伯氨基
其中R2R2』為一直接鍵或C1-C30亞烷基或C7-C30亞芳烷基鏈，它任選地被羥基、C1-C6烷氧基或巰基取代和/或被雜原子中斷以及Z代表基團-NR5R6，其中R5和R6具有所述含義，或代表功能基團-OG，其中G代表氫原子或保護基，如叔丁基或苄基，在此任選地將存在的羥基例如以縮醛的形式保護起來，與式III的化合物反應，
其中Nf代表離核基，如氯、溴、或碘以及Z』和Z″相互獨立地具有對於Z所給定的含義，在分裂掉保護基之後得到式IV的多羧酸，
其中R2R2』為C0-C30亞烷基或C7-C30亞芳烷基鏈，其任選地被1-4個羥基、C1-C6烷氧基、羧基或巰基取代和/或被氧原子、氮原子和/或硫原子或被一個亞硫醯基或磺醯基中斷且R3和R3』具有所述含義，需要的話接著將式IV化合物轉化為無機和/或有機鹼或胺基酸的鹽。需要的話可將羧基部分在活化和與式V的胺反應之後轉化為醯氨基HNR5R6(V)其中R5和R6具有所述含義。
如果合成是從式II的含硫二氨基二羧酸(例如胱硫醚或羊毛硫氨酸)開始的，則需要的話，可優選在分裂掉任選存在的保護基之前，通過合適的氧化劑如過氧化氫或過酸以已知的方式將硫醚基轉化為相應的亞硫醯基化合物或磺醯基化合物為了得到式IV化合物，也可通過將式VI的二羧酸
其中R2R2』和G具有上面所提及含義並且Nf』代表離核基，例如氯、溴、碘、O-甲磺酸根、O-甲苯磺酸根或O-三氟甲磺酸根，按已知的方式與二-(2-苯二醯亞氨基乙基)-胺反應生成式VII的四苯二醯亞氨基化合物，
其中R2R2』具有所提及的含義並且NPht代表苯二醯亞氨基。
在分裂掉保護基之後得到式VIII的二哌嗪並衍生物
其中R2R2』具有以上提及的含義，由其與式IX化合物反應
Nf-CH2-COOG』(IX)其中Nf指氯、溴或碘以及G』具有G的含義(氫除外)，裂解掉保護基之後得到式X化合物
其中R2R2』具有所提及的含義。
將得到的六元羧酸接著依次進行內醯胺分解和與式XI反應試劑的N-烷基化反應Nf-CH2-COOH (XI)其中Nf具有所提及的含義，由此得到其中R2R2』具有所提及含義以及R3和R3』為羧基的式IV化合物。
另一種合成方式如下所述從帶有羥基或巰基的、任選以酯的形式存在的胺基酸，如L-酪氨酸苄酯出發，通過用式III化合物烷基化製得式XII化合物
其中R3，Z』和Z″具有上面所提及含義，並且接著通過用雙官能的烷基化試劑如1，8-二碘辛烷O-烷基化將式XII的各兩個分子以醚的方式連結起來，並且將任選存在的保護基解離掉。
在另一種合成方法中，從式XIII的二胺開始
其中G』具有以上所提的含義，為羥基的保護基，並且U代表一直接鍵或C1-C30亞烷基-或C7-C30亞芳烷基鏈，其任選地被1-4個羥基或C1-C6烷氧基或巰基取代和/或被1-6個氧原子、氮原子或硫原子中斷，將該二胺用式III的親電試劑烷基化。最後以常用方式分裂掉任選地存在的保護基。
在另一合成方案中，從式II化合物(R2R2』和Z具有上面提及的含義)出發，通過用式XIV化合物烷基化
其中R13為C1-C6烷基，V代表基團R11、R11』、R12或R12』並且Nf具有所提及的含義，得到四噁唑啉衍生物。式XIV化合物例如可由式XV的絲氨醇衍生物得到
其中V具有所提及含義。
通過四噁唑啉衍生物水解得到式XVI六元胺
其中R2R2』為一直接鍵或C1-C30亞烷基或C7-C30亞芳烷基鏈，其任選地被羥基或C1-C6烷氧基或巰基取代和/或被1-6個氧原子、氮原子或硫原子中斷，並且其中R3、R3』、R7、R7』、R10、R10』、R11、R11』、R12、R12』具有所提及含義。接著將式XVI的六元胺用滷代乙酸(其任選地以被保護的形式，例如以叔丁基酯的形式存在)烷基化。接著以已知的方式分裂掉保護基。
在另一合成方案中，從式II的二胺開始，通過氨基與一芳族醛，例如苯甲醛反應，接著例如用氰基硼氫鈉還原，得到如同例如通過α，α』-二滷代二羧酸與例如苄胺反應得到的那一類型的N，N』-保護的二胺。在用式III化合物N，N』-二烷基化和氫解分裂掉芳族保護基之後得到式XVII化合物。
其中R2R2』、Z、Z』和Z″具有所提及的含義。
式XVII化合物與一種合適的配體反應生成本發明的絡合劑，其中該配體由一種C-取代的β-氨基醇得到，首先將其用滷代乙酸以常用的方式N-烷基化並將其羥基以已知方式例如轉化為溴化物。
在另一合成方案中，從式XVIII的取代的DTPA(二亞乙基三胺五乙酸)開始，
其中Z和n具有上面提及的含義。
這類化合物例如可以本專業人員熟知的方法通過氫解分解EP-A0-230893例4b)中所述的苄酯而獲得。在羥基轉化為離核基Nf(如溴、甲磺酸根或甲苯磺酸根)之後得到烷基化的反應劑，將其與式XII的酚或與式XVIII的醇反應。在分裂掉任選存在的保護基之後得到式I的本發明的配位劑(其中Y為氫)。
為得到其它式I化合物，可將式II、XIII或XVII的二氨基化合物與任選地用R7、R8、R13或R9、R10、R14取代的硝基乙烷按Michael-加成的方式反應，硝基例如用二碘化釤還原[M.A.Sturgess等，四面體通訊(Tetrahedron Lett.)34(1993)4743-4746]並將產生的氨基以通常的方式用式IX的反應劑烷基化，最後裂解掉任選存在的保護基。
在進行上述方法之後得到含有硫羥基的式I化合物，其中在開始階段含有的硫羥基一般以被保護的形式存在並且在最後的反應步驟中被釋放出來(參見T.W.Green和P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis，J.Wiley SonsInc.，New York)。
同樣，本發明的藥劑的製備以已知的方式進行，在此將本發明的配合物(任選地加入蓋侖製劑中常用的添加劑)懸浮於或溶於水中，接著任選地將該懸浮液或溶液消毒。適宜的添加劑例如是生理上無害的緩中液(例如Tromethamin)，少量的絡合劑添加物(例如二亞乙基三胺五乙酸或其中Y為氫的各本發明的式I化合物)和/或其鈣-、鎂-或鋅鹽或需要的話電解質(如氯化鈉)以及抗氧化劑(如抗壞血酸)。
若為經腸道用藥或其他目的需要在水中的或生理鹽水中的本發明藥劑的懸浮液或溶液，則可將其與一種或多種在蓋侖製劑中常用的輔劑(例如甲基纖維素，乳糖，甘露醇)和/或表面活性劑(例如卵磷酯，Tween，Myrj)和/或調味芳香物質(例如香精油)混合。
原則上，即使不分離絡合物鹽也可製備本發明的藥劑。總之必須特別小心進行螯合形成，使本發明的鹽和鹽溶液實際上沒有不絡合的有毒性作用的金屬離子。
這一目的可例如藉助顏色指示劑如二甲酚橙、通過在製備過程中對照滴定得到保證。因此本發明也涉及絡合物和其鹽的製備方法。作為最後的安全性仍存在分離出的絡合物鹽的純化問題。
本發明的藥劑優選含有1μMol-5Mol/l的配合物鹽，並且一般的劑量為0.001-20mMol/kg。這取決於經腸或非經腸給藥。
本發明的配合物用於1.作為含有序數21-29、42、44和57-83的元素的離子的配合物用於X射線-和NMR診斷；2.作為含有序數為27、29、31、37-39、43、49、62、64、70、75、77和83的元素的放射性同位素的配合物用於放射性診斷和放射性治療。3.用於中子捕獲治療(Neutroneneinfangtherapie)本發明的藥劑尤其適宜用作出色的X射線造影劑，其中尤其要強調的是，使用本發明的製劑在生化藥理檢測中沒有觀察到使用含碘造影劑時已知的過敏反應症狀。本發明的物質滿足了在現代診斷中對造影劑提出的多方面的要求。這些化合物和其製成的製劑因下述特點表現突出·對X-射線的高吸收係數，·好的耐受性，這種耐受性是維持非侵入性檢驗特性所必需的，·高效性，這種高效性是使身體負擔儘可能少量的外來物質所必需的，·好的水溶性(這使得可制出高濃度溶液，如特別是用作X-射線造影劑必需的溶液，因此可使循環容積負荷保持在合理的界限內)，·低粘度·低滲克分子濃度·適宜的排洩動力。
除了任選順磁的重金屬配合物的出奇高的水溶性之外，該水溶性可提高到X射線診斷所需的範圍內，本發明的化合物在X射線診斷中通過以下原因而尤其有利，與傳統的造影劑相比，本發明的配合物尤其使得在更短波長的X射線檢測成為可能，由此明顯減少病人的輻射量，因為已知軟射線比硬射線更強地被組織所吸收[R.Felix，「X射線成像」(「Das Rntgenbild」)Thieme-Verlag Stuttgart(1980)]。
由於本發明造影劑在硬X-射線範圍內有適宜的吸收性能，因此製劑對數字減影技術(Substraktionstechniken)(使用較高的電子管電壓工作)也特別適合。
X射線造影劑應用的細節例如討論於Barke，X射線造影劑(Rntgen kontrastmittel)，G.Thieme，Leipzig(1970)和P.Thurn，E.Bücheler的「X射線診斷導論」(「Einführung in die Rntgendiag-nostik」)，G.Thieme，Stuttgart，New York(1977)中。
一般本發明藥劑在用作X射線造影劑時的劑量為0.1-20mMol/kg體重，優選0.25-5mMol/kg體重。
如果它是順磁的，則本發明的藥劑也滿足用作核自旋X線體層造影術(Kernspintomographie)的造影劑的資格條件。因此它出色地適於在口服或非經腸給藥後，通過提高信號強度來改善藉助於核自旋X線體層造影術所獲圖像的表現力。此外它顯示高的效率，這對於儘可能減輕外來物對身體的負擔是必要的，並且它具有好的耐受性，這對於維持非侵入性檢驗特性是必需的。
本發明的製劑用作NMR診斷的劑量一般在0.001-5mMol/kg，優選0.005-0.5mMol/kg。有關應用的細節例如討論於H.J.Weinmann等，美國放射學雜誌(Am.J.of Roentgenology)142，619(1984)。
尤其低劑量(低於1mg/kg體重)的器官特異的NMR診斷例如可用於證實腫瘤和心肌梗塞。
此外，本發明的配合物可有利地在體內NMR光譜中用作感受性-試劑和位移-試劑。
如果本發明的製劑是放射性的，則基於其有利的特性以及其中所含的配合物的優異穩定性，它也適宜用作放射診斷劑。其應用和劑量的細節例如描述於「放射示蹤的醫學應用」(「Radiotracers forMedical Application」)，CRC出版社，Boca Raton，Florida。
用放射性同位素的其它成像方法是正電子-發射-X線體層照相術，發射正電子的同位素例如使用43Sc、44Sc、52Fe、55Co和66Ga[Heiss，W.D.；Phelps，M.E.；大腦的正電子發射X線體層照相術(Positron Emission Tomography of Brain)，Springer出版社Berlin，Heidelberg，New York(1983)]。
本發明的化合物也可用於放射免疫-或放射療法。這只是通過所用同位素的量和種類而區別於相應的診斷劑。其中的目標是通過作用長度儘可能小的高能短波照射破壞腫瘤細胞。合適的發射β射線的離子例如是46Sc、47Sc、48Sc、72Ga、73Ga和90Y。具有小的半衰期的合適的α-發射離子例如是211Bi、212Bi、213Bi、214Bi，其中優選212Bi。合適的發射光子和發射電子的離子是158Gd，它是由157Gd通過中子捕獲得到的。
如果要將本發明的製劑用於R.L.Mills等[自然第336卷(Na-ture Vol.336，)(1988)，787頁]所建議的放射治療的方案，則中心離子必須源自穆斯保爾-同位素，例如57Fe或151Eu。
放射治療劑應用的細節例如討論於R.W.Kozak等，TIBTEC，1986年10月，262。
尤其是本發明的Eu-和Tb-配合物的螢光特性可用於近紅外成像。
水質的X射線-和NMR-造影劑溶液可經腸或非經腸給藥，即經口、直腸、靜脈內、動脈內、脈管內、皮內、皮下(淋巴造影術)、蛛網膜下(脊髓造影術)給藥。其中優選靜脈內給藥。
本發明的製劑不僅在體外顯示高的穩定性，而且在體內也顯示高的穩定性，因此，在該新型的造影劑完全排洩之前的那一段時間裡，不會發生在配合物內非共價結合的、自身有毒的離子的釋放和交換。
總之，我們已成功地合成了新型的配位劑、金屬配合物和金屬配合物鹽，它們在診斷和治療醫學中開創了新的可能性。
下列實施例用於進一步解釋本發明的主題。實施例1N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸的四鈉鹽的二釓配合物(a)N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸二叔丁酯將10.9克(32.7mmol)內消旋-2，3-二氨基丁二酸二叔丁酯-二鹽酸鹽(Biernat，Rosc.Chem.43，421(1969))和51.8g(147mmol)N，N-二-[(叔丁氧基羰基)-甲基]-2-溴乙胺(M.Williams和H.Rapoport，J.Org.Chem.(有機化學雜誌)58，1151(1993))置於50ml乙腈中並與40ml2n磷酸鹽緩衝液(PH8.0)混合。混合物於室溫下強烈攪拌24小時，其中在2和8小時後用新鮮緩衝液替換水質磷酸鹽緩衝液相。接著在真空下蒸發有機相，殘餘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色譜純化。將含產物的餾分真空下蒸發。產量35.4克(理論值的82.3％)無色油。
分析(基於無溶劑物質)計算值C 60,69 H 9,29 N 6,24實測值C 60,58 H 9,44 N 6,11b)N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸將26.6克(19.8mmol)實施例1a)所述的癸(十)酯溶於150ml甲醇中並與119ml 2n氫氧化鈉溶液混合。回流下沸煮約2小時，真空下除去甲醇並於60℃下再攪拌3小時。接著用濃鹽酸調PH為1。真空下蒸發至幹，用異丙醇攪拌提取殘餘物。過濾後真空蒸發濾液得到無色油。產量14.0克(理論值的90.3％)。分析(基於無水物質)計算值C 42,86 H 5,65 N 10,71實測值C 42,92 H 5,81 N 10,57c)N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸的四鈉鹽的二釓配合物將10.1克(12.9mmol)實施例1b)所述的癸(十)酸吸收於100ml水中，與4.67克(12.9mmol)氧化釓混合併於60℃下攪拌3小時。接著用稀NaOH溶液調PH至7.2，過濾並凍幹濾液。產量14.7克(理論值的96.7％)無色凍乾物分析結果(基於無溶劑物質)計算值C 28,47 H 2,90 Gd 26,63 N 7,12 Na 7,79實測值C 28,64 H 2,98 Gd 26,53 N 7,08 Na 7,89實施例2N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，6-二氨基庚二酸的四鈉鹽的二釓配合物a)N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，6-二氨基庚二酸二叔丁酯將11.3克(30.1mmol)內消旋-2，3-二氨基庚二酸二叔丁酯-二鹽酸鹽(Bricas等，Bull.Soc.Chim.Fr.(1965)1813)和47.7g(135mmol)N，N-二-[(叔丁氧基羰基)-甲基]-2-溴乙胺(M.Williams和H.Rapoport，J.Org.Chem.(有機化學雜誌)58，1151(1993))置於50ml乙腈中並與40ml2n磷酸鹽緩衝液(PH8.0)混合。混合物於室溫下強烈攪拌24小時，其中在2和8小時後用新鮮緩衝液交換水質磷酸鹽緩衝液相。接著在真空下蒸發有機相，殘餘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色譜純化。將含產物的餾分真濃縮。產量33.7克(理論值的80.6％)無色油。分析(基於無溶劑物質)計算值C 61,45 H 9,44 N 6,06實測值C 61,54 H 9,63 N 5,92b)N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基庚二酸將30.6克(22.0mmol)實施例2a)所述的癸(十)酯溶於150ml甲醇中並與132ml 2n氫氧化鈉溶液混合。回流下沸煮約2小時，真空下除去甲醇並於60℃下再攪拌3小時，接著用濃鹽酸調PH為1。真空下蒸發至幹，用異丙醇攪拌提取殘餘物。過濾後真空蒸發濾液得到無色油。產量17.3克(理論值的94.8％)。分析(基於無鹽酸物質)計算值C 45,04 H 6,10 N 10,17實測值C 44,95 H 5,92 N 10,20c)N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，6-二氨基庚二酸的四鈉鹽的二釓配合物將15.4克(18.6mmol)實施例2b)所述的癸(十)酸吸收於100ml水中，與6.75克(18.6mmol)氧化釓混合併於60℃下攪拌3小時。接著用稀NaOH溶液調PH至7.2，過濾並凍幹濾液。產量20.3克(理論值的89.3％)無色凍乾物。分析(基於無溶劑物質)計算值C 30,44 H 3,30 Gd 25,71 N 6,87 Na 7,52實測值C 30,41 H 3,41 Gd 25,66 N 6,93 Na 7,48實施例33-{4-[2-[N，N-二-[2-[N』，N』-雙-((羧甲基)-氨基]乙基]]-氨基-2-羧基乙基]-苯氧基}-2-N-{2-[N』-[2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基]-N』-(羧甲基)-氨基]-乙基}-N-(羧甲基)-氨基}-丙酸的四鈉鹽的二鐿配合物a)3-{4-[2-[N，N-二-[2-N』，N』-二-(苄基氧基羰基甲基)-氨基]-乙基]]-氨基-2-(苄基氧基羰基)-乙基)]-苯氧基}-2-{N-{2-[N』-[2-[N″，N″-二-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基]]-N』-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基}-N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基}-丙酸叔丁酯將10.15克(10.7mmol)實施例5a)製得的化合物溶於50ml無水N，N-二甲基甲醯胺中並於0℃在氬氣氛下與0.47克(11.75mmol)氫化鈉懸浮液(60％於油中)混合。攪拌混合物15分鐘並接著加入9.18克(10.7mmol)的實施例7c)的甲苯磺酸酯。當反應混合物達到室溫時，繼續攪拌7小時。為進行處理，將混合物加入甲苯中並多次用碳酸氫鈉水溶液振搖萃取。分離有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮。油狀殘餘物經矽膠用己烷/乙醚/三乙胺(30∶80∶1)色譜純化。合併含產物的餾分並濃縮。產量12.8克(理論值的73.1％)淡黃色油。分析(考慮到溶劑含量)計算值C 66,81 H 7,52 N 5,14實測值C 66,68 H 7,70 N 5,21b)3-{4-[2-[(N，N-二-[2-[N』，N』-二-(羧甲基)-氨基]-乙基]]-氨基-2-羧基乙基]-苯氧基}-2-{N-{2-[N』-[2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基]-N』-(羧甲基)-氨基]-乙基}-N-(羧甲基)-氨基}-丙酸將12.5克(7.6mmol)實施例3a)所述癸(十)酯溶於110甲醇中並與105ml2nNaOH溶液混合。回流沸煮約3.5小時，真空下除去溶劑並於60℃再攪拌4小時。接著用濃鹽酸調PH至1，真空下濃縮至幹，用乙醇攪拌殘餘物。過濾和於真空下濃縮濾液後得到無色固體。產量6.2克(理論值的90％)。分析(考慮到溶劑含量)計算值C 47,79 H 5,79 N 9,29實測值C 47,87 H 5,80 N 9,14c)3-{4-[2-[N，N-二-[2-[N』，N』-雙-(羧甲基)-氨基]-乙基]]-氨基-2-羧基乙基]-苯氧基}-2-{N-{2-[N』-[2-N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基]-N』-(羧甲基)-氨基]-乙基}-N-(羧甲基)-氨基}-丙酸的四鈉鹽的二鐿配合物將5.9克(6.5mmol)實施例3b)的癸(十)酸吸收於90ml水中，與1.28克(3.25mmol)氧化鐿混合併於65℃攪拌8小時。接著用稀NaOH溶液調PH至7.2，過濾並凍幹濾液。產量7.9克(理論值的91.2％)無色凍乾物。分析(基於無溶劑物質)計算值C 32,44 H 3,18 Yb 25,97 N 6,31 Na 6,90實測值C 32,28 H 3,40 Yb 25,78 N 6,21 Na 6,73實施例4N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸-N，N″″-二-(2-甲氧基乙基)-二醯胺的二鈉鹽的二釓配合物a)內消旋-2，3-二氨基丁二酸-N，N』-二-(2-甲氧基乙基)-二醯胺，二乙酸鹽將13.9克(50.1mmol)內消旋-2，3-二氨基丁二酸二乙酯-二鹽酸鹽(Tamura，J.Biochem.Tokyo 27339)於50ml乙醇中的懸浮液與38.7克(0.51mmol)2-甲氧基乙胺混合併回流沸煮12小時。接著完全濃縮，殘餘物經矽膠用二氯甲烷/甲醇/乙酸色譜分離。經濃縮含產物的餾分之後得到淺黃色油。產量17.2克(理論值的88.2％)分析計算值C 43,97 H 7,91 N 14,96實測值C 44,04 H 8,01 N 14,83b)N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-((苄氧基羰基)-甲基)-氨基]-乙基}內消旋-2，3-二氨基丁二酸-N，N″″-二-(2-甲氧基乙基)-二醯胺將14.2克(37.1mmol)實施例4a)製得的化合物和70.2克(167mmol)N，N-二-[(苄基氧基羰基)-甲基]-2-溴乙胺(M.Williams和H.Rapoport，J.Org.Chem.(有機化學雜誌)58，1151(1993))置於70ml乙腈中並與60ml2n磷酸鹽緩衝液(PH8.0)混合。混合物於室溫下強烈攪拌24小時，其中在2和8小時後用新鮮緩衝液替換水質磷酸鹽緩衝液相。接著在真空下蒸發有機相，殘餘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色譜純化。將含產物的餾分真空下濃縮。產量46.6克(理論值的77.3％)無色油。分析(基於無溶劑物質)計算值C 66,73 H 6,60 N 6,92實測值C 66,59 H 6,65 N 6,87c)N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸-N』″，N″″-雙-(2-甲氧基乙基)-二醯胺將33.6克(20.7mmol)實施例4b)所述的癸(十)酯溶於150ml甲醇中並與104ml2n氫氧化鈉溶液混合。回流下沸煮約2小時，真空下除去甲醇並於60℃下再攪拌3小時。接著用濃鹽酸調PH為1。真空下蒸發至幹，用異丙醇攪拌提取殘餘物。過濾後真空蒸發濾液得到無色油。產量17.4克(理論值的93.4％)。分析(基於無鹽酸物質)計算值C 45,43 H 6,50 N 12,47實測值C 45,35 H 6,61 N 12,34d)N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸-N』″，N″″-二-(2-甲氧基乙基)-二醯胺的二鈉鹽的二釓配合物將16.8克(18.7mmol)實施例4c)所述的辛(八)酸吸收於150ml水中，與6.78克(18.7mmol)氧化釓混合併於80℃下攪拌3小時，接著用稀NaOH溶液調PH至7.2，過濾並凍幹濾液。產量22.3克(理論值的95.3％)無色凍乾物分析(基於無溶劑物質)計算值C 32,64 H 4,03 N 8,95 Gd 25,13 Na 3,68實測值C 32,65 H 4,09 N 9,04 Gd 25,06 Na 3,59實施例51，8-二-{4-[2-(N，N-二-(2-(N』，N』-二-(羧甲基)-氨基)-乙基)-氨基)-2-羧乙基]-苯氧基}-辛烷a)N，N-二-{2-[N』，N』-二-[(苄氧基羰基)-甲基]-氨基]-乙基}-L-酪氨酸苄酯將15.5克(35.0mmol)L-酪氨酸苄酯-4-甲基苯磺酸鹽和66.2克(158mmol)N，N-二-[(苄氧羰基)-甲基]-2-溴乙胺(M.Williams和H.Rapoport，J.Org.Chem.(有機化學)58，1151(1993)置於70ml乙腈中並與60ml2n磷酸鹽緩中液(PH8.0)混合。混合物於室溫下強烈攪拌24小時，其中在2和8小時後用新鮮緩衝液替換水質磷酸鹽緩衝液相。接著在真空下蒸發有機相，殘餘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色譜純化。將含產物的餾分真空下濃縮。產量23.4克(理論值的70.3％)無色油。分析(基於無溶劑物質)計算值C 70,79 H 6,26 N 4,42實測值C 70,69 H 6,33 N 4,51b)1，8-二-{4-[2-(N，N-二-(2-(N』，N』-二-((苄氧基羰基)-甲基)-氨基)-乙基)-氨基)-2-(苄氧羰基)-乙基]-苯氧基}-辛烷將20.3克(21.4mmol)實施例5a)製得的化合物溶於50ml無水N，N-二甲基甲醯胺中並於0℃下於氬氣氛下與0.94克(23.5mmol)氫化鈉懸浮液(60％於油中)混合。攪拌混合物15分鐘並接著加入3.91克(10.7mmol)1，8-二碘辛烷，當反應混合物達到室溫後，繼續攪拌5小時。為進行處理而將混合物吸收於甲苯中並多次用碳酸氫鈉水溶液振搖萃取。分離有機相，經硫酸鎂乾燥。過濾和濃縮，油狀殘餘物經矽膠用己烷/乙醚/三乙胺(30∶80∶1)色譜分離，合併含產物的餾分並濃縮。產量15.3克(理論值的71.1％)無色油分析(基於無溶劑物質)計算值C 71,69 H 6,62 N 4,18實測值C 71,53 H 6,78 N 4,07c)1，8-二-{4-[2-(N，N-二-(2-(N』，N』-二-(羧甲基)-氨基)-乙基)-氨基)-2-羧乙基]-苯氧基}-辛烷將14.5克(7.21mmol)例5b)所述的癸(十)酯溶於145ml甲醇中，在加入1.4克載於活性炭的鈀(10％)後於氫氣氣氛下氫化至停止吸收氫氣。過濾和真空下濃縮濾液後得到無色油。產量7.95克(理論值的99.4％)。分析(基於無溶劑物質)計算值C 54,15 H 6,54 N 7,58實測值C 54,00 H 6,62 N 7,47d)1，8-二-{4-[2-(N，N-二-(2-(N』，N』-二-(羧甲基)-氨基)-乙基)-氨基)-2-羧乙基]-苯氧基}-辛烷的四鈉鹽的二釓配合物將7.87克(7.10mmol)實施例5c)所述的癸(十)酸吸收於25ml水中，與2.57克(7.10mmol)氧化釓混合併於60℃下攪拌3小時。接著用稀NaOH溶液調PH為7.2，過濾並凍幹濾液。產量10.5克(理論值的98.6％)無色凍乾物分析(基於無溶劑物質)計算值C 39,89 H 4,15 Gd 20,89 N 5,58 Na 6,11實測值C 39,88 H 4,23 Gd 20,78 N 5,62 Na 6,18實施例6N，N』-二-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙基}-N，N』-二-{2-[N，N』″-二-[(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸的四鈉鹽的二鏑配合物a)N，N』-二苄基-內消旋-2，3-二氨基丁二酸二叔丁酯將11.9克(35.7mmol)內消旋-2，3-二氨基丁二酸二叔丁酯-二鹽酸鹽(Biernat，Rosc.Chem.43，421(1969))和8.33克(78.6mmol)苯甲醛於50ml甲醇中於24℃下攪拌3小時，接著與3.37克(53.6ml)氰基硼氫鈉混合。於室溫下攪拌48小時後通過小心加入半濃鹽酸將混合物PH調至2，接著用濃的碳酸氫鈉水溶液中和，在進一步蒸除甲醇之後用乙酸乙酯振搖萃取。有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮。殘餘物經矽膠用乙醚/己烷/三乙胺(70∶30∶1)色譜純化；合併含產物的餾分並濃縮。產量9.69克(理論值的61.1％)無色油分析(基於無溶劑物質)計算值C 70,88 H 8,24 N 6,36實測值C 70,72 H 8,33 N 6,41b)N，N』-二苄基-N，N』-二-{2-[N″，N″-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸二叔丁酯將9.21克(20.9mmol)例6a)製得的化合物和10.2克(52.3mmol)N，N-二-[(叔丁氧基羰基)-甲基]-2-溴乙胺(M.williams和H.Rapoport，J.Org.Chem.(有機化學雜誌)58，1151(1993))置於30ml乙腈中並與20ml2n磷酸鹽緩衝液(PH8.0)混合。混合物於室溫下強烈攪拌24小時，其中在2和8小時後用新鮮緩衝液交換水質磷酸鹽緩中液相。接著在真空下蒸發有機相，殘餘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色譜純化。將含產物的餾分真空濃縮。產量16.2克(理論值的78.9％)無色油。分析(基於無溶劑物質)計算值C 65,96 H 8,82 N 5,70實測值C 66,07 H 8,74 N 5,77c)N，N』-二-{2-[N″，N″-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸二叔丁酯將15.3克(15.6mmol)例6b)製得的化合物溶於75ml乙醇中，在加入1.5克載於活性炭上的鈀(10％)之後在氫氣氛中於室溫下氫化直至停止吸收氫氣。過濾和真空下濃縮濾液得到無色油。產量12.5克(理論值的100％)分析計算值C 59,83 H 9,29 N 6,98實測值C 59,96 H 9,15 N 6,88d)2-[N，N-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙醇18.1克(100mmol)2-氨基-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙醇(L Berlinguet，Can.J.Chem.(加拿大化學雜誌)32，31(1954))溶於100ml四氫呋喃中並與10ml水和20.7克(150mmol)碳酸鉀混合。滴加42.9克(220mmol)溴乙酸叔丁酯之後於60℃下攪拌3天。冷卻後過濾，於真空下濃縮，殘餘物經矽膠用乙醚/己烷/三乙胺(70∶20∶5)色譜純化。真空下濃縮產物餾分並乾燥。產量36.7克(理論值的89.6％)無色油分析(基於無溶劑物質)計算值C 64,52 H 8,61 N 3,42實測值C 64,55 H 8.50 N 3,51e)1-溴-2-[N，N-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙烷35.8克(75.8mmol)和22.9克(87.1mmol)三苯基膦於400ml二氯甲烷中的溶液於0℃下分批與15.5克(87.1mmol)N-溴丁二醯亞胺混合，接著於室溫下攪拌過夜。濃縮溶液，殘餘物用叔丁基甲基醚擦洗，產生了沉澱，分離出沉澱並用叔丁基甲基醚洗滌。濃縮合併的濾液，殘餘物經矽膠用己烷/乙醚(2∶1)色譜純化。濃縮產物餾分得到無色油產量32.6克(理論值的91.0％)分析計算值C 55,93 H 7,25 Br16,91 N 2,97實測值C 56,12 H 7,26 Br16,97 N 2,83f)N，N』-二-{2-[N″，N″-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙基}-N，N』-二-{2-[N，N-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸-二叔丁酯8.34克(10.4mmol)例6c)和10.8克(22.8mmol)例6e)製得的化合物置於20ml乙腈中並與15ml2n磷酸鹽緩衝液(PH8.0)混合。混合物於室溫下強烈攪拌24小時，其中在2和8小時後用新鮮緩衝液交換水質磷酸鹽緩衝液相。接著在真空下蒸發有機相，殘餘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色譜純化。將含產物的餾分真空濃縮。產量10.8克(理論值的65.6％)無色油分析(基於無溶劑物質)計算值C 51,56 H 5,90 N 8,20實測值C 51,49 H 6,01 N 8,33g)N，N』-二-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙基}-N，N』-二-{2-[N，N-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸10.1克(6.36mmol)例6f)製得的化合物溶於20ml甲醇中，攪拌下以滴加方式與80ml半濃鹽酸混合。於室溫下攪拌3小時後於真空下濃縮並乾燥。產量6.53克(理論值的100％)無色油分析(基於無鹽酸物質)計算值C 51,56 H 5,90 N 8,20實測值C 51,67 H 5,95 N 8,11h)N，N』-二-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙基}-N，N』-二-{2-[N，N-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸的四鈉鹽的二鏑配合物5.95克(5.80mmol)例6g)所述癸(十)酸吸收於20ml水中，與2.17克(5.80mmol)氧化鏑混合併於60℃攪拌3小時。接著用稀NaOH溶液調PH為7.2，過濾並凍幹濾液。產量7.76克(理論值的93.4％)無色凍乾物分析(基於無溶劑物質)計算值C 36,91 H 3,52 Dy 22,70 N 5,87 Na 6,42實測值C 37,10 H 3,55 Dy 22,59 N 5,92 Na 6,38實施例73，6，9，15，18，21-六氮雜-10，14-二-羧基-3，6，9，15，18，21-六-(羧甲基)-12-氧雜-二十三烷-1，23-二酸的四鈉鹽的二釓配合物a)3-(苯基甲氧基)-2{-N-{2-[N』-[2-[N″，N″-二-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基]]-N』-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基}-N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基}-丙酸5.13克(10mmol)3-苯基甲氧基-2-N-{2』-N』-[2″-N″，N″-二-(羧甲基)-氨基乙基]-N』-(羧甲基)-氨基乙基]-N』-(羧甲基)-氨基丙酸(EP230893例4B)於60ml乙酸叔丁酯中與0.8ml(9mmol)過氯酸(70％)於室溫下混合併攪拌3天，反應結束後將反應混合物傾入冰/水中並用酸中和。用乙醚萃取多次，Na2SO4乾燥有機相，過濾並蒸掉乙醚。殘餘物經矽膠色譜純化。產量5.4克(理論值的68％)無色油。分析(考慮到溶劑含量)計算值C 63,53 H 9,01 N 5,29實測值C 63,29 H 9,24 N 5,24b)3-羥基-2-{N-{2-[N』-[2-[N″，N″-二-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基]-N』-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基}-N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基}-丙酸4.95克(6.2mmol)例7a)的苄酯溶於30ml乙醇中，在加入1.4克載於活性炭上的鈀(10％)之後在氫氣氛中於室溫下氫化直至停止吸收氫氣。過濾後真空下濃縮濾液得到無色油。產量4.1克(理論值的94％)。分析(考慮到溶劑含量)計算值C 59,72 H 9,31 N 5,97實測值C 59,65 H 9,14 N 6,11c)3-(4-甲基苯磺醯氧基)-2-{N-{2-[N』-[2-[N″，N″-二-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基]-N』-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基]-N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基}丙酸3.8克(5.4mmol)例7b)的醇於40ml二氯甲烷和0.84ml(6.5mmol)三乙胺中於0℃下在氮氣氛中攪拌並以滴加方式與1.13克(6mmol)甲磺醯氯混合。讓反應溫度於3小時內升至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液振搖萃取反應混合物。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。產量3.5克(理論值的75.5％)淺黃色油分析(基於無溶劑物質)計算值C 58,79 H 8,34 N 4,90 S 3,74實測值C 58,63 H 8,51 N 4,73 S 3,60d)3，6，9，15，18，21-六氮雜-10，14-二-(叔丁氧基羰基)-3，6，9，15，18，21-六-(叔丁氧基羰基甲基)-12-氧雜-二十三烷-1，23-二酸二叔丁酯5.36克(7.61mmol)例7b)製得的醇於20ml無水N，N-二甲基甲醯胺中的溶液於0℃與0.33克(8.25mmol)氫化鈉(60％於油中)混合併於氬氣氛下攪拌15分鐘。接著加入6.53克(7.61mmol)實施例7c)製得的甲磺酸酯和0.13克(0.76mmol)碘化鉀並於0℃下攪拌反應混合物1小時和於室溫下攪拌8小時。為進行進一步處理將混合物吸收於100ml乙酸乙酯中並用碳酸氫鈉水溶液振搖萃取。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物在矽膠上色譜純化，合併含產物的餾分並於真空下濃縮。產量6.7克(理論值的63.3％)無色油元素分析(考慮溶劑含量)計算值C 60,50 H 9,28 N 6,05實測值C 60,38 H 9,33 N 6,21e)3，6，9，15，18，21-六氮雜-10，14-二-羧基-3，6，9，15，18，21-六-(羧甲基)-12-氧雜-二十三烷-1，23-二酸的四鈉鹽的二釓配合物6.65克(4.8mmol)例7d)所述的癸(十)酯溶於40ml甲醇中並與30ml2n NaOH溶液混合。回流下沸煮3小時，真空下除去甲醇並於60℃下再攪拌3小時。接著用濃鹽酸調PH為1。真空下蒸發至幹，用異丙醇攪拌殘餘物。過濾後真空下蒸發濾液得到無色固體，將其懸浮於水中並按例1c)用氧化釓配合配體。經配合後用2nNaOH溶液調PH為7.3，將水溶液凍幹。產量5.2克(理論值的88.4％)無色凍乾物分析(基於無溶劑物質)計算值C 29,41 H 3,13 Gd 25,67 N 6,86 Na 7,51實測值C 29,34 H 3,41 Gd 25,59 N 6,64 Na 7,24實施例8N，N，N』，N』-四-{2-[[N″-(羧甲基)]-N″-((N″-甲基)-氨基甲醯基甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，6-二氨基庚二酸的二鏑配合物a)N，N，N』，N』-四-[2-(2，6-二氧代嗎啉代)-乙基]-內消旋-2，6-二氨基庚二酸8.27克(10.0mmol)例1b)製得的癸(十)酸於50ml乙酸酐中於隔絕水份的條件下回流沸煮5小時。接著徹底濃縮，殘餘物於油泵真空下乾燥。產量75.5克(理論值的100％)無色油分析計算值C 49,34 H 5,61 N 11,14實測值C 49,44 H 5,75 N 11,06b)N，N，N』，N』-四-{2-[[N″-(羧甲基)]-N″-((N-甲基)-氨基甲醯基甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，6-二氨基庚二酸在7.43克(9.84mmol)按例8a)製得的化合物於無水四氫呋喃的溶液中於0℃下通入氣態甲胺至溶液飽和。接著混合物於室溫下繼續攪拌2小時並於真空下濃縮，於油泵真空下乾燥殘餘物。產量8.65克(理論值的100％)黃色油分析計算值C 47,83 H 7,11 N 15,94實測值C 47,97 H 7,24 N 16,10c)N，N，N』，N』-四-{2-[[N″-(羧甲基)]-N″-((N-甲基)-氨基甲醯基甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，6-二氨基庚二酸的二鏑配合物8.51克(9.69mmol)例8b)製得的四醯胺溶於30ml水中並與3.61克(9.69mmol)氧化鏑混合。於80℃加熱懸浮液直至形成溶液，用少量酸性和鹼性離子交換劑將其徹底脫鹽，接著過濾和凍幹。產量11,24克(理論值的96.9)無色凍乾物分析(基於無水物質)計算值C 35,09 H 4,71 N 11,69 Dy 27,13實測值C 35,18 H 4,81 N 11,78 Dy 27,04實施例9N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-2-(羥甲基)-丙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸的四鈉鹽的二釓配合物a)2，4-二甲基-4-溴甲基-2-惡唑啉將41.0克(310mmol)2，4-二甲基-4-羥甲基-2-惡唑啉(J.Nys和J.Libeer，Bull，Soc.Chim.Belg.，65，377(1956)和85.5克(326mmol)三苯基膦於400ml二氯甲烷中的溶液於0℃下分批與58.0克(326mmol)N-溴丁二醯亞胺混合併接著於室溫下攪拌過夜。濃縮溶液，殘餘物用叔丁基甲基醚擦洗。產生沉澱，將沉澱分離並用叔丁基甲基醚洗滌。將合併的濾液於常壓下分餾，其中首先蒸除溶劑，接著於200℃的油浴溫度下蒸餾標題化合物。產量53.2克(理論值的89.3％)無色油。分析計算值C 37,52 H 5,25 Br 41,60 N 7,29實測值C 37,49 H 5,31 Br 41,50 N 7,34b)N，N，N』，N』-四-[(2，4-二甲基-4，5-二羥基惡唑-4-基)-甲基]-內消旋-2，3-二氨基丁二酸將11.6克(78.3mmol)內消旋-2，3-二氨基丁二酸和72.2克(375mmol)例9a)製得的溴化物加入到由80ml四氫呋喃和40ml2n磷酸鹽緩衝液(pH8.0)組成的懸浮液中並於室溫下強烈攪拌24小時，其中在2和8小時後將水質磷酸鹽緩衝液的PH值調到起始值。然後用半濃鹽酸將水相pH值降至2，分離有機相併於真空下濃縮。油泵真空下於50℃乾燥油狀殘餘物，無需進一步純化而用於進一步反應。產量47.8粗產物。c)N，N，N』，N』-四-[(2-氨基-3-羥基-2-甲基)-丙基]-內消旋-2，3-二氨基丁二酸-六鹽酸鹽將47.8克例9b)製得的粗四惡唑啉衍生物吸收於150ml甲醇中並與50ml濃鹽酸混合。回流沸煮反應混合物3小時，接著濃縮至幹。殘餘物無需純化用於進一步反應。產量57.4克粗產物d)N，N，N』，N』-四-[(2-氨基-3-羥基-2-甲基)-丙基]-內消旋-2，3-二氨基丁二酸二苄酯-六對甲苯磺酸鹽57.4克例9c)製得的粗六鹽酸鹽、65.6克(345mmol)對甲苯磺酸和84.7克(783mmol)苄醇於300ml1，2-二氯乙烷中於隔絕水份條件下回流沸煮1d。分離形成的沉澱，用乙醚洗滌並於真空下乾燥。粗產物無需純化而用於進一步反應。產量135.4克e)N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-((苄氧基羰基)-甲基)-氨基]-2-(羥甲基)-丙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸二苄酯將60.0克(約35mmol)例9d)製得的粗對甲苯磺酸鹽和79.0克(345mmol)溴乙酸苄酯置於100ml四氫呋喃中並與71.7(517mmol)三乙胺混合。於室溫下攪拌混合物並於60℃攪拌24小時，接著濃縮，吸收於乙酸乙酯中並用濃的碳酸氫鈉水溶液振搖萃取。有機相經硫酸鎂乾燥，真空下濃縮，殘餘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色譜分離。含產物餾分於真空下濃縮。產量27.0克(理論值的42.1％，經四步)無色油。分析(基於無溶劑物質)計算值C 68,37 H 6,50 N 4,51實測值C 68,41 H 6,55 N 4,48f)N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-2-(羥甲基)-丙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸將25.8克(13.8mmol)例9e)的苄酯溶於150ml甲醇中，在加入2.6克載於活性炭上的鈀(10％)之後在氫氣氛中於室溫下氫化直至停止吸收氫氣。過濾後真空下濃縮濾液得到無色油。產量13.3克(理論值的100％)分析計算值C 45,00 H 6,50 N 8,75實測值C 45,12 H 6,61 N 8,69g)N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-2-(羥甲基)-丙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸的四鈉鹽的二釓配合物將10.5克(10.9mmol)例9f)所述的癸(十)酸吸收於100ml水中，與3.96克(12.9mmol)氧化釓混合併於60℃下攪拌3小時。接著用稀NaOH溶液調PH為7.2，過濾並凍幹濾液。產量14.4克(理論值的97.4％)無色凍乾物分析(基於無水物質)計算值C 31,86 H 3,71 Gd 23,17 N 6,19 Na 6,78實測值C 31,95 H 3,84 Gd 23,05 N 6,22 Na 6,63實施例103，6，11，14-四氮雜-3，14-二-(羧甲基)-6，11-二-[2-(N，N-二-(羧甲基)-氨基)-乙基]-8，9-二羥基-十六烷-1，16-二酸的二鈉鹽的二釓配合物a)4，5-二-{N，N，N』，N』-四-[2-[(N″，N″-二(叔丁氧基羰基甲基))-氨基]-乙基]-氨基甲基}-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環8.05克(50.2mmol)4，5-二-(氨基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環和79.3克(225mmol)N，N-二-[叔丁氧基羰基甲基]-2-溴乙胺(M.Williams和H.Rapoport.J.Org.Chem(有機化學雜誌)58，1151(1993))置於90ml乙腈中並與70ml2n磷酸鹽緩衝液(PH8.0)混合。混合物於室溫下強烈攪拌30小時，其中在2、8和24小時後用新鮮緩衝液替換水質磷酸鹽緩衝液相。接著在真空下蒸發有機相，殘餘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色譜純化。將含產物的餾分真空下濃縮。產量36.9克(理論值的59％)無色固體。分析(考慮到溶劑含量)計算值C 60,75 H 9,39 N 6,75實測值C 60,53 H 9,55 N 6,49b)3，6，11，14-四氮雜-3，14-二-(羧甲基)-6，11-二-[2-((N，N-二-羧甲基)-氨基)-乙基]-8，9-二羥基-十六烷-1，16-二酸將12.8(10.3mmol)例10a)的辛(八)酯溶於80ml甲醇中並於室溫下與5.27克(132mmol)氫氧化鈉於8ml水中混合。接著將反應混合物加熱至60℃並攪拌5天。徹底皂化後蒸除溶劑，殘餘物吸收於150ml水中。用酸性離子交換劑將pH值調至1，混合物於50℃下攪拌2小時直至完全反應。過濾後將清澈的水質溶液濃縮並將得到的產物用異丙醇攪拌。過濾後於真空下濃縮濾液得到無色油。產量6.8克(理論值的90％)。分析(考慮到溶劑含量)計算值C 44,44 H 6,39 N 11,11實測值C 44,21 H 6,50 N 10,98c)3，6，11，14-四氮雜-3，14-二-(羧甲基)-6，11-二-[2-(N，N-二-(羧甲基)-氨基)-乙基]-8，9-二羥基-十六烷-1，16-二酸的二鈉鹽的二釓配合物將5.9克(7.8mmol)例10b)的癸(十)酸吸收於100ml水中，與1.41克(3.9mmol)氧化釓混合併於55℃攪拌5小時。接著用稀NaOH溶液調PH至7.2，過濾並凍幹濾液。產量8.2克(理論值的94.8％)無色凍乾物。分析(基於無溶劑物質)計算值C 30,32 H 3,64 Gd 28,35 N 7,58 Na 4,15實測值C 30,21 H 3,88 Gd 28,09 N 7,43 Na 4,04實施例11a)1，4-二-[1-乙氧基羰基-2-(2-鄰苯二醯亞氨基乙基)-4-(N-鄰苯二甲醯)-氨基-2-氮雜-丁基]-苯將109.52克(301.4mmol)二(2-鄰苯二醯亞氨基乙基)-胺(按E.V.Gramin，J.Org.Chem.USSR23(1987)330製得)與41.0克(100.5mmol)1，4-亞苯基二-(α-溴乙酸乙酯)、41.66克(301.4mmol)碳酸鉀和一平勺尖碘化鈉於600ml二甲基甲醯胺於100℃加熱5小時。
於真空下濃縮，吸收於800ml水中並用500ml乙酸乙酯萃取兩次。有機相經硫酸鎂乾燥並於真空下濃縮。殘餘物經矽膠色譜分離[展開劑己烷/丙酮(3∶1)]。產量36.17克(就酯的理論值的37％)分析計算值C 66,66 H 4,97 N 8,64實測值C 66,59 H 5,04 N 8,58b)1，4-二-[3-氧代-1-(2-氨基乙基)-哌嗪-2-基]-苯36.0克(37mmol)例11a)的標題化合物於350ml甲醇中與22.2ml(370mmol)80％肼水合物溶液混合併回流加熱8小時。冰浴中冷卻至0℃並吸濾產生的沉澱。濾液濃縮至幹，殘餘物經矽膠色譜分離[展開劑二氯甲烷/甲醇/33％氨水溶液(4∶2∶1)]。產量10.94克(理論值的82％)淺黃色油。分析計算值C 59,98 H 7,83 N 23,31實測值C 59,93 H 7,75 N 23,25c)1，4-二-[3-氧代-4-叔丁氧基羰基甲基-1-(2-N，N-二(叔丁氧基羰基甲基)-氮基乙基)-哌嗪-2-基]-苯10.5克(29.13mmol)例11b)的標題化合物於氬氣氛下溶於400ml四氫呋喃中。加入21.84克(728.2mmol)80％氫化鈉和142.1克(728.2mmol)溴乙酸叔丁酯並於60℃下加熱兩天。於冰浴中冷卻並小心地與水混合。接著於真空下濃縮至幹，殘餘物吸收於400ml水中。用150ml二氯甲烷萃取三次，經二氯甲烷乾燥有機相，真空下濃縮。殘餘物經矽膠色譜分離[展開劑二氯甲烷/甲醇(20∶1)]。產量19.49(理論值的64％)無色油。分析計算值C 62,05 H 8,48 N 8,04實測值C 61,97 H 8,53 N 8,00d)1，4-二-[3-氧代-4-羧甲基-1-(2-N，N-二(羧甲基)氨基乙基)-哌嗪-2-基]-苯19.5克(18.65mmol)例11c)標題化合物溶於150ml三氟乙酸中並於室溫下攪拌1小時。真空下濃縮至幹，殘餘物自甲醇/丙酮中重結晶。產量11.77克(理論值的89％)奶色粉末。分析計算值C 50,84 H 5,69 N 11,86實測值C 50,78 H 5,73 N 11,81e)1，4-二-[1-羧基-2-(2-N，N-二(羧甲基)氨基乙基)-5，5-二(羧甲基)-2，5-二氮雜戊基]-苯11.5克(16.23mmol)例11d)標題化合物溶於300ml5N NaOH溶液中並於回流下加熱12小時。冷卻至50℃並與244ml 1N溴乙酸(於四氫呋喃中)混合。接著於50℃攪拌24小時。濃縮溶液至幹並經矽膠色譜分離[展開劑乙醇/濃氨水/水(4∶1∶1)]。主餾分濃縮後，經帶有離子交換劑的柱給出銨鹽，凍幹流出物。產量8.66克(理論值的62％)無色無定形粉末。分析(基於水校正)計算值C 47,44 H 5,62 N 9,76實測值C 47,40 H 5,69 N 9,71f)1，4-二-[1-羧基-2-(2-N，N-二-(羧甲基)-氨基乙基)-5，5-二(羧甲基)-2，5-二氮雜戊基]-苯[作為四鈉鹽]的二釓配合物8.5克(9.87mmol)例11e)標題化合物和3.58克(9.87mmol)氧化釓於80ml水中於80℃下攪拌30分鐘。冷卻至室溫後通過加入2N NaOH溶液調PH為7.2。於室溫下與一些活性炭攪拌30分鐘並接著過濾。濾液凍幹。產量12.41克(理論值的100％)無色無定形粉末。分析(基於水校準)計算值C 32,48 H 3,05 N 6,68 Gd 25,02 Na 7,31實測值C 32,43 H 3,11 N 6,63 Gd 24,96 Na 7,36g)1，4-二-[1-羧基-2-(2-N，N-二-(羧甲基)-氨基乙基)-5，5-二(羧甲基)-2，5-二氮雜戊基]-苯[作為四鈉鹽]的二鐿配合物8.5克(9.87mmol)例11e)標題化合物和3.89克(9.87mmol)氧化鐿於80ml水中80℃下攪拌4天。冷卻至室溫並通過加入2NNaOH溶液調節PH至7.2。於室溫下與一些活性炭攪拌30分鐘並接著過濾。凍幹濾液。產量12.72克(理論值的100％)無色無定形粉末。分析(基於水校準)計算值C 31,69 H 2,97 N 6,52 Yb 26,85 Na 7,14實測值C 31,43 H 3,10 N 6,48 Yb 26,71 Na 6,98h)1，4-二-[1-羧基-2-(2-N，N-二-(羧甲基)-氨基乙基)-5，5-二(羧甲基)-2，5-二氮雜戊基]-苯(作為六鈉鹽)的二錳(II)配合物8.5克(9.87mmol)例11e)的標題化合物和1.13克(9.87mmol)碳酸錳(II)在80ml水中於80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫並通過加入2N NaOH溶液調節PH至7.2。於室溫下與一些活性炭攪拌30分鐘並接著過濾。凍幹濾液。產量10.84克(理論值的100％)無色無定形粉末。分析(基於水校準)計算值C 37,18 H 3,49 N 7,65 Mn 10,00 Na 12,56實測值C 37,03 H 3,58 N 7,55 Mn 9,89 Na 12,40實施例12用於核醫療應用的造影劑的製備N，N』-二-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙基}-N，N』-二-{2-[N，N-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸的銦-111-配合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液將1.0mCi銦-111-氯化物於鹽酸中的1ml溶液調至pH為7.5。加入2.0毫克(2.0μmol)按例6g)製得的癸(十)酸，經膜過濾器過濾樣品並將濾液在一關閉的玻璃安瓿瓶中壓熱處理。溶液即可使用。分析該製得的樣品經Kieselgel-RP-18用磷酸鹽緩衝液通過HPLC藉助於γ射線探測儀顯示，配合物中含有實際100％的所應用活性。實施例13N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-2，7-二氨基辛二酸-N，N-二-(2-甲氧基乙基)-二醯胺的二鉿配合物a)2，7-二(苄氧基羰基氨基)辛二酸二甲酯9.45克(20mmol)2，7-二(苄氧基羰基氨基)辛二酸(P.M.Fis-cher等，TH 50，2277(1994))溶於100ml甲醇中並於0℃與14.6ml(200mmol)亞硫醯氯混合，接著於室溫下攪拌過夜。濃縮至幹並將殘餘物置於乙酸乙酯中。於0℃與飽和碳酸氫鈉溶液混合併分離有機相。各用50ml乙酸乙酯萃取水相三次，合併的有機相經碳酸鉀乾燥，過濾並濃縮。產量9.2克(理論值的91.9％)分析(基於無溶劑物質)計算值C 62,39 H 6,44 N 5,60 O 25,57實測值C 62,21 H 6,60 N 5,73b)2，7-二(苄氧羰基氨基)辛二酸-二-(2-甲氧基乙基)-二醯胺9.05克(18.1mmol)2，7-二(苄氧羰基氨基)辛二酸二甲酯於30ml乙醇中的溶液與6.79克(90.4mmol)2-甲氧基乙胺混合併回流沸煮14小時。接著徹底濃縮並且殘餘物經矽膠用二氯甲烷/甲醇色譜純化。濃縮含產物餾分後得到淺黃色油。產量9.1克(理論值的86.7％)分析(基於無溶劑物質)計算值C 61,42 H 7,22 N 9,55 O 21,82實測值C 61,28 H 7,42 N 9,62c)2，7-二氨基辛二酸-二-(2-甲氧基乙基)-二醯胺8.9克(15mmol)例13b)的二醯胺溶於30ml甲醇中並於室溫常壓下經0.9克Pd/C(10％)氫化兩小時。反應結束後濾去催化劑，殘餘物真空下濃縮至幹。產量4.3克(理論值的90％)黃色油分析(基於無溶劑物質)計算值C 52,81 H 9,50 N 17,59 O 20,10實測值C 52,68 H 9,62 N 17,33d)N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(苄氧基羰基甲基)-氨基]-乙基}-2，7-二氨基辛二酸-N，N」」-二-(2-甲氧基乙基)-二醯胺4.2克(13.2mmol)例13c)製得的化合物和24.9克(59.4mmol)N，N-二-[(苄氧基羰基)-甲基]-2-溴乙胺(M.wiUiams和Rapoport，J.Org.Chem.(有機化學雜誌)58，1151(1993))置於30ml乙腈中並與22ml2n磷酸鹽緩衝液(PH8.0)混合。混合物於室溫下強烈攪拌24小時，其中在2和8小時後用新鮮緩衝液替換水質磷酸鹽緩衝液相。接著在真空下蒸發有機相，殘餘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色譜純化。將含產物的餾分真空濃縮。產量17.6克(理論值的79.5％)無色油。分析(基於無溶劑物質)計算值C 67,37 H 6,86 N 6,69 O 19,09實測值C 67,19 H 6,92 N 6,74e)N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-2，7-二氨基辛二酸-N，N」」-二-(2-甲氧基乙基)-二醯胺的二鉿配合物將17.4克(10.4mmol)例13d)所述的辛(八)酯溶於80ml甲醇中並與62ml2n的NaOH溶液混合。回流下沸煮1.5小時，真空下除去甲醇並於60℃下繼續攪拌3小時。接著用濃鹽酸調PH至1，濃縮至幹，殘餘物用異丙醇攪拌。過濾後於真空下濃縮濾液得到無色油，將其吸收於80ml水中並與5.1克(20.8mmol)氫氧化鉿(按D.J.Williams等在J.Chem.Soc.Dalten Trans.2475，1992中的方法由氯氧化鉿八水合物製得)混合。回流下沸煮72小時，接著將水質溶液與3.5克活性炭一起攪拌並過濾，將濾液稍稍濃縮並凍幹。產量12.3克(理論值的90.7％)無色凍乾物。分析(基於無溶劑物質)計算值C 35,00 H 4,48 N 8,59 O 24,54 Hf 27,38實測值C 34,86 H 4,69 N 8,37 Hf 27,11實施例14N，N』-二-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-3-[(4-乙氧基)-苯基]-丙基}-N，N』-二-{2-[N，N-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸-N″″，N″-二-(2-甲氧基乙基)-二醯胺的二鈉鹽的二鐿配合物類似於例6a)所述的條件將內消旋-2，3-二氨基丁二酸-N，N』-二-(2-甲氧基乙基)-二醯胺，二乙酸鹽(例4a)化合物)轉化為內消旋-2，3-二-(苄基氨基)-丁二酸-N』，N』-二-(2-甲氧基乙基)-二醯胺，並且類似於例6b)所述條件用N，N-二-[(叔丁氧基羰基)-甲基]-2-溴乙胺二烷基化。根據例6c)所述的條件將烷基化產物氫解脫苄基化，接著用類似於例6d-6e製得的1-溴-2-[N，N-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-3-[(4-乙氧基)-苯基]-丙烷根據在例6f)中所給的條件二烷基化。這樣製得的辛(八)酯類似於例6g和6h所述條件水解並使用碳酸鐿轉化為標題化合物。分析(基於無水物質)計算值C 40,26 H 4,55 N 7,22 O 22,69 Na 2,96 Yb 22,31實測值C 40,30 H 4,53 N 7,09 O 22,77 Na 3,12 Yb 22,1權利要求
1.式I化合物，由增量(A)和(B)組成
其中增量A和B通過一取代基對R1和R1』、R2和R2』、R15和R15』、R1和R2』、R1』和R2、R1』和R15、R1和R15』、R2和R15』、R2』和R15相互連結，其中各連結取代基對代表雜環、亞苯基、C0-C30亞烷基或C7-C30亞芳烷基鏈，其任選地被1-4個羥基、C1-C6烷氧基、羧基或巰基取代和/或被1-6個氧原子、氮原子、硫原子、亞磺醯和/或磺醯基中斷，以及對於連結不需要的取代基R1、R1』、R15和R15』相互獨立地代表氫原子或任選地被1-4個羥基或巰基取代的C1-C6烷基，以及對於連結不需要的取代基R2和R2』相互獨立地代表氫原子、C1-C6烷基、基團-(CH2)nOH或-(CH2)nSH，其中n＝1或2，以及取代基R3和R3』相互獨立地代表氫原子、基團COOY、C0-C30亞烷基-或C7-C30亞芳烷基鏈，其任選地被1-4個羥基或C1-C6烷氧基取代和/或被1-6個氧原子、氮原子和/或硫原子中斷，或代表CONR5R6基團，其中R5和R6相互獨立地代表C1-C6烷基，其任選地被1-4個羥基或C1-C6烷氧基取代和/或被1-6個氧原子、氮原子和/或硫原子中斷，或與氮原子一起形成5或6元環，其任選地含有一個氧原子、另一醯化的氮原子或一個磺醯基和/或被1-3個羥基取代，以及取代基R4和R4』代表氫原子和/或C1-C6烷基，以及取代基R7-R14和R7』-R14』代表氫原子、苯基、C0-C30亞烷基-或C7-C30亞芳烷基鏈，其任選地被1-4個羥基、C1-C6烷氧基或巰基取代和/或被1-6個氧原子、氮原子和/或硫原子中斷，或取代基R7和R8，R7』和R8』或R9和R10以及R9』和R10』共同構成三-或四亞甲基基團，以及Y各代表氫原子和/或序數為21-32，37-39，42-51和57-83的元素的當量金屬離子，以及X和X』代表基團-OY，或-CONR5R6，其中Y、R5和R6具有所述含義，以及其與無機和/或有機鹼或胺基酸的鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其特徵在於Y代表氫原子。
3.根據權利要求1的化合物，其特徵在於至少兩個取代基Y代表序數為21-32、37-39、42-51和57-83的至少一種元素的當量金屬離子。
4.根據權利要求1的化合物，其特徵在於，增量(A)和(B)各經取代基對R1、R1』；R2、R2』；R15，R15』；R1、R2』或R1』、R2連結
5.根據權利要求1的化合物，其特徵在於，取代基對R2、R2』代表一直接鍵、C1-C30亞烷基鏈、C7-C30亞芳烷基鏈，其通過2個氧原子中斷，或代表亞苯基。
6.根據權利要求1的化合物，其特徵在於，取代基對R1、R1』代表被一個氧原子中斷的C2-C30亞烷基鏈。
7.根據權利要求1的化合物，其特徵在於，取代基對R1、R2』代表被一氧原子中斷的C7-C30亞芳烷基鏈。
8.包含權利要求1的至少一種配合物以及任選地含有蓋倫氏製藥常用助劑的診斷劑。
9.根據權利要求8的診斷或治療劑的製備方法。
10.根據權利要求1的化合物的製備方法，其中Y各代表序數為21-32、37-39、42-51和57-83的元素的當量金屬離子，其特徵在於，將其中Y為氫原子的權利要求1的式I化合物與所述序數的元素的金屬鹽或金屬氧化物反應。
11.根據權利要求1的至少一種金屬配合物用於NMR和/或X射線診斷。
12.根據權利要求1的至少一種金屬配合物用於放射診斷和/或放射治療。
13.權利要求1的金屬配合物，即N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸的四鈉鹽的二釓配合物。
14.權利要求1的金屬配合物，即N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，6-二氨基庚二酸的四鈉鹽的二釓配合物
15.權利要求1的金屬配合物，即3-{4-[2-[N，N-二-[2-[N』，N』-雙-(羧甲基)-氨基]-乙基]]-氨基-2-羧基乙基]-苯氧基}-2-{N-{2-[N』-[2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基]-N』-(羧甲基)-氨基]-乙基}-N-(羧甲基)-氨基}-丙酸的四鈉鹽的二鐿配合物。
16.權利要求1的金屬配合物，即N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸-N″』，N″″-二-(2-甲氧基乙基)-二醯胺的二鈉鹽的二釓配合物。
17.權利要求1的金屬配合物，即1，8-二-{4-[2-(N，N-二-(2-(N』，N』-二-(羧甲基)-氨基)-乙基)-氨基)-2-羧乙基]-苯氧基}-辛烷的四鈉鹽的二釓配合物
18.權利要求1的金屬配合物，即N，N』-二-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙基}-N，N』-二-{2-[N，N-二-[(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸的四鈉鹽的二鏑配合物。
19.權利要求1的金屬配合物，即3，6，9，15，18，21-六氮雜-10，14-二-羧基-3，6，9，15，18，21-六-(羧甲基)-12-氧雜-二十三烷-1，23-二酸的四鈉鹽的二釓配合物。
20.權利要求1的金屬配合物，即N，N，N』，N』-四-{2-[[N″-(羧甲基)]-N″-((N-甲基)-氨基甲醯基甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，6-二氨基庚二酸的二鏑配合物。
21.權利要求1的金屬配合物，即N，N，N』，N』-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-2-(羥甲基)-丙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸的四鈉鹽的二釓配合物。
22.權利要求1的金屬配合物，即3，6，11，14-四氮雜-3，14-二-(羧甲基)-6，11-二-[2-(N，N-二-(羧甲基)-氨基)-乙基]-8，9-二羥基-十六烷-1，16-二酸的二鈉鹽的二釓配合物。
23.權利要求1的金屬配合物，即1，4-二-{1-羧基-2-[2-N，N-二(羧甲基)氨基乙基]-5，5-二(羧甲基)-2，5-二氮雜戊基}-苯的四鈉鹽的二釓配合物。
24.權利要求1的金屬配合物，即1，4-二-{1-羧基-2-[2-N，N-二(羧甲基)氨基乙基]-5，5-二(羧甲基)-2，5-二氮雜戊基}-苯的四鈉鹽的二鐿配合物。
25.權利要求1的金屬配合物，即1，4-二-{1-羧基-2-[2-N，N-二(羧甲基)氨基乙基]-5，5-二(羧甲基)-2，5-二氮雜戊基}-苯的六鈉鹽的二錳配合物。
26.權利要求1的金屬配合物，即N，N』-二-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙基}-N，N』-二-{2-[N，N-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-內消旋-2，3-二氨基丁二酸的銦-111-配合物。
全文摘要
本發明涉及新的二聚DTPA衍生物、其金屬配合物、該配合物含有序數21-32、37-39、42-51和57-83的至少一種元素的離子，以及含該配合物的藥劑、它在NMR-和/或X射線診斷、放射診斷和放射治療中的應用，及其製備方法。
文檔編號C07C237/08GK1156442SQ95194571
公開日1997年8月6日 申請日期1995年8月8日 優先權日1995年8月8日
發明者W·克勞斯, F-K·梅爾, M·鮑爾, W-R·普雷斯, G·舒曼-傑姆皮裡, J·普拉特澤克, H·施米特-威利克 申請人:舍林股份公司