新的取代的2,3－苯並二氮雜衍生物的製作方法

2023-07-09 17:40:36 4

專利名稱：新的取代的2,3－苯並二氮雜衍生物的製作方法
相關申請的交互參考本申請是2003年2月4日提交的申請系列號10/358,053的部分繼續申請。
背景技術：
發明領域本發明涉及新的雜環取代的2，3-苯並二氮雜衍生物、其酸加成鹽、以及含有它們的藥物組合物。本發明還涉及所述化合物作為AMPA受體拮抗劑的應用。
相關技術概述已經將穀氨酸鹽受體的過度活化與數種急性和慢性中樞神經系統(「CNS」)疾病相關聯。已經研究了多種作為治療模態的穀氨酸鹽受體拮抗劑(參見例如Parsons等，Drug News Perspect.11523(1998)和Brǎuner-Osborne等，J.Med.Chem.432609(2000))。
AMPA(2-氨基-3-(3-羥基-5-甲基-4-異噁唑基)-丙酸)類型的穀氨酸鹽受體在多種中樞神經系統疾病中起重要作用。已經證實，對AMPA型受體的活化的抑制具有神經保護、抗癲癇和肌肉鬆弛作用(參見例如，Cerebrovasc.Brain Metab.Rev.6225(1994)；Neurology44Suppl.8，S14(1994)；J.Pharmacol.Exp.Ther.260742(1992))。
穀氨酸鹽受體不但已經在CNS中發現，而且還在外周組織中發現，暗示CNS之外的治療潛在機會(參見例如，skery等，Trends inPharm.Sci.，2274(2001)。已經假設NMDA-型穀氨酸鹽拮抗劑能有益地影響呼吸道炎症(Said，Trends in Pharm.Sci.20132(1999)；和Said等，Trends in Pharm.Sci.，22344(2001))。
AMPA型受體可以被多種競爭性的和非競爭性的拮抗劑抑制。非競爭性的拮抗劑的治療效力可能優於競爭性的，因為它們的活性不依賴於高濃度的內源性穀氨酸鹽(參見例如，Vizi等，CNS Drug Rev，291(1996))。一種最突出的非競爭性的AMPA受體拮抗劑是5-(4-氨基苯基)-8-甲基-9H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(也稱作GYKI 52466)，其具有顯著的抗癲癇、肌肉鬆弛和神經保護活性(Tarnawa等，Eur.J.Pharmacol.，167193(1989)；Smith，等，Eur.J.Pharmacol.，187131(1990)；Quardouz等，Neurosci.Lett.，1255(1991)；Donevan等，I.Neuron.，1051(1993))。
已經在文獻中記載了幾種非競爭性的AMPA拮抗劑，包括3，4-二氫-5H-或4，5-二氫-3H-2，3-苯並二氮雜，其在環的3位含有醯基(參見例如，匈牙利專利號206,719 B和219,777 B，美國專利號5,536,832，歐洲專利公開號0699 677 A1，和英國專利號2 311 779，以及WO 96/04 283，WO 97/28 135，WO 99/07 707，WO 99/07 708和WO 01/04 122)。WO 96/06 606(與美國專利號5,795,886對應)描述了幾種在C3具有芳基和雜芳基取代基(例如，吡啶基、噻吩基、呋喃基、苯基、咪唑基、苯並咪唑基等)的2，3-苯並二氮雜衍生物。
已經發現上述的化合物可以特別地用於其中能檢測到穀氨酸鹽系統功能過度的疾病中。這樣的CNS急性疾病包括例如中風、腦局部缺血、腦和脊髓損傷、圍產期缺氧、低血糖神經損傷等。其中可以施用選擇的AMPA拮抗劑的其它慢性疾病包括例如阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、AIDS誘導的痴呆、青光眼、糖尿病視網膜病以及帕金森氏病。而且，還已經在與神經損傷有關的病症(例如，癲癇、偏頭痛、膀胱失禁、精神病-焦慮症、精神分裂症等，藥物濫用、病理性疼痛、腦水腫和遲發性運動障礙)中證實了穀氨酸鹽系統的增強的活性，暗示著AMPA拮抗劑的誘人的治療潛力。
近來，實驗數據表明，選擇的AMPA拮抗劑對在大鼠中引發的自身免疫性腦脊髓炎具有有益作用，它是公認的多發性硬化模型(Smith等，Nature Medicine662(2000))。另外，脊髓中的AMPA和NMDA受體已經參與膀胱和尿道的收縮，表明AMPA拮抗劑可以用於治療尿失禁(Nishizawa等，Adv.in Exp.Med. Biol.4275(1999))。
2種2，3-苯並二氮雜衍生物GYKI 52466(如上)和(R)-7-乙醯基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(GYKI 53773，也稱作他侖帕奈)是有益的。已經在臨床試驗中證實了後者對於癲癇患者是有活性的(Bialer等，Epilepsy Res.4311(2001))。
另外，已經報導GYKI 52466能抑制選擇的腫瘤細胞類型(結腸腺癌、星形細胞瘤、乳腺癌、肺癌和成神經細胞瘤)的生長(Rzeski等，Proc.Nat.Acad.Sci.986372(2001))。
發明概述本發明涉及下面式(I)的新的2，3-苯並二氮雜衍生物、其異構體和其酸加成鹽，還涉及含有它們的藥物組合物， 其中取代基的含義如下R3代表取代的或未取代的5-或6-元芳族的、飽和的或部分飽和的含有至少2個雜原子的雜環，其中雜原子可以是氧、硫或氮原子，且當雜環含有2個雜原子時，其中的一個不是氮；R4，R5，R6和R7相互獨立地代表氫原子、滷素原子、C1-C3烷基、硝基或氨基，其中氨基可以相互獨立地被1個或2個下述基團取代C1-C3烷基、C2-C5醯基或C2-C5烷氧羰基，或氨基羰基、或C2-C5烷基氨基羰基；且R9代表C1-C3烷氧基或滷素原子，R10代表氫或滷素原子或R9和R10可以一起形成C1-C3亞烷二氧基。
代表性的化合物包括但不限於(R)-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-(1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-(2-噻唑基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基苯基)-7-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基苯基)-7-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-7-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-{5-[1-(1E)-丙烯-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-氯苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；和(R)-5-(4-氨基-3-氯苯基)-8-甲基-7-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜和其酸加成鹽。
本發明還公開了含有作為活性成分的式(I)化合物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的溶劑、稀釋劑、載體和填充物的藥物組合物，其中R3-R7、R9和R10的含義如這裡所定義。
所述化合物適用於治療與肌肉痙攣、癲癇、急性和慢性形式的神經變性疾病有關的病症，以及預防、治療或緩解急性和慢性炎性疾病的症狀。
參考與AMPA型受體拮抗劑的擴展治療價值有關的許多出版物，本領域的技術人員能夠明白，本發明的化合物可以用於非常多的不相關的病症。
因此，提供了治療與急性或慢性神經變性疾病有關的或在與穀氨酸鹽功能障礙有關的急性或慢性眼病中的穀氨酸鹽功能障礙的方法。代表性的神經變性疾病包括例如腦缺血(中風)、腦和脊髓損傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、AIDS誘導的痴呆、特發性震顫、帕金森氏病、多發性硬化和尿失禁。與穀氨酸鹽功能障礙有關的急性或慢性眼病包括青光眼或糖尿病視網膜病。還公開了治療癲癇、減輕肌肉痙攣、減輕疼痛或炎性疾病的方法，其包括給需要這樣的治療的對象施用治療有效量的本發明的化合物。炎性疾病中包括有氣道的過敏性炎性疾病，其可以包括過敏性鼻炎、內源性或外源性支氣管哮喘、急性或慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病和肺纖維化。
發明詳述在本文中引用的專利、公開的申請和科技文獻建立了本領域的技術人員的知識，它們在這裡整體引作參考，其程度與特別地、個別地引用每篇作為參考相同。如果在這裡引用的任何參考文獻和本說明書的特定教導發生任何衝突，應以後者為準。同樣地，如果本領域理解的詞語或短語的定義和本說明書特別教導的詞語或短語的定義發生任何衝突，應以後者為準。
本發明公開了新的取代的2，3-苯並二氮雜衍生物化合物和生產它們的方法。還公開了採用新的取代的2，3-苯並二氮雜衍生物化合物的藥物組合物和它們在治療許多疾病狀況中的應用。
除非另有說明，在本文中使用的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。在本文中參考了本領域的技術人員已知的多種方法和材料。闡述藥理學的一般原理的標準參考文獻包括Goodman和Gilman′sThe Pharmacological Basis of Therapeutics，10thEd.，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。技術人員已知的任何合適的材料和/或方法都可以用於實現本發明。但是，描述了優選的材料和方法。除非另有說明，在下面的說明書和實施例中提到的材料、試劑等可以從商業渠道購得。
如在本說明書中所使用的，單數形式「一」和「該」還特別地包括它們所指的術語的複數形式，除非其含義清楚地予以排除。例如，「拮抗劑」包括拮抗劑的混合物。
如在本說明書中所使用的，無論是在過渡短語還是權利要求中，術語「包含/包括」應當理解為具有開放式含義。也就是說，該術語應當理解為與短語「至少具有」或「至少包括」同義。當用在過程的上下文中時，術語「包含/包括」是指該過程至少包括所述的步驟，但是也可以包括其它的步驟。當用在化合物或組合物的上下文中時，術語「包含/包括」是指該化合物或組合物至少包括所述的特徵或組分，但是也可以包括其它的特徵或組分。
術語「約」在本文中用於指大約、左右、粗略地或周圍。當術語「約」與數字範圍一起使用時，它通過將邊界延伸到所述數值以上或以下來修正該範圍。通常，術語「約」在本文中用於將數值修正到所述值以上和以下20％的偏差。
如本文中所使用的，除非特別地另有說明，使用的詞語「或」具有「和/或」的「包含」含義，而不是「或」的「排除」含義。
如本文中所使用的，變量的數值範圍的表述意在表示，使用與該範圍內的任何值相同的變量都可以實現本發明。因而，對於性質上離散的變量，該變量可以等於數值範圍的任何整數值，包括範圍的端點。類似地，對於性質上連續的變量，該變量可以等於數值範圍的任何實值，包括範圍的端點。作為一個實例，描述為具有0-2之間的值的變量，對於性質上離散的變量，可以是0、1或2，對於性質上連續的變量，可以是0.0、0.1、0.01、0.001或任何其它的實值。
本發明的方法意圖用於可以從本發明的方法獲益的任何哺乳動物。在這樣的哺乳動物中，首選人類，儘管本發明無意限於此，且可以用於獸醫用途。因而，根據本發明，「哺乳動物」或「有需要的哺乳動物」包括人以及非人的哺乳動物，特別是家養的動物，包括但不限於貓、狗和馬。
應當明白，向其施用本發明的化合物的對象無需患有特定的損傷狀態。實際上，在症狀的任何發生之前，可以預防性地施用本發明的化合物。術語「治療的」、「治療性地」和這些術語的變換用於包括治療的、減輕的和預防的應用。因此，如本文中所使用的，「治療或減輕症狀」是指，與沒有接受這樣的給藥的個體的症狀相比，減輕、預防和/或逆轉已經向其施用了本發明的化合物的個體的症狀。
下面式(II)的苯並二氮雜和其異構體及其酸加成鹽，是專利申請號10/358,053的主題
(II)其中R1和R2彼此獨立地代表氫原子或C1-C3烷基，R3代表取代的或未取代的5-或6-元的芳族的、飽和的或部分飽和的含有至少2個雜原子的雜環，其中雜原子可以是氧、硫或氮原子，且當R3是5-元環時，雜原子中的一個不是氮；R4，R5，R6、R7和R8相互獨立地代表氫原子、滷素原子、C1-C3烷基、硝基或氨基，其中氨基可以相互獨立地被1個或2個下述基團取代C1-C3烷基、C2-C5醯基或C2-C5烷氧羰基，或氨基羰基、或C2-C5烷基氨基羰基；R9代表C1-C3烷氧基或滷素原子，R10代表氫或滷素原子，或R9和R10可以一起形成C1-C3亞烷二氧基。
本發明涉及如下面的式(I)所示的式(II)的2，3-苯並二氮雜衍生物 其中R1和R8是氫，R2是CH3，R4、R5、R6、R7、R9和R10的含義如上面所定義，R3是選自下述的基團取代的或未取代的異噁唑、異噻唑、噻唑、噻唑啉、4-噻唑啉酮、噁唑、噁唑啉、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑啉-2-酮、1，2，4-噻二唑啉-3-酮、1，4，2-噁噻唑啉、1，3，4-噁二唑、1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、1，2，3，4-噻三唑，四唑、1，3-噻嗪-4-酮和1，3，4-噻二嗪-4-酮環。
苯並二氮雜環的雜環取代基R3進一步可以被-除了別的以外-一個或多個下述的取代基取代C1-C6烷基、C2-C3鏈烯基、C3-C7環烷基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或苯基、氧代、甲醯基、羧基或C2-C4烷氧羰基、C1-C3烷氧基甲基、羥基甲基(其中所述的羥基可以被烷基化或醯化)、C1-C3烷硫基甲基、氰基甲基或氨基甲基(其中所述的氨基可以被烷基化或醯化)。
烷基的含義包括直鏈的和支鏈的烷基。鏈烯基的含義可以是乙烯基、1-丙烯基、或2-丙烯基。滷素原子的含義可以是氟、氯、溴或碘原子。氨基可以是未取代的或被1個或2個烷基取代的，以及被脂族或芳族羧酸或任意種類的碳酸酯醯化的。
在式(I)化合物的情況中，術語「異構體」是指兩種對映異構體、以及適用時的E和Z異構體，而且，異構體應當包括非對映異構體、互變異構體、和它們的混合物，例如外消旋混合物。
式(I)化合物的鹽涉及與無機酸或有機酸形成的生理上可接受的鹽。合適的無機酸可以是例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸。合適的有機酸可以是例如甲酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸或甲磺酸。
代表性的式(I)化合物包括但不限於(R)-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-(1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-(2-噻唑基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基苯基)-7-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基苯基)-7-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-7-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-{5-[1-(1E)-丙烯-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-氯苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；和(R)-5-(4-氨基-3-氯苯基)-8-甲基-7-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜和其酸加成鹽。
可以以下述方式製備式(I)和(II)化合物。從下面的式(III)化合物開始，構建相應於R3的雜環 其中R1-R10是如上面式(I)和(II)中所定義，通過已知的方法或具有下面式(IV)的化合物或從式(IV)化合物形成的具有式(IVa)的下述iso chromenilium鹽，其中R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10的含義是如上所定義 使式(IV)或(IVa)化合物與具有式(V)或(VI)的化合物反應H2N-NH-R3H2N-NH-R11(V) (VI)其中R3的含義是如上所定義，且R11的含義是C2-C8烷氧基羰基或芳基烷氧基羰基，得到式(VII)或(VIII)的化合物。
將式(VII)或(VIII)化合物的羥基轉化成磺酸酯，並通過應用強鹼對後一種中間體進行閉環，得到式(I)、(II)或(IX)化合物
或者，根據Mitsunobu(Synthesis，I1(1988))，將式(VII)或(VIII)化合物轉化成式(I)、(II)或(IX)化合物。在式(IX)化合物中，裂解R11基團，得到式(III)化合物，後者根據如上所述的工藝方法，轉化成式(I)或(II)化合物。然後，如果需要，在根據任何一種上述方法得到的式(I)或(II)化合物中，還原硝基，或者醯化、烷基化氨基，或在重氮化後，氨基被滷素原子或氫原子交換，或滷素原子被氨基交換，以此方式，將其轉化成另一種式(I)或(II)化合物和/或分離異構體，如果需要，成鹽。
式(III)和(IX)化合物是手性化合物，因此式(III)和(IX)是指任何單個的對映體或其混合物。式(IV)的半酮縮醇型化合物以及式(VII)和(VIII)的腙衍生物代表不同的立體異構體，它們是指所有的單個立體異構體和其混合物。R11基團可以是C2-C8烷氧羰基，例如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
式(III)原料是文獻已知的(美國專利號5,536,832和英國專利號2,311,779，以及WO 97/28 135和WO 01/04 122)。匈牙利專利號219,777和英國專利號2,311,779還描述了旋光的式(III)化合物的合成。
通過在存在催化量的酸的條件下，使例如根據Anderson等(J.Am.Chem.Soc.11712358(1995))從旋光的取代的苯基-異丙醇製備出的式(IV)半酮縮醇，與含有可容易地去除的烷氧羰基的烷氧基羰基-醯肼(例如叔丁氧基-氨基甲酸酯)反應，可以合成旋光的式(III)化合物。然後例如在存在三乙胺的情況下，用甲磺醯氯將分離後得到的式(VIII)腙轉化成甲磺醯酯，例如，在醇溶液中用鹼、例如氫氧化鈉處理後者，在閉環反應中生成式(IX)苯並二氮雜衍生物。然後裂解N-3原子(根據苯並二氮雜環編號)的取代基，例如通過水解或其它方法例如氫解，生產需要的式(III)化合物。可以使用三氟乙酸、溴化氫或溴化鋅在二氯甲烷中進行叔丁氧基羰基的裂解。
根據本領域已知的與雜環化學有關的方法，從式(III)化合物開始合成了式(I)或(II)化合物的雜環部分(與R3取代基相對應)。
可以合成一些式(I)或(II)化合物，例如從在苯並二氮雜環的3位取代了硫代氨甲醯基的4，5-二氫-2，3-苯並二氮雜衍生物。後一種化合物可以從式(III)的4，5-二氫-3H-2，3-苯並二氮雜衍生物得到，例如用乙酸介質中的硫氰酸鉀。使這樣得到的4，5-二氫-3-硫代氨甲醯基-3H-2，3-苯並二氮雜與α-滷代酮或α-滷代縮醛反應，生成具有取代的或未取代的2-噻唑基基團的2，3-苯並二氮雜衍生物。在類似的反應中，如果用2-滷代羧酸酯來替代α-滷代氧代-化合物，可以形成含有3-噻唑啉酮環的合適的化合物。
當使上述的在3位含有硫代氨甲醯基基團的4，5-二氫-2，3-苯並二氮雜與β-滷代羧酸酯(例如3-溴丙酸乙酯)反應時，那麼可以得到被5，6-二氫-[1，3]噻嗪-4-酮環取代的新的2，3-苯並二氮雜衍生物。
可以合成含有1，3，4-噻二唑基團作為R3取代基的式(I)或(II)化合物，例如通過下面的方式。首先，從式(III)4，5-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜製備出三甲基甲矽烷基衍生物，其然後與硫光氣反應，生成硫代羧酸氯。最後，用肼處理後者，生成硫代羧酸醯肼衍生物。使被碳硫醯肼(carbothiohydrazide)基團取代的2，3-苯並二氮雜衍生物與酸酐或醯氯反應，通過進一步的酸處理，促進這樣得到的部分發生的碳硫-N-醯基醯肼的環閉合，生成[1，3，4]噻二唑基-2，3-苯並二氮雜。合成後一種化合物的另一種方法是，使上述的中間體硫代羧酸氯與酸醯肼反應，然後用酸處理所得到的在末端N-原子上含有醯基的碳硫醯肼衍生物，生成環狀產物。
在類似的反應中，例如，如果用硫結合試劑例如乙酸汞(II)處理上述的N-醯基-硫代羧酸醯肼衍生物，可以得到含有[1，3，4]噁二唑環的式(I)或(II)苯並二氮雜。
4，5-二氫-2，3-苯並二氮雜-3-碳硫醯肼可以用作被雜環取代的其它新的式(I)或(II)化合物的原料。例如，如果用濃酸(例如鹽酸)加熱從異氰酸甲酯得到的N-甲基-氨甲醯基-碳硫醯肼，那麼可以得到被(5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)基團取代的新的式(I)或(II)化合物。如果使碳硫醯肼衍生物與溴代乙酸酯反應，可以得到含有6-元環作為R3取代基的(5-氧代-5，6-二氫-4H-[1，3，4]噻二嗪-2-基)-[2，3]苯並二氮雜衍生物。如果使碳硫醯肼衍生物與α-滷代-酮、例如氯代丙酮反應，那麼可以形成例如(5-甲基-6H-[1，3，4]噻二嗪-2-基)-[2，3]苯並二氮雜。
可以用羥胺從[2，3]苯並二氮雜-3-硫代羧酸氯得到合適的硫代異羥肟酸，其可以通過與雙功能烷化劑反應，轉化成雜環化合物。此外，可以例如使用二碘甲烷從硫代異羥肟酸衍生物合成[1，4，2]噁噻唑-3-基-2，3-苯並二氮雜。
可以製備出含有3-氧代-2，3-二氫-[1，2，4]噻二唑-5-基基團作為R3取代基的式(I)或(II)化合物，例如，通過使未取代的式(III)化合物與苯氧基羰基異硫氰酸酯反應，然後用伯胺將得到的苯氧基羰基-硫代氨甲醯基-苯並二氮雜轉化成N-烷基-氨甲醯基-硫代氨甲醯基-苯並二氮雜，後者與例如溴反應，完成硫和氮原子之間的環閉合。
通過使式(III)化合物與氯乙基異氰酸酯反應，生成脲衍生物，然後在存在碘化鈉和碳酸鉀的情況下在二甲基甲醯胺中加熱，完成環閉合，可以合成含有4，5-二氫-噁唑-2-基基團作為R3取代基的式(I)或(II)化合物。
通過使3-溴-乙醯基-[2，3]苯並二氮雜與合適的羧酸硫代醯胺反應，可以合成含有2-烷基-噻唑-4-基基團作為R3取代基的式(I)或(II)化合物。
從3-氰基-2，3-苯並二氮雜(使用溴化氰從式(III)2，3-苯並二氮雜得到)，可以合成含有除了別的以外的(1H-四唑-5-基)以及(5-烷基-[1，2，4]噁二唑-3-基)基團作為R3取代基的2，3-苯並二氮雜。通過在有氯化銨存在的情況下，使腈衍生物與疊氮化鈉在二甲基甲醯胺中反應，可以合成四唑基化合物，同時如果首先用羥胺處理腈化合物，並使這樣得到的偕胺肟與羧酸酐或醯氯反應，則可以得到合適的1，2，4-噁二唑基化合物。
通過首先與碘代甲烷反應，可以從3-硫代氨甲醯基-[2，3]苯並二氮雜衍生物合成含有1，2，4-三唑基基團作為R3取代基的式(I)或(II)化合物，然後用肼縮合所得到的S-甲基化合物，用羧酸酐或醯氯處理這樣形成的中間體。
合成式(I)或(II)化合物的其它示例性的方法是這樣的，其中使式(IV)半酮縮醇在存在酸催化劑的情況下與被肼基團取代的雜環試劑反應。在存在鹽酸作為催化劑的情況下，通過加熱例如在異丙醇或甲苯中，且可能使用Dean-Stark裝置，可以進行縮合反應。在有些情況下，有益地首先用無機酸例如高氯酸將半酮縮醇轉化成式(IVa)isochromenilium鹽，後者與肼試劑反應，例如在異丙醇中。這樣得到的式(VII)腙通常形成立體異構體的混合物。它們可以進一步反應，例如在存在三乙胺的情況下，與在二氯甲烷中的甲磺醯氯反應，用鹼在醇或醇一二氯甲烷的混合物中的濃溶液處理分離後得到的甲磺酸鹽。通過例如Mitsunobu反應(Mitsunobu Synthesis1∶1(1981))，可以實現環閉合反應。
如果需要，可以用其它反應將通過不同方法得到的式(I)或(II)化合物轉化成其它的式(I)或(II)化合物。例如，可以將雜環(R3取代基)側鏈中的反應性滷素原子交換為氨基，例如通過用過量的合適的胺加熱，或者可以通過已知的方法烷基化含N的雜環化合物的NH基團。在存在叔丁醇鉀的情況下，可以用碘代甲烷實現後一種轉化，例如在三唑基化合物的情況下。
通常在室溫或高溫下，在存在催化劑例如阮內鎳、鉑或鈀的情況下，在極性溶劑中進行式(I)或(II)化合物中的硝基的還原。除了氣態氫外，還可以使用其它氫源，例如水合肼、甲酸銨、甲酸鉀或環己烯。可以還原硝基，例如在存在酸的情況下使用錫，或者通過在醇中加熱，使用氯化錫(II)。通過已知的方法，例如烷基化、醯化或Sandmeyer反應，可以進一步衍生氨基基團。
通過下面的實驗，說明了本發明的式(I)或(II)化合物的AMPA拮抗活性。通過數字引用的化合物是指下面編號的實施例中所述的化合物。
AMPA受體的抑制使用2個實驗模型來證實式(I)或(II)化合物對AMPA受體活化的抑制。在第一個模型中，研究了穀氨酸鹽激動劑(即，AMPA或紅藻氨酸鹽)造成的擴散性抑制，而在第二個模型中，直接檢測了AMPA/紅藻氨酸鹽受體活化誘導的跨膜離子電流。
分離的雞視網膜中對AMPA誘導的「擴散性抑制」的抑制在體外「擴散性抑制」模型(Sheardown Brain Res.607189(1993))中，研究了式(I)或(II)化合物的AMPA拮抗劑作用。AMPA拮抗劑能延長AMPA(5μM)造成的「擴散性抑制」發生的潛伏期。
表1對雞視網膜中的「擴散性抑制」的抑制
表1的數據表明，本發明的化合物能抑制AMPA-誘導的「擴散性抑制」，IC50值為0.4-5μM。
對AMPA誘導的跨膜電流的抑制根據例如Bleakman等(Neuropharmacology121689(1996))所述的方法，通過檢測5μM AMPA誘導的全細胞電流，在急性分離的小腦浦肯野細胞上研究了本發明的化合物的活性。根據得到的IC50值，本發明的化合物能抑制AMPA-誘導的離子電流，比國際上公認的IC50值分別為8.8μM和1.57μM的參考化合物GYKI 52466(5-(4-氨基苯基)-9H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]-苯並二氮雜，匈牙利專利號191 698)或GYKI 53773((R)-7-乙醯基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜，美國專利號5,536,832)大1至2個數量級(參見表2)。
表2.
通過全細胞膜片鉗方法測得的對5μM AMPA造成的離子電流的抑制
抗驚厥活性儘管具有不同活性譜的多種藥物用於癲癇的治療，它們表現出嚴重的副作用。而且，約30％癲癇患者會對這些藥物耐藥。結果，需要這樣的新的抗癲癇藥物，其通過與目前使用的藥物不同的機理髮揮作用。對那些能通過減小穀氨酸鹽-誘導的中樞神經系統過度活化表現出它們的活性的化合物存在很高期望(TIPS，15456(1994))。
使用電休克實驗(J.Pharmacol.Exp.Ther.106319(1952))，檢測了一些本發明的化合物的抗癲癇發作活性，結果如表3所示。使用例如用於誘導陣攣強直發作和致死率的戊四氮(J.Pharmacol.Exp.Ther.108168(1953))、士的寧(J.Pharmacol.Exp.Ther.12975(1960))、貝美格、菸鹼、荷包牡丹鹼、4-氨基吡啶和巰基-丙酸，研究了本發明的化合物的解痙活性。一般在誘導發作前60分鐘，以3個劑量經口施用研究的化合物，每個劑量使用10隻雄性CD1小鼠。非限制的、解釋性的結果總結在表3中。
表3研究小鼠中的抗驚厥活性
縮寫MES＝最大電休克發作；4-AP＝4-氨基吡啶；3-MPA＝3-巰基-丙酸上述數據表明，本發明的式(I)或(II)化合物在全部8個研究實驗中表現出顯著的抗驚厥活性。與在文獻中用作參考化合物的GYKI52466和GYKI 53773相比，它們表現出更廣的譜和更顯著的抗驚厥效力。對不同的驚厥誘導劑表現出的保護作用，有利地預示了它們在治療不同種類的癲癇中的潛在應用。
肌肉鬆弛活性中樞肌肉鬆弛劑用於這樣的臨床情況中，其中由於大腦損傷或由於慢性神經變性疾病增加了骨骼肌的靜息張力，導致肌肉強直或震顫。肌肉痙攣經常是疼痛的，且會妨礙正常的運動。
在Randall所述的傾篩實驗(J.Pharmacol.Exp.Ther.129163(1960))和在rotarod實驗(Dunham等，J.Am.Pharm.Assoc.46208(1957))中，檢測了本發明的式(I)或(II)化合物的肌肉鬆弛活性。使用10隻CD1-小鼠/劑量，以3個劑量腹膜內施用化合物。將本發明的化合物的肌肉鬆弛活性與參考化合物GYKI 52466和GYKI 53773的進行對比。代表性的、非限制的結果總結在表4中。從這些數據可以看出，本發明的化合物的肌肉鬆弛活性明顯地超過了GYKI 53773的活性，後者現在處於II期臨床研究中。
表4小鼠中的肌肉鬆弛活性
在上面的實驗中檢測的式(I)或(II)化合物的肌肉鬆弛活性表明了在治療其中增加的肌肉張力會產生問題的疾病中的潛在治療用途。考慮到它們的骨骼肌鬆弛和抗震顫活性(下面討論)，所述化合物可以用於治療特發性震顫、多發性硬化(痙攣+震顫)和帕金森氏病(強直+震顫)。
對局部缺血的抑制通過「大腦中動脈阻塞」(MCAO)實驗(Bartus Stroke112265(1994)和Sydserff等，Brit.J.Pharmacol.1141631(1995))，檢測了本發明的式(I)或(II)化合物的局部抗缺血活性。氟烷麻醉後，不切開顱骨，用動脈內引入的栓子暫時阻斷麻醉大鼠的左大腦中動脈的血供(60分鐘)，此後取出栓子，重新建立灌注，從而在實驗動物模型中觸發人「中風-樣」狀態。24小時後組織學過程(TTC染色)後，通過計算機輔助的掃描程序檢測梗塞面積，並與用介質處理的對照組得到的結果進行對比。非限制的、代表性的結果總結在表5中。
表5.
大鼠中的局部缺血的抑制
*p＜0.05；**p＜0.01；按照ANOVA進行Dunnett檢驗計算(Dunnett J.Amer.Statist.Ass.501096(1955))研究的化合物在該實驗模型(認為是人中風的模型)中具有較強的神經保護活性。一些化合物，例如實施例61和86中所述的那些，甚至在阻塞後3小時給藥時也能表現出顯著的活性，預示了潛在的有用的臨床應用。
對自身免疫炎症的抑制多發性硬化是中樞神經系統的慢性自身免疫炎症，其中保證安全的衝動傳導的軸突髓鞘層受到破壞。形成髓鞘層的少突細胞主要表達AMPA/紅藻氨酸鹽受體。因而，由激活的通過AMPA/紅藻氨酸鹽受體表達其活性的免疫細胞大量釋放的穀氨酸鹽(興奮性的神經遞質)進一步加強了神經變性過程，由此破壞髓鞘少突細胞和神經元的軸突(Steinman Nature Medicine615(2000)和Werner等，J.Neurol.Transmiss.Suppl.，60375(2000))。作為這些過程的結果，起初發生輕微的神經學症狀(例如視覺的、感覺的、平衡、運動和泌尿生殖問題)，逐漸加重。多發性硬化的治療仍然是沒有解決的問題，儘管在本領域進行了深入研究(Bjartmar等，Drugs of Today3817(2002))。
肌肉痙攣狀態和意向震顫屬於多發性硬化的最嚴重的神經學症狀(Baker等，Nature40484(2000))。通過合適的療法緩解或治癒這些症狀是非常重要的。
使用豚鼠髓鞘鹼性蛋白(MBP)和完全弗氏佐劑進行免疫，在大鼠的自身免疫性腦脊髓炎模型(Smith等，Nature Medicine，662(2000))中進一步研究了具有AMPA拮抗劑活性的2，3-苯並二氮雜衍生物的活性。從免疫後第10天開始，每天2次腹膜內施用化合物，進行8天，並在症狀存在期間進行觀察。在每組中使用5-15隻動物。它們的重量是160-180g(Lewis大鼠，雌性)和180-220g(Lewis大鼠，雄性)。根據症狀分數值確定化合物的活性，並與對照組進行對比(參見表6)。使用5-10隻動物/組，在腦幹、脊髓和坐骨神經上進行組織病理學研究(Gijbels等，J.Clin.Invest.942177(1994))。非限制性的、代表性的結果如表7所示。
表6.
具有AMPA拮抗劑活性的2，3-苯並二氮雜對Lewis大鼠的自身免疫性腦脊髓炎的臨床症狀的作用
*p＜0.05；**p＜0.01(Mann-Whitney檢驗)表7.
具有AMPA拮抗劑特徵的2，3-苯並二氮雜衍生物對免疫後24天Lewis大鼠中自身免疫性腦脊髓炎的組織學和臨床症狀的影響
根據我們的組織病理學和藥理學研究，證實了例如實施例86和61所述的化合物比參考化合物GYKI 53773更有活性。
使用3種不同作用機理的致震顫劑，例如氧化震顫素(Rathbun等，Psychopharmacology，4114(1963))，GYKI 20039(3-(2，6-二氯苯基)-2-亞氨基-噻唑烷；(Andrási等，Acta Physiol.Acad.Sci.Hung.37183(1970))和哈馬靈，研究了在小鼠模型中本發明的具有AMPA拮抗劑特徵的2，3-苯並二氮雜衍生物的抗震顫作用。動物數量5/組。動物重量20-25g(CD1小鼠，雄性)。通過將它們的分數值與對照組的進行對比，檢測了研究的化合物的活性。根據Litchfield-Wilcoxon方法，計算了ED50值，如表8所列。
表8.
具有AMPA拮抗劑特徵的2，3-苯並二氮雜衍生物對不同的化學劑誘導的CD1小鼠的震顫的作用
根據我們的研究，實施例86所述的化合物分別比參考化合物GYKI53773和GYKI 52466更有活性。
具有AMPA拮抗劑特徵的2，3-苯並二氮雜衍生物能通過阻斷相應的受體來補償穀氨酸鹽的有害作用，這在治療上是重要的。它們的組合的神經保護、肌肉鬆弛、震顫抑制等性質能有益地分別影響病理性神經疾病的進展和緩解病理性神經學症狀。
本發明的化合物對急性和慢性氣道炎性疾病的作用支氣管高反應性(BHR)和氣道嗜曙紅細胞增多(AEP)是支氣管哮喘的特徵。BHR的特徵是對多種刺激的過度反應，其可以誘導對氣道中的氣流的阻力增大。AEP是氣道中延長的嗜曙紅細胞浸潤、肥大細胞和T細胞活化的結果。在主動(例如，卵白蛋白)免疫的大鼠(例如，棕色挪威[BN]品系)中，重複敏化隨後進行抗原性攻擊會導致肺嗜曙紅細胞增多和對不同致痙原(例如，乙醯膽鹼)的支氣管高反應性。這是用於研究新化學實體的潛在平喘作用的最常用的模型。
用變應原(卵白蛋白)主動免疫了BN大鼠。在第一天，皮下施用懸浮在Al(OH)3中的卵白蛋白(2.5μg卵白蛋白+20mg Al(OH)3，在0.5ml鹽水中)敏化大鼠。在第14和21天，進行加強注射(相同劑量和相同途徑)。同時，在每一次，腹膜內注射0.25ml百日咳博德特氏菌(Bordatella pertussis)疫苗。在第28天，通過吸入抗原來攻擊動物(汽化的1％OVA溶液，1小時).在攻擊前2小時，經口施用實驗化合物。
攻擊後48小時，用過量的尿烷(腹膜內施用4-5ml 15％尿烷)處死它們，得到支氣管肺泡灌洗液(BALF)和從動物切除氣管。使用嗜曙紅細胞的選擇性染料，並計數Buerker室中的細胞，手工測定嗜曙紅細胞的細胞計數(細胞/ml BALF)。使用懸浮在器官浴中的氣管環，檢測BHR。平衡30分鐘後，檢測對乙醯膽鹼的累積濃度反應曲線。在10-3M乙醯膽鹼，得到了對照(未攻擊的，未處理的)氣管環的最大反應。將該反應的高度定義為100％。將所有其它收縮表達為相對於對照反應的百分比。
結果表9.
GYKI 52466(參考)、GYKI 53773(參考)和實施例86所述的化合物對用卵白蛋白敏化的、且通過吸入進行抗原攻擊的BN-大鼠的氣道的支氣管高反應性和嗜曙紅細胞增多的作用(平均值±標準誤差，通過Student′s t-檢驗確定p)。
*會造成與對照相比50％收縮的乙醯膽鹼(Ach)濃度(-log M)**在最大Ach濃度與對照相比的相對收縮***BALF嗜曙紅細胞數目(x106/ml)不顯著(p＞0.05)表9所示的代表性的結果表明，根據本發明的代表性的化合物減輕了變應原造成的支氣管高反應性。嗜曙紅細胞增多沒有受到應用劑量的顯著影響。
上述的不同的藥理學研究的結果表明，本發明的式(I)或(II)化合物能有益地影響其中涉及穀氨酸鹽(AMPA/紅藻氨酸鹽)受體的多種疾病和障礙。結果，本發明的化合物適用於治療由極度增強的AMPA受體活性觸發的神經學的和精神病學的疾病。因此，它們具有作為抗驚厥藥、肌肉鬆弛劑以及神經保護劑的治療用途。它們還表現出在治療癲癇、以及其中涉及骨骼肌的痙攣的不同疾病和治療神經變性疾病例如腦缺血(中風)中的治療價值。
可以有益地影響或預防的示例性的神經學疾病包括帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、橄欖體腦橋小腦萎縮、AIDS痴呆、老年性痴呆。在由腦血管病變(中風、腦和脊髓損傷)或低氧、缺氧、或低血糖造成的神經變性過程的治療中，可以實現類似的有益作用。本發明的化合物可以有益地用於治療不同的精神病學疾病，例如焦慮、精神分裂症、睡眠障礙，以及減輕酒精和藥物濫用的戒斷症候群。而且，它們可以用於抑制在鎮靜劑或鎮痛藥的情況下的耐受性產生。
可以預期，它們可以有益地用於癲癇病患者、治癒或減輕中樞起源的肌肉痙攣、和緩解病理疼痛以及治療尿失禁。
在本發明的一個方面，提供了阻斷哺乳動物中的一種或多種興奮性胺基酸受體的活化的方法。該方法包括，給需要該治療的哺乳動物施用藥學上有效量的式(I)或(II)化合物。
在本發明的另一個方面，提供了治療哺乳動物的癲癇的方法。該方法包括，給需要該治療的哺乳動物施用抗癲癇量的式(I)或(II)化合物。
在本發明的另一個方面，提供了治療哺乳動物的骨骼肌系統的痙攣的方法。該方法包括，給需要該治療的哺乳動物施用肌肉鬆弛量的式(I)或(II)化合物。
在本發明的另一個方面，提供了治療哺乳動物的急性和慢性神經變性疾病的方法。該方法包括，給需要該治療的哺乳動物施用藥學上有效量的式(I)或(II)化合物。
在本發明的另一個方面，提供了治療哺乳動物的炎性疾病的方法。該方法包括，給需要該治療的哺乳動物施用藥學上有效量的式(I)或(II)化合物。
在本發明的其它方面，式(I)或(II)化合物可以有利地用於治療多發性硬化。式(I)或(II)化合物可以使用的其它治療領域是，外周穀氨酸鹽受體的功能過度造成的疾病。這樣的疾病包括氣道的急性和慢性炎性疾病，特別是過敏性炎症，例如與哮喘有關的病理學。在卵白蛋白敏化的大鼠中得到的結果支持了後一種潛在的治療應用。
在本發明的一個方面，提供的藥物組合物包含式(I)或(II)化合物、或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
使用任意的眾所周知的藥學上可接受的載體，包括稀釋劑和賦形劑(參見Remington′s Pharma ceutical Sciences，18thEd.，Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990和RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，Lippincott，Williams Wilkins，1995)，將式(I)或(II)化合物配製在藥學上可接受的介質中。儘管在生產本發明的組合物時採用的藥學上可接受的載體/介質的種類隨向哺乳動物施用該組合物的模式而變，藥學上可接受的載體一般是生理上惰性的且無毒的。藥物組合物的製劑可以含有多於一種類型的式(I)或(II)化合物和任何其它的可以用於治療要治療的特定病症、疾病或症狀的藥理學活性成分。
可以通過標準途徑(例如，經口的、吸入、直腸的、經鼻的、局部的，包括口含的和舌下的，或腸胃外的，包括皮下的、肌肉內的、靜脈內的、皮內的、透皮的和氣管內的)施用本發明的組合物。另外，可以根據本領域的標準方法添加聚合物，以持續釋放特定的化合物。
對於經口施用，本發明的組合物可以製成離散的單元，例如膠囊、囊片、軟膠囊、扁囊劑、丸劑或片劑，每個含有預定量的活性成分，其為粉末或顆粒狀；為水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或為水包油液體乳狀液或油包水乳狀液，和為推注劑等。或者，通過液體溶液、懸浮液或酏劑、粉末、錠劑、微粉化的顆粒和滲透輸送系統，可以施用包含式(I)或(II)化合物的組合物。
適於吸入給藥的製劑包括，可以由本領域的技術人員已知的吸入裝置分配的製劑。這樣的製劑可以包含載體，例如粉末和氣霧劑。還包括適用於噴霧和支氣管內應用的液體和粉末化的組合物，或通過氣霧劑單位分配計量劑量(「MDI」)施用的氣霧劑組合物。
可以將活性成分配製在水性的藥學上可接受的吸入介質中，例如等滲鹽水或抑菌水和本領域熟知的其它種類的介質中。藉助於泵或擠壓-實現霧化的噴霧分配器，或通過用於造成或實現所需劑量的液體組合物吸入患者的肺中的任何其它的常規方法，來施用溶液。
示例性的粉末組合物包括，藥學上可接受的粉末化的製劑，其中活性成分與支氣管內施用可接受的乳糖或其它惰性粉末徹底混合。可以通過分配器施用粉末組合物，包括但不限於氣霧劑分配器，或包封在易碎的膠囊中，患者可以將後者插入裝置中，該裝置刺穿膠囊、並將粉末以穩流的方式吹出。
在主題方法中使用的氣霧劑製劑典型地包含推進劑、表面活性劑和助溶劑，且可以裝入常規的氣霧劑容器中，後者通過合適的計量閥關閉。
適於經鼻施用的製劑(其中載體是固體)包含粒徑範圍為例如20-500微米的粗粉末，其以鼻吸方式施用，即通過鼻道從舉到鼻子附近的粉末容器中快速吸入。用於例如通過鼻噴霧、氣霧劑或作為滴鼻液施用的合適的製劑(其中載體是液體)包括水性的或油性的式(I)或(II)化合物溶液。
適於腸胃外施用的製劑包括水性的和非水性的無菌注射溶液，其可以含有抗氧劑、穩定劑、緩衝劑、抑菌劑和使製劑與目標受體的血液等滲的溶質；和水性的和非水性的無菌懸浮液，其可以包含懸浮劑和增稠劑。
活性成分的劑量取決於給藥途徑、疾病的種類和嚴重性以及患者的體重和年齡。成年患者的日劑量可以是0.1-500mg、優選1-100mg，以單一劑量或分成幾個劑量。
在本發明的另一個方面，提供了一種方法，用於治療(a)與穀氨酸鹽功能障礙有關的急性或慢性神經變性疾病；(b)用於治療癲癇的方法；(c)用於減輕哺乳動物的肌肉痙攣的方法；(d)用於預防、治療或減輕氣道的急性或慢性炎性疾病的症狀的方法；(e)用於緩解哺乳動物的病理性疼痛的方法。這些方法包括，給需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的式(I)或(II)化合物。
術語「治療有效量」用於表示，以能有效地實現所尋求的治療結果的劑量的治療。而且，技術人員能夠明白，通過細調和/或通過施用多於一種本發明的化合物，或通過與另一種藥理學活性化合物一起施用本發明的化合物，可以降低或提高本發明的化合物的治療有效量。因此，本發明提供了使給藥/治療適應特定的哺乳動物具體的特別緊急事件的方法。如下面的實施例所述，例如經驗性地通過從相對較低的量開始、並逐步增加，同時評價有益作用，可以容易地確定治療有效量，本領域的技術人員能明白，根據本發明的化合物的施用次數隨患者而異，基於該患者在任意的特定時間的具體醫學狀況。
下面的實施例詳細說明了根據本發明的化合物和製備它們的方法。
下面的實施例用於進一步解釋本發明的某些優選實施方案，且在性質上不是限制的。僅僅通過常規的實驗，本領域的技術人員能認識到或能確定本文所述的特定物質和方法的眾多等同方案。
實施例如下合成了實施例的原料(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-硫代氨甲醯基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(I)在100-110℃，攪拌0.90g(9.26mmol)硫氰酸鉀、2.00g(6.15mmo l)(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜和40ml乙酸的混合物6小時。冷卻後，濾出沉澱的結晶，用水洗滌並乾燥，生成1.80g(76％)標題化合物。熔點242-243℃。
根據上面的方法，從相應的二氫-[2，3]苯並二氮雜合成了硫代氨甲醯基化合物II-X。
(R)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-硫代氨甲醯基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(II)熔點213-215℃。產率73％，[α]D-251°(c＝0.5；CHCl3).
(S)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-硫代氨甲醯基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(III)熔點213-214℃。產率76％，[α]D+252°(c＝1；CHCl3).(±)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-硫代氨甲醯基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(IV)熔點230-236℃。產率86％.
(±)-8-氯-4-甲基-(4-硝基苯基)-3-硫代氨甲醯基-4，5-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜(V)熔點261-265℃。產率72％.
(±)-7，8-二氯-4-甲基-1-(4-硝基苯基)-3-硫代氨甲醯基-4，5-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜(VI)熔點無定形的.產率59％.
(±)-8-甲基-5-苯基-7-硫代氨甲醯基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(VII)熔點225-235℃。產率86％.
5-(4-硝基苯基)-7-硫代氨甲醯基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(VIII)熔點235-238℃。產率62％.
(±)-8-甲基-5-(4-甲基-3-硝基苯基)-7-硫代氨甲醯基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(IX)熔點201-202℃。產率84％.
(±)-7-溴-4-甲基-8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-3-硫代氨甲醯基-3，4-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜(X)熔點250-253℃。產率94％.
(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基(carbothioyl)氯化物(XI)通過加溫，將3.25g(10.0mmol)(±)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜溶解到90ml無水甲苯中，加入2.17ml(15.5mmol)三乙胺後，與1.90ml(15.0mmol)氯化三甲基矽烷在約28-30℃反應。在室溫攪拌16小時後，將該反應混合物經約2小時逐滴加入1.38g(12.0mmol)硫光氣在30ml無水甲苯中的溶液中。在室溫攪拌該混合物5小時，然後用30ml甲苯稀釋。然後通過加入30ml水進行分解。分離後，用30ml水洗滌甲苯相2次，然後用10％氯化鈉水溶液洗滌。乾燥後，蒸發溶劑，用二異丙基醚處理殘餘物，生成3.27g(81％)粗產品。
從氯仿、石油醚中重結晶粗產物。
產率3.05g。熔點約185℃它再結晶，然後在210℃熔解。
通過類似的方法，從外消旋的或旋光的二氫-[2，3]苯並二氮雜衍生物合成了碳硫基氯化物類型的化合物XII-XVII(R)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基氯化物(XII)熔點187-188℃。產率80％，[α]D-610°(c＝0.5；CHCl3).
(±)-8-甲基-5-(3-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基氯化物(XIII)熔點198-199℃。產率79％.
(±)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基氯化物(XIV)熔點210-215℃。產率79％.
(±)-8-甲基-5-(4-甲基-3-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基氯化物(XV)熔點201-202℃。產率84％.
(±)-8-氯-4-甲基-1-(4-硝基苯基)-4，5-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜-3-碳硫基氯化物(XVI)熔點210-214℃(DMF).產率70％.
(±)-7-溴-4-甲基-8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-4，5-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜-3-碳硫基氯化物(XVII)熔點199-204℃。產率82％.
(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫醯肼(carbothiohydrazide)(XVIII)在5-10℃，將1.0g(2.47mmol)碳硫基氯化物XI經約0.5小時加入攪拌的0.37g(7.42mmol)水合肼在15ml四氫呋喃中的溶液中，然後在攪拌1小時後，將混合物倒入水中，濾出沉澱的產物，生成0.89g(90％)粗產物。乾燥後，用於進一步的反應步驟中。在乙醇中重結晶後的產物的熔點是196℃。
通過類似的方法合成了碳硫醯肼衍生物XIX-XXII(R)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫醯肼(XIX)熔點140-142℃。產率99％，[α]D-201°(c＝0.5；CHCl3).
(±)-8-氯-4-甲基-1-(4-硝基苯基)-4，5-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜-3-碳硫醯肼(XX)熔點210-211℃。產率61％.
(±)-7-溴-4-甲基-8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-4.5-二氫-3H-[2.3]苯並二氮雜-3-碳硫醯肼(XXI)熔點196-201℃。產率98％.
(±)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫醯肼(XXII)熔點188-190℃。產率98％.
(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-腈(XXIII)將3.25g(10mmol)(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜、20ml二甲基甲醯胺、2.76g(20mmol)氯化鉀和1.80g(17mmol)溴化氰的混合物在室溫攪拌20小時。倒入水中後，濾出沉澱的結晶，用水洗滌，生成3.34g(95％)標題化合物，熔點172-176℃。
(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-carbamidoxime(XXIV)將2.80g(8.0mmol)化合物XXIII、30ml 2-甲氧基乙醇、0.84g(10mmol)乙酸鈉和0.60g(8.8mmol)鹽酸羥胺的混合物攪拌0.5小時，然後真空濃縮。用水處理殘餘物，濾出沉澱的結晶，用水洗滌，生成3.05g(100％)標題化合物，熔點138-145℃。
(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-羧酸(2-氯乙基)-醯胺(XXV)將1.0g(3.07mmol)(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜、25ml無水二氯甲烷和0.62g(5.88mmol)2-氯乙基異氰酸酯的混合物在室溫攪拌24小時，然後濃縮。在乙醇中回流純化殘餘物，生成1.25g(94％)標題化合物，熔點222-223℃。
(±)-苯基(8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-3-碳硫基)-氨基甲酸酯(XXVI)將0.37g(3.80mmol)硫氰酸鉀溶解到8ml丙酮中，然後在室溫向混合物中逐滴加入0.48ml(3.80mmol)氯甲酸苯酯。將反應混合物在室溫攪拌0.5小時，然後在40℃攪拌0.25小時。然後用冰-水冷卻混合物，將1.04g(3.20mmol)(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜在15ml丙酮中的溶液經0.5小時逐滴加入。攪拌0.5小時後，蒸發大部分溶劑，用水處理殘餘物，過濾結晶，用水洗滌，生成1.73g(90％)標題化合物。熔點160℃。
(±)-1-甲基-3-{8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基}-脲(XXVII)將1.57g(3.11mmol)化合物XXVI溶解到8ml二甲基甲醯胺中，向該冰冷卻的攪拌的溶液中，逐滴加入0.35ml(4.04mmol)40％甲胺水溶液。攪拌2小時後，將混合物倒入水中，濾出沉澱的結晶，用水洗滌，生成1.56g粗產物，將其在乙醇中重結晶。產率1.01g(73％)。熔點192-193℃。
類似地合成了化合物XXVIII和XXIX。
(±)-1-環丙基-3-{8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基}-脲(XXVIII)熔點281-283℃(乙酸乙酯).產率80％(±)-1-乙基-3-{8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基}-脲(XXIX)熔點176-177℃(甲醇).產率73％.
(±)-1-{8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基}-4-甲基-氨基脲(XXX)向攪拌的0.40g(1.0mmol)化合物XVIII在15ml氯仿中的溶液中，加入0.07ml(1.2mmol)異氰酸甲酯。1小時後，用碳酸氫鈉溶液和水洗滌反應混合物，濃縮後，通過在乙醇中回流純化得到的固體物。目標產物是0.36g，產率88％。熔點200℃。
(R)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(XXXI)基於文獻(Ling等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.11423(1995))和英國專利說明書No.2,311,779所述的方法，製備了標題化合物。
熔點159-160℃(乙醇).[α]D+172°(c＝1；CHCl3).
(R)-7-(叔丁氧基羰基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(XXXII)根據文獻(Anderson等，J.Am.Chem.Soc.11712358(1995))所述的合成方法，除外用肼基甲酸叔丁酯代替了乙醯肼，製備了化合物。
熔點168-169℃(異丙醇).[α]D-444°(c＝0.6；CHCl3).
實施例1
(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(2-噻唑基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將1.00g(2.60mmol)原料I、2.54g(12.89mmol)溴代乙醛二乙基縮醛和10ml二甲基甲醯胺的混合物在80℃攪拌40分鐘。然後用水稀釋反應混合物，將得到的粗產物在乙醇中重結晶，生成0.85g(80％)標題化合物。熔點145-150℃。
實施例2(R)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(2-噻唑基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例1所述的方法，從原料II得到了標題化合物。熔點108-110℃，產率89％，[α]D+514°(c＝0.5；CHCl3)實施例3(S)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(2-噻唑基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例1所述的方法，從原料III得到了標題化合物。熔點114-116℃，產率83％，[α]D-522°(c＝0.6；CHCl3)實施例4(±)-8-甲基-7-(4-甲基-噻唑-2-基)-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將0.76g(1.98mmol)原料I、1.10g(11.88mmol)氯丙酮和15ml二甲基甲醯胺的混合物在80-90℃攪拌40分鐘。然後用水稀釋反應混合物，濾出沉澱的結晶，乾燥，並通過在乙醇中回流進行純化，生成0.69g(82％)標題化合物；熔點188-189℃。
實施例5(±)-8-甲基-7-(5-甲基-噻唑-2-基)-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將1.50g(3.90mmol)原料I、3.57g(19.50mmol)2-溴代丙醛二甲基縮醛和15ml二甲基甲醯胺的混合物在90℃攪拌1.5小時。然後用水稀釋反應混合物，使用矽膠(MN Kieselgel 60；Macherey-Nagel，Düren，Germany)作為吸附劑，甲苯-乙酸乙酯(16∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化所得的粗產物，生成1.08g(66％)標題化合物；熔點193-195℃。
實施例6(±)-7-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將0.60g(1.56mmol)原料I、1.02g(9.57mmol)3-氯-2-丁酮和8ml二甲基甲醯胺的混合物在90℃攪拌3小時。冷卻後，濾出沉澱的結晶，乾燥，並通過在二甲基甲醯胺和水中重結晶進行純化，生成0.49g(76％)標題化合物；熔點＞260℃(dec.).
實施例7(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(4-苯基-噻唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將0.45g(1.17mmol)原料I、0.35g(1.76mmol)苯甲醯甲基溴和7ml二甲基甲醯胺的混合物在80℃攪拌30分鐘。冷卻後，濾出沉澱的結晶，用乙醇洗滌，並乾燥，生成0.50g(88％)標題化合物；熔點＞260℃(dec.).
實施例8(±)-7-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將0.45g(1.17mmol)原料I、0.46g(2.36mmol)溴代丙酮酸乙酯和7ml二甲基甲醯胺的混合物在80℃攪拌30分鐘。冷卻後，濾出沉澱的結晶，用乙醇洗滌，並乾燥，生成0.41g(85％)標題化合物；熔點242-243℃。
實施例9(±)-7-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氯-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將1.00g(2.6mmol)原料I、2.13g(10.40mmol)2-溴代乙基胺氫溴酸鹽和10ml二甲基甲醯胺的混合物在90-100℃攪拌4小時。用水稀釋後，濾出沉澱的結晶，溶解到二氯甲烷中，並用10％碳酸氫鈉溶液洗滌幾次。乾燥後，使用矽膠(MN Kieselgel 60)作為吸附劑，己烷-乙酸乙酯(1∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化產物，生成0.80g(75％)標題化合物；熔點185-187℃。
實施例10(R)-7-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例9所述的方法，從原料II得到了標題化合物。
熔點118-124℃。產率73％，[α]D+575°(c＝0.4；CHCl3).
實施例11(S)-7-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例9所述的方法，從原料III得到了標題化合物。
熔點120-125℃。產率71％.[α]D-594°(c＝0.4；CHCl3).
實施例12(±)-7-(4，5-二氫-4-氧代-噻唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將1.00g(2.6mmol)原料I、1.19g(7.78mmol)溴代乙酸甲酯和10ml二甲基甲醯胺的混合物在80-90℃攪拌1小時。用水稀釋後，通過在甲醇中回流純化得到的粗產物，生成1.00g(91％)標題化合物；熔點218-220℃。
實施例13(±)-7-(4，5-二氫-5-甲基-4-氧代-噻唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將1.00g(2.60mmol)原料I、0.94g(5.19mmol)2-溴代丙酸乙酯和10ml二甲基甲醯胺的混合物在80-90℃攪拌2小時。用水稀釋後，通過在15ml乙醇中回流純化得到的粗產物，生成1.08g(95％)標題化合物；熔點213-214℃。
實施例14(±)-7-(5，6-二氫-4-氧代-4H-1，3-噻嗪-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將2.00g(5.20mmol)原料I、1.89g(10.44mmol)3-溴代丙酸乙酯和20ml二甲基甲醯胺的混合物在80-90℃攪拌3小時。用25％氯化鈉溶液稀釋反應混合物，用二氯甲烷萃取。乾燥和濃縮後，使用矽膠(MN Kieselgel 60)作為吸附劑、乙酸乙酯-甲醇(2∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化粗產物，生成1.34g(59％)標題化合物；熔點220-221℃。
實施例155-(4-硝基苯基)-7-(2-噻唑基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例1所述的方法，從原料VIII和溴代乙醛二乙基縮醛得到了標題化合物。熔點203-215℃。產率77％.
實施例16(±)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-(2-噻唑基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例1所述的方法，從原料IV得到了標題化合物。熔點171-175℃。產率46％.
實施例17(±)-8-甲基-5-苯基-7-(2-噻唑基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例1所述的方法，從原料VII得到了標題化合物。熔點180-184℃。產率51％.
實施例18(±)-7-溴-4-甲基-8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-3-(2-噻唑基)-4，5-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜根據實施例1所述的方法，從原料X得到了標題化合物。熔點184-190℃。產率54％.
實施例19(±)-8-氯-4-甲基-1-(4-硝基苯基)-3-(2-噻唑基)-4，5-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜根據實施例1所述的方法，從原料V得到了標題化合物。熔點213-216℃。產率67％.
實施例20(±)-8-氯-4-甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-1-(4-硝基苯基)-4，5-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜根據實施例4所述的方法，從原料V得到了標題化合物。熔點209-216℃。產率94％.
實施例21(±)-3-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-8-氯-4-甲基-1-(4-硝基苯基)-4，5-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜根據實施例9所述的方法，從原料V得到了標題化合物。熔點225-227℃。產率69％.
實施例22(±)-3-(4，5-二氫-3-氧代-噻唑-2-基)-8-氯-4-甲基-1-(4-硝基苯基)-4，5-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜根據實施例12所述的方法，從原料V得到了標題化合物。熔點226-228℃。產率96％.
實施例23(±)-7，8-二氯-4-甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-1-(4-硝基苯基)-4，5-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜根據實施例4所述的方法，從原料VI得到了標題化合物。熔點240-242℃。產率77％.
實施例24(±)-7-(4，5-二氫-噁唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氫雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜
將1.43g(3.32mmol)原料XXV、1.38g(9.98mmol)無水碳酸鉀、0.24g(1.60mmol)碘化鈉和24ml二甲基甲醯胺的混合物在100-110℃攪拌4小時。然後用水稀釋混合物，在乙醇中重結晶沉澱的粗產物，生成1.00g(76％)標題化合物；熔點194-196℃。
實施例25(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將0.57g(1.43mmol)原料XVIII、6ml原甲酸三乙酯和催化量的鹽酸的混合物在80℃攪拌1小時。冷卻後，濾出沉澱的結晶，用乙醇洗滌，並乾燥，生成0.45g(77％)標題化合物；熔點212-213℃。
實施例26(R)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例25所述的方法，從原料XIX得到了標題化合物。熔點144-147℃(乙醇-水).產率88％，[α]D+428°(c＝0.2；CHCl3)實施例27(±)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜向冰冷卻的攪拌的1.0g(2.50mmol)原料XVIII、35ml二氯甲烷、0.40ml(2.75mmol)三乙胺的混合物中，加入了0.22ml(2.80mmol)乙醯氯。將這樣得到的溶液在室溫放置16小時，然後加入0.6g對甲苯磺酸，將混合物在40℃攪拌2小時。然後用碳酸氫鈉溶液和水洗滌反應混合物至中性，乾燥，並濃縮。用甲醇處理粗產物，然後在乙醇中重結晶，生成0.99g(91％)標題化合物。熔點213-215℃。
實施例28(R)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜方法A.
根據實施例27所述的方法，通過用乙酸酐進行醯化，從原料XIX得到了標題化合物。使用矽膠(MN Kieselgel 60)作為吸附劑、正己烷-乙酸乙酯(1∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化得到的粗產物。濃縮含有標題化合物的級分後，用異丙基醚處理殘餘物，生成0.95g固體泡沫(多晶型物).產率89％.
方法B.
向4.04g(10.0mmol)原料XII、3ml二甲基甲醯胺、1.40ml(10.0mmol)三乙胺和0.06g(0.5mmol)4-二甲基氨基吡啶的溶液中，加入1.48g(20.0mmol)乙醯肼。將反應混合物在50℃攪拌5小時，然後用水稀釋，濾出沉澱的結晶，並用水洗滌。根據其1H-NMR譜，這樣得到的4.5g(R)-N』-{8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基}-乙醯肼是旋轉異構體的混合物。(使用正己烷-乙酸乙酯(1∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化了分析的樣品，並用0.5mol乙酸乙酯結晶，熔點118℃).
向上面的中間體在50ml乙醇的懸浮液中，加入0.75ml濃鹽酸，將這樣得到的溶液回流2小時。濃縮並用水處理後，得到了4.2g粗產物。使用矽膠(MN Kieselgel 60)作為吸附劑、正己烷-乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜進行了純化，並在60℃真空乾燥，生成熔點為101-102℃的標題化合物。[α]D+453°(c＝0.5；CHCl3).
根據實施例27所述的方法，使用合適的醯氯，得到了實施例29-34的化合物。
實施例29(±)-7-(5-環丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點142-145℃；產率49％.
實施例30(±)-7-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點163-164℃；產率84％.
實施例31(R)-7-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點105℃；產率63％.[α]D+418°(c＝0.5；CHCl3).
實施例32(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點184-185℃；產率67％.
實施例33(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點210-212℃；產率56％.
實施例34(±)-7-(5-氯甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點210-211℃；產率64％.
實施例35(±)-7-(5-環丙基氨基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將5ml二甲基甲醯胺、0.44g(0.96mmol)(±)-7-(5-氯甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(實施例34)和0.37ml(5.31mmol)環丙基胺的混合物在70-80℃攪拌1小時。然後將反應混合物倒入20％氯化鈉溶液中，將沉澱的粗產物萃取入乙酸乙酯中。用水洗滌溶液，乾燥，蒸發後，生成0.39g(85％)固體泡沫狀的標題化合物。
實施例36(±)-8-氯-4-甲基-1-(4-硝基苯基)-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)-4，5-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜根據實施例25所述的方法，從原料XX得到了標題化合物。熔點188℃；產率86％實施例37(±)-8-氯-4-甲基-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-(4-硝基苯基)-4，5-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜根據實施例27所述的方法，從原料XX得到了標題化合物。熔點162-164℃；產率52％.
實施例38(±)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例28的方法A所述的過程，從原料XXII得到了標題化合物。
熔點228-240℃；產率74％.
實施例39(±)-8-甲基-5-(4-甲基-3-硝基苯基)-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例28的方法B所述的過程，從原料XV得到了標題化合物。
熔點220℃(乙醇)；產率57％.
實施例40(±)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(3-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例28的方法B所述的過程，從原料XIII得到了標題化合物。
熔點118-119℃；產率67％.
實施例41
(±)-7-溴-4-甲基-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-4，5-二氫-3H-[2，3]苯並二氮雜根據實施例28的方法A所述的過程，從原料XXI得到了標題化合物。
熔點229-233℃；產率76％.
實施例42(±)-8-甲基-7-(5-甲基-6H-1，3，4-噻二嗪-2-基)-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將1.00g(2.50mmol)原料XVIII、20ml二甲基甲醯胺和0.57g(6.16mmol)氯丙酮的混合物在室溫攪拌2小時。用水稀釋後，濾出沉澱的結晶，在乙酸乙酯中回流純化，生成0.73g(67％)標題化合物；熔點203-204℃。
實施例43(±)-7-(5，6-二氫-5-氧代-4H-1，3，4-噻二嗪-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將1.00g(2.50mmol)原料XVIII、20ml二甲基甲醯胺和0.94g(6.14mmol)溴代乙酸甲酯的混合物在70℃攪拌1.5小時。用水稀釋後，濾出沉澱的結晶，在乙酸乙酯中回流純化，生成0.41g(37％)標題化合物；熔點294-295℃(dec.).
實施例44(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜在80℃攪拌2.14g(4.69mmol)原料XXX和122ml濃鹽酸的混合物。從起始溶液中沉澱出了固體物。將反應混合物濃縮到其體積的約一半，用40ml水稀釋，用碳酸氫鈉溶液調至鹼性。濾出沉澱的產物，用水洗滌，生成1.40g(70％)標題化合物。熔點288℃。
實施例45
(R)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將攪拌的2.2g(5.15mmol)(R)-N』-(8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基)-乙醯肼(實施例28的方法B的中間體)、44ml乙醇和1.72g(5.39mmol)乙酸汞(II)的混合物回流2小時。將濃縮得到的殘餘物溶解到二氯甲烷中，並通過中性的氧化鋁柱過濾。洗滌柱後，濃縮濾液，使用矽膠(MN Kieselgel 60)作為吸附劑、正己烷-乙酸乙酯(1∶2.5)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化殘餘物，生成1.07g(51％)標題化合物。在乙醇中重結晶後，熔點202-204℃。[α]-249°(c＝0.22；CHCl3).
實施例46(±)-8-甲基-7-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜向冰冷卻的攪拌的0.44g(1.0mmol)原料XXVI I在8ml氯仿中的溶液中，加入0.19g(1.2mmol)溴在3ml氯仿中的溶液。0.5小時後，用15ml氯仿稀釋反應混合物，並用碳酸氫鈉溶液和水洗滌。與甲醇一起攪拌濃縮得到的殘餘物，並過濾，生成0.36g(82％)標題化合物。在乙酸乙酯中重結晶後，熔點296℃。
分別從原料XXVIII和XXIX，類似地得到了實施例47和48的化合物。
實施例47(±)-7-(2-環丙基-3-氧代-2，3-二氫-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點246-247℃(乙酸乙酯)，產率64％.
實施例48(±)-7-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點250-256℃，產率60％.
實施例49(±)-7-(4-羧基噻唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜在90℃攪拌9ml乙醇、0.85g(1.89mmol)(±)-7-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(實施例8)和7ml 1N氫氧化鈉溶液的混合物。冷卻後，用乙酸酸化，用水稀釋，並濾出沉澱的結晶，用水洗滌並乾燥，生成0.78g(98％)標題化合物；熔點＞260℃。
實施例50(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(5-四唑基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將0.60g(1.70mmol)原料XXIII、3ml二甲基甲醯胺、0.12g(1.87mmol)疊氮化鈉和0.10g(1.87mmol)氯化銨的混合物在140℃攪拌30分鐘。用水稀釋冷卻的反應混合物，濾出沉澱的結晶。使用矽膠(MN Kieselgel 60)作為吸附劑、氯仿-甲醇(99∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化了這樣得到的產物，生成0.68g(54％)標題化合物；熔點263-264℃。
實施例51(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(1，2，4-噁二唑-3-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜在存在0.05ml 36％鹽酸的情況下，將1.50g(3.91mmol)原料XXIV和15ml原甲酸三乙酯的混合物在110℃攪拌30分鐘，然後真空濃縮。與水一起攪拌殘餘物，濾出沉澱的結晶，用水洗滌，並在2-甲氧基乙醇中重結晶，生成1.15g(75％)標題化合物；熔點190-196℃。
實施例52
(±)-8-甲基-7-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將3.0g(7.82mmo l)原料XXIV和15ml乙酸酐的混合物在110℃攪拌1小時，在冷卻後，用水稀釋，並用二氯甲烷萃取。濃縮有機層，使用矽膠(MN Kieselgel 60)作為吸附劑、正己烷-乙酸乙酯(2∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化了殘餘物，生成1.58g(50％)標題化合物；熔點191-200℃。
實施例53(±)-8-甲基-7-(2-甲基噻唑-4-基)-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜步驟A(±)-7-溴代乙醯基-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將4.80g(14.7mmol)原料I、24ml二甲基甲醯胺、2.16g(15.5mmol)溴代乙酸和4.56g(22mmol)二環己基碳化二亞胺的混合物攪拌20小時。過濾反應混合物，濃縮濾液。將殘餘物吸收入乙酸乙酯中，用水洗滌，濃縮，在乙醇中重結晶，生成4.83g(73％)標題化合物；熔點183-186℃。
步驟B將在步驟A中得到的產物溶解到45ml二甲基甲醯胺中，加入4.96g(65mmol)硫代乙醯胺後，將混合物在80℃攪拌1小時，然後冷卻，並倒入水中。濾出沉澱的粗產物，用水洗滌，使用矽膠(MNKieselgel 60)作為吸附劑、己烷-乙酸乙酯(9∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化，生成1.67g(37％)標題化合物；熔點178-190℃。
實施例54(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(2-嘧啶基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜步驟A
1-{6-[(4-硝基苯基)-(嘧啶-2-基-亞肼基)-甲基]-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基}-丙烷-2-醇將攪拌的3.29g(9.99mmol)(±)-7-甲基-5-(4-硝基苯基)-7，8-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-g]異色滿-5-醇、40ml乙酸乙酯和1.0ml(1.15mmol)高氯酸的混合物回流1小時。冷卻後，濾出沉澱的(±)-7-甲基-5-(4-硝基苯基)-7，8-二氫-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-g]異色烯-6-基鎓高氯酸鹽，在回流溫度與在50ml異丙醇中的1.6g(14.55mmol)2-肼基嘧啶一起攪拌2小時，然後濃縮。將殘餘物溶解到二氯甲烷中，用水洗滌數次。乾燥和蒸發後，使用矽膠(MN Kieselgel 60)作為吸附劑、甲苯-乙酸乙酯(0.1∶4)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化粗產物，生成2.71g(64％)標題化合物；熔點125-127℃。
步驟B1-{6-[(4-硝基苯基)-(嘧啶-2-基-亞肼基)-甲基]-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基}-丙烷-2-醇甲磺酸酯將2.35g(5.58mmol)在步驟A中製備的化合物溶解到50ml無水二氯甲烷中。將溶液冷卻到0℃，加入2.1ml(15.07mmol)三乙胺後，將0.87ml(11.22mmol)甲磺醯氯經20分鐘加入，然後將混合物在室溫攪拌3小時。用水洗滌後，乾燥，並濃縮，生成2.69g(54％)標題化合物，作為中間體；熔點122-124℃。
步驟C將3.13g(6.27mmol)在步驟B中製備的化合物、60ml 1∶1的二氯甲烷-甲醇混合物和0.52ml(6.90mmol)50％氫氧化鈉溶液的混合物在室溫攪拌1.5小時。過濾後，濃縮反應混合物，用水處理殘餘物，在含有10％水的3倍二甲基甲醯胺中重結晶，生成1.96g(77％)標題化合物；熔點261-263℃。
實施例55(±)-7-(3-氯噠嗪-6-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜
步驟A1-{6-[(6-氯噠嗪-3-基)-亞肼基-(4-硝基苯基)-甲基]-(苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基)}-丙烷-2-醇將攪拌的2.00g(6.07mmol)(±)-7-甲基-5-(4-硝基苯基)-7，8-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-g]異色滿-5-醇、32ml異丙醇、0.3ml鹽酸和1.04g(7.28mmol)4-肼基-6-氯噠嗪的混合物回流3小時。用水稀釋後，濾出沉澱的結晶，乾燥，先在乙酸乙酯中重結晶，然後在含有10％水的二甲基甲醯胺中重結晶，生成1.53g(55％)標題化合物；熔點135-137℃。
步驟B將0.3g(0.66mmol)在步驟A中製備的化合物、10ml二甲基甲醯胺和0.34g(1.30mmol)三苯基膦的混合物在室溫攪拌5分鐘，然後加入0.20ml(1.27mmol)偶氮二羧酸二乙酯，並繼續攪拌24小時。用氯化鈉溶液稀釋後，濾出沉澱的產物、乾燥，並使用矽膠(MNKieselgel 60)作為吸附劑、氯仿-甲醇(99∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化。通過在乙醇中回流，結晶經濃縮得到的殘餘物，生成0.12g(42％)標題化合物；熔點254-255℃。
實施例56(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(1H(2H)-1，2，4-三唑-3-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜步驟A(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-S-甲基-硫代甲亞胺酸鹽在存在碳酸鉀的情況下，在室溫，用碘代甲烷從二甲基甲醯胺中的原料I得到了標題化合物。熔點191-192℃、產率94％.
步驟B在存在催化量的對甲苯磺酸的情況下，將3.0g(7.53mmol)在步驟A中得到的化合物、110ml 2-甲氧基乙醇和4.50g(74.93mmol)甲醯肼的混合物在110℃攪拌16小時。用10％碳酸鈉溶液處理濃縮得到的殘餘物，過濾得到的粗產物，乾燥，並使用矽膠(MN Kieselgel60)作為吸附劑、己烷-乙酸乙酯(1∶2)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化，生成1.86g(63％)標題化合物；熔點154-156℃。
實施例57(±)-8-甲基-7-(5-甲基-2(1)H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜在存在催化量的對甲苯磺酸的情況下，將15ml 2-甲氧基乙醇、0.41g(1.03mmol)(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-S-甲基-硫代甲亞胺酸鹽(實施例56的步驟A)和0.35g(4.68mmo l)乙醯肼的混合物在110℃攪拌16小時。用10％碳酸鈉溶液處理濃縮得到的殘餘物，過濾得到的粗產物，乾燥，並使用矽膠(MN Kieselgel 60)作為吸附劑、己烷-乙酸乙酯(1∶2)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化，生成0.32g(78％)標題化合物；熔點144-147℃(固體泡沫狀的).
實施例58(±)-7-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(異構體I)和(±)-7-(2，5-二甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(異構體II)將0.57g(5.08mmol)叔丁醇鉀、2.05g(5.04mmol)(±)-8-甲基-7-(5-甲基-2(1)H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(實施例57)、40ml四氫呋喃和0.32ml(5.14mmol)碘代甲烷的混合物在室溫攪拌16小時。然後用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，乾燥有機層，並濃縮。使用矽膠(MN Kieselgel 60)作為吸附劑、乙酸乙酯作為洗脫劑，通過柱色譜分離反應中形成的2種產物。首先得到了具有RF0.55的異構體II，其在乙醇中回流，生成0.30g(14％)，熔點185-187℃。然後收集具有RF0.26的異構體I，其在乙醇中回流後，稱重0.67g(32％)，熔點193-195℃。
實施例59(±)-8-甲基-7-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(異構體I)和(±)-8-甲基-7-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(異構體II)將0.41g(3.65mmol)叔丁醇鉀、1.4g(3.57mmol)(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(1H(2H)-1，2，4-三唑-3-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜(實施例56)、35ml四氫呋喃和0.23ml(3.69mmol)碘代甲烷的混合物在室溫攪拌16小時。用水稀釋後，用乙酸乙酯萃取反應混合物，乾燥有機層，並濃縮。使用矽膠(MN Kieselgel 60)作為吸附劑、乙酸乙酯作為洗脫劑，通過柱色譜分離反應中形成的2種產物。具有RF0.22的異構體I重0.37g、產率26％、熔點115-117℃。具有RF0.63的異構體II是0.35g、產率24％、熔點92-94℃。
實施例60-119還原上面實施例中得到的化合物的硝基的一般操作。
方法A將2.0mmol硝基化合物溶解到甲醇-二氯甲烷的混合物中，加入6-10mmol 85-98％水合肼和0.1-2g RaNi催化劑後，將混合物在20-40℃攪拌1-5小時。過濾催化劑後，濃縮濾液，用水處理殘餘物，並濾出產物。
方法B將5.5g RaNi催化劑在250ml 2∶1的甲醇-二氯甲烷混合物中預氫化，然後將20.0mmol硝基化合物加入250ml上述溶劑混合物中，在大氣壓力下氫化這樣得到的混合物。過濾催化劑後，濃縮濾液，用水處理殘餘物，過濾產物，洗滌並乾燥。
方法C
將攪拌的1.82mmol硝基化合物、30ml乙醇和2.46g(10.91mmol)氯化錫(II)二水合物的混合物回流3小時。濃縮反應混合物，然後將碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加入殘餘物中。分離後，用乙酸乙酯萃取水相，用氯化鈉溶液洗滌合併的有機層，乾燥，並濃縮。如果需要，通過柱色譜或重結晶純化殘餘物。
方法D將3.4mmol硝基化合物溶解到35ml甲醇-二氯甲烷(1∶1)的混合物中，加入0.4g 10％活性炭載鈀催化劑和0.47g碳酸鉀，在存在1ml水的情況下，氫化這樣得到的混合物。完成反應後，濾出催化劑，濃縮濾液，用水處理殘餘物，並過濾。
方法E將4.0mmol硝基化合物溶解到48ml含有5％水的甲醇中，加入0.20g催化劑10％活性炭載鈀後，在室溫逐滴加入3.5當量的濃甲酸鉀水溶液，在上述溫度攪拌混合物。完成反應後，濾出催化劑，濃縮濾液，用水處理殘餘物，並過濾。
表10.
含有氨基苯基基團的2，3-苯並二氮雜(除非另有說明，在250MHz記錄1H NMR譜)
實施例120-131合成含有乙醯基氨基-苯基基團的2，3-苯並二氮雜的一般操作將含有氨基苯基基團的2，3-苯並二氮雜溶解到二氯甲烷中，在室溫與過量的乙酸酐一起攪拌。完成反應後，用碳酸氫鈉溶液和水洗滌混合物，然後乾燥，並濃縮。
表11.
被乙醯基氨基苯基基團取代的2，3-苯並二氮雜衍生物
實施例132(R)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜
步驟A(R)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-硫代氨甲醯基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據關於起始化合物I所述的方法，從起始化合物XXXI製備了該化合物。熔點123-125℃。產率70％.
步驟B根據實施例9所述的方法，將步驟A的產物轉化成標題化合物。熔點130-135℃。產率81％.
實施例133(R)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-(噻唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例1所述的方法，從實施例132的步驟A所述的中間體得到了標題化合物。熔點138-142℃。產率55％.
實施例134(R)-7-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜步驟A(R)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基氯化物根據關於起始化合物XI所述的方法，從起始化合物XXXI製備了該化合物。熔點193-196℃。產率85％.[α]D-500.0°(c＝0.5；CHCl3).
步驟B使2.50g(6.0mmol)在步驟A中得到的化合物與1.28g(21.3mmol)丙醯肼在10ml二甲基甲醯胺中在70℃反應2小時。將冷卻的反應混合物倒入水中，過濾收集得到的沉澱。在24ml乙醇中，使該溼物質進一步與0.5ml濃鹽酸在沸點反應1小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶解到二氯甲烷中，並用碳酸氫鈉溶液和水萃取。蒸發溶劑，生成粗標題產物，通過柱色譜進行純化，使用正己烷-乙酸乙酯(1∶1)的混合物作為洗脫劑，得到1.15g(產率49％)產物。熔點129-130℃。
實施例135(R)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例134所述的方法，但是使用丁醯肼，得到了標題化合物。熔點143-145℃。產率73％.[α]D+343.3°(c＝0.5；CHCl3).
實施例136(R)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-(1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜步驟A(R)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫醯肼根據關於原料XVIII所述的方法，將實施例134的步驟A中間體轉化成碳硫醯肼。熔點109-115℃。產率91％.[α]D-276.5°(c＝0.5；CHCl3).
步驟B類似於實施例25所述的方法，使步驟A的化合物與原甲酸三乙酯和催化量的鹽酸反應，生成標題產物。熔點182-189℃。產率92％.[α]D+356.0°(c＝0.5；CHCl3).
實施例137(R)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜使實施例136的步驟A化合物(2.07g，5.0mmol)在10ml二甲基甲醯胺中與1.86g(5.5mmol)五氯苯酚甲氧基乙酸酯在50℃反應2小時。用水稀釋反應混合物，過濾分離得到的沉澱。將該溼中間體吸收入乙醇(24ml)中，加入0.50ml濃鹽酸，使其沸騰1小時。蒸發溶劑，生成殘餘物，將其溶解到二氯甲烷中，並用5％碳酸鈉溶液和水洗滌溶液。蒸發溶劑，生成粗標題產物，通過柱色譜進行純化；將正己烷-乙酸乙酯(2∶1)的混合物用作為洗脫劑，生成2.21g純產物。熔點153-155℃。產率91％.[α]D+317.5°(c＝0.5；CHCl3).
使用合適的活化的羧酸衍生物作為試劑(例如對應羧酸的醯基氯、酸酐、五氯苯酚酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯)，類似於實施例137所述的方法，製備了實施例138-148的化合物。
實施例138(R)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-(5-異丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點130-133℃。產率90％.
實施例139(R)-7-(5-環丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點126-130℃。產率93％.
實施例140(R)-7-(5-羥基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜
熔點142-145℃。產率67％.
實施例141(R)-7-(5-乙醯氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點110-115℃。產率97％.
實施例142(R)-7-(5-氰基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點118-122℃。產率98％.
實施例143(R)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-(5-甲硫基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點132-134℃。產率96％.
實施例144(R)-7-(5-乙氧基羰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點115-118℃。產率80％.[α]D+140.3°(c＝0.5；CHCl3).
實施例145(R)-7-(5-苄氧基羰基-氨基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點240-243℃。產率95％.
實施例146(R)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-{5-[1-(1E)-丙烯-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點232-237℃。產率28％.[α]D-359.2°(c＝0.4；CHCl3).
實施例147(R)-7-(5-己基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜熔點217-224℃。產率66％.
實施例148(R)-7-(5，6-二氫-5-氧代-4H-1，3，4-噻二嗪-2-基)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜使用實施例43所述的方法，但是用五氯苯酚氯乙酸酯作為烷化劑，從在實施例136的步驟A中得到的化合物製備了標題化合物。熔點207-211℃。產率70％.[α]D+378.5°(c＝0.5；CHCl3).
實施例149(R)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(1，3，4-噁二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例45所述的方法，從(R)-N』-{8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基}-甲醯肼得到了標題化合物。熔點145-147℃。產率35％，[α]D-604.0°(c＝0.5；CHCl3).
實施例150(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(1，2，3，4-噻三唑-5-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將1.00g(2.5mmol)原料XVIII、0.37ml(4.6mmol)三氟乙酸在10ml甲醯胺中的溶液在25℃攪拌5分鐘。然後逐滴加入0.16g(2.5mmol)亞硝酸鈉在0.30ml水中的溶液。0.5小時後，用水稀釋反應混合物，濾出形成的沉澱，用水洗滌並乾燥，生成0.92g(90％)標題化合物。熔點109-110℃。
實施例151(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(2-甲基-1，3-噁唑-5-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜步驟A(±)-N』-{2-[8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-基]-2-氧代乙基}-乙醯胺將1.5g(4.6mmol)(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜、0.5g(4.6mmol)N-乙醯基甘氨酸和1.0g(5.0mmol)1，3-二環己基碳化二亞胺的溶液在15ml二氯甲烷中在25℃攪拌3小時。濾出沉澱的1，3-二環己基脲，蒸發濾液至幹。使用乙酸乙酯-己烷(1∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化粗產物，生成1.1g(58％)標題化合物。
步驟B將0.74g(2.8mmol)三苯基膦溶解到10ml二氯甲烷中，加入0.2ml(2.8mmol)溴在1ml二氯甲烷中的溶液。30分鐘後，加入1.0g(2.4mmol)在步驟A中製備的化合物和1.0ml(7.1mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中的溶液，在氮氣下沸騰混合物3小時。用水洗滌得到的溶液，乾燥，並濃縮至幹。使用乙酸乙酯-己烷(1∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化粗產物，生成0.6g(62％)標題化合物。熔點203-205℃。
實施例152(±)-7-(2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例151所述的方法，但是使用(±)-N-(2-[8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-乙醯胺作為中間體，得到了標題化合物。熔點76-78℃；產率68％.
實施例153(R)-5-(3-氯-4-硝基苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜步驟A(R)-7-(叔丁氧基羰基)-5-(3-氯-4-硝基苯基)-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2,3]苯並二氮雜根據文獻(Anderson等，Am.Chem.Soc.11712358(1995))所述的合成方法，使用3-氯-4-硝基苯甲醛和肼基甲酸叔丁酯作為關鍵試劑，製備了該化合物。熔點160-162℃。
步驟B(R)-5-(3-氯-4-硝基苯基)-8-甲基基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將在步驟A中得到的化合物(8.2g；18.2mmol)溶解到含有12％鹽酸的乙酸乙酯(82ml)中。將溶液在室溫維持3小時。然後蒸發溶劑，將殘餘物溶解到乙酸乙酯中，並用飽和的碳酸氫鈉溶液和水洗滌。蒸發生成5.3g(81％)標題產物。熔點165-170℃。[α]D+65.0°(c＝0.5；CHCl3).
步驟C(R)-5-(3-氯-4-硝基苯基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基氯化物根據關於原料XI所述的方法，從步驟B得到的中間體製備了該化合物。熔點132-134℃。產率88％.[α]D-533.0°(c＝0.5；CHCl3).
步驟D根據實施例28的方法B所述的方法，從步驟C製備的化合物得到了標題化合物。熔點151-152℃。產率89％.[α]D+284.1°(c＝0.5；CHCl3).
實施例154(R)-5-(3-氯-4-硝基苯基)-8-甲基-7-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜步驟A(R)-5-(3-氯-4-硝基苯基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫醯肼根據關於原料XVIII所述的方法，將在實施例153的步驟C中得到的化合物轉化成標題化合物。熔點126-127℃；產率85％.
步驟B根據實施例137所述的方法，使用在步驟A中得到的化合物來製備標題化合物。熔點208-210℃；產率65％.[α]D+470.6°(c＝0.5；CHCl3).
實施例155(±)-8-甲基-7-(3-甲基-異噁唑-5-基)-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜步驟A(±)-1-{8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-基}-丁烷-1，3-二酮將4.0g(12.3mmol)(±)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜、0.52ml(13.5mmol)雙烯酮在80ml甲苯中的溶液在80℃攪拌3小時。用水洗滌反應混合物，乾燥，並濃縮。將殘餘物與二異丙基醚一起研磨，生成4.0g(80％)標題化合物。熔點169-171℃。
步驟B(±)-4-{8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-基}-4-硫代-丁烷-2-酮將3.0g(7.2mmol)步驟A的化合物、2.4g(5mmol)Lawesson氏試劑在500ml甲苯中的溶液在回流溫度攪拌4小時。然後過濾反應混合物，並蒸發溶劑。使用乙酸乙酯-己烷(1∶3)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化粗產物，生成2.1g(70％)標題化合物。熔點178-185℃。
步驟C將1.9g(4.5mmol)在步驟B中得到的化合物和0.6g(9.0mmol)鹽酸羥胺的溶液在20ml乙醇中攪拌，回流加熱3小時。用水稀釋反應混合物，並濾出形成的沉澱。使用乙酸乙酯-己烷(1∶3)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化粗產物，生成0.60g(32％)標題化合物。熔點179-182℃。
實施例156(R)-5-(3，5-二甲基-4-硝基苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜步驟A(R)-7-(叔丁氧基羰基)-5-(3，5-二甲基-4-硝基苯基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據文獻(Anderson等，J.Am.Chem Soc.11712358(1995))所述的合成方法，但是使用3，5-二甲基-4-硝基苯甲醛和肼基甲酸叔丁酯作為關鍵試劑，製備了該化合物。熔點222-223℃。[α]D-443.0°(c＝0.5；CHCl3).
步驟B
(R)-5-(3，5-二甲基-4-硝基苯基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例153步驟B所述的方法，對在步驟A中得到的化合物進行水解。熔點193℃；產率88％.[α]D+181°(c＝0.5；CHCl3).
步驟C(R)-5-(3，5-二甲基-4-硝基苯基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基氯化物根據關於起始化合物XI所述的方法，將在步驟B得到的化合物轉化成標題碳硫基衍生物。熔點216℃；產率82％.[α]D-389°(c＝0.5；CHCl3).
步驟D根據實施例28所述的方法B，從步驟C得到的化合物製備了該實施例的標題化合物。熔點235℃；產率86％.[α]D+221°(c＝0.5；CHCl3).
實施例157(R)-5-(3，5-二甲基-4-硝基苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例45所述的方法，用乙酸汞(II)處理實施例156的步驟D的氨基硫脲型中間體16小時。熔點132-133℃；產率90％.[α]D-436°(c＝0.5；CHCl3).
實施例158(R)-5-(3，5-二甲基-4-硝基苯基)-8-甲基-7-(2-噻唑基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜步驟A(R)-5-(3，5-二甲基-4-硝基苯基)-8-甲基-7-硫代氨甲醯基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜
通過關於原料I所述的方法，從在實施例156的步驟B中得到的化合物製備了該中間體，但是在反應過程中，也注意到了標題產物向對應的脲衍生物的顯著水解。使用己烷-乙酸乙酯(3∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜分離了標題化合物。熔點228-230℃；產率18％.
步驟B如實施例1所述，使在步驟A中得到的中間體化合物與溴代乙醛二乙基縮醛反應。熔點167℃；產率46％.
實施例159(R)-8-甲基-7-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜步驟A(R)-苯基-(8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-3-碳硫基)-氨基甲酸酯根據關於起始化合物XXVI所述進行了製備，但是，從(R)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜製備。不經進一步純化使用粗產物。
步驟B(R)-1-甲基-3-{8-甲基-5-(4-硝基苯基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基}-脲根據關於外消旋的起始化合物XXVII所述的方法，使步驟A的中間體與甲胺反應。熔點164℃；產率63％..[α]D-526°(c＝0.5；CHCl3).
步驟C根據實施例46所述的方法，使步驟B的化合物與溴反應，生成標題產物。熔點177-180℃；產率98％.[α]D+438°(c＝0.5；CHCl3).
實施例160(±)-7-(5，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜向1.20g(2.86mmol)原料I在10ml二甲基甲醯胺中的懸浮液中，加入1.67g(8.58mmol)乙基-α-溴代異丁酸酯。將混合物在80℃攪拌1小時，並在100-110℃攪拌23小時。用水稀釋溶液，將分離的油狀物萃取進二氯甲烷中。洗滌並乾燥後，蒸發溶劑，使用己烷-乙酸乙酯(1∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化了殘餘物。蒸發含有主產物的級分，生成0.80g膠狀標題化合物。
實施例161(R)-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-(1，2，3-噻二唑-5-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜向含有高度過量的重氮甲烷的醚溶液中，在-15℃逐滴加入2.42g(3.0mmo1)原料XII在40ml四氫呋喃中的溶液。將溶液在室溫保持5天，直到TLC證實完全轉化。蒸發，生成殘餘物，使用己烷-乙酸乙酯(3∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜進行純化。得到2.13g標題產物。熔點175-176℃。[α]D-96°(c＝0.5；CHCl3).
實施例162(R)-5-(2-溴-3-甲基-4-硝基苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜步驟A(R)-5-(2-溴-3-甲基-4-硝基苯基)-7-(叔丁氧基羰基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據文獻(Anderson等，J.Am.Chem.Soc.11712358(1995))公開的方法，使用2-溴-3-甲基苯甲醛和肼基甲酸叔丁酯製備了該化合物。
MSEI(70eV)[M]+.517/519，mz417/419，376/378，57CI[M+H]+518/520步驟B
(R)-5-(2-溴-3-甲基-4-硝基苯基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例153步驟B公開的方法，水解了在步驟A中得到的化合物。
MSEI(70eV)[M]+.417/419，m/z402/404，374/376，338，160CI[M+H]+418/420，[M]+.417/419步驟C(R)-5-(2-溴-3-甲基-4-硝基苯基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基氯化物根據關於原料XI所述的方法，將在步驟B中得到的化合物轉化成標題化合物。
MSEI(70eV)[M]+.495/497，m/z460/462，401/403，355/357CI[M+H]+496/498/500，m/z460/462步驟D根據實施例28的方法B所述的方法，使在步驟C中得到的標題化合物進一步與乙醯肼反應，生成泡沫狀的標題化合物。
MSEI(70eV)[M]+.515/517，m/z500/502，401/403，59CI[M+H]+516/518表12.
含有氨基苯基基團的2，3-苯並二氮雜(除非另有說明，在500MHz記錄1H NMR譜)
*參見前面實施例60-118給出的關於還原各2，3-苯並二氮雜的硝基的一般操作
實施例194(R)-7-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-5-(4-氯苯基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜步驟A(R)-7-(叔丁氧基羰基)-5-(4-氯苯基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據文獻(Anderson等，J.Am.Chem.Soc.11712358(1995))所述的合成方法，只是用肼基甲酸叔丁酯和4-氯苯甲醛分別代替乙醯肼和4-硝基苯甲醛，製備了該化合物。分離出泡沫狀的標題產物，用於下一步。
步驟B(R)-5-(4-氯苯基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將11.0g(28.2mmol)在步驟A中得到的產物溶解到120ml含有10％鹽酸的乙酸乙酯中，並攪拌3小時，然後用碳酸鈉和水洗滌溶液。乾燥和蒸發後，在乙酸乙酯中重結晶粗產物，生成5.07g(57％)標題化合物。熔點185-187℃；[α]D+241.0°(c＝0.5；CHCl3).
步驟C(R)-5-(4-氯苯基)-8-甲基-7-硫代氨甲醯基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜將含有1.57g(5.0mmol)在步驟B中得到的產物、0.73g(7.5mmol)硫氰酸鉀和16ml乙酸的混合物在110℃攪拌3小時。冷卻後，加入水，並濾出沉澱的結晶，用水洗滌並乾燥，生成1.73g(92％)標題化合物。熔點208-212℃。
步驟D根據實施例9所述的方法，使在步驟C中得到的化合物(1.0g，2.66mM)與在5ml二甲基甲醯胺中的2.20g(10.7mmol)2-溴代乙基胺氫溴化物反應。通過柱色譜分離產物，外加在乙酸乙酯中重結晶，生成0.26g(25％)標題化合物。熔點216-219℃；[α]D+326.7°(c＝0.5；CHCl3).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(3H，d，5.7Hz)，2.79(1H，dd，14.7Hz，6.4Hz)，3.16(1H，dd，14.7Hz，1.7Hz)，3.25(2H，m)，4.16(2H，m)，4.28(2H，m)，5.25(1H，m)，5.99(2H，s)，6.59(1H，s)，6.71(1H，s)7.34(2H，d，8.0Hz)，7.53(2H，d，8.0Hz)實施例195(R)-5-(4-氯苯基)-8-甲基-7-(2-噻唑基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例1所述的方法，使在實施例194的步驟C中得到的化合物(0.55g，1.47mmol)與0.22ml(1.47mmol)溴代乙醛二乙基縮醛反應。使用正己烷-乙酸乙酯(2∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化粗產物。濃縮含有標題化合物的級分後，用水處理殘餘物，生成0.40g(68％)標題化合物。熔點116-117℃；[α]D+118.6°(c＝0.5；CHCl3).
1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，6.4Hz)，2.83(1H，dd，14.6Hz，7.2Hz)，3.18(1H，dd，14.6Hz，3.4Hz)，5.38(1H，m)，6.01(2H，s)，6.61(1H，s)，6.69(1H，d，3.7Hz)，6.78(1H，s)，7.32(1H，d，3.7Hz)，7.38(2H，d，8.6Hz)，7.58(2H，d，8.6Hz)實施例196(R)-5-(4-氯苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜步驟A(R)-5-(4-氯苯基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-7-碳硫基氯化物根據關於起始化合物XI所述的方法，使在實施例194的步驟B中得到的化合物(2.20g，7.0mmol)反應。使用正己烷-乙酸乙酯(4∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化粗產物，生成1.38g(49％)固體泡沫狀的標題化合物。
步驟B根據實施例28方法B所述的方法，使用1.0g(2.48mmol)在步驟A中得到的產物來製備標題化合物。通過柱色譜分離產物，用水固化，生成0.42g(52％)。熔點105-108℃；[α]D+103.2°(c＝0.5；CHCl3).
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，d，6.2Hz)，2.61(3H，s)，2.84(1H，dd，14.3Hz，7.1Hz)，3.18(1H，dd，14.3Hz，3.6Hz)，5.35(1H，m)，6.02(2H，s)，6.57(1H，s)，6.79(1H，s)，7.38(2H，d，8.2Hz)，7.52(2H，d，8.2Hz)
實施例197(R)-5-(4-乙醯基氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8.9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜根據實施例120-131所述的一般方法，乙醯化實施例119的化合物。熔點267-269℃。產率67％；[α]D-121.0°(c＝0.5；CHCl3).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(3H，d，6.1Hz)，2.10(3H，s)，2.25(3H，s)，2.50(3H，s)，2.79(1H，dd，14.0Hz，8.2Hz)，3.09(1H，dd，14.0Hz，4.0Hz)，5.08(1H，m)，6.07(1H，s)，6.09(1H，s)，6.55(1H，s)，7.07(1H，s)，7.31(1H，d，8.3Hz)，7.38(1H，8，br)，7.59(1H，d，br，8.3Hz)，9.36(1H，s)實施例198(R)-1-甲基-3{2-甲基-4-[8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-5-基]}-苯基脲使在實施例119中得到的物質(1.03g，2.53mmol)與20ml二氯甲烷中的0.75ml(12.6mmol)異氰酸甲酯在室溫反應6天。蒸發溶劑，生成粗產物，使用己烷-乙酸乙酯(2∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜進行純化，生成0.67g(57％)標題化合物。熔點237-242℃；[α]D-140.0°(c＝0.5；CHCl3).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(3H，d，6.4Hz)，2.21(3H，s)，2.51(3H，s)，2.66(3H，d，4.6Hz)，2.71(1H，dd，14.2Hz，9.4Hz)，3.04(1H，dd，14.2Hz，4.5Hz)，5.02(1H，m)，6.05(1H，d，0.9Hz)，6.08(1H，d，0.9Hz)，6.55(1H，s)，6.56(1H，q，4.6Hz)，7.07(1H，s)，7.30(1H，dd，8.4Hz，2.0Hz)，7.34(1H，d，2.0Hz)，7.82(1H，s)，8.00(1H，d，8.4Hz)
實施例199(R)-2-甲基-4-[8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜-5-基]-苯基氨基甲酸乙基酯在存在0.40ml(2.88mmol)三乙胺的情況下，使在實施例119中得到的物質(0.90g，2.21mmol)與氯甲酸乙酯(0.30ml，3.15mmol)在二氯甲烷中在室溫反應6小時。用稀鹽酸和碳酸氫鈉溶液洗滌溶液，乾燥，並蒸發至幹。使用己烷-乙酸乙酯(2∶1)的混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化殘餘物，生成0.45g(42％)標題產物。熔點241-244℃；[α]D-180.0°(c＝0.5；CHCl3).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(3H，d，6.1Hz)，1.25(3H，t，7.0Hz)，2.25(3H，s)，2.51(3H，s)，2.78(1H，dd，14.3Hz，8.7Hz)，3.05(1H，dd，14.3Hz，4.3Hz)，4.13(2H，q，7.0Hz)，5.07(1H，m)，6.06(1H，d，0.7Hz)，6.08(1H，d，0.7Hz)，6.55(1H，s)，7.07(1H，s)，7.31(1H，dd，8.3Hz，2.0Hz)，7.36(1H，d，2.0Hz)，7.53(1H，d，8.3Hz)，8.96(1H，s)本發明的化合物的其它結果收集在下表中，示例了式(I)化合物的AMPA拮抗劑活性。(在本申請前面記載和引述了相應的體外和體內研究方法和有關的文獻。)表13.(續表1)對雞視網膜中的「擴散性抑制」的抑制
表14.(續表2)
通過全細胞膜片鉗方法測得的對5μM AMPA造成的離子電流的抑制
表15.(續表3)研究小鼠中的抗驚厥活性
縮寫MES＝最大電休克發作；4-AP＝4-氨基吡啶；3-MPA＝3-巰基-丙酸表16.(續表4)在小鼠中的肌肉鬆弛活性
表17.(續表5)在大鼠中對局部缺血的抑制
*p＜0.05；**p＜0.01；按照ANOVA進行Dunnett檢驗計算(Dunnett J.Amer.Statist.Ass.501096(1955))如本說明書前面所述，不同之處是在每組中使用10隻重140-160g的動物(Lewis大鼠，雌性)，在大鼠自身免疫性腦脊髓炎模型中，進一步研究了本發明的化合物。結果如表19和20所示。
表18.(續表6)具有AMPA拮抗劑活性的2，3-苯並二氮雜對Lewis大鼠中自身免疫性腦脊髓炎的臨床症狀的作用
關於統計學，參見表20。
表19.(續表7)具有AMPA拮抗劑特徵的2，3-苯並二氮雜衍生物對免疫後24天Lewis大鼠中自身免疫性腦脊髓炎的組織學和臨床症狀的影響
*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001(Mann-Whitney檢驗)。
表20.(續表8)具有AMPA拮抗劑特徵的2，3-苯並二氮雜衍生物對不同的化學劑誘導的CD1小鼠的震顫的作用
表21.(續表9)實施例119所述的化合物對用卵白蛋白敏化的、且通過吸入進行抗原攻擊的BN-大鼠的氣道的支氣管高反應性和嗜曙紅細胞增多的作用(平均值±標準誤差，N＝10，通過Student′s t-檢驗確定p)。
*會造成與對照相比50％收縮的乙醯膽鹼(Ach)濃度(-log M)**在最大Ach濃度與對照相比的相對收縮***BALF嗜曙紅細胞數目(×106/ml)不顯著(p＞0.05)等同方案儘管已經參考特定實施方案詳細描述了要求保護的發明，本領域的普通技術人員能夠明白，可以對要求保護的發明進行多種變化和改進，而不偏離其精神和範圍。因而，例如，僅僅使用常規實驗，本領域的普通技術人員就將認識到或能夠確信本文所述的特定物質和方法的眾多等同方案。認為這些等同方案也在本發明的範圍內，且被下面的權利要求書所涵蓋。
權利要求
1.式(I)的化合物，其中 R3代表取代的或未取代的5-或6-元的芳族的、飽和的或部分飽和的含有至少2個雜原子的雜環，其中雜原子可以是氧、硫或氮原子，且當雜環含有2個雜原子時，其中的一個不是氮；R4，R5，R6和R7相互獨立地代表氫原子、滷素原子、C1-C3烷基、硝基、氨基，其中氨基可以相互獨立地被1個或2個下述基團取代C1-C3烷基、C2-C5醯基或C2-C5烷氧羰基，或氨基羰基、或C2-C5烷基氨基羰基；且R9代表C1-C3烷氧基或滷素原子，R10代表氫或滷素原子或R9和R10一起形成C1-C3亞烷二氧基；和所述化合物的立體異構體和酸加成鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中R3的雜環可進一步被一個或多個下述的取代基取代C1-C5烷基，C2-C3鏈烯基，C3-C7環烷基，三氟甲基，C1-C3烷氧基或苯基，氧代，甲醯基，羧基或C2-C4烷氧羰基，C1-C3烷氧基甲基，滷素原子，羥基甲基、其中羥基可以是烷基化或醯化的，C1-C3烷硫基甲基，氰基甲基或氨基甲基、其中氨基可以是烷基化或醯化的。
3.根據權利要求1的化合物，其中R3是選自取代的和未取代的異噁唑，異噻唑，噻唑，噻唑啉，4-噻唑啉酮，噁唑，噁唑啉，1，2，3-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，3，4-噻二唑啉-2-酮，1，2，4-噻二唑啉-3-酮，1，4，2-噁噻唑啉，1，3，4-噁二唑，1，2，3-三唑，1，3，4-三唑，1，2，3，4-噻三唑，四唑，1，3-噻嗪-4-酮和1，3，4-噻二嗪-4-酮環。
4.根據權利要求1的化合物，其中R3是取代的或未取代的1，3，4-噻二唑-2-基、4，5-二氫-噻唑-2-基、2-噻唑基或1，3，4-噁二唑基基團，R5是氫原子或甲基，R6取代基是氨基基團，且R9和R10一起代表亞甲二氧基，或R9是氯原子或甲氧基基團，且R10是氫或氯原子。
5.根據權利要求1的化合物，其選自(R)-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-(1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-(2-噻唑基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基苯基)-7-(4，5-二氫-噻唑-2-基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基苯基)-7-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-7-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-{5-[1-(1E)-丙烯-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；(R)-5-(4-氨基-3-氯苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜；和(R)-5-(4-氨基-3-氯苯基)-8-甲基-7-(5-甲氧基-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜和其酸加成鹽。
6.根據權利要求1的化合物，其中所述的化合物是(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜或其加成鹽。
7.根據權利要求1的化合物，其中所述的化合物是(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-7-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8-甲基-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜或其酸加成鹽。
8.根據權利要求1的化合物，其中所述的化合物是(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜或其酸加成鹽。
9.根據權利要求1的化合物，其中所述的化合物是(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜或其酸加成鹽。
10.根據權利要求1的化合物，其中所述的化合物是(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜或其酸加成鹽。
11.根據權利要求1的化合物，其中所述的化合物是(R)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-{5-[1-(1E)-丙烯-1-基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜或其酸加成鹽。
12.根據權利要求1的化合物，其中所述的化合物是(R)-5-(4-氨基-3-氯苯基)-8-甲基-7-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並-[4，5-h][2，3]苯並二氮雜或其酸加成鹽。
13.根據權利要求1的化合物，其中所述的化合物是(R)-5-(4-氨基-3-氯苯基)-8-甲基-7-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-8，9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯並[4，5-h][2，3]苯並二氮雜或其酸加成鹽。
14.藥物組合物，其含有根據權利要求1-14中的任一項的式(I)化合物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
15.治療與急性或慢性神經變性疾病有關的穀氨酸鹽功能障礙的方法，其包括給需要該治療的對象施用治療有效量的權利要求1的化合物。
16.權利要求8的方法，其中所述的神經變性疾病是選自腦缺血(中風)，腦和脊髓損傷，阿爾茨海默氏病，亨廷頓氏舞蹈病，肌萎縮性側索硬化，AIDS-誘導的痴呆，特發性震顫，帕金森氏病，多發性硬化和尿失禁。
17.治療癲癇的方法，其包括給需要該治療的對象施用治療有效抗癲癇量的權利要求1的化合物。
18.減輕肌肉痙攣的方法，其包括給需要該治療的對象施用治療有效鬆弛肌肉量的權利要求1的化合物。
19.治療急性和慢性炎性疾病的方法，其包括給需要該治療的哺乳動物施用治療有效抗炎量的權利要求1的化合物。
20.權利要求19的方法，其中治療的炎性疾病是氣道的過敏性炎性疾病。
21.權利要求20的方法，其中所述的氣道的過敏性炎性疾病是選自過敏性鼻炎，內源性或外源性支氣管哮喘，急性或慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病和肺纖維化。
22.緩解病理性疼痛的方法，其包括給需要該治療的對象施用減輕疼痛治療有效量的權利要求1的化合物。
23.治療與穀氨酸鹽功能障礙有關的眼的急性或慢性疾病中的穀氨酸鹽功能障礙的方法，其包括給需要該治療的對象施用治療有效量的權利要求1的化合物。
24.權利要求23的方法，其中治療的疾病選自青光眼或糖尿病視網膜病。
全文摘要
本發明涉及新的式(I)的2，3－苯並二氮雜衍生物、其異構體和酸加成鹽，和含有它們的藥物組合物，還涉及適於治療與肌肉痙攣、癲癇、急性和慢性形式的神經變性疾病有關的病症以及預防、治療或減輕急性和慢性炎性疾病的症狀的藥物組合物及其使用方法。
文檔編號C07D243/04GK1747938SQ200480003526
公開日2006年3月15日 申請日期2004年2月3日 優先權日2003年2月4日
發明者G·阿布拉漢, F·安德拉斯, P·博森伊, T·哈默裡, I·庫魯茲, S·索約姆 申請人:伊瓦克斯藥品研究院有限公司