生產2-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)取代的吡啶類化合物的中間體的製作方法

2023-07-10 19:05:51 5

專利名稱：生產2-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)取代的吡啶類化合物的中間體的製作方法
技術領域：
本發明是1998年1月29日遞交的申請號為98802392.X的專利申請的分案申請。
本發明涉及具有氧化氮合成酶(NOS)抑制劑活性的某些2-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)取代的吡啶類化合物，含有它們的藥物組合物及它們在治療和預防中樞神經系統疾病、炎性疾病、膿毒性休克及其它疾病中的用途。
NOS存在三種已知的同種型，即一種誘導型(I-NOS)和兩種組成型，它們分別被稱為神經元NOS(N-NOS)和內皮NOS(E-NOS)。在不同刺激作用下，這些酶都進行精氨酸向瓜氨酸的轉化，同時產生一個分子的氧化氮(NO)。據信NOS產生的過量的氧化氮(NO)在哺乳動物中一些疾病和病症的病理中起一定作用。例如，認為I-NOS產生的NO在發生系統性低血壓的疾病如中毒性休克和用某些細胞因子的治療中起一定作用。現已發現用細胞因子如白介素1(IL-1)、白介素2(IL-2)或腫瘤壞死因子(TNF)治療的癌症病人由於巨噬細胞產生的NO患有細胞因子誘發的休克和高血壓，即誘導型NOS(I-NOS)，見「化學工程通訊」(Chemical EngineeringNews)，Dec.20，p.33，(1993)。I-NOS抑制劑可逆轉此現象。據信I-NOS還在中樞神經系統疾病如局部缺血的病理中扮演一定角色。例如，已證明抑制I-NOS減輕了鼠的腦缺血，見「美國生理雜誌」(Am.J.Physiol.)，268，p.R286(1995)。「歐洲藥理雜誌」(Eur.J.Pharmacol.)，273，p.15-24(1995)中報告了通過任選性抑制I-NOS可抑制佐劑誘發的關節炎。
N-NOS產生的NO在諸如腦缺血等疾病、疼痛和阿片耐受性中扮演一定角色。例如，在大鼠體內，在近中腦動脈閉塞術後N-NOS的抑制降低了栓塞量，見「腦血流代謝雜誌」(J.Cerebr.Blood FlowMetab.)，14，P.924-929(1994)。還表明N-NOS抑制對抗感受傷害是有效的，在福馬林誘導的舔後爪和醋酸誘導的腹部收縮實驗的後期中的活性就是佐證，見「英國藥理雜誌」(Br.J.Pharmacol.)，110，p.219-224(1993)。最後，「神經精神藥理學」(Neuropsychopharmacol.)，13，p.269-293(1995)報告了在嚙齒類動物中通過抑制N-NOS降低了鴉片戒斷症狀。
其它NOS抑制劑和它們作為藥物在治療中樞神經系統疾病和其它疾病中的用途，參見1996年12月6日申請的美國臨時專利申請60/032,793和1996年3月29日申請申請的美國臨時專利申請60/014,343。
發明概述本發明涉及下式的化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨立地選自氫原子、滷素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C10)烷氧基烷基；而G選自氫原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C3)烷基、氨基羰基-(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷基氨基羰基-(C1-C3)烷基-、二-[(C1-C3)烷基]氨基羰基-(C1-C3)烷基-和N(R3)(R4)(C0-C4)烷基，其中R3和R4獨立地選自氫原子、(C1-C7)烷基、四氫萘和芳烷基，其中所述芳烷基的芳基部分是苯基或萘基而烷基部分是直鏈或支鏈的並含1至6個碳原子，其中所述(C1-C7)烷基和所述四氫萘及所述芳烷基的芳基部分可被一個至三個取代基，優選零至二個取代基任選性取代，這些取代基獨立地選自滷素、硝基、羥基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；或者，R3和R4與它們連接的碳原子一起形成哌嗪、哌啶、氧雜環丁烷或吡咯烷環，或形成飽和或不飽和的氮雜雙環系統，該系統含6至14個環成元，其中1至3個為氮原子，其中0至2個為氧原子，而其餘的為碳原子；其中所述哌嗪、哌啶、氧雜環丁烷和吡咯烷環及所述氮雜雙環系統可被一個或多個取代基，優選零至二個取代基任選性取代，這些取代基獨立地選自(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[二-(C1-C6)烷基]氨基、被苯基取代的含1至4個環氮原子的5至6元雜環、苯甲醯基、苯甲醯基甲基、苄基羰基、苯基氨基羰基、苯乙基和苯氧基羰基，其中上述任一取代基的苯基部分可被一個或多個取代基，優選零至二個取代基任選性取代，所述取代基獨立地選自滷素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF3和OCF3；其中所述哌嗪、哌啶、氧雜環丁烷和吡咯烷環及所述氮雜雙環系統可在NR3R4環的氮原子上或這些環上有鍵合位點的其它原子上連接-(C0-C4)烷基-O-(其中所述-(C0-C4)烷基-O-的氧原子是式I結構所示的氧原子)；或G是式A的基團 其中Z是氮原子或CH，n是0或1，q是0、1、2或3而p是0、1或2；其中上述式I結構描述的2-氨基哌啶環可任選性地被下式代替 或
本發明還涉及式I化合物的可藥用酸加成鹽。用來製備本發明上述鹼性化合物的藥用酸加成鹽的酸為可形成無毒酸加成鹽，即含藥學可接受陰離子的鹽的那些酸，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1，1-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
除非另行說明，本文中術語「烷基」包括飽和的單價烴基團，該基團含直鏈、支鏈或環殘基或它們的結合形式。
本文中術語「一個或多個取代基」指取代基的數目，該數目等於一個至根據鍵合位點數目得到的取代基可能的最大數目。
除非另行說明，本文中術語「滷素」包括氯、氟、溴和碘。
本發明化合物的例子為式I的化合物及其藥用鹽，其中G是N(R3)(R4)(C0-C4)烷基而N(R3)(R4)是氨基、二甲基氨基、甲基苄基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基或下列基團之一
式I的優選化合物包括中R2是氫原子而R1是(C1-C3)烷氧基並在式I吡啶環的鄰位的那些。
本發明的其它實施方案涉及其中G是上述式A基團的式I化合物，其中Z是氮原子。
本發明的另一實施方案涉及其中R1和R2獨立地選自(C1-C2)烷氧基的式I化合物。
本發明的另一實施方案涉及其中G是上述式A基團的式I化合物，其中Z是氮原子，p和n是1而q是2。
本發明的另一實施方案涉及存在上述式I中描述的2-氨基吡啶環的式I化合物。
本發明還涉及用於治療或預防哺乳動物包括人的如下病症的藥物組合物，這些病症選自偏頭痛、炎性疾病(如哮喘、牛皮癬、溼疹、關節炎)、中風、急性和慢性疼痛、血容量減少性休克、外傷性休克、再灌注性損傷、局限性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、多發性硬化症、與AIDS有關的痴呆、神經變性疾病、神經元毒性、早老性痴呆、化學品依賴及成癮(例如，對藥物、酒精和尼古丁的依賴)、嘔吐、癲癇症、焦慮、精神病、腦外傷、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、嗎啡誘發的耐受和戒斷症狀、炎性腸疾病、骨關節炎、類風溼性關節炎、排卵、擴張性心肌病、急性脊柱損傷、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病和癌症，該組合物含有治療或預防這些病症有效量的式I或其可藥用鹽及藥用載體。
本發明還涉及治療或預防哺乳動物包括人的病症的方法，這些病症選自偏頭痛、炎性疾病(如哮喘、牛皮癬、溼疹、關節炎)、中風、急性和慢性疼痛、血容量減少性休克、外傷性休克、再灌注性損傷、局限性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、多發性硬化症、與AIDS有關的痴呆、神經變性疾病、神經元毒性、早老性痴呆、化學品依賴及成癮(例如，對藥物、酒精和尼古丁的依賴)、嘔吐、癲癇症、焦慮、精神病、腦外傷、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、嗎啡誘發的耐受和戒斷症狀、炎性腸疾病、骨關節炎、類風溼性關節炎、排卵、擴張性心肌病、急性脊柱損傷、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病和癌症，該方法包括給所述哺乳動物使用治療或預防這些病症有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發明還涉及抑制哺乳動物包括人的氧化氮合成酶的藥物組合物，其中含有NOS抑制有效量的式I化合物或其可藥用鹽及藥用載體。
本發明還涉及抑制哺乳動物包括人的NOS的方法，該方法包括給所述哺乳動物使用NOS抑制有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發明還涉及用於治療或預防哺乳動物包括人的如下病症的藥物組合物，這些病症選自偏頭痛、炎性疾病(如哮喘、牛皮癬、溼疹、關節炎)、中風、急性和慢性疼痛、血容量減少性休克、外傷性休克、再灌注性損傷、局限性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、多發性硬化症、與AIDS有關的痴呆、神經變性疾病、神經元毒性、早老性痴呆、化學品依賴及成癮(例如，對藥物、酒精和尼古丁的依賴)、嘔吐、癲癇症、焦慮、精神病、腦外傷、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、嗎啡誘發的耐受和戒斷症狀、炎性腸道疾病、骨關節炎、類風溫性關節炎、排卵、擴張性心肌病、急性脊柱損傷、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病和癌症，該組合物含有NOS抑制有效量的式I或其可藥用鹽及藥用載體。
本發明還涉及治療或預防哺乳動物包括人的病症的方法，這些病症選自偏頭痛、炎性疾病(如哮喘、牛皮癬、溼疹、關節炎)、中風、急性和慢性疼痛、血容量減少性休克、外傷性休克、再灌注性損傷、局限性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、多發性硬化症、與AIDS有關的痴呆、神經變性疾病、神經元毒性、早老性痴呆、化學品依賴及成癮(例如，對藥物、酒精和尼古丁的依賴)、嘔吐、癲癇症、焦慮、精神病、腦外傷、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、嗎啡誘發的耐受和戒斷症狀、炎性腸疾病、骨關節炎、類風溼性關節炎、排卵、擴張性心肌病、急性脊柱損傷、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病和癌症，該方法包括給所述哺乳動物使用NOS抑制有效量的式I化合物或其藥用鹽。
式I化合物具有手性中心並因此可存在不同的對映體和非對映體。本發明涉及式I化合物的所有光學異構體和所有立體異構體及其混合物，並涉及含有它們的上述所有藥物組合物和使用它們的上述所有治療方法。
上述式I包括與所述化合物等同，但是實際上其中一個或多個氫原子、碳原子或其它原子被其同位素代替的化合物。這些化合物可在藥物動力學研究和結合實驗中用作研究和診斷工具。
本發明還涉及下式的化合物 其中R1、R2和G定義如式I化合物，而P是氮原子的保護基如三苯甲基、乙醯基、苯甲醯基、三甲基乙醯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或其它的適當的氮原子保護基，且其中P可與被保護的氮原子形成環，此時如上所示的氮原子上方的氫原子不存在。
這些化合物用作合成式I的藥物活性化合物的中間體。
本發明還涉及下式的化合物 其中R1、R2和P定義如上而Y是氟或苄氧基。這些化合物用作合成式I的藥用化合物的中間體。
發明詳述式I的化合物可按照下列反應方案和討論製備。除非另行說明，下面的反應方案和討論中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9及結構式I定義如上。
方案1
方案1(續)
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案7(續)
方案8
方案9
方案1闡明了式I化合物的製備方法，其中G是氫原子，R1是-OR，其中R是(C1-C6)烷基，且R2是氫原子。在方案1中這些化合物稱為式「IA」化合物。
在方案1中，式II的化合物與過量的碳酸鉀和1當量的甲苯磺醯氯在丙酮中反應，反應溫度為約0至約80℃，優選反應混合物的回流溫度。再將式RX的化合物，其中R是(C1-C6)烷基而X是碘、氯或溴，加入到此反應混合物中，並將此混合物在約0至約80℃，優選在此混合物的回流溫度下反應。此反應得到式III的化合物。然後，通過與氫氧化鉀在乙醇中用水作溶劑進行反應將式III化合物轉變為相應的式IV化合物。此反應可在室溫至約此反應混合物的回流溫度下進行。優選將此反應混合物加熱至回流並在此溫度下反應。
然後式IV的化合物與碳酸鉀和苄基溴在丙酮中、在溫度約室溫至約80℃下反應，生成相應的式V的化合物。優選該反應在回流溫度左右進行。將所得式V化合物與丁基鋰在四氫呋喃(THF)中在約-78℃下反應，接著加入硼酸三乙酯並將此反應混合物加溫至室溫，得到相應的式VI的苯基硼酸衍生物。
將式VI的苯基硼酸衍生物與2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶(VII)、碳酸鈉和四(三苯基膦)鈀(O)在乙醇/水或THF/水中，在約室溫至約此反應混合物的回流溫度下，優選在約回流溫度下，反應得到相應的式VIII化合物。或者，式VII的反應物可被下式的另一種化合物代替 其中P是氮原子保護基如三苯甲基、乙醯基、苄基、三甲基乙醯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氯乙氧羰基或其它適宜的氮原子保護基，而當P是與保護的氮原子形成環的保護基時，如P＝2，5-二甲基吡咯基，結合在被保護的氮原子上的氫原子不存在。這些保護基是本領域技術人員熟知的。上述式VIIA化合物有商業供應，在科技文獻中已知或用熟知的方法和試劑容易製備。
通過將這些化合物與甲酸銨在水或低級醇溶劑中，或在一種或多種這些溶劑的混合物中，在約室溫至約此反應混合物的回流溫度下反應，可除去式VIII化合物的苄基取代基。該反應優選在約20％氫氧化鈀/碳的存在下在回流溫度下進行。通過將其與羥基胺在選自水、低級醇和這些溶劑的混合物中在約室溫至約此溶劑的回流溫度下，優選在約回流溫度下反應，所得式IX化合物再轉變為所需式IA化合物。
方案1的方法還可用來製備R1和R2不是上述特別說明和在方案流程中描繪的那些的式I化合物。這可按如下完成用下式的化合物作為起始物，然後進行如上所述的系列反應，即方案1表示的反應IV→V→VI→VII→VIII→IX→TA。
方案2闡明了將其中G是氫原子的式I化合物製備為相應的G不是氫原子的式I化合物的方法。
在方案2中，式IA化合物可通過將其與式GX所化合物(其中X是碘、氯或溴，而G是CH2CH2NR3R4)和碳酸鉀在二甲基甲醯胺(DMF)或丙酮中在約室溫至約此混合物的回流溫度下，優選在約回流溫度下反應，轉變為相應的式IC化合物。式IC化合物還可如方案2所示按如下形成先製備相應的式IB化合物，如果需要再將它們轉變為相應的式IC化合物。式IB化合物可通過將相應的式IA化合物與式GX化合物(其中X定義如上，而G是CH2C(＝O)NR3R4)和碳酸鉀在DMF或丙酮中在約室溫至約此混合物的回流溫度下反應形成。此反應也優選在約回流溫度下進行。
所得式IB化合物可通過將它們與氫化鋰鋁和氯化鋁在THF溶劑中反應，或通過與硼烷在THF中反應轉變為相應的式IC化合物。還可使用其它氫化鋁還原劑，如二異丁基氫化鋁。也可使用乙硼烷。此反應一般在室溫至約此反應混合物的回流溫度下進行，並優選在回流溫度下進行。其它適宜的溶劑包括其它有機醚如乙醚、二噁烷和甘醇二甲醚。THF是優選的溶劑。
方案3闡明了如何製備與方案1方法中描述的相比帶有不同取代基R1和R2的某些式I化合物。這些化合物通過類似於方案1所述的方法製備，不同的是方案1的方法中化合物VI的合成用方案3所述的合成代替。具體地講，當R2是氫原子而R1是鄰位氟原子時，用類似於方案1中將式V化合物轉變為式VI化合物的方法將式X化合物轉變為相應的苯基硼酸。所得苯基硼酸在方案3中稱為化合物VIA。同樣，如方案3所示，R1和R2都是甲基並相對於哌啶環都是鄰位的式I化合物，可通過將如方案3所示的式XI化合物轉變為相應的命名為VIB的苯基硼酸衍生物，其方法類似於方案1中式V化合物轉變為式VI化合物的方法。用類似於方案1所示的方法，再將式VIA和VIB化合物轉變為所需的相應的式I化合物。
方案4舉例說明了G是NR3R4且NR3R4形成N-甲基吡咯啉-2-基環的式I化合物的製備方法。可以用類似的方式製備G是NR3R4且NR3R4形成其它含氮環的化合物。在方案4中，將式ID的化合物與3-甲磺醯氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯反應生成式XII化合物。其它氮原子保護基如-C(＝O)OCH2C6H5和COOR(其中R是苄基、苯基、叔丁基或類似基團)可用來保護吡咯烷氮原子。另外，甲磺醯基離去基團可用其它適宜的離去基團代替。優選向此反應混合物中加入催化劑量的四丁基碘化銨(TBAI)。此烷基化反應一般在鹼金屬醇鹽，優選叔丁醇鉀的存在下，在高沸點極性有機溶劑如二甲基亞碸(DMSO)或DMF，優選DMSO中進行。此反應溫度為約50℃至約100℃，並優選約100℃。
將式XII化合物還原得到式IF化合物。此還原反應優選用氫化鋰鋁作為還原劑並用四氫呋喃(THF)或其它有機醚(如乙醚或甘醇二甲醚)作溶劑完成。還可使用其它其它氫化鋁還原劑，如二異丁基氫化鋁。也可使用乙硼烷。上述反應一般在約室溫至約此反應混合物的回流溫度下，優選在回流溫度下進行。
如方案5所示，用1-(2-氯乙基)-吡咯烷將式ID化合物烷基化得到式IE化合物。此反應一般在鹼如碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉，優選碳酸銫的存在下，在溶劑如丙酮、DMSO或乙腈，優選丙酮中，在約室溫至約回流溫度，優選在約回流溫度下進行。
NR3R4不形成環的式I化合物還可通過方案5所示的方法及上述形成式IE化合物的方法來製備。方案5中描述的結構式IG，包括這些化合物。
方案6說明了製備用於上述方案1和3所述合成反應的苯基硼酸中間體的方法，其中此苯基硼酸的苯環上帶有環烷基取代基。這些中間體可用於方案1和3的方法中形成R1和R2之一或兩者都是環烷基的式I化合物。在方案6中，將式XIII化合物在金屬鎂的存在下，在THF或乙醚中回流約8小時，之後向此反應混合物中加入環丁酮。此反應得到式XIV化合物。用如氫氣和10％鈀/碳在低級醇溶劑如乙醇中，在約室溫的溫度下，將式XIV化合物還原得到相應的式XV化合物。
式XV化合物與苄基溴在鹼如碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鈉的存在下，在溶劑如丙酮、二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷中，在約室溫至約此反應混合物的回流溫度，優選約回流溫度下反應，得到相應的式XVI化合物。
上述步驟中形成的式XVI化合物再與N-溴代琥珀醯亞胺和矽膠在氯代烴溶劑如四氯化碳、二氯甲烷或氯仿中進行溴化。此反應一般在室溫進行。然後可將此反應中製備的式XVII化合物以下述方法轉變為式XVIII的苯基硼酸衍生物。首先，式XVII化合物在溶劑如THF中冷卻至約-78℃至約-70℃，之後加入正丁基鋰。將此反應混合物攪拌約1小時後，加入硼酸三乙酯並將此混合物再攪拌1-3小時。可通過本領域技術人員熟知的方法(如用氯化銨停止反應，加入水，再加入濃鹽酸，然後用乙酸乙酯萃取)再將苯基硼酸中間體分離。
方案7舉例說明了製備G是鏈烯基的式I化合物的方法，以及製備G是氫原子而R2是烷基或鏈烯基的式I化合物的方法。在方案7中，用與方案5中將式ID化合物轉變為式IG類似的烷基化反應將式IA化合物轉變為相應的式IH化合物。將所得式IH化合物加熱至230℃生成相應的式IJ和IK。將式IJ和IK化合物用本領域技術人員熟知的方法(如在約室溫在10％鈀/碳的存在下，在乙醇中用氫氣，壓力為50磅每平方英寸)氫化分別得到相應的烷基衍生物IL和IM。用方案2、4和5描述的任何烷基化方法，並使用適宜的烷基化試劑，將式IL和IM(其中G是氫原子)的化合物烷基化，得到相應的其中G不是氫原子的所需化合物。
方案8說明了製備G是NR3F4(C0-C4)烷基的式I化合物的另一種方法。在方案8中，式XIX化合物與溴在乙酸中在約0至約60℃，優選在約室溫下反應。此反應製備的相應化合物在氟取代基的對位有溴取代基，然後可轉變為相應的式XX的硼酸衍生物，如合成式VI化合物(方案1)和XVIII化合物(方案6)中所述。
如上述式VIII化合物(方案1)的合成，加入2，5-二甲基吡咯烷基保護基得到相應的式XXI化合物。然後，將此式XXI化合物與式R3R4NOH化合物和鹼金屬氫化物，優選氫化鈉，在極性有機溶劑如DMF或DMSO，優選DMF中，在溫度為約50至約110℃，優選在約100℃反應，形成的化合物相對於相應的所需式IN化合物，但是存在2，5-二甲基吡咯烷基保護基。如上述式IA化合物的製備(方案1)除去保護基得到所需的式IN化合物。
方案9說明了G是任選性取代的吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基的式I化合物的合成方法。在方案9中，式IA化合物與下式化合物、
三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或其它水溶性偶氮二羧酸酯在THF中在標準Mistsunobo反應條件下反應。一般來說，反應物在約0℃混合，再升溫至室溫。(如果在終產物式IP中需要吡咯烷氮原子上的取代基是甲基以外的烷基，則可通過將式XXIII的BOC基團替換為式-C(＝O)R的基團，其中R是所需的烷基)。
上述反應形成的式XXII化合物(或相應的-C(＝O)R保護的化合物)可通過還原轉變為所需的式IP的產物(或類似的化合物，其中結構IP中描述的甲基取代基被其它烷基代替)。此還原反應可通過將上述反應中的產物與氫化鋰鋁和氯化鋁在THF反應或與硼烷在THF中反應完成，如式IC化合物的形成所述。
式IP的吡咯烷氮原子上的烷基取代基被氫原子代替的相應的式I化合物，可通過式XXII化合物(或XXII的烷基類似物，如上所述)與三氟乙酸或氫氯酸在溶劑如二噁烷或乙醚，優選二噁烷中，在約0至約此反應混合物的回流溫度下，優選在約回流溫度下反應製備。
用於方案1-9的方法中的起始物(其合成沒有在上文描述)有商業供應，或是本領域已知的，或用本領域技術人員顯而易見的方法由已知化合物容易製備。
在上文實驗部分中未具體描述的其它式I化合物的製備，可結合使用上述反應來完成，這對本領域技術人員來說是顯而易見的。
上面討論或說明的每個反應中，除非另行說明，其反應壓力是不嚴格規定的。一般壓力為約0.5個大氣壓至約5個大氣壓是可接受的，並為了方便優選常壓，即約1個大氣壓。
式I化合物(「本發明的活性化合物」)是鹼性的，能與多種無機和有機酸形成大量不同的鹽。雖然這些鹽用來給動物使用時必須是可藥用的，但是實踐中常需要先從反應混合物中以非藥用鹽的形式分離出式I化合物，然後再通過用鹼性試劑處理簡單地將該鹽轉變為游離鹼化合物，隨後將此游離鹼轉變為藥用酸加成鹽。通過用基本等當量的所選無機酸或有機酸在含水溶劑或適宜的有機溶劑如甲醇或乙醇中反應，會容易地製備本發明的活性鹼性化合物的酸加成鹽。小心地蒸除溶劑後，會容易地得到所需的固體鹽。
本發明的活性化合物及其可藥用鹽用作NOS抑制劑，即它們具有抑制哺乳動物體內NOS酶的能力，並因此能在治療患病哺乳動物的上述紊亂和疾病中以治療劑的形式發揮作用。
本發明的活性化合物及其可藥用鹽可通過口服、非腸道或局部途徑給藥。一般來說，這些化合物最好以約0.01至約250mg每天的劑量以單劑量或可分劑量(即每天1至4個劑量)的形式給藥，但是需要根據物種、體重和接受治療的患者的病症以及所選具體給藥途徑作適當變化。然而，約0.07mg至約21mg每千克體重每天的劑量水平是最適合的。雖然如此，要根據接受治療的動物種類及其個體對所述藥物的反應、以及所選藥物製劑的類型和進行給藥的時間和間隔，作適當變化。有時，比上述範圍低的劑量水平可能更合適，而有時在不引起任何有害的副作用的前提下可使用更大的劑量，條件是如此大的劑量先分為一天中若干小的給藥劑量。
本發明的活性化合物可單獨給藥或與藥用載體或稀釋劑混合通過上述三種途徑的任何一種給藥，並且此給藥可以單劑量或多劑量的形式進行。更具體地講，本發明的新的治療劑可以以多種不同的劑型給藥，即它們可與多種藥用惰性載體混合成為片劑、膠囊、錠劑、糖錠、硬糖果、散劑、噴霧劑、霜劑、軟膏、栓劑、凝膠、膠體、糊劑、洗劑、油膏、水性混懸劑、注射液、酏劑和糖漿等。這些載體包括固體載體或填充劑，滅菌含水介質和多種無毒有機溶劑等。此外，口服藥物組合物可被適當地增甜和/或矯味。一般，本發明治療有效量的化合物在這些劑型中存在的濃度為約5.0％至約70％(重量)。
對於口服給藥，含多種賦形劑如微晶纖維素、枸櫞酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣和甘油的片劑可以同時使用多種崩解劑如澱粉(並優選玉米、馬鈴薯和木薯澱粉)、藻酸和某些複合矽酸鹽，以及制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石經常用於製備片劑。類似的固體組分也可在明膠膠囊中用作填充劑；優選的這類物質還包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。當水性混懸劑和/或酏劑用於口服給藥時，活性成分可與多種增甜或矯味劑、著色物質或染料混合，並且如果需要可使用乳化劑和/或助懸劑並同時使用稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各種混合形式。
對於非腸道給藥，可使用本發明活性化合物存在於芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液。如果需要，此含水溶液應適當緩衝(優選pH大於8)並先使液體稀釋劑等滲。這些水性溶液適於靜脈注射。油性溶液適於關節內、肌肉內及皮下注射。用本領域技術人員熟知的標準藥學技術會容易地完成所有這些溶液在無菌條件下的製備。
此外，當治療皮膚炎性疾病，也可典型地使用本發明的活性化合物，並且可通過霜劑、凝膠、膠體、糊劑、帖劑、軟膏等方式，按照標準製藥實踐來完成。
式I化合物抑制NOS的能力可用文獻中描述的方法證明。可用Schmidt等在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.265-369(1991)中及Pollock等在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.10480-10484(1991)中描述的方法確定式I化合物抑制內皮NOS的能力。用Schmidt等在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.265-369(1991)中及Garvey在J.Biol.Chem.269，pp.26669-26676(1994)中描述的方法測定式I化合物抑制誘導型NOS的能力。用Bredt和Snyder在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87，682-685(1990)中描述的方法確定式I化合物抑制神經元NOS的能力。
按照上述方法實驗了下文中實施例1和2的標題化合物，它們都以IC50＜10μM抑制誘導型或神經元NOS。
本發明通過下列實施例進一步說明。但是，應該理解本發明不受限於這些實施例的具體細節。熔點未校正。質子核磁共振譜(1H HMR)和C13核磁共振譜在氘代氯仿(CDCl3)或在CD3OD或CD3SOCD3溶液中檢測而峰位以低場於四甲基矽烷的每百萬份數(ppm)表示。峰形表示如下s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，寬峰。
實施例14-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基苯酚A.甲苯-4-磺酸，4-溴-3-甲氧基-苯基酯在氮氣氛下，在300ml丙酮中，將7.00g(37.4mmol)4-溴間苯二酚和 32.76g(237.0mmol)碳酸鉀混合，然後加入6.246g(37.04mmol)對甲苯磺醯氯。攪拌下，將此反應回流16小時，此時加入5.96ml(96.29mmol)碘甲烷。將此溶液在45℃加熱48小時。將此反應混合物冷卻，用300ml乙醚稀釋，通過Celite墊過濾，並真空濃縮得到13.0g粗品，為桔黃色油狀物，將其在400g矽膠60(EM Science)上用4∶1己烷∶乙酸乙酯進行層析純化得到10.10g(76％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.93(s-6H)，2.30(s-3H)，3.57(s-3H)，6.88(s-2H)，7.47(d-1H)，7.62(dd-1H)，8.17(d-1H).
B.4-溴-3-甲氧基苯酚在氮氣氛下，將步驟A得到的標題化合物10.0g(27.99mmol)溶解在含300ml乙醇和300ml水的溶液中。向此溶液中加入21.0g(318mmol)氫氧化鉀並將所得溶液加熱回流2小時。將此反應冷卻並真空濃縮至約150ml並用乙酸中和。用乙醚(3×200ml)萃取此溶液。將合併的萃取物用飽和碳酸鈉(2×400ml)，然後用3％氫氧化鉀(KOH)(4×100ml)洗滌。用濃鹽酸(HCl)將水層酸化並用乙醚(3×200ml)萃取。用鹽水(1×200ml)洗滌有機萃取物，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮得到4.60g(81％)所需酚，該酚放置後結晶。用己烷/乙醚重結晶得到3.7g標題化合物，為白色結晶產物。
1H NMR(CDCl3)δ1.92(s-6H)，2.31(s-3H)，6.89(s-2H)，7.47(d-1H)，7.63(dd-1H)，8.18(d-1H).
C.4-苄氧基-1-溴-2-甲氧基苯在氮氣氛下，在50ml丙酮中，將3.689g(18.17mmmol)4-溴-3-甲氧基苯酚和7.533g(54.51mmol)碳酸鉀混合，然後加入2.38ml(19.99mmol)苄基溴。攪拌下，將此反應回流16小時並真空濃縮。在乙酸乙酯和水之間分配固體殘餘物。用乙酸乙酯(1×200ml)萃取水層並用1M氫氧化鈉(NaOH)(2×100ml)和鹽水(1×100ml)洗滌合併的有機萃取物，並用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到5.38g(100％)粗品，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.37(s-9H)，1.93(s-6H)，2.32(s-3H)，6.08(bs-1H)，6.96(s-2H)，7.31(m-2H)，7.89(m-1H).
D.4-苄氧基-2-甲氧基-苯基硼酸在氮氣氛下，在75ml無水THF中，加入5.38g(18.35mmol)4-苄氧基-1-溴-2-甲氧基苯。將此溶液冷卻至-78℃並滴加8.07ml(20.19mmol)2.5M丁基鋰溶液，並將溫度維持在低於-70℃。在-78℃將此反應混合物攪拌1.5小時，此時加入3.43ml(20.19mmol)硼酸三乙酯。將此反應再在-78℃攪拌2.5小時。用50ml飽和氯化銨(NH4Cl)停止反應並升溫至室溫。向此溶液中加入水(100ml)，用1M HCl將pH調節至5.0並用乙酸乙酯(2×200ml)萃取所得溶液。將合併的萃取物用鹽水(1×100ml)洗滌並用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到粗品，為粉紅色固體，用乙酸乙酯/己烷重結晶得到2.68g(57％)4-苄氧基-2-甲氧基-苯基硼酸，為米色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(s-9HH)，1.93(s-6H)，2.31(s-3H)，4.10(bs-2H)，5.57(bs-1 H)，6.50(d-1H)，6.77(d-1H)，6.92(s-2H)，7.10(dd-1H).
E.2-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶在氮氣氛下，將2.53g(10.07mmol)2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶、2.60g(10.07mmol)4-苄氧基-2-甲氧基-苯基硼酸、4.27g(40.30mmol)碳酸鈉和292mg四(三苯基膦)鈀(O)(0.25mmol)在27ml乙醇和3ml水中混合。將此溶液回流18小時，此時將此反應混合物真空濃縮。將所得黃色殘餘物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之間分配。用乙酸乙酯(200ml)再萃取水層並將合併的有機萃取物用鹽水(1×200ml)洗滌並用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到粗品，為黃色油狀物，將其放置結晶。將此固體用無水乙醇重結晶得到3.10g(80％)所需產物，為黃褐色固體。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(t-6H)，1.33(s-9H)，1.57(m-4H)，1.98(s-6H)，2.32(s-3H)，3.30(m-1H)，4.18(bs-1H)，5.30(bs-1H)，6.39(d-1H，6.68(d-1H，6.92(s-2H)，7.20(dd-1H).
13C NMR(CDCl3)10.13，20.25，21.05，26.61，28.03，55.29，80.03，110.77，117.19，127.69，128.11，120.80，135.79，136.09，136.57，144.30，153.60F.4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基苯酚在氮氣氛下，將3.10g(8.063mmol)2-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶和15.25g(241.9mmol)甲酸銨在100ml甲醇中混合。將所得漿回流2小時，此時將此反應混合物冷卻至室溫並通過0.2μM尼龍膜，並再用一些甲醇洗滌此殘餘物。將有機溶液真空濃縮並將所得黃色殘餘物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)中分配。再用乙酸乙酯(200ml)萃取水層，並用鹽水(1×200ml)洗滌合併的有機萃取物，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到2.011g(85％)所需苯酚，為黃褐色固體。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(t-6H)，1.60(m-4H)，1.98(s-6H)，2.30(s-3H)，3.08(m-3H)，3.22(m-1H)，6.39(d-1H)，6.61(d-1H)，6.82(dd-1H)，6.95(s-2H)G.4-(6-氨基-吡啶-2-基)3-甲氧基苯酚在氮氣氛下，將5.92g(20.11mmol)苯酚和16.77g(241.3mmol)羥胺鹽酸鹽在120ml乙醇和20ml水中混合。將所得混合物回流16小時，此時將此反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將所得黃色殘餘物在乙酸乙酯(200ml)和稀碳酸氫鈉(200ml)之間分配。再用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水層，用鹽水(1×200ml)洗滌合併的有機萃取物，並用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到粗品，為棕色油狀物，將其在300g矽膠60(EM Science)上用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫進行層析純化得到4.20g(97％)產物，為黃色泡沫，將其用乙酸乙酯/己烷重結晶得到標題化合物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t-6H)，1.33(t-3H)，1.98(s-6H)，2.00(m-4H)，2.20(m-2H)，2.32(s-3H)，2.88(q-2H)，4.08(m-1H)，6.93(m-3H)，7.18(dd-1H)，7.42(d-1H)實施例26-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺在氮氣(N2)氛下，在30ml丙酮中，將200mg(0.92mmol)苯酚和383mg(2.78mmol)碳酸鉀混合，然後加入146mg(1.017mmol)N-(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽。將此反應回流16小時並真空濃縮。將固體殘餘物在乙酸乙酯和1M氫氧化鈉(NaOH)之間分配。用乙酸乙酯(1×200ml)萃取水層，並用1M NaOH(2×100ml)和鹽水(1×100ml)洗滌合併的有機萃取物，並用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到粗品，將其在75g矽膠60(EM Science)上用9∶1∶0.1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫進行層析純化得到165mg(62％)產物，為米色固體。將部分標題化合物溶解於乙酸乙酯中並加入用HCl飽和的乙酸乙酯溶液來製備標題化合物的50mg相應的鹽酸鹽。
實施例36-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶基-2-胺
A.3-氟-6-溴-鄰二甲苯向裝有N2入口的100ml圓底燒瓶中加入2.50ml(20mmol)3-氟鄰二甲苯、10ml乙酸和1.03ml(20mmol)溴。室溫12小時後，此溶液變為無色，並將其倒入水中，用石油醚萃取。用水和1N氫氧化鈉溶液洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，並蒸發得到一種液體，4g(100％)，為異構體的混合物。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.20，2.25，2.30，2.38(singlets，6H)，6.78(t，J＝9，6.8-7.4(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)10.6，10.7，19.5，19.6，112.2，112.5，113.7，113.9，125.0，126.1，130.2，138.2，158.9，160.0，161.4，162.4.
B.3-氟-鄰二甲苯-6-硼酸向裝有隔板和N2入口的125ml三頸圓底燒瓶中，加入4.08g(20mmol)3-氟-6-溴-鄰二甲苯和20ml乾燥的四氫呋喃。將此溶液冷卻至-70℃，在5分鐘內緩慢加入9.6ml(24mmol)2.5M丁基鋰的己烷溶液。在-70℃將此反應攪拌5分鐘，然後加入4.08ml(24mmol)硼酸三乙酯，繼續在-70℃攪拌5分鐘。然後將此反應升溫至室溫並攪拌16小時，然後倒入稀鹽酸中並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥並蒸發。用己烷研製此殘餘物得到白色固體，2.06g(64％)。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.22(s，3H)，2.30(s，3H)，6.7-7.3(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)25.4，26.3，111.5，111.7，112.1，112.3，124.9，126.0，126.1，130.8，130.9，159.9，160.6，162.3，163.0，.
C.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-氟-2，3-二甲基-苯基]-吡啶向裝有冷凝器和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入3.08g(12.27mmol)6-溴-2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶、2.06g(12.27mmol)3-氟-鄰二甲苯-6-硼酸、5.20g(49.1mmol)碳酸鈉、140mg四三苯基膦鈀、36ml乙醇和4ml水。將此反應回流4小時，冷卻並倒入水中，然後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥並蒸發。將此殘餘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑進行層析純化得到3.2g(89％)固體。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.16(s，6H)，2.23(s，3H)，2.25(s，3H)，5.88(s，2H)，6.94(m，1H)，7.16(m，2H)，7.33(d，J＝8，1H)，7.86(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)11.30，13.38，17.31，106.80，107.57，112.15，112.39，119.92，122.96，123.70，126.05，126.42，128.34，136.95，138.10，139.81，151.48，159.99，162.32.
MS(％)295(母體+1，100)D.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶向裝有隔板和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中，加入0.121ml(1.2mmol)2-二甲基氨基乙醇、4ml乾燥二甲基甲醯胺和115mg(2.4mol)氫化鈉(60％於油中)。將此反應加熱30分鐘以保證徹底形成烷氧化物，冷卻並加入294mg(1.0mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-氟-2，3-二甲基-苯基]-吡啶。在100℃將此反應加熱18小時，冷卻並倒入水中，用硫酸鈉乾燥並蒸發。將此殘餘物在矽膠上用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑進行層析純化得到260mg(72％)油狀物。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.18(s，6H)，2.22(s，3H)，2.27(s，3H)，2.37(s，6H)，2.79(t，J＝6，2H)，4.11(t，J＝6，2H)，5.88(s，2H)，6.79(d，J＝8，1H)，7.13(d，J＝8，1H)，7.22(d，J＝8，1H)，7.34(d，J＝8，1H)，7.82(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)12.19，13.41，17.61，45.81，46.10，58.39，66.92，106.65，108.81，119.46，123.05，125.98，127.97，128.57，133.22，135.68，137.90，151.34，156.84，160.71.
MS(％)364(母體+1，100)E.6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺向裝有冷凝器和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中，加入260mg(0.716mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶、500mg羥胺鹽酸鹽、9ml乙醇和1ml水。將此反應回流40小時，冷卻，倒入稀鹽酸中，用乙酸乙酯洗滌，用6N氫氧化鈉溶液將pH調節至12，用二氯甲烷萃取兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥並蒸發，然後用HCl將其轉變為鹽酸鹽，得到一種吸溼性固體，182mg(71％)。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.16(s，3H)，2.18(s，3H)，2.32(s，6H)，2.73(d，J＝7.2H)，4.05(t，J＝7，2H)，4.65(bs，2H)，6.33(d，J＝8，1H)，6.59(d，J＝7，1H)，6.71(d，J＝8，1H)，7.10(d，J＝8，1H)，7.37(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)12.13，17.25，46.07，58.39，66.92，106.08，108.75，114.40，125.79，127.24，134.23，135.53，137.68，156.39，157.91，159.19MS(％)286(母體+1，100)元素分析理論值C17H23N3O·2HCl·5/4H2OC 53.62，H 7.28，N 11.03.實測值C53.68.H 7.12.N 10.86.
實施例46-[4-(2-吡咯烷-2-基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺用2-吡咯烷基-乙醇按照實施例3製備，收率為5 7％，為吸溼性固體。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.76(m，4H)，2.16(s，3H)，2.17(s，3H)，2.61(m，4H)，2.89(t，J＝6，2H)，4.09(t，J＝6，2H)，4.62(bs，2H)，6.34 (d，J＝8，1H)，6.59(d，J＝7，1H)，6.71(d，J＝8，1H)，7.09(d，J＝8，1H)，7.38(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)12.13，17.25，23.52，54.85，55.07，67.78，106.05，106.62，108 73，114.44，125.73，127.24，134.14，135.49，137.68，156.39，157.85，159.22.
MS(％)312(母體+1，100)元素分析理論值C19H25N3O·2HCl·2H2OC 54.29，H 7.43，N 10.00，實測值C 54.48，H 7.60.N 9.64.
實施例56-[4-(4-(N-甲基)哌啶基氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺用4-羥基-N-甲基哌啶按照實施例3製備，收率為56％，mp110-130℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.8-2.0(m，4H)，2.16(s，6H)，2.24(s，3H)，2.6(m，4H)，4.3(m，1H)，4.62(bs，2H)，6.33(d，J＝8，1H)，6.58(d，J＝8，1H)，6.71(d，J＝8，1H)，7.06(d，J＝8，1H)，7.37(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)12.2，17.2，20.9，30.7，46.2，52.4，106.0，110.9，114.3，127.0，135.7，137.6，140.1，154.7，157.8，159.1.
MS(％)312(母體+1，100)元素分析理論值C19H25N3O·2HCl·3/2H2OC 55.48，H 7.35，N 10.21.實測值C55.72，H 7.32，N 10.66.
實施例66-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺用2-甲氧基-4-溴苯酚按照實施例2製備，收率為68％，mp225-228℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.29(s，6H)，2.74(t，J＝6，2H)，3.87(s，3H)，4.10(t，J＝6，2H)，4.67(bs，2H)，6.32(d，J＝8，1H)，6.88(d，J＝8，1H)，6.95(d，J＝8，1H)，7.38(m，2H)，7.51(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)45.96，55.86，58.02，67.15，106.54，110.15，110.38，113.04，119.23，132.99，138.27，148.83，149.49，155.66，158.33.
MS(％)288(母體+1，100)元素分析理論值 C16H21N3O2·2HCl·H2O·(C4H10O)C 52.05，H 7.28，N 10.12實測值C 51.80，H 6.93，N 10.44.
實施例76-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺按照實施例2製備，收率為65.5％，mp 202-210℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.75(m，4H)，2.59(m，4H)，2.92(t，J＝6，2H)，3.88(s，3H)，4.15(t，J＝6，2H)，4.62(bs，2H)，6.33(d，J＝8，1H)，6.89(d，J＝8，1H)，6.97(d，J＝8，1H)，7.39(m，2H)，7.52(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)23.49，54.69，54.78，55.91，67.99，106.50，110.18，110.38，112.98，119.26，132.92，138.27，148.86，149.46，155.69，158.27.
MS(％)314(母體+1，100)元素分析理論值C18H23N3O2·2HCl·H2OC 54.69，H 6.63，N 10.63.實測值C5488，H 6.88，N 10.01實施例8
6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺按照實施例2製備，收率為79％，mp 90-100℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.80(m，4H)，2.98(t，J＝6，2H)，3.66(s，2H)，3.77(s，3H)，3.78(s，3H)，3.89(s，3H)，4.23(t，J＝8，2H)，4.66(bs，2H)，6.31(d，J＝8，1H)，6.47(s，1H)，6.535(s，1H)，6.91(d，J＝8，1H)，6.96(d，J＝8，1H)，7.37(m，2H)，7.52(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)28.50，51.54，55.84，55.91，56.04，56.57，67.30，106.58，109.42，110.14，110.41，111.33，113.07，119.29，125.95，126.39，133.04，138.29，147.15，147.48，148.80，149.48，155.60，158.34.
MS(％)436(母體+1，100)元素分析理論值C25H29N3O4·2HCl·5/4H2OC 56.55，H 6.36，N 7.91.實測值C56.59，H 6.19，N 7.70.
實施例96-{3-甲氧基-4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基胺按照實施例2製備，收率為78％，mp 167-182℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.4-2.6(m，10H)，2.75(m，2H)，2.825(t，J＝6，2H)，3.86(s，3H)，4.13(t，J＝6，2H)，4.70(bs，2H)，6.32(d，J＝8，1H)，6.87(d，J＝8，1H)，6.95(d，J＝8，1H)，7.15(m，3H)，7.21(m，2H)，7.37(m，2H)，7.51(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)32.56，33.46，52.98，53.52，55.82，56.91，60.37，66.78，106.47，110.01，110.39，113.04，119.21，125.90，128.25，128.51，128.58，132.96，138.18，140.17148.73，149.39，155.52，158.29.
MS(％)433(母體+1，100)元素分析理論值C26H32N4O2·3HCl·H2OC 55.77，H 6.66，N 10.01.實測值C 55.80，H 6.56.N 9.59.
實施例106-{3-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基胺按照實施例2製備，收率為71％，mp 75-95℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.19(s，3H)，2.4(m，4H)，2.6(m，4H)，2.78(t，J＝6，2H)，3.83(s，3H)，4.10(t，J＝6，2H)，4.66(bs，2H)，6.295(d，J＝8，1H)，6.84(d，J＝8，1H)，6.92(d，J＝8，1H)，7.33(m，2H)，7.48(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)45.97，53.56，54.98，55.88，56.92，66.93，106.51，110.07，110.43，113.14，119.23，133.02，138.23，148.77，149.46，155.59，158.31，.
MS(％)343(母體+1，100)元素分析理論值C19H26N4O2·3HCl·2H2O·(C4H10O)C 48.05，H 7.30，N 10.67實測值C 47.85，H 6.98，N 11.01實施例116-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺按照實施例2製備，收率為61％，mp 215-221℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.5(m，2H)，1.75(m，2H)，2.07(m，2H)，2.215(s，3H)，2.79(t，J＝6，2H)，3.0(m，3H)，3.87(s，3H)，4.13(t，J＝6，2H)，4.62(bs，2H)，6.33(d，J＝8，1H)，6.88(d，J＝8，1H)，6.96(d，J＝8，1H)，7.38(m，2H)，7.50(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)28.17，30.28，41.57，53.69，55.94，56.90，62.04，67.07，106.52，110.18，110.40，113.05，119.26，132.96，138.29，148.80，149.45，155.66，158.27.
MS(％)371(母體+1，100)元素分析理論值C21H30N4O2·3HCl·5/2H2OC 48.05，H 7.30，N 10.67.實測值C48.34，H 7.28，N 10.66.
實施例126-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺按照實施例2製備(用2-乙氧基-4-溴苯酚)，收率為72％，mp210-216℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.40(t，J＝7，3H)，2.31(s，6H)，2.74(t，J＝6，2H)，4.10M，4H)，4.64(bs，2H)，6.34(d，J＝8，1H)，6.89(d，J＝8，1H)，6.96(d，J＝8，1H)，7.38(m，2H)，7.51(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)14.88，46.04，58.06，63.99，64.43，67.65，106.50，110.21，112.10，113.81，119.38，133.12，138.27，149.02，149.22，155.74，158.28.
MS(％)302(母體+1，100)元素分析理論值 C17H23N3O2·2HCl·H2O)C 53.27，H 7.84，N 10.96.實測值C53.57，H 7.16，N 10.71.
實施例13
6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺按照實施例2製備(用2-乙氧基-4-溴苯酚)，收率為69％，mp190-198℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.415(t，J＝7，3H)，1.77(m，4H)，2.63(m，4H)，2.92(t，J＝6，2H)，4.15(m，4H)，4.59(bs，2H)m，6.35(d，J＝8，1H)，6.91(d，J＝8，1H)，6.97(d，J＝8，1H)，7.41(m，2H)，7.51(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)14.91，23.49，54.75，54.79，64.48，68.36，106.47，110.27，112.15，113.65，119.42，132.99，138.29，148.94，149.29，155.80，158.21.
MS(％)328(母體+1，100)元素分析理論值C19H25N3O2·2HCl·1H2O·(C4H10O)C 54.31，H 7.60，N 9.05實測值C 54.41，H 7.37，N 9.41.
實施例146-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-異丙基-苯基]-吡啶-2-基胺A.1-異丙基-3-苄氧基-苯在氮氣氛下，在300ml丙酮中，將20.0ml(146.0mmol)3-異丙基苯酚和40.35g(291.9mmol)碳酸鉀混合，然後加入17.36ml(146.0mmol)苄基溴。攪拌下，將此反應回流16小時。再加入苄基溴(5ml)並繼續加熱24小時。將此反應混合物冷卻至室溫並濾出固體，用丙酮洗滌。真空濃縮此濾液。將此固體殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。用乙酸乙酯(1×300ml)萃取水層並用1M NaOH(1×200ml)和鹽水(1×150ml)洗滌合併的有機萃取物，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮(100℃，1mm Hg)得到33.80g(100％)粗品(標題化合物)，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(d-6H；J＝7.06Hz)，2.87(m-1H)，5.05(s-2H)，6.78-6·88(m-2H)，7.21(t-1H；J＝7.88Hz)，7.30-7.45(m-6H).
B.1-溴-2-異丙基-4-苄氧基-苯在氮氣氛下，在400ml四氯化碳中，將33.50g(148.0mmol)1-異丙基-3-苄氧基-苯、27.66g(155.4mmol)NBS(用水重結晶)混合，然後加入60.0g矽膠60(EM Science)。將此反應避光攪拌48小時。然後，濾出矽膠並用二氯甲烷洗滌。用1M NaOH(2×200ml)和鹽水(1×200ml)洗滌此合併的濾液，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到44.46g(98％)粗品(標題化合物)，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(d-6H；J＝6.84Hz)，3.28-3.35(m-1 H)，5.02(s-2H)，6.64(dd-1H；J＝3.12Hz；J＝8.72Hz)，6.89(d-1H；J＝2.91Hz)7.30-7.42(m-6H).
C.4-苄氧基-2-異丙基-苯硼酸在氮氣氛下，在300ml無水THF中，加入44.46(145.7mmol)1-溴-2-異丙基-4-苄氧基-苯。將此溶液冷卻至-78℃並滴加64.1ml(160.2mmol)2.5M丁基鋰溶液，並將溫度維持在低於-70℃。在-78℃將此反應混合物攪拌1.0小時，此時加入27.26ml(160.2mmol)硼酸三乙酯。將此反應再在低於-60℃下攪拌2.0小時。將此反應混合物升溫至室溫並用200ml飽和NH4Cl停止反應。向此溶液中加入水(100ml)，用濃鹽酸將pH調節至3.0並用乙酸乙酯(1×200ml)萃取所得溶液。將乙酸乙酯萃取物用鹽水(1×100ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到粗品，為粉紅色固體，用乙酸乙酯/己烷研製得到16.80g(43％)標題化合物，為黃褐色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(d-6H；J＝6.85Hz)，4.12-4.18(m-1H)，5.13(s-2H)，6.89(dd-1H；J＝2.28Hz；J＝8.50Hz)，7.05(d-1H；J＝2.28Hz)，7.32-7.48(m-5H)，8.15(d-1H；J＝8.30Hz).
D.2-(4-苄氧基-2-異丙基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶在氮氣氛下，將15.58g(62.04mmol)2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶、16.76g(62.04mmol)4-苄氧基-2-異丙基-苯硼酸、26.31g(248.2mmol)碳酸鈉和1.8g四(三苯基膦)鈀(O)(1.55mmol)243ml乙醇和27ml水中混合。將此溶液回流72小時，此時將此反應混合物真空濃縮。將所得黃色殘餘物在乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)之間分配。用乙酸乙酯(200ml)再萃取水層並將合併的有機萃取物用鹽水(1×200ml)洗滌並用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到粗品，為琥珀色固體，放置結晶。將此固體用無水乙醇∶己烷重結晶得到21.35g(87％)標題化合物，為黃褐色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d-6H；J＝6.85Hz)；2.16(s-6H)，3.28-3.31(m-1H)，5.10(s-2H)，5.88(s-2H)，6.85(dd-1H；J＝2.70；J＝8.51Hz)，7.00(d-1H；J＝2.49Hz)，7.15(d-1H；J＝7.89Hz)，7.27(d-1H；J＝8.51Hz)，7.33(dd-1H；J＝1.66Hz；J＝7.06Hz)，7.39(dd-2H；J＝6.23Hz；J＝7.68Hz)，7.45(d-2H；J＝7.27Hz)，7.84(dd-1H；J＝7.68Hz；J＝7.89Hz).
E.4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-3-異丙基-苯酚在氮氣氛下，將21.20g(53.46mmol)2-(4-苄氧基-2-異丙基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶和67.42g(1.069mol)甲酸銨及2.00g氫氧化鈀在300ml甲醇中混合。將所得漿回流。在8小時內，加入10.0g催化劑。將此反應混合物冷卻至室溫並通過硅藻土墊除去催化劑，用甲醇洗滌此硅藻土墊。將此溶液真空濃縮並將所得黃色殘餘物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)中分配。再用乙酸乙酯(200ml)萃取水層，並用鹽水(1×200ml)洗滌合併的有機萃取物，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到15.58g(95％)所需苯酚，為黃褐色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(d-6H；J＝6.85Hz)；2.15(s-6H)，3.21-3.24(m-1H)，5.50(bs-1H)，5.88(s-2H)，6.61(ddd-1H；J＝2.49；J＝8.30Hz)，6.80(d-1H；J＝2.49Hz)，7.14-7.17(m-2H)，7.24(d-1H；J＝0.83Hz)，7.32(d-1H；J＝7.68Hz)，7.84(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.51Hz).
F.4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-異丙基苯酚在氮氣氛下，將15.55g(50.75mmol)苯酚和42.32g(609.0mmol)羥胺鹽酸鹽在180ml乙醇和30ml水中混合。將所得混合物回流16小時，此時將此反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將所得棕色殘餘物在乙酸乙酯(300ml)和稀碳酸氫鈉(300ml)之間分配。再用乙酸乙酯(4×100ml)萃取水層，用鹽水(1×400ml)洗滌合併的有機萃取物，並用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到粗品，為棕色膠狀物。將其在300g矽膠60(EM Science)上開始用3∶2己烷∶乙酸乙酯並增加乙酸乙酯濃度洗脫進行層析純化得到10.0g(86％)氨基吡啶，為粉紅色固體，將其用乙酸乙酯/己烷重結晶得到標題化合物，為黃褐色固體。
1H NMR(CD3OD)δ1.11(d-6H；J＝6.85Hz)；3.03-3.10(m-1H)，4.87(bs-3H)，6.48-6.53(m-2H)，6.60-6.63(m-1H)，6.78(d-1H；J＝2.28Hz)，7.01(d-1H；J＝8.30Hz)，7.43-7.45(m-1H).
G.6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-異丙基-苯基]-吡啶-2-基胺在氮氣(N2)氛下，在175ml丙酮中，將3.0g(13.14mmol)苯酚和17.13g(52.56mmol)碳酸銫混合，然後加入2.83g(19.71mmol)N-(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽。將此反應回流16小時並真空濃縮。將固體殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。用乙酸乙酯(1×200ml)萃取水層，並用1M NaOH(2×100ml)和鹽水(1×100ml)洗滌合併的有機萃取物，並用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到粗品，將其在80g矽膠60(EM Science)上用95∶5∶0.05二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫進行層析純化得到3g(76％)氨基吡啶，為無色油狀物。將標題化合物溶解於二氯甲烷(20ml)中並加入用HCl飽和的乙醚(3ml)來製備標題化合物(2.95g)的相應鹽酸鹽。攪拌混合物過夜，過濾並乾燥白色沉澱。
1H NMR(CD3OD)δ1.19(d-6H；J＝6.85Hz)，2.99(s-6H)，2.98-3.02(m-1H)，3.61(t-2H；J＝4.98Hz)，4.41(t-2H；J＝4.77Hz)，6.68(d-1H；J＝8.26Hz)，6.81(d-1H；J＝8.72Hz)，6.97(dd-1H；J＝8.51Hz；J＝2.49Hz)，7.09(d-1H；J＝2.49Hz)，7.26(d-1H；J＝8.51Hz)，7.74-7.78(m-1H).
實施例154-(6-氨基-吡啶-基)-3-環丙基-苯酚A.1-環丙基-3-苄氧基-苯將環丙基溴化鎂(J.O.C.，57，3499-3503，1992)(就地形成，50mmol存在於35ml THF中)通過注射器加入到攪拌的1-溴-3-苄氧基-苯(7.9g，30mmol)、[1，3-二(二苯基膦)丙烷]二氯化鎳(II)(70mg)和THF(35ml)混合物中。加畢，將此混合物室溫攪拌2小時，然後加熱回流72小時。將此反應混合物冷卻至室溫並用100ml乙醚稀釋。用5％鹽酸、鹽水洗滌所得混合物，用硫酸鎂乾燥並真空濃縮。將此粗品在矽膠上用己烷∶二氯甲烷(5∶1)洗脫進行層析純化得到4.0g(36％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.67-0.70(m，2H)，0.93-0.96(m，2H)，1.87-1.90(m，1H)，5.04(s，2H)，6.69-6.71(m，2H)，6.77(d，J＝6 Hz，1H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，7.32-7.45(m，5H).
B.1-溴-2-環丙基-4-苄氧基-苯按照實施例14B用1-環丙基-3-苄氧基-苯製備，收率84％。
1H NMR(CDCl3)δ0.62-0.66(m，2H)，0.97-1.00(m，2H)，2.10-2.14(m，1H)，4.99(s，2H)，6.54(d，J＝3Hz，1H)，6.65(d，J＝4Hz，1H)，7.32-7.46(m，6H).
C.2-環丙基-4-苄氧基-苯硼酸按照實施例1D用1-溴-2-環丙基-4-苄氧基-苯製備，收率98％，為粉紅色油狀物。將此粗品不經純化直接轉變為2-(2-環丙基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶。
1H NMR(CDCl3)δ0.68-0.75(m，2H)，0.92-0.98(m，2H)，2.09-2.13(m，1H)，5.08(s，2H)，6.69-6.84(m，2H)，7.39-7.45(m，5H)，8.08(d，J＝8 Hz，1H).
D.2-(2-環丙基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶按照實施例1E用2-環丙基-4-苄氧基-苯硼酸和2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶製備，收率50％。
1H NMR(CDCl3)δ0.65-0.67(m，2H)，0.82-0.86(m，2H)，2.04-2.11(m，1H)，2.17(s，6H)，5.07(s，2H)，5.88(s，2H)，6.62(s，1H)，6.84(d，J＝4Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.32-7.44(m，6H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.83(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)395(母體+1，100)
E.3-環丙基-4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-苯酚按照實施例1F用2-(2-環丙基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶和甲酸銨和20％氫氧化鈀製備，收率97％。
1H NMR(CDCl3)δ0.60-0.62(m，2H)，0.79-0.81(m，2H)，1.98-2.00(m，1H)，2.11(s，6H)，5.83(s，2H)，6.42(s，1H)，6.65(d，J＝6Hz，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.80(t，J＝8Hz，1H).
F.4-(6-氨基-吡啶-基)-3-環丙基-苯酚按照實施例1G將3-環丙基-4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-苯酚和羥胺鹽酸鹽在含水乙醇中加熱，收率67％。
1H NMR(CDCl3)δ0.47-0.51(m，2H)，0.73-0.77(m，2H)，1.90-1.94(m，1H)，6.16(s，1H)，6.31(dd，J1＝8Hz，J2＝2.5Hz，1H)，6.41(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1 H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ9.57，13.18，106.57，111.21，112.89，115.14，130.46，138.19，157.80.
MS(％)227(母體+1，100)實施例166-[2-環丙基-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照實施例14G用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-環丙基-苯酚和2-二甲基氨基乙基氯在碳酸銫的存在下在沸騰的丙酮中製備(收率81％)。
1H NMR(CDCl3，δ)0.64-0.67(m，2H)，0.81-0.83(m，2H)，2.06-2.09(m，1H)，2.33(s，6H)，2.71(t，J＝6Hz，2H)，4.05(t，J＝6Hz，2H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.44(t，J＝8Hz，1H)MS(％)298(母體+1，100)實施例176-[2-環丙基-4-(2-吡咯烷基-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照實施例14G用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-環丙基-苯酚和1-(2-氯乙基)-吡咯烷在碳酸銫的存在下在沸騰的丙酮中製備(收率84％)。
1H NMR(CDCl3，δ)0.63-0.66(m，2H)，0.80-0.84(m，2H)，1.77-1.81(m，4H)，2.07-2.10(m，1H)，2.59-2.62(m，4H)，4.10(bs， 2H)，6.44(d，J＝8Hz，1H)，6.48(s，1H)， 6.74(d，J＝8Hz，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.45(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)324(母體+1，100)實施例183-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環丙基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照實施例29用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-環丙基-苯酚和3-甲磺醯氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在叔丁醇鉀的存在下在DMSO中製備(收率69％)。
1H NMR(CDCl3，δ)0.63-0.67(m，2H)，0.82-0.86(m，2H)，1.44(s，9H)，2.02-2.15(m，3H)，3.45-3.60(m，4H)，4.49(bs，2H)，4.87(bs，1H)，6.42-6.44(m，2H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.45(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)396(母體+1，100)實施例196-[2-環丙基-5-(1-甲基-吡咯烷基-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照實施例28所述， 用氫化鋰鋁將3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-4-環丙基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯還原，收率50％。
1H NMR(CDCl3)δ0.62-0.64(m，2H)，0.81-0.85(m，2H)，1.95-2.09(m，3H)，2.37(s，3H)，2.77-3.18(m，4H)，4.48(bs，2H)，4.81(bs，1H)，6.40-6.44(m，2H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.45(t，J＝8Hz，1H).
實施例204-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環丁基-苯酚
A.1-(3-苄氧基-苯基)-環丁醇在火焰乾燥的燒瓶中，放置鎂並在氮氣氛下加入1-溴-3-苄氧基-苯(10.53g，40mmol)的30ml無水乙醚溶液。將所得混合物加熱回流8小時。然後將此反應混合物冷卻至0℃，隨後滴加環丁酮(J.A.C.S.，90，3404-3415，1968)(2.96ml，40mmol)的10ml無水乙醚溶液。室溫將此反應攪拌30分鐘，然後冷卻至0℃並用氯化銨水溶液(20ml)水解。用硫酸鎂乾燥有機萃取物並真空濃縮。將此粗品在300g矽膠上用己烷-乙酸乙酯3∶1洗脫進行層析純化得到8.5g(84％)標題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.66(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，2.33-2.36(m，2H)，2.50-2.54(m，2H)，5.07(s，2H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.13(bs，1H)，7.28-7.45(m，3H).
B.3-環丁基-苯酚在氮氣氛下，在50ml乙醇中，將1-(3-苄氧基-苯基)-環丁醇(6g，23.6mmol)和10％鈀/碳(1.5g)混合。在40psi下將所得混合物氫化(J.A.C.S.，90，33404-3415，1968)24小時。通過硅藻土墊過濾此反應混合物並真空濃縮。將粗品在120g矽膠上用己烷-乙酸乙酯洗脫進行層析純化得到2.9g(83％)標題化合物，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.86(m，1H)，1.95-2.02(m，1H)，2.08-2.14(m，2H)，2.29-2.34(m，2H)，3.49(q，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝6Hz，1H)，6.69(bs，1H)，6.77(d，J＝6Hz，1H)，7.15(t，J＝8Hz，1H).
C.1-環丁基-3-苄氧基-苯按照實施例1C用3-環丁基-苯酚製備，收率98％。
1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.86(m，1H)，1.98-2.02(m，1H)，2.11-2.15-(m，2H)，2.30-2.34(m，2H)，3.52(q，J＝8Hz，2H)，5.05(s，2H)，6.78-6.86(m，3H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)，7.32-7.45(m，5H).
D.1-溴-2-環丁基-4-苄氧基-苯按照實施例14B用1-環丁基-3-苄氧基-苯製備，收率97％。
1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.85(m，1H)，2.04-2.11(m，3H)，2.41-2.44(m，2H)，3.73(q，J＝8Hz，1H)，5.05(s，2H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.98(bs，1H)，7.35-7.46(m，6H).
13C NMR(CDCl3)δ17.84，28.60，40.64，70.19，113.09，114.45，114.85，127.45，127.99，128.55，133.02，136.68，145.51，158.17.
E.2-環丁基-4-苄氧基-苯硼酸按照實施例1D用1-溴-2-環丁基-4-苄氧基-苯製備，為淡棕色固體，收率58％。
1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.85(m，1H)，1.98-2.03(m，1H)，2.10-2.15(m，2H)，2.33-2.36(m，2H)，3.86(q，J＝8Hz，1H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，7.00(bs，1H)，7.38-7.74(m，6H).
F.2-(2-環丁基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶按照實施例1E用2-環丁基-4-苄氧基-苯硼酸和2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶製備，收率78％。
1H NMR(CDCl3)δ1.69-1.74(m，1H)，1.77-1.82(m，1H)，1.96-2.01(m，4)，2.16(s，6H)，3.91(q，J＝8Hz，1H)，5.11(s，2H)，5.87(s，2H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，7.02(bs，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.24-7.46(m，7H)，7.81(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)409(母體+1，100)G.3-環丁基-4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-苯酚按照實施例1F用2-(2-環丁基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶製備，收率97％。
1H NMR(CDCl3)δ1.71-1.79(m，1H)，1.1.79-1.84(m，1H)，1.95-1.99(m，4H)，2.16(s，6H)，5.88(s，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.84(bs，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.82(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)319(母體+1，100)H.4-(6-氨基-吡啶-基)-3-環丁基-苯酚按照實施例1F將2-(2-環丁基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶和羥胺鹽酸鹽在含水乙醇中加熱製備，為米色固體，收率61％。
1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.66(m，1H)，1.72-1.78(m，1H)，1.92-1.97(m，4H)，3.65(q，J＝8Hz，1H)，6.37(d，J＝8Hz，1H)，6.54(d，J＝8Hz，1H)，6.58(d，J＝8Hz，1H)，6.79(bs，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，7.39(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)241(母體+1，100)實施例216-[2-環丁基-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照實施例14G用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-環丁基-苯酚和2-二甲基氨基乙基氯製備，為淡黃色油狀物，收率77％。
1H NMR(CDCl3)δ1.69-1.86(m，2H)，2.00-2.06(m，4H)，2.33(bs，6H)，2.73(t，J＝6Hz，2H)，3.80(q，J＝8Hz，1H)，4.10(t，J＝6Hz，2H)，4.43(bs，2H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，6.64(d，J＝8Hz，1H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.98(bs，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ17.91，29.83，38.26，45.83，58.27，66.11，105.95，111.06，113.43，114.36，130.23，137.45MS(％)312(母體+1，100)實施例226-[2-環丁基-4-(2-吡咯烷基-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照實施例14G用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-環丁基-苯酚和1-(2-氯乙基)-吡咯烷製備，收率69％。
1H NMR(CDCl3)δ1.69-1.86(m，5H)，1.99-2.06(m，4H)，2.61-2.64(m，4H)，2.91(t，J＝6Hz，2H)， 3.80(q，J＝8Hz，1H)，4.14(t，J＝6Hz，2H)，4.43(bs，2H)，6.41(d，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝8Hz，1H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.97(bs，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ17 91，23.43，38.27，54.63，55.04，66.81，106.26，115.12，113.34，114.36，130.24，137.79.
MS(％)338(母體+1，100)實施例23
6-[2-環丁基-4-(1-甲基-吡咯烷基-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺A.3-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環丁基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照實施例29用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-環丁基-苯酚和3-甲磺醯氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯製備(收率88％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.70-1.79(m，1H)，1.82-1.87(m，1H)，2.00-2.09(m，5H)，2.17-2.22(m，1H)，3.45-3.60(m，4H)，3.79(q，J＝9Hz，1H)，4.52(bs，2H)，4.92(bs，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.90(bs，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.44(t，J＝8Hz，1H).
B.6-[2-環丁基-4-(1-甲基-吡咯烷基-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照實施例28所述，用氫化鋰鋁將3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-4-環丁基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯還原，收率73％。
1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.71(m.1H)，1.78-1.87(m，1H)，1.97-2.04(m，4H)，2.29-2.38(m，1H)，2.39(s，9H)，2.43-2.49(m，1H)，2.79-2.84(m，4H)，3.78(q，J＝9Hz，1H)，4.43(bs，2H)，4.84-4.88(m，1H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，6.64-6.68(m，2H)，6.90(sb，1H)，7.19(d， J＝8Hz，1H)，7.42(t，J＝8Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ19.09，29.93，32.88，38.12，42.15，55.16，62.41，76.81，106.09，111.68，114.44，130.29，137.68，145.41.
MS(％)324(母體+1，100)實施例244-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環戊基-苯酚A.1-(3-苄氧基-苯基)-環戊醇向放有鎂的火焰乾燥的燒瓶中，加入1-溴-3-苄氧基-苯(10.53g，40mmol)的40ml無水乙醚溶液。在氮氣氛下將所得混合物加熱回流8小時。然後將此反應混合物冷卻至0℃，隨後滴加環戊酮(J.A.C.S.，90，3404-3415，1968)(3.54ml，40mmol)的10ml無水乙醚溶液。室溫將此反應攪拌30分鐘，然後冷卻至0℃並用氯化銨水溶液(20ml)水解。用硫酸鎂乾燥有機萃取物並真空濃縮。將此粗品在300g矽膠上用己烷-乙酸乙酯3∶1洗脫進行層析純化得到4g(37％)標題化合物，為淡黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.79-1.84(m，2H)，1.94-2.02(m，6H)，5.06(s，2H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.15(bs，1H)，7.23-7.44(m，6H).
B.3-環戊基-苯酚在氮氣氛下，在30ml乙酸乙酯中，將1-(3-苄氧基-苯基)-環戊醇(2.8g，10.4mmol)、3滴濃鹽酸和10％鈀/碳(1g)混合。在40psi下將所得混合物氫化(Tetrahedran Assymetry，1360，1993)2小時。通過硅藻土墊過濾此反應混合物並真空濃縮得到1.3g(77％)標題化合物，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.79(m，6H)，1.99-2.04(m，1H)，2.93(q，J＝8Hz，1H)，6.62(d，J＝8Hz，1H)，6.71(bs，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H).
C.1-環戊基-3-苄氧基-苯按照實施例1C所述，將3-環戊基-苯酚和苄基溴及碳酸鉀在丙酮中加熱製備，得到標題化合物，收率99％。
1H NMR(CDCl3)δ1.54-1.79(m，6H)，2.03-2.06(m，2H)，2.96(q，J＝8Hz，1H)，5.04(s，2H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，7.30-7.45(m，5H).
D.1-溴-2-環戊基-4-苄氧基-苯按照實施例14B所述，用NBS將1-環戊基-3-苄氧基-苯溴化製備，收率76％。
1H NMR(CDCl3)δ1.49-1.53(m，2H)，1.66-1.80(m，4H)，2.03-2.09(m，2H)，3 34(q，J＝8Hz，1H)，5.01(s，2H)，6.65(d，J＝6Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.31-7.41(m，6H).
E.2-環戊基-4-苄氧基-苯硼酸按照實施例1D所述，用正丁基鋰將1-溴-2-環戊基-4-苄氧基-苯鋰化然後加入硼酸三乙酯製備，收率80％。
1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.80(m，6H)，2.02-2.08(m，2H)，2.91-2.99(m，1H)，5.04(s，2H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，6.79-6.87(m，2H)，7.16-7.46(m，5H).
F.2-(2-環戊基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶按照實施例1E所述，將2-環戊基-4-苄氧基-苯硼酸用2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶進行Pd交叉偶聯製備，收率58％。
1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.60(m，4H)，1.74-1.78(m，2H)，1.91-1.95(m，2H)，2.17(s，6H)，3.30(q，J＝8Hz，1H)，5.10(s，2H)，5.89(s，2H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.47(m，7H)，7.84(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)423(母體+1，100)G.3-環戊基-4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-苯酚按照實施例1F所述，通過用甲酸銨和20％氫氧化鈀碳(氫氧化鈀存在於碳上)將2-(2-環戊基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶還原製備，收率48％。
1H NMR(CDCl3)δ1.51-1.55(m，4H)，1.74-1.79(m，2H)，1.88-1.91(m，2H)，2.14(s，6H)， 3.27(q，J＝8Hz，1H)，5.87(s，2H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.85(bs，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.83(t，J＝8Hz，1H)MS(％)333，(母體+1，100)H.4-(6-氨基-吡啶-基)-3-環戊基-苯酚按照實施例1G所述，將3-環戊基-4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-苯酚和羥胺鹽酸鹽在含水乙醇中加熱製備，收率61％。
1H NMR(CDCl3)δ1.45-1.53(m，4H)，1.61-1.70(m，2H)，1.86-1.93(m，2H)，3.08(q，J＝8Hz，1H)，4.64(bs，2H)，6.35(d，J＝8Hz，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝8Hz，1H)，6.74(bs，1H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.45(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)255(母體+1，100)實施例256-[2-環戊基-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照實施例14G所述，用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-環戊基-苯酚和2-二甲基氨基乙基氯在碳酸銫的存在下在沸騰的丙酮中製備，收率67％。
1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.74(m，6H)，1.91-1.95(m，2H)，2.32(s，6H)，2.71(t，J＝6Hz，2H)，3.16(q，J＝8Hz，1H)，4.06(t，J＝6Hz，2H)，4.43(bs，2H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，6.66(d，J＝7Hz，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，6.92(bs，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)d 25.98，35.42，41.66，45.92，58.33，65.82，106.10，110.86，113.13，114.61，130.36，137.61，146.31，157.92，158.82.
MS(％)326(母體+1，100)實施例266-[2-環戊基-4-(2-吡咯烷基-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照實施例14G用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-環戊基-苯酚和1-(2-氯乙基)-吡咯烷製備，收率43％。
1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.95(m，12H)，2.63(bs，4H)，2.90(t，J＝6Hz，2H)，3.18(q，J＝8Hz，1H)，4.12(t，J＝6Hz，2H)，4.45(bs，2H)，6.41(d，J＝8Hz，1H)，6.65(d，J＝7Hz，1H)，6.74(d，J＝7Hz，1H)，6.91(bs，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.42(t，J＝8Hz，1H)13C NMR(CDCl3)δ23.47，25.97，35.43，41.67，54.70，55.09，66.84，106.10，111.05，112.99，114.62，130.39，137.61，146.28，157.87，158.77.
MS(％)352(母體+1，100)實施例273-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在氮氣氛下，在20ml無水THF中，將173mg(0.92mmol)(R)-N-BOC-3-羥基-吡咯烷、200mg(0.92mmol)4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯酚和267mg(1.02mmol)三苯基膦混合。將此反應冷卻至0℃並在攪拌下加入160μl偶氮二羧酸二乙酯(1.02mmol)。將此反應混合物升溫至室溫並將此反應攪拌18小時，此時將此反應混合物真空濃縮並再溶解於乙酸乙酯(150ml)。用1M氫氧化鈉(2×100ml)、鹽水(1×100ml)洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到粗品，將此粗品在40g矽膠60(EM Science)上用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫進行層析純化得到397mg粗品(標題化合物)，此粗品直接用於下一步反應。
實施例286-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺在氮氣氛下，在15ml無水THF中，加入357mg(0.92mmol)粗品氨基吡啶3-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和2.31ml(2.31mmol)1.0M氫化鋰鋁溶液。將此反應混合物加熱回流2小時，然後冷卻至室溫。用88μl水、88μl 1N氫氧化鈉和264μl水小心地淬滅反應混合物。濾出鋁鹽並用乙酸乙酯洗滌並真空濃縮濾液得到290mg粗品，為黃綠色油狀物，將其在25g矽膠60(EM Science)上用95∶5∶0.05的二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫進行層析純化得到85mg(31％)標題化合物，為無色油狀物，通過將其溶解於二氯甲烷中並加入1ml用HCl飽和的乙醚並濃縮，用乙酸乙酯研製轉變為鹽酸鹽79mg。
1H NMR(CDCl3)δ1.98-2.03(m-1H)，2.28-2.44(m-2H)，2.38(s-3H)，2.74-2.86(m-3H)，3.78(s-3H)，4.42(bs-2H)，4.84-4.87(m-1H)，6.37(dd-1H；J＝0.83；J＝8.09)，6.45-6.51(m-2H)，7.12(dd-1H；J＝0.83；J＝7.68Hz)，7.40-7.44(m-1H)，7.63(d-1H；J＝8.51Hz).
實施例294-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在氮氣氛下，在15ml無水DMSO中，將57mg(0.51mmol)叔丁醇鉀，再將100mg(0.46mmol)4-(6-氨基--吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯酚混合。然後加入N-BOC-4-羥基哌啶甲磺酸鹽(142mg，0.51mmol)，並將所得反應混合物加熱至105℃保持4.5小時。再加入甲磺酸鹽142mg(0.51mmol)，然後將此反應再加熱75分鐘。將此反應冷卻至室溫並加入水(100ml)。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水溶液。用水(2×100ml)、1M氫氧化鈉(2×100m1)和鹽水(1×100ml)洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到粗品，將此粗品在30g矽膠60(EM Science)上用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫進行層析純化得到210mg粗品(標題化合物)，將其不經純化直接用於下一步反應。
實施例306-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照上述還原3-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的方法，用氫化鋰鋁將4-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯還原，矽膠層析(95∶5∶0.05二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨)後得到65mg(兩步總收率45％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.81-2.03(m-4H)，2.29(s-3H)，2.26-2.30(m-2H)，2.68(m-2H)，3.79(s-3H)-4.33-4.43(m-3H)，6.37(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.10Hz)，6.51-6.57(m-2H)，7.11(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝7.68Hz)，7.41(t-1H，J＝7.68Hz)，7.61(d-1H；J＝8.52Hz).
實施例316-[4-(烯丙氧基)-2-甲氧基-苯基]吡啶-2-基胺在氮氣氛下，在75ml丙酮中，將3.00g(13.87mmol)4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯酚和9.04g(27.75mmol)碳酸銫混合，然後加入3.39ml(41.62mmol)烯丙基氯。將此反應在45℃加熱攪拌16小時並真空濃縮。將此固體殘餘物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之間分配。用鹽水(1×100ml)洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到產物，為黃色固體，將其用己烷研製並過濾得到3.24g(91％)粗品(標題化合物)，為淡黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ3.80(s-3H)，4.45(bs-2H)，4.55(d-2H；J＝5.19Hz)，5.28(d-1H；J＝10.58Hz)，5.41(d-1H；J＝17.22Hz)，6.05(m-1H)，6.38(d-1H；J＝8.09Hz)，6.55(m-2H)，7.11(d-1H；J＝7.68Hz)，7.42(t-1H；J＝7.67Hz).，7.64(d-1H；J＝8.30Hz).
實施例32-334-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-烯丙基-苯酚和4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-2-烯丙基-苯酚在氮氣氛下，在裝有攪拌棒的圓底燒瓶中，加入4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基苯酚和烯丙基醚。在減壓下將此反應容器排空並再充入氮氣。將此反應容器浸於油浴中加熱至230℃，並在此溫度攪拌20分鐘。冷卻後通過TLC(2∶1乙酸乙酯∶己烷)分析發現還存在一些起始物醚。將此反應容器浸入油浴中再在230℃加熱20分鐘。用甲醇/乙酸乙酯溶液回收所得棕色油狀物並與15g矽膠60(EMScience)混合。將此混合物真空濃縮並將所得棕色粉末放置在矽膠(150g)柱的頂部，用3∶2乙酸乙酯∶己烷洗脫進行層析純化得到1.4g粗品6-烯丙基苯酚，其中混有一些2-烯丙基苯酚。將粗品6-烯丙基苯酚用1∶1乙酸乙酯∶己烷再進行層析純化得到1.05g(33％)6-烯丙基苯酚，為淡黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ3.32(d-2H；J＝6.22Hz)，3.38(s-3H)，4.68(bs-2H)，5.03(m-1H)，5.10(m-1H)，5.95(m-1H)，6.17(s-1H)，6.37(m-1H)，6.95(m-1H)，7.28(s-1H)，7 44(m-1H).
1H NMR(CDCl3)3.44(s-3H)，3.46(d-2H；J＝5.82Hz)，4.59(bs-2H)，5.03(m-2H)，6.02(m-1H)，6.38(m-2H)，7.07(d-1H；J＝7.68Hz)，7.24(m-1H)，7.42(m-1H)實施例344-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-丙基-苯酚在氮氣氛下，在帕爾氏反應器中，將1.20g(4.682mmol)4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-烯丙基-苯酚溶解於25ml無水乙醇中。在室溫將此乙醇溶液氫化(50psi)45分鐘。然後通過硅藻土墊過濾此反應混合物，再用甲醇洗滌此墊。將合併的濾液真空濃縮得到1.20g(99％)所需產物。
1H NMR(CD3OD)δ0.94(t-3H；J＝7.47Hz)，1.58(m-2H)，2.52(m-2H)，3.73(s-3H)，6.42(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.30Hz)，6.47(s-1H)，6.88(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.47Hz)，7.19(s-1H)，7.40(dd-1H；J＝7.47Hz；J＝8.09Hz).
實施例356-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-5-丙基-苯基]-吡啶-基胺在氮氣氛下，在20ml丙酮中，將150mg(0.58mmol)4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-丙基-苯酚和819mg(2.32mmol)碳酸銫混合，然後加入125mg(0.87mmol)N-(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽。將此反應攪拌回流16小時並真空濃縮。將此固體殘餘物在乙酸乙酯(150ml)和水之間分配。用鹽水(1×100ml)洗滌此有機萃取物，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到粗品，將此粗品在25g矽膠60(EMSCience)上用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫進行層析純化得到131mg(69％)氨基吡啶，為淡黃色固體。通過將此標題化合物溶解於二氯甲烷中並加入用氯化氫飽和的乙醚製備了145mg相應的鹽酸鹽。將此絮狀溶液真空濃縮，加入異丙醇，並再次將此溶液真空濃縮得到固體，將此固體用乙酸乙酯研製。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(t-3H；J＝7.47Hz)，1.60(m-2H)，240(s-6H)，2.55(m-2H)，2.74(t-2H；J＝6.02Hz)，3.82(s-3H)，4.14(t-2H；J＝6.02Hz)，4.48(bs-2H)，6.39(d-1H；J＝8.09Hz)，6.50(s-1H)，7.14(d-1H；J＝7.67Hz)，7 43(t-1H；J＝7.68Hz)，7.51(s-1H).
用實施例27-30所描述的方法製備了實施例36-42的標題化合物。
實施例366-[2-異丙基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.13(d-6H；J＝6.86Hz)，1.92-2.11(m-2H)，2.43(bs-2H)，2.84-3.22(m-5H)，4.53(bs-2H)，4.81-4.84(m-1H)，6.38(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.10Hz)，6.60-6.69(m-2H)，6.83(d-1H；J＝2.49Hz)，7.17(d-1H；J＝8.52Hz)，7.41(t-1H；J＝7.47Hz).
實施例376-[2-異丙基-4-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.14(d-6H；J＝6.85Hz)，1.22-1.27(m-1H)，1.40-1.55(m-1H)，1.71-1.84(m-2H)，1.97-2.02(m-1H)，2.20(bs-1H)，2.72-2.78(m-3H)，3.15-3.22(m-2H)，4.14-4.32(m-2H)，4.47(bs-2H)，6.42(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.33Hz)，6.65(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.48Hz)，6.75(dd-1H；J＝2.71Hz；J＝8.51Hz)，6.89(d-1H；J＝2.50Hz)，7.18(d-1H；J＝8.31Hz)，7.44(dd-1H；J＝7.48Hz；J＝8.10Hz).
實施例386-[2-異丙基-4-(1-甲基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.12(d-6H；J＝6.85Hz)，2.40(s-3H)，3.10(m-2H)，3.16-3.22(m-1H)，3.83(m-2H)，4.47(bs-2H)，4.73-4.79(m-1H)，6.40(d-1H；J＝8.09Hz)，6.55(dd-1H；J＝2.50Hz；J＝8.30Hz).6.63(d-1H；J＝7.47Hz)，6.79(d-1H；J＝2.70Hz)，7.17(d-1H；J＝8.30Hz)，7.42(t-1H；J＝7.68Hz).
實施例396-[2-異丙基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.15(d-6H；J＝6.85Hz)，1.82-1.90(m-1H)，2.00-2.05(m-1H)，2.31(s-3H).2.29-2.33(m-2H)，2.70(m-2H)，3.16-3.23(m-1H)，4.34-4.45(m-3H)，6.42(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.10Hz)，6.65(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝7.47Hz)，6.74(dd-1H；J＝2.70Hz；J＝8.51Hz)，6.88(d-1H；J＝2.70Hz)，7.18(d-1H；J＝8.52Hz)，7.44(dd-1H；J＝7.27Hz；J＝8.10Hz).
實施例406-[2-異丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.12(d-6H；J＝6.85Hz)，1.98-2.02(m-1H)，2.28-2.47(m-2H)，2.38(s-3H)，2.80-2.84(m-3H)，3.15-3.20(m-1H)，4.49(bs-2H)，4.83-4.85(m-1H)，6.38-6.41(m-1H)，6.62-6.66(m-2H)，6.85(d-1H；J＝2.50Hz)，7.17(d-1H；J＝8.31Hz)，7.39-7.43(m-1H).
實施例416-[2-異丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.11(d-6H；J＝6.85Hz)，1.94-2.02(m-1H)，2.24-2.46(m-2H)，2.37(s-3H)，2.77-2.83(m-3H)，3.14-3.21(m-1H)，4.45(bs-2H)，4.80-4.85(m-1H)，6.38-6.40(m-1H)，6.62-6.65(m-2H)，6.84(d-1H；J＝2.70Hz)，7.14-7.17(m-1H)，7.41(dd-1H；J＝7.47Hz；J＝8.02Hz).
實施例426-[2-異丙基-4-(2-甲基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.14(d-6H)，1.48-1.96(m-4H)，2.40(s-3H)，2.44-2.88(m-2H)，3.03-3.06(m-1H)，3.16-3.23(m-2H)，4.43(bs-2H)，4.64(m-1H)，6.43(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.30Hz)，6.64-6.70(m-2H)，6.86(d-1H；J＝2.49Hz)，7.17-7.20(m-1H)，7.41-7.45(dd-1H；J＝7.47Hz；J＝8.09Hz).
用與實施例2所述類似的方法製備了實施例43-75的標題化合物。
實施例436-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.34(s-6H)，2.74(t-2H)，3.79(s-3H)，4.10(t-2H)，4.49(bs-2H)，6.38(dd-1H；J＝8.09Hz，0.62Hz)，6.54-6.58(m-2H)，7.12(dd-1H；J＝7.47Hz，0.83Hz)，7.42(t-1H；J＝7.68Hz)，7.65(m-1H).
實施例446-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺
1H NMR(CDCl3)δ2.34(s-3H)，2.84(t-2H；J＝6.01Hz)，3.62(s-2H)，3.79(s-3H)，4.10(t-2H；J＝6.01Hz)，4.51(bs-1H)，6.36(d-2H；J＝8.09Hz)，6.52-6.57(m-2H)，7.12(d-2H；J＝7.47Hz)，7.22-7.36(m-5H)，7.42(t-1H；J＝7.89Hz)，7.65(d-1H；J＝8.30).
實施例456-[2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.78-1.82(m-4H)，2.60-2.65(m-4H)，2.90(t-2H；J＝5.82Hz)，3.79(s-3H)，4.13(t-2H；J＝6.02Hz)，4.44(bs-2H)，6.37(d-1H；J＝8.10)，6.55(s-1H)，6.55-6.57(m-1H)，7.11(d-1H；J＝7.48Hz)，7.39-7.43(m-1H)，7.64(d-1H；J＝7.89Hz)，.
實施例462-(6-氨基-吡啶-2-基)-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯酚1H NMR(CDCl3)δ2.34(s-6H)，2.77(t-2H)，4.09(t-2H)，6.38-6.47(m-2H)，7.06(dd-1H；J＝2.49Hz；J＝7.68Hz)，7.46-7.51(m-1H)，7.67-7.71(m-1H).
實施例472-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]乙醯胺1H NMR(CD3OD)δ3.80(s-3H)，4.53(s-2H)，4.87(bs-4H)，6.45(d-1H；J＝8.09Hz)，6.61(dd-1H；J＝2.08Hz；J＝8.51Hz)，6.72(d-1H；J＝1.87Hz)，6.87(d-1H；J＝7.47Hz)，7.40-7.43(m-2H).
實施例486-[4-(2-氨基-乙氧基)]-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CD3OD)δ3.08(t-2H；J＝5.19Hz)，3.78(s-3H)，4.87(bs-4H)，6.45(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.30Hz)，6.60(dd-1H；J＝2.28Hz；J＝8.30Hz)，6.65(d-1H；J＝2.28Hz)，687(dd-1H；J＝0.83；J＝7.47Hz)，7.40-7.44(m-2H).
實施例496-{4-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基)]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.86-2.93(m-4H)，2.98(t-2H；J＝6.01)，3.77(s-2H)，3.80(s-3H)，4.22(t-2H；J＝6.01Hz)，6.36(d-1H；J＝8.09Hz)，6.57-6.61(m-2H)，7.01-7.14(m-5H)，7.42(t-1H；J＝7.89Hz)，7.68(d-1H；J＝8.50).
實施例502-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙醇1H NMR(CDCl3)δ2.02(bs-1H)，3.81(s-3H)，3.81-3.84(m-2H)，4.05-4.07(m-2H).4.55(bs-1H)，6.40(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.09Hz)，6.53-6.58(m-2H)，7.11-7.12(m-1H)，7.44(t-1H；J＝7.89Hz)，7.64(dd-1H；J＝2.49Hz；J＝6.64Hz).
實施例516-{2-甲氧基-4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)-乙氧基)]-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ0.86-1.65(m-18H)，2.73(t-2H；J＝8.30)，3.33(t-2H；J＝8.71Hz)3.82(s-3H)，6.39(d-1H；J＝8.30Hz)，6.52-6.58(m-2H)，7.13(d-1H；J＝7.47Hz)，7.43(t-1H；J＝7.47Hz)，7.65(d-1H；J＝8.51Hz).
實施例526-{4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基)]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.12(d-6H；J＝6.23Hz)，1.44-1.51(m-2H)，2.07-2.15(m-2H)，2.94-3.11(m-2H)，3.27(bs-2H)，3.80(s-3H)，4.15-4.23(m-2H)，4.52(bs-2H)，6.38(d-1H；J＝8.10Hz)，6.53-6.58(m-2H)，7.11(d-1H；J＝7.47Hz)，7.43(t-1H；J＝7.26Hz)，7.64(d-1H；J＝8.51Hz).
實施例536-{4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基)]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.19(d-6H；J＝6.22Hz)，1.41-1.44(m-2H)，1.82-1.89(m-2H)，2.76-2.78(bs-2H)，3.02(t-2H；J＝6.64Hz)，3.80(s-3H)，4.09(t-2H；J＝6.64Hz)，4.53(bs-2H)，6.38(d-1H；J＝8.09Hz)，6.50-6.57(m-2H)，7.11(d-1H；J＝7.47Hz)，7.43(t-1H；J＝7.26Hz)，7.64(d-1H；J＝8.51Hz).
實施例542-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-1-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)-乙酮LR/MSM+H＝398(理論值＝398)
實施例556-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.23-2.35(m-4H)，2.35(s-3H)，2.65(m-1H)，2.90-2.99(m-1H)，3.80(s-3H)，4.46-4.50(m-2H)，4.76(bs-2H)，6.40(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.10Hz)，6.58-6.61(m-2H)，7.08(dd-1H；J＝0.81Hz；J＝7.68Hz).7.41-7.46(m-1H)，7.61(dd-1H；J＝1.24；J＝8.10Hz).
實施例566-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ0.97(t-3H；J＝7.47)，1.71-1.80(m-2H)，2.33(s-6H)，2.72(t-2H；J＝5.60Hz)，3.90(t-2H；J＝6.43Hz)，4.07(t-2H；J＝5.60Hz)， 4.45(bs-2H)，6.36(dd-1H；J＝0.41Hz；J＝7.89Hz)，6.54-6.57(m-2H)，7.19(d-1H；J＝7.68Hz)，7.39(t-1H；J＝7.47nHz)，7.70(d-1H；J＝8.10Hz).
實施例576-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-丙氧基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ0.99(t-3H；J＝7.47).1.74-1.82(m-2H)，2.34(s-3H)，2.84(t-2H；J＝6.02Hz)，3.62(s-3H)，3.91(t-2H；J＝6.52Hz)，4.11(t-2H；J＝5.81Hz)，4.47(bs-2H)，6.37(d-1H；J＝7.89Hz)，6.51-6.56(m-2H)，7.21-7.44(m-2H)，7.70(d-1H；J＝8.10Hz)實施例586-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.23(t-3H；J＝7.06Hz)，3.55-3.61(m-2H)，3.79(s-3H)，3.76-3.79(m-2H)，4.12-4.15(m-2H)，4.49(bs-1H)，6.37(d-1H；J＝8.09Hz)，6.54-6.56(m-2H)，7.11(d-1H；J＝7.47Hz)，7.41(dd-1H；J＝8.10Hz；J＝1.46Hz)，7.63(dd-1H；J＝0.63Hz；J＝7.87Hz).
實施例596-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-異丙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺
1H NMR(CDCl3)δ1.26(d-6H；J＝6.02Hz)，2.33(s-6H)，2.72(t-2H；J＝5.81Hz)，4.07(t-2H；J＝5.81Hz)，4.41-4.47(m-3H)，6.35(d-1H；J＝8.09Hz)，6.53-6.57(m-2H)，7.20-7.23(m-1H)，7.39(t-1H；J＝7.68Hz)，7.68(d-1H；J＝8.50Hz).
實施例606-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-異丙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.27(m-9H)，3.58(q-2H；J＝6.85Hz)，3.75-3.78(m-2H)，4.08-4.13(m-1H)，4.39-4.47(m-3H)，6.35(d-1H；J＝8.09Hz)，6.55-6.58(m-2H)，7.22(d-1H；J＝6.88Hz)，7.37-7.41(m-1H)，7.69(d-1H；J＝7.88Hz).
實施例616-[2-甲氧基-4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ0.96(d-6H；J＝6.65Hz).1.68(q-2H；J＝6.86Hz)，1.80-1.87(m-1H)，3.81(s-3H)，4.01(t-2H；J＝6.65Hz)，4.42(bs-2H)，6.37(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.10Hz)，6.51(d-1H；J＝2.31Hz)，6.55(dd-1H；J＝2.28Hz；J＝8.52Hz)，7.13(dd-1H；J＝0.64Hz；J＝7.48Hz)，7.42(t-1H；J＝7.79Hz)，7.65(d-1H；J＝8.51Hz).
實施例626-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.37Hz(t-3H；J＝7.05Hz)，2.34(s-6H)，2.73(t-2H，J＝5.60Hz).4.02(q-2H；J＝7.05Hz)，4.08(t-2H；J＝5.60Hz)，4.53(bs-2H)，6.36-6.38(m-1H)，6.55-6.58(m-2H)，7.21(d-1H；J＝7.68Hz)，7.39-7.43(m-1H)，7.71(d-1H；J＝8.30Hz)實施例636-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.39(t-3H；J＝7.06Hz)，2.35(s-3H)，2.84(t-2H；J＝6.02Hz)，3.62(s-3H)，4.03(q-2H；J＝6.84Hz)，4.12Hz(t-2H；J＝6.02Hz)，4.43(bs-2H)，6.38(d-1H；J＝8.09Hz)，6.51(d-1H；J＝2.08Hz)，6.55-6.57(m-1H)，7.23-7.35(m-5H)，7.42(t-1H；J＝7.68Hz)，7.73(d-1H；J＝8.50Hz).
實施例646-[2-乙氧基4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ0.97(d-6H；J＝6.64Hz)，1.39(t-3H；J＝7.05Hz)，1.60-1.75(m-2H)，1.81-1.87(m-1H)，3.99-4.06(m-4H)，4.49(bs-2H)，6.36(d-1H；J＝7 89Hz)，6.51(d-1H；J＝2.08Hz)，6.57(dd-1H；J＝2.28Hz；J＝8.50Hz)，7.23(d-1H；J＝7.47Hz)，7.41(t-1H；J＝7.68Hz)，7.73(d-1H；J＝8.50Hz)
實施例651-(6-氨基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-乙氧基-苯氧基]-乙酮1H NMR(CD)δ1.38(t-3H；J＝6.85Hz)，2.00-2.20(m-2H)，2.60-3.90(m-6H)，4.13-4.14(m-2H)，4.77-4.87(m-4H)，6.62-6.97(m-4H)，7.44(d-1H；J＝8.72Hz)，7.90-7.95(m-1H)實施例666-[2-乙氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.37(t-3H；J＝7.05Hz)，1.76-1.84(m-4H)，2.57-2.63(m-4H)，2.89(t-2H；J＝5.81Hz)，4.02(q-2H；J＝5.85Hz)，4.12(t-2H；J＝5.81Hz)，4.44(bs-2H)，6.36(d-1H；J＝8.09Hz)，6.53-6.58(m-2H)，7.22(d-1H；J＝7.47Hz)，7.40(t-1H；J＝7.68Hz)，7.71(d-1H；J＝8.51Hz).
實施例673-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-乙氧基-苯氧基]]-乙基}-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-6-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.37-1.41(m-5H)，1.78(bs-2H)，2.47(d-2H；J＝8.71Hz)，2.55(s-1H)，2.76-2.81(m-2H)，3.05-3.08(m-2H)，4.00-4.05(m-4H)，4.47(bs-2H)，6.35-6.38(m-1H)，6.52-6.55(m-2H)，7.20-7.25(m-1H)，7.39-7.43(m-1H)，7.69-7.72(m-1H)實施例681-(6-氨基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙酮1H NMR(CD3OD)-HCl鹽δ2.07-2.20(m-2H)，2.47(s-1H)，3.52-3.56(m-1H)，3.64(s-3H)，3.73-3.77(m-1H)，3.88-3.93(m-2H)，4.77-4.92(m-2H)，6.71(d-1H；J＝8.51Hz)，6.81(s-1H)，6.89(d-1H；J＝8.92Hz)，6.99(d-1H；J＝7.47Hz)，7.50(d-1H；J＝8.71Hz)，7.93(d-1H；J＝7.47Hz)實施例693-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙基}-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-6-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.39(s-2H)，2.50(d-2H；J＝8.50Hz)，2.57(s-1H)，2.82(t-2H；J＝6.01Hz)，3.10(d-2H；J＝8.90Hz)，3.81(s-3H)，4.04(t-2H；J＝5.61Hz)，4.45(bs-1H)，6.39(d-1H；J＝8.09Hz)，6.51-6.56(d-2H)，7.11(d-1H；J＝7.47Hz)，7.43(t-1H；J＝7.68Hz)，7.63(d-1H；J＝8.30Hz).
實施例706-[2-異丙氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.26(d-6H；J＝6.02Hz)，1.77-1.84(m-4H)，2.61-2.65(m-4H)，2.90(t-2H；J＝5.81Hz)，4.41-4.48(m-3H)，6.35(d-1H；J＝8.09Hz)，6.53-6.58(m-2H)，7.21(d-1H；J＝7.68Hz)，7.39(t-1H；J＝7.88Hz)，7.69(d-1H；J＝8.50Hz).
實施例716-{4-[2-(苯基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-異丙氧基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.27(d-6H；J＝6.02Hz)，2.34(s-3H)，2.83(t-2H；J＝6.01Hz)，3.61(s-2H)，4.10(t-2H；J＝6.02Hz)，4.41-4.48(m-3H)，6.36(d-1H；J＝8.09Hz)，6.51-6.57(m-2H)，7.23-7.34(m-5H)，7.41(t-1H；J＝8.09Hz)，7.70(d-1H；J＝8.50Hz).
實施例726-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-5-丙基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.34(s-6H)，2.74(t-2H)，3.79(s-3H)，4.10(t-2H)，4.49(bs-2H)，6.38(dd-1H；J＝8.09Hz，0.62Hz)，6.54-6.58(m-2H)，7.12(dd-1H；J＝7.47Hz，0.83Hz)，7.42(t-1H；J＝7.68Hz)，7.65(m-1H).
實施例736-[5-烯丙基-4-(2-二甲基-氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.38(s-6H)，2.80(t-2H；J＝5.81Hz)，3.33(d-2H；J＝6.65Hz)，3.80(s-3H).4.13(t-2H；J＝5.82Hz)，4.54(bs-2H).4.96-5.06(m-2H)，5.91-6.00(m-1H)，6.37(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.10Hz)，6.50(s-1H)，7.10(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.31Hz)，7.41(t-1H；J＝8.10Hz)，7.49(s-1H)
實施例746-[5-烯丙基-2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.79-1.82(m-4H)，2.58-2.68(m-4H)，2.92-2.96(m-2H)，3.32-3.34(m-2H)，3.78(s-3H)，4.14-4.17(m-2H)，4.41(bs-2H)，4.94-5.04(m-2H)，5.90-6.00(m-1H)，6.35(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.88Hz)，6.49(s-1H)，7.10(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.68Hz)，7.40(m-1H)，7.48(s-1H).
實施例756-[3-烯丙基-4-(2-二甲基-氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.38(s-6H)，2.80(t-2H；J＝5.81Hz)，3.45(s-3H)，3.45-3.47(m-2H)，4.12(t-2H；J＝5.81Hz)，4.47(bs-2H)，4.92-4.99(m-2H)，5.94-6.01(m-1H)，6.40(d-1H；J＝8.09Hz)，6.71(d-1HJ＝8.50Hz)，7.15(d-1H；J＝7.47Hz)，7.44(t-1H；J＝7.47Hz)，7.50(d-1H；J＝8.72Hz).
用與實施例1和27-30相類似的方法製備了實施例76-94的標題化合物。
實施例766-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.92-2.14(m-3H)，2.85-3.20(m-3H)，3.79(s-3H)，4.44(bs-2H)，4.83-4.86(m-1H)，6.37(dd-1H；J＝8.09)，6.47-6.52(m-2H)，7.12(d-1H；J＝7.68Hz)，7.39-7.46(m-1H)，7.65(d-1H；J＝8.30Hz).
實施例776-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.96-2.43(m-3H)，2.38(s-3H)，2.73-2.86(m-3H)，3.78(s-3H)，4.40(bs-2H)，4.83-4.89(m-1H)，6.38(d-1H；J＝8.09)，6.46-6.51(m-2H)，7.12(d-1H；J＝7.47Hz)，7.39-7.44(m-1H)，7.63(d-1H；J＝8.50Hz).
實施例786-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺二HCl鹽1H NMR(CD3OD)δ1.39-1.43(m-3H)，2.33-2.39(m-2H)，3.46-3.51(m-1H)，3.57-3.65(-3H)，4.16(q-2H)，5.33(bs-1H)，6.73-6.77(m-1H)，6.9O-6.93(m-1H)，6.97-7.00(m-1H)，7.50-7.53(m-1H)，7.91-7.96(m-1H).
實施例796-[2-異丙基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.28(d-6H；J＝6.02Hz)，1.97-2.13(m-2H)，2.82-3.23(m-4H)，4.41-4.48(m-3H)，4.85(m-1H)，6.38(d-1H；J＝7.88Hz)，6.47-6.52(m-2H)，7.21-7.25(m-2H)，7.41(t-1H；J＝7.89Hz)，7.68(d-1H；J＝8.50Hz).
實施例806-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CD3OD)δ2.04-2.20(m-4H)，3.27-3.39(m-2H)，3.58-3.61(m-2H)，3.91(s-3H)，4.84(m-1H)，6.80-6.98(m-4H)，7 48-7.52(m-1H)，7.83-7.93(m-1H).
實施例816-[2-甲氧基-4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.38(m-14H)，2.11-2.15(m-2H)，3.81(s-3H)，4.43(m-1H)，4.70-4.75(m-1H)，6.40(d-1H；J＝8.08Hz)，6.51(d-1H；J＝2.28Hz)，6.57(dd-1H；J＝2.29Hz；J＝8.51Hz)，7.14(d-1H；J＝7.47Hz)，7.44(t-1H；J＝7.67Hz)，7.66(d-1H；J＝8.50Hz).
實施例826-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.27(d-6H；J＝6.01Hz)，1.93-2.16(m-2H)，2.85-3.20(m-4H)，4.41-4.47(m-3H)，4.81-4.84(m-1H)，6.36(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.10Hz)，6.46(d-1H；J＝2.08Hz)，6.51(dd-1H；J＝1.66Hz；J＝7.90Hz)，7.21-7.25(m-1H)，7.37-7.42(m-1H)，7.69(d-1H；J＝8.51Hz).
實施例833-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯1H NMR(CDCl3)δ1.43(s-9H)，3.79(s-3H)，3.97-4.00(m-2H)，4.26-4.30(m-2H)，4.45(bs-2H)，4.89(m-1H)，6.28(dd-1H；J＝2.29Hz；J＝8.54Hz)，6.38(d-1H；J＝8.10Hz)，6.44(d-1H；J＝2.28Hz)，7.10(d-1H；J＝7.68Hz)，7.42(t-1H；J＝7.90Hz)，7.62(d-1H；J＝8.51Hz).
實施例846-[4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CD3OD)HCl saltδ3.93(s-3H)，4.15-4.19(m-2H)，4.57-4.62(m-2H).5.26-5.29(m-1H)，6.57(dd-1H；J＝2.78Hz；J＝8.50Hz)，6.72(d-1H；J＝2.07Hz)，6.89-6.99(m-2H)，7.52(dd-1H；J＝2.28Hz；J＝8.51Hz)，7.90-7.95(m-1H).
實施例856-[2-甲氧基-4-(1-甲基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.41(s-3H)，3.09-3.14(m-2H)，3.79(s-3H)，3.79-3.87(m-2H)，4.44(bs-2H)，4.76-4.81(m-1H)，6.34-6.44(m-2H)，6.52(d-1H；J＝2.07Hz)，7.09-7.12(m-1H)，7.40-7.44(m-1H)，7.61-7.65(m-1H).
實施例866-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.27(d-6H；J＝6.02Hz)，2.00-2.15(m-2H)，3.03-3.26(m-4H)，3.90(bs-1H)，4.40-4.47(m-3H)，4.87(m-1H)，6.38(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.10Hz)，6.47-6.52(m-2H)，7.20(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.68Hz)，7.24(d-1H；J＝1.04Hz)，7.41(t-1H；J＝8.10Hz)，7.67(d-1H；J＝8.31Hz).
實施例876-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.25(d-6H；J＝6.02Hz)，1.91-2.13(m-2H)，2.35(bs-1H)，2.86-3.19(m-4H)，4.39-4.45(m-3H)，4.80-4.83(m-1H)，6.34-6.36(m-1H)，6.44(d-1H；J＝2.28Hz)，6.49(dd-1H；J＝2.28Hz；J＝8.51Hz)，7.19-7.24(m-1H)，7.36-7.41(m-1H)，7.67(dd-1H；J＝3.53Hz；J＝8.51Hz).
實施例88
6-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CD3OD)HCl saltδ2.00-2.10(m-1H)，2.15-2.25(m-1H)，3.21-3.64(m-5H)，3.94(s-3H)，5.34(m-1H)，6.78-7.00(m-4H)，7.54(d-1H；J＝8.51Hz)，7.93(dd-1H；J＝7.68Hz；J＝8.39Hz).
實施例896-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.98-2.03(m-1H)，2.27-2.44(m-2H)，2.38(s-3H)，2.74-2.86(m-3H)，3.78(s-3H)，4.45(bs-2H)，4.82-4.87(m-1H)，6.36(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.09 Hz)，6.45-6.51(m-2H)，7.11(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝7.47Hz)，7.41(t-1H；J＝7.83Hz)，7.63(d-1H；J＝8.30Hz).
實施例906-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.98-2.03(m-1H)，2.28-2.44(m-2H)，2.38(s-3H)，2.74-2.86(m-3H)，3.78(s-3H)，4.43(bs-2H)，4.84-4.87(m-1H)，6.37(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.09Hz)，6.46-6.51(m-2H)，7.12(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.68Hz)，7.41(t-1H；J＝7.68Hz)，7.63(d-1H；J＝8.51Hz).
實施例916-[2-甲氧基-4-(2-甲基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.48-1.98(m-4H)，2.40(s-3H)，2.61-2.75(m-2H)，3.05-3.18(m-2H)，3.80(s-3H)，4.40(bs-2H)，4.66-4.70(m-1H)，6.38(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.09Hz)，6.50-6.53(m-2H)，7.13(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝7.47Hz)，7.42(t-1H；J＝7.88Hz)，7.62-7.64(m-1H).
實施例926-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺
1H NMR(CDCl3)δ1.81-2.03(m-4H)，2.29(s-3H)，2.26-2.30(m-2H)，2.68(m-2H)，3.79(s-3H)，4.33-4.43(m-3H)，6.37(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.10Hz)，6.51-6.57(m-2H)，7.11(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝7.68Hz)，7.41(t-1H；J＝7.68Hz)，7.61(d-1H；J＝8.52Hz).
實施例936-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.09(t-3H；J＝7.26Hz)，1.80-2.31(m-6H)，2.41(q-2H)，2.74(m-2H)，3.79(s-3H)，4.33-4.42(m-3H)，6.36(d-1H；J＝8.09Hz)，6.51-6.57(m-2H)，7.11(d-1H；J＝7.47Hz)，7.39-7.43(m-1H)，7.62-7.64(m-1H).
實施例946-[5-烯丙基-2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.05(m-1H)，2.29-2.34(m-1H)，2.42(s-3H)，2.64-2.74(m-3H)，3.07-3.11(m-1H)，3.32-3.34(m-2H)，3.79(s-3H)，4.45(bs-2H)，4.86-4.89(m-1H)，4.95-5.06(m-2H)，5.91-5.98(m-1H)，6.36-6.38(m-2H)，7.09(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.67Hz)，7.41(dd-1H；J＝7.68Hz；J＝8.09Hz)，7.48(s-1H).
用與實施例14相類似的方法製備了實施例95-108的標題化合物。
實施例956-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.03(s-6H)，2.33(s-6H)，2.73(t-2H；J＝5.81Hz)，4.06(t-2H；J＝5.81Hz)，4.54(bs-2H)，6.39(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.30Hz)，6.51(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝7.26Hz)，6.61(s-2H)，7.41-7.46(m-1H).
實施例966-[2，6-二甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.45-1.60(m-2H)，1.68-1.81(m-4H)，2.08(s-6H)，2.52-2.85(m-6H)，4.01(t-2H)，4.53(bs-1H)，6.42(d-1H)，6.53(d-1H)，6.60(s-2H)，7.49(t-1H).
實施例976-[2，6-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.90(m-4H)，2.10(s-6H)，2.66-2.74(m-4H)，2.96(t-2H).4.14(t-2H)，4.52(bs-1H)，6.42(d-1H)，6.56(d-1H)，6.65(s-2H)，7.47(t-1H).
實施例986-{2，6-二甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基)-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.92-1.99(m-2H)，2.05(s-6H)，2.32(s-3H)，2.52-2.56(m-6H).3.99(t-2H；J＝6.22Hz)，4.48(bs-2H)，6.42(dd-2H；J＝0.83Hz；J＝8.30Hz)，6.53(dd-2H；J＝0.52Hz；J＝7.26Hz)，6.61(s-2H)，7.44-7.48(m-1H).
實施例996-[2，6-二甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.05(s-6H)，2.56-2.58(m-4H)，2.78(t-2H；J＝5.65Hz)，3.71-3.74(m-4H)，4.10(t-2H；J＝5.60Hz)，4.54(bs-2H)，6.41-6.44(d-1H)，6.53(d-1H；J＝7.26Hz)，6.61(s-2H)，7.44-7.48(m-1H).
實施例1006-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.05(s-6H)，2.33(s-3H)，2.83(t-2H；J＝6.01Hz)，3.63(s-2H)，4.09(t-2H；J＝6.01Hz)，4.49(bs-2H)，6.42(d-1H)，6.54(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝7.22Hz)，6.61(s-2H)，7.22-7.35(m-5H)，7.44-7.48(m-1H).
實施例1012-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3，5-二甲基-苯氧基]-乙醯胺1H NMR(CDCl3)δ2.08(s-6H)，4.49(s-2H)，4.61(bs-2H)，5.98(bs-2H)，6.40-6.60(m-2H)，6.67(s-2H)，7.45-7.55(m-1H).
實施例1026-[4-(2-氨基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CD3OD)δ2.02(s-6H)，3.01(t-2H；J＝5.18Hz)，4.00(t-2H；J＝5.18Hz)，6.43(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.26Hz)，6.51(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.52Hz)，6.67(s-2H)，7.50(dd-1H；J＝7.26Hz；J＝8.52Hz).
實施例1036-[2-異丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR 23(CD3OD)δ1.19(d-6H；J＝6.85Hz)，2.99(s-6H)，2.98-3.02(m-1H)，3.61(t-2H；J＝4.98Hz)，4.41(t-2H；J＝4.77Hz)，6.68(d-1H；J＝8.26Hz)，6.81(d-1H；J＝8.72Hz)，6.97(dd-1H；J＝8.51Hz；J＝2.49Hz)，7.09(d-1H；J＝2.49Hz)，7.26(d-1H；J＝8.51Hz)，7.74-7.78(m-1H).
實施例1042-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[2-異丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶1H NMR(CDCl3)δ1.17(d-6H)，1.29(d-6H)，1.67-1.82(m-6H)，2.00-2.05(m-2H)，2.63-2.66(m-4H)，2.92(t-2H)，3.51-3.52(m-1H)，4.05-4.16(m-4H)，6.30(d-1H；J＝8.30Hz)，6.54(dd-1H；J＝0.62HzJ＝7.25Hz)，6.74-6.77(m-1H)，6.95(dd-1H；J＝1.04Hz；J＝2.49Hz)，7.24-7.27(m-1H)，7.40-7.44(m-1H).
實施例1056-{4-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-異丙基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ0.95(d-6H；J＝6.64Hz)，1.15(d-6H；J＝6.84Hz)，1.16-1.40(m-4H)，1.50-2.80(m-6H)，3.17-3.24(m-1H)，4.09-4.11(m-2H)，4.43(bs-2H)，6.43(dd-1H；J＝2.70Hz；J＝8.09Hz)，6.65(d-1H；J＝7.26Hz)，6.76(dd-1H；J＝2.49Hz；J＝8.30Hz)，6.89(d-1H；J＝2.49Hz)，7.19-7.22(m-1H)，7.44(t-1H；J＝7.89Hz)實施例1066-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-異丙基-苯基]-吡啶-2-基胺
1H NMR(CDCl3)δ1.12(d-6H；J＝6.85Hz)，2.32(s-6H)，2.72(t-2H；J＝5.82Hz)，3.17-3.21(m-1H)，4.07(t-2H；J＝5.61Hz)，4.56(bs-2H)，6.37(d-1H；J＝8.10Hz)，6.61(d-1H；J＝7.27Hz)，6.73(dd-1H；J＝2.70Hz；J＝8.52Hz)，6.91(d-1H；J＝2.70Hz)，7.18(d-1H；J＝8.51Hz)，7 40(dd-1H；J＝7.27Hz；J＝7.68Hz).
實施例1076-[2-叔丁基-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.19(s-9H)，2.34(s-6H)，2.73(t-2H；J＝5.60Hz)，4.07(t-2H；J＝5.81Hz)，4.44(bs-2H)，6.39(d-1H；J＝8.09Hz)，6.61(d-1H；J＝7.26Hz)，6.70(dd-1H；J＝2.70Hz；J＝8.51Hz)，6.98(d-1H；J＝8.51Hz)，7.07(d-1H；J＝2.49Hz)，7.36-7.40(m-1H).
實施例1086-[2-叔丁基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.18(s-9H)，1.80-1.83(m-4H)，2.65-2.67(m-4H)，2.93(t-2H；J＝5.81Hz)，4.13(t-2H；J＝5.81Hz)，4.47(bs-2H)，6.38(d-1H；J＝8.09Hz)，6.60(d-1H；J＝7.47Hz)，6.70(dd-1H；J＝2.49Hz；J＝8.30Hz)，6.98(d-1H；J＝8.30Hz)，7.05(d-1H；J＝2.49Hz)，7.37(t-1H；J＝7.68Hz).
權利要求
1.下式的化合物 其中Y是氟或苄氧基；R1和R2獨立地選自氫原子、滷素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C10)烷氧基烷基；而P是氮原子的保護基如三苯甲基、乙醯基、苯甲醯基、三甲基乙醯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或其它適當的氮原子保護基，且其中P可形成含保護的氮原子的環，此時上述所示連接在該氮原子上的氫原子不存在。
全文摘要
本發明涉及製備具有氧化氮合成酶(NOS)抑制劑活性的化合物的中間體，其結構式如下，其中Y、R
文檔編號A61P13/12GK1515554SQ0310860
公開日2004年7月28日 申請日期1998年1月29日 優先權日1997年2月10日
發明者J·A·洛三世, J·諾瓦科斯基, R·A·沃爾克曼, J A 洛三世, 嚦撲夠, 沃爾克曼 申請人:輝瑞產品公司