包含偽麻黃鹼和左西替利嗪的口服複合組合物的製作方法
2023-07-09 07:39:51 1
專利名稱：包含偽麻黃鹼和左西替利嗪的口服複合組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含偽麻黃鹼和左西替利嗪的口服複合組合物，其表現出提高的左西替利嗪釋放速率，並且即使在長期貯存之後也未顯示延遲釋放行為。
背景技術：
偽麻黃鹼已經與西替利嗪聯合用於治療包括鼻塞、打噴嚏和鼻漏的常年性或季節性的過敏性疾病。市售的複合製劑是ZYRTEC PLUS (UCB製藥)和KOSSAK (韓美製藥有限公司(Hanmi Pharm Co. Ltd)),其中偽麻黃鹼顯示出10-12小時的緩釋速率,而西替利嗪顯示出2小時內的速釋。偽麻黃鹼的體內範圍為5-7小時且以分劑量口服3或4次/天。因此，當為了患者的便利與單劑量藥物如西替利嗪聯合使用時，偽麻黃鹼必須以緩釋製劑的形式製備。 已經開發了各種包含偽麻黃鹼與西替利嗪的複合組合物。例如，韓國專利公開No. 2009-26140公開了一種雙層片，其由偽麻黃鹼部分和西替利嗪部分組成，其中偽麻黃鹼部分含有偽麻黃鹼和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，西替利嗪部分含有西替利嗪、乳糖和微晶纖維素。然而，使用常規的單層片設備無法製備該雙層片，而是需要使用能夠將每種顆粒形態的藥物壓成雙層片的特殊壓片機。此外，韓國專利公開No. 2006-2235公開了一種緩釋製劑，其通過包括以下步驟的方法製備用鹽酸偽麻黃鹼將白糖包衣；用乙基纖維素包覆被鹽酸偽麻黃鹼包衣的白糖以獲得緩釋核，其中乙基纖維素是用於控制偽麻黃鹼緩釋的包衣層形成劑；以及用偽麻黃鹼和西替利嗪將所述緩釋核包衣。該製劑由使偽麻黃鹼速釋和緩釋的部分和使西替利嗪速釋的部分組成。西替利嗪的異構體左西替利嗪是組胺Hl受體拮抗劑並且被用作抗組胺劑，其在韓國是以商品名稱XYZAL (UCB製藥)銷售，其是30分鐘內釋放速率為80%或以上的速釋藥物製劑。左西替利嗪也與偽麻黃鹼聯合用於治療常年性或季節性的過敏性疾病，包括鼻塞、打噴嚏和鼻漏。然而，存在開發含有偽麻黃鹼-左西替利嗪的複合組合物的需求，所述組合物具有提高的左西替利嗪釋放速率並且即使在長期貯存之後也不顯示延遲釋放行為。發明概述因此，本發明的一個目的是提供包含偽麻黃鹼和左西替利嗪的口服複合組合物，其具有提高的左西替利嗪釋放速率並且即使在長期貯存之後也未顯示延遲釋放行為。根據本發明的一個方面，提供一種口服複合組合物，包括(i)核，其包含可膨脹的水凝膠形成劑和偽麻黃鹼或其藥用鹽；(ii)第一包衣層，其包裹所述核並且包含水溶性物質；和(iii)第二包衣層，其沉積於第一包衣層上並且包含左西替利嗪或其藥用鹽以及聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物。
從以下本發明的說明結合以下附圖，本發明的以上和其他目的和特點將變得明顯，附圖分別顯示圖I :偽麻黃鹼從實施例1-3所獲得的複合組合物中的釋放速率；圖2 :偽麻黃鹼從實施例4-8所獲得的複合組合物中的釋放速率；圖3 :在實施例4-8所獲得的複合組合物中，根據第一包衣層的量，偽麻黃鹼釋放行為的相似因子(f2);圖4 :左西替利嗪從比較例1-4所獲得的複合組合物和Xyzal中的釋放速率；圖5 :左西替利嗪從實施例4-8所獲得的複合組合物和Xyzal中的釋放速率； 圖6 :左西替利嗪從實施例9-13所獲得的複合組合物中的釋放速率；圖7 :在比較例I和實施例4-6所獲得的複合組合物中，根據第一包衣層的量，左西替利嗪在15分鐘和120分鐘內的釋放速率；圖8 :在加速貯存期間，左西替利嗪從比較例1-4所獲得的複合組合物和Xyzal中30分鐘內的釋放速率；和圖9 :在加速貯存期間，左西替利嗪從實施例4-13所獲得的複合組合物和Xyzal中30分鐘內的釋放速率。發明詳述下文給出本發明的詳細描述。在常規的複合組合物中，直接在含有偽麻黃鹼的核上形成含有左西替利嗪的包衣層，因此，當該複合組合物吸水時，核中所包含的可膨脹的水凝膠形成劑膨脹而包裹含有左西替利嗪的包衣層，未釋放的左西替利嗪轉變為水凝膠。結果延遲了左西替利嗪從包衣層的釋放行為。因此本發明人努力開發新的複合組合物，並且已經發現，在含有偽麻黃鹼的核與含有左西替利嗪的包衣層之間所形成的水溶性包衣層抑制由水凝膠所導致的左西替利嗪的延遲釋放行為，並且使用左西替利嗪以及聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物所形成的含有左西替利嗪的包衣層使貯存期間的延遲釋放最小化，從而該複合組合物在30分鐘內顯示出80%或以上的左西替利嗪釋放速率，並且即使在40°C和75%相對溼度(RH)下貯存6個月之後也未顯示延遲釋放行為。本發明的複合組合物的特徵在於，包括(i)偽麻黃鹼的緩釋核，其包含可膨脹的水凝膠形成劑和偽麻黃鹼或其藥用鹽；(ii)第一包衣層，其包裹所述核並且包含水溶性物質；和(iii)第二包衣層，其沉積於第一包衣層上並且包含左西替利嗪或其藥用鹽以及聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物，從而使得左西替利嗪快速釋放。(a)活性成分活性成分包括偽麻黃鹼或其藥用鹽；以及左西替利嗪或其藥用鹽。所述偽麻黃鹼包含在所述核中，所述左西替利嗪包含在所述包衣層中。它們都用於治療包括鼻塞、打噴嚏和鼻漏的常年性或季節性的過敏性疾病。基於單位劑量，偽麻黃鹼或其藥用鹽的給藥量範圍為約30mg至約240mg，且左西替利嗪或其藥用鹽的給藥量範圍為約Img至約10mg。
(b)可膨脹的水凝膠形成劑可膨脹的水凝膠形成劑是用於偽麻黃鹼緩釋的賦形劑。在釋放期間或者在體內，所述可膨脹的水凝膠形成劑吸水而成為凝膠。所述可膨脹的水凝膠形成劑的實例包括聚氧乙烯、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、卡波姆、膠質(例如黃原膠、刺槐豆膠和瓜爾膠)、海藻酸或其鹽(例如海藻酸丙二醇酯和海藻酸鈉)及其混合物，優選聚氧乙烯。基於I重量份偽麻黃鹼,可膨脹的水凝膠形成劑的用量範圍為0. 1-10重量份。所述核還可以包含藥用添加劑與可膨脹的水凝膠形成劑和偽麻黃鹼或其藥用鹽。(C)作為用於形成第一包衣層的材料的水溶性物質所述水溶性物質是可以與核中可膨脹的水凝膠形成劑一起膨脹的材料。其抑制由所述第二包衣層中的水凝膠所導致的左西替利嗪的延遲釋放行為，但是對於偽麻黃鹼從所述核的釋放速率沒有影響。所述水溶性物質的實例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其混合物。第一包衣層還可以包含藥用添加劑以及所述水溶性物質。基於所述核，本發明的複合組合物包括的第一包衣層的量為17%重量份或以下、優選1-17%重量份。當第一包衣層的量超過17%重量份時，顯著改變了偽麻黃鹼從所述核的釋放行為。 (d)用於形成第二包衣層的材料第二包衣層的形成材料與左西替利嗪一起形成第二包衣層，該材料的實例包括聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物及其混合物。所述材料使得左西替利嗪快速釋放並且抑制左西替利嗪在貯存期間的延遲釋放行為。基於I重量份左西替利嗪,所述材料的用量範圍為10-100重量份。第二包衣層還可以包含藥用添加劑以及第二包衣層形成材料和左西替利嗪或其藥用鹽。基於所述核，本發明的複合組合物包括5-50%重量份的第二包衣層。所述藥用添加劑的實例包括崩解劑、稀釋劑、穩定劑、粘結劑、潤滑劑及其混合物，並且可以適當控制所使用的添加劑的量。可以根據任意常規方法配製口服包衣片形式的本發明的複合組合物。具體地，可以通過包括以下步驟的方法配製本發明的複合組合物(1)對可膨脹的水凝膠形成劑、偽麻黃鹼或其藥用鹽和任選的藥用添加劑的混合物進行壓片，從而形成緩釋核，(2)使用包覆液對所述核進行第一次包衣，從而在所述核上形成第一包衣層，所述包覆液通過將水溶性物質以及任選的藥用添加劑溶解於溶劑(例如丙酮和水的混合物)中而製備，(3)使用第二溶液對具有第一包衣層的所述核進行第二次包衣，從而在所述第一包衣層上形成第二包衣層，所述第二溶液是通過將第二包衣層形成材料、左西替利嗪或其藥用鹽以及任選的藥用添加劑溶解於溶劑(例如丙酮和水的混合物)中而製備。在釋放試驗中，本發明的口服複合組合物在0. IN HCl溶液中在30分鐘內顯示出80%或以上的左西替利嗪釋放速率，並且在40°C和75%相對溼度(RH)的條件下貯存6個月之後沒有觀察到左西替利嗪的延遲釋放行為。因此，本發明的口服複合組合物可用於治療包括鼻塞、打噴嚏和鼻漏的常年性或季節性的過敏性疾病。以下實施例旨在進一步說明本發明而不限定其範圍。實施例1-3 :緩釋偽麻黃鹼片(緩釋核)的製備根據表I所示的組成(單位mg),將鹽酸偽麻黃鹼(正豐化學(Cheng FongChemincal)，臺灣)、作為可膨脹的水凝膠形成劑的聚氧乙烯(陶氏化學，美國)、羥丙基甲基纖維素(信越(Shinetsu),日本)、黃原膠(ISP,美國)以及包括Ludipress (Ludipress ;巴斯夫，德國)、輕質無水矽酸(德固賽)、丁基化羥基甲苯(BHT ;UEN0精細化工，美國)和硬脂酸鎂的添加劑混合，並且使用壓片機(MRC-45,世宗醫藥科技有限公司(Sejong PharmatechCo. Ltd.)，韓國)將其配製成包含偽麻黃鹼的緩釋片(緩釋核)。表I
權利要求
1.口服複合組合物，包括 (i)核，其包含可膨脹的水凝膠形成劑和偽麻黃鹼或其藥用鹽； (ii)第一包衣層，其包裹所述核並且包含水溶性物質；和 (iii)第二包衣層，其沉積於所述第一包衣層上並且包含左西替利嗪或其藥用鹽以及聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物。
2.根據權利要求I所述的口服複合組合物，其中所述可膨脹的水凝膠形成劑選自下組聚氧乙烯、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、卡波姆、黃原膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、海藻酸或其鹽，及其混合物。
3.根據權利要求I所述的口服複合組合物，其中，基於I重量份偽麻黃鹼，所述可膨脹的水凝膠形成劑的用量為0. 1-10重量份。
4.根據權利要求I所述的口服複合組合物，其中所述水溶性物質選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其混合物。
5.根據權利要求I所述的口服複合組合物，其中，基於所述核，所述第一包衣層的量為17%重量份或以下。
6.根據權利要求5所述的口服複合組合物，其中，基於所述核，所述第一包衣層的量為1-17%重量份。
7.根據權利要求I所述的口服複合組合物，其中所述可膨脹的水凝膠形成劑為聚氧乙烯，且所述水溶性物質為羥丙基甲基纖維素。
8.根據權利要求I所述的口服複合組合物，其中，基於I重量份左西替利嗪，聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物的量各為10-100重量份。
9.根據權利要求I所述的口服複合組合物，其中，基於所述核，所述第二包衣層的量為5-50%重量份。
10.根據權利要求I所述的口服複合組合物，其還包含藥用添加劑。
11.根據權利要求I所述的口服複合組合物，其在0.IN HCl溶液中在30分鐘內顯示80%或以上的左西替利嗪釋放速率。
全文摘要
本發明提供一種口服複合組合物，包括(i)核，其包含可膨脹的水凝膠形成劑和偽麻黃鹼或其藥用鹽；(ii)包裹所述核的第一包衣層，其包含水溶性物質；和(iii)沉積於所述第一包衣層上的第二包衣層，其包含左西替利嗪或其藥用鹽以及聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物，所述口服複合組合物具有提高的左西替利嗪釋放速率並且在長期貯存之後也未顯示延遲釋放行為。因此，本發明的口服複合組合物可用於治療包括鼻塞、打噴嚏和鼻漏的常年性或季節性的過敏性疾病。
文檔編號A61K9/30GK102762199SQ201180007804
公開日2012年10月31日 申請日期2011年1月18日 優先權日2010年2月1日
發明者樸宰賢, 李潤娥, 禹鍾守, 羅榮俊, 金珉貞, 金用鎰 申請人:韓美科學株式會社