注射用肺靶向載藥前體脂質體及其使用方法

2023-07-08 11:26:16 4

專利名稱：注射用肺靶向載藥前體脂質體及其使用方法
技術領域：
本發明涉及醫藥載體給藥技術領域，特別是注射用肺靶向載藥前體脂質體及其使用方法。
背景技術：
脂質體是指一種具有類似生物膜結構的雙分子小囊，它是磷脂分散在水中自然形成的多層囊泡，每層均為脂質的雙分子層，囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約為4納米。最初是20世紀60年代由英國的Bangham和Standish將磷脂分散在水中用電鏡觀察時發現的，1971年英國的萊門等人開始將脂質體用作藥物載體。脂質體作為一種藥劑學最有前途的定向給藥載體，它可以將藥物粉末或溶液包埋在直徑為納米級或者微米級的微粒中，這種微粒具有類細胞結構，進入生物體內改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要被送到病灶的組織器官，減少非病灶組織器官的分布，從而達到提高藥物的療效，降低藥物毒副作用的目的。
近20年來，脂質體是國內外新型給藥系統研究領域的熱點之一，它具有緩釋、靶向、低毒、提高藥物穩定性及改善藥物動力學特性等優點。普通脂質體進入生物體內主要被網狀內皮系統吞噬而激活機體的自身免疫功能，並改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要在肝、脾和骨髓等網狀內皮系統中吞噬，對其它組織器官耙向性差。近年來，也有許多針對組織器官的^向性脂質體研究，但是，
國內外脂質體製劑的上市產品迄今仍屈指可數，更多的是停留在實驗室階段，就其主要原因是(1)脂質體製劑的製備工藝不易於工業化生產；(2)脂質體混懸液在貯存期間易發生聚集、融合及藥物滲漏，尤其水溶性藥物的滲漏更顯著，同時天然磷脂易氧化、水解，難以滿足藥物製劑穩定性的要求；(3)有機殘留問題難以解決。
為解決普通脂質體製劑的不穩定性問題，英國學者Payne等於1986年提出了前體脂質體(proliposomes)這一概念，系將脂質體膜材和藥物的混合溶液在減壓攪拌下逐步分布到一種可溶性固體載體表面，形成可自由流動的固體粉末狀製劑。由於尚未形成脂質雙分子層結構，因此稱之為前體脂質體，使用前加水或緩衝液水化即形成脂質體混懸液。隨後，又出現了自動組裝前體脂質體。目前，採用不同的製備方法可製備出三種類型的載藥前體脂質體
(1) 混合膠束前體脂質體
在含表面活性劑的溶液中加入脂質體膜材和藥物製成混合膠束即得，常用表面活性劑為毒性較小的甘膽酸鹽和去氧膽酸鹽等。本法的優點是適用於製備脂溶性蛋白類藥物前體脂質體，藥物可整合到脂質體膜中，包封率近100%。其缺
點是該製劑中表面活性劑濃度較高，水溶性藥物包封率較低等。例如，Potluri等採用本法以藥物脂質吐溫-80為1:20:3.3比例製備載藥前體脂質體，大
大增加黃體酮的溶解度，促進藥物口服吸收，同時也可用於製備免疫脂質體等。
(2) 自動組裝前體脂質體
將藥物和脂質體膜材等以一定比例溶於適量有機溶劑中得到澄明溶液，加水或緩衝液稀釋至一定程度後可自發形成脂質體混懸液。不溶於醇的水溶性藥物在稀釋時採用二步稀釋法加入以提高包封率。類脂的種類、脂、醇、水混合溶液的
比例及稀釋方法等均可影響所得脂質體的粒徑及包封率。本法的優點簡單易行，
易控制熱原和無菌，製得的載藥前體脂質體對水溶性藥物也有較高的包封率。其
缺點是有機溶劑濃度很高限制了該製劑的臨床應用。例如，Wang等將大豆磷脂、膽固醇、聚乙二醇-二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(PEG-DPPE)及油酸鈉等膜材溶於
乙醇甘油(3: l)中，製備了無菌透明的空白前體脂質體溶液，將此溶液注入含
鹽酸多柔比星的生理鹽水或注射用水中，即可自發形成載藥前體脂質體，平均粒
徑分別為(129.0士1.9)am及(112.9土8.6)am，包封率為(98. 1 ±0. 6)和(96.5土0.2)。
(3) 固體顆粒前體脂質體
將磷脂、藥物及賦形劑等材料用適宜的方法製成固態製劑，使用前加水或藥物水溶液，在高於磷脂的相轉變溫度下水化得脂質體混懸液。本法的優點是該類前體脂質體處於乾燥狀態，可在較大程度上避免磷脂和藥物的水解，提高貯存
穩定性，是目前研究最多的一類前體脂質體。其缺點是除冷凍乾燥法外，其制
備固體顆粒前體脂質體的方法均難以達到無菌無熱原的要求；一般情況下水化所得脂質體混懸液的粒徑難以控制。
固體顆粒載藥前體脂質體的製備方法有:①流化床包衣法；將載體(山梨醇、乳糖等)及其他輔料粉碎過篩，並與藥物粉末按等量遞加法混合均勻備用。將磷 脂與聚乙烯吡咯烷酮溶於適量無水乙醇中，用流化床轉動切噴的方式噴於上述混 合好的粉末上，噴完後乾燥一段時間，取出篩分即得。②減壓乾燥法常利用改 進的旋轉蒸發器，使膜材與藥物的混合溶液在減壓旋轉下逐步在固相載體表面形 成一層磷脂薄膜，乾燥後得到流動性良好的前體脂質體顆粒。所用載體大多為多 孔水溶性物質，如山梨醇、甘露醇等，也可為無機鹽類物質。用本法製備脂溶性 藥物前體脂質體，水化包封率可達IOO。其缺點是要用氯仿，甲醇等毒性強的 有機溶劑，磷脂在載體表面的分布不均勻，且操作較複雜。③噴霧乾燥法本法 是將脂質體膜材、附加劑及藥物等溶解或分散在適宜溶劑中，將該脂質溶液噴霧 於乳糖等載體表面形成粉末狀前體脂質體。也可先製備脂質體，再經噴霧乾燥制 備。其缺點是常常要用氯仿，甲醇等毒性強的有機溶劑。④冷凍乾燥法將磷 脂、藥物及附加劑等成分溶解或分散到適宜的溶劑中，用冷凍乾燥法製得粉末狀 或餅狀的凍幹前體脂質體。同樣也可先製備脂質體，再經凍幹製備。其優點是 製備過程中磷脂及藥物均較穩定，適於熱敏型藥物前體脂質體的製備；其缺點是 工藝複雜，成本較高。
綜上所述，前體脂質體的製備方法較簡單，貯存穩定性比相應的脂質體混懸 液大大提高，但至今仍未見前體脂質體產品上市。其可能的主要原因有(l)前 體脂質體的質量不易控制，如僅靠稀釋或水化操作製備的脂質體粒徑分布不夠均 勻；(2)水溶性藥物的包封率常達不到要求；(3)作為靜脈給藥的脂質體製劑， 熱原，無菌難以控制，目前國內外製備的前體脂質體技術中只有冷凍乾燥法和自 動組裝前體脂質體可以達到要求，但前者成本高，粒徑難以控制，後者要用較多 的乙醇，苯甲醇，異丙醇等有機溶劑；(4)氯仿或者甲醇等有機溶劑殘留難以控 制；U)對前體脂質體研究的深度和廣度均不夠，尚未形成一種製備前體脂質體 的技術平臺。
在我國，肺癌、肺結核、肺部感染等肺部疾病發病率較高，且以快速遞增趨 勢發展。在肺部疾病的治療中，肺靶向給藥顯得非常重要，其能夠將藥物直接傳 遞到肺組織，使肺部形成高濃度，達到提高療效，降低副作用，減少耐藥的產生。肺靶向給藥系統(Lung-Targeted Delivery System, LTDS)係指一類能將藥 物濃集定位於肺的病變組織、細胞或細胞內的療效高副作用小的新型給藥系統。 按藥物載體的不同，其肺耙向載體可分為脂質體、毫微粒、毫微球等。
目前，國內外肺靶向給藥系統研究主要集中在三個方面 (1)基於肺毛細血管豐富，肺泡表面積大，利用肺毛細血管機械性濾取方 式的給藥研究。例如，Huo等採用溶劑揮發法，以聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物為 輔材製備的順鉑肺靶向微球，平均粒徑為12.8pm，其中98%的微球粒徑在5-30 um之間，家兔耳緣靜脈給藥15分鐘後，肺部順鉑濃度為212!ig/g，而對照組 僅為1.37yg/g。同法，閻洲等製備了紫杉醇肺靶向微球，平均粒徑為9.65nm， 87. 18。/。的微球在5-15um之間，小鼠尾靜脈給藥後，藥物在肺中分布顯著增加。 張娜等，採用乳化交聯法製備炎琥寧明膠微球，平均粒徑為17. 14ym，實驗結 果表明，該明膠微球具有一定的肺靶向性。
(2) 基於粒徑大小方式的給藥研究。例如，Kellaway和Farr認為，大於2 um的脂質體，有趨肺性，大於6ym，通常被肺部的最小毛細血管床以機械濾過 方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。王健松等利用旋轉薄膜一凍 融法製備肺耙向阿奇黴素脂質體，平均粒徑為6. 58 ix m，表面電荷為+19.5mV， 鼠尾靜脈給藥後，在肺部的滯留時問明顯延長，AUC值約為阿奇黴素溶液的8. 4
倍。 .
(3) 基於固體脂質納米粒修飾方式的給藥研究。例如，Wolfgang和Karsten
認為，聚合物修飾的固體脂質納米粒能減少內皮網狀吞噬系統對藥物的攝取，從 而延長藥物在體循環的時間，Muller等發現採用F68修飾後的固體脂質納米粒 確實有上述作用；Zara， Serrano等採用大豆卵磷脂修飾的固體脂質納米粒(80 ±5ym)不僅能增加藥物在血漿AUC面積，同時還能提高藥物在肺部的濃度，與 對照組相比，大約能增加30%。，認為是磷脂作為一種肺泡表面活性劑，很容易 被肺泡壁吸收。Xiang等採用F68修飾的肺靶向地塞米松脂質納米粒，粒徑為552 ±6. 5nm，小鼠尾靜脈給藥後，與對照組比較，藥物在肺部的濃度是對照組的17. 8 倍。 .
從以上文獻資料可知，國內外研究肺靶向給藥系統中存在這樣一些問題(1) 因粒徑太大，靜脈給藥安全性有可能得不到保障；(2)肺特異靶向性不夠高，在增加肺藥物濃度的同時也增加了肝脾的藥物濃度，有可能對肝脾產生毒副作用； (3)除了經典的肺部的毛細血管床以機械濾過方式截留作為靶向外，其餘肺靶 向機制尚未清楚。

發明內容
本發明的目的是提供一種具有顯著的肺耙向作用、'粒徑小而均勻、穩定性好、 質量可控、易實現工業規模化生產的注射用肺靶向載藥前體脂質體。
本發明的另一目的是提供該注射用肺靶向載藥前體脂質體的使用方法。 本發明所述注射用肺靶向載藥前體脂質體，是由以下順序的步驟製備而得
a、 按以下重量份配比稱取下列物質-
活性藥物0.001 10 磷脂類脂質0.5 30 膽固醇類脂質0.25 15 表面活性劑0 30 酸型載體 25 90
並將上述各物質溶於無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑中，得到重量/體積百 分比濃度為5 30X的溶液A，混合溶劑中無水乙醇與無水乙醚的體積比為10 7: 0 3;
b、 向溶液A中加入其體積O. 1 1%的針用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑小 於或等於0. 22to的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液B;
c、 在無菌條件下，將重量份為0 10的無菌附加劑加入溶液B中，然後除
去有機溶劑，得到固體顆粒狀或者粉末狀的載藥前體脂質體。
其中，所述的活性藥物可為治療肺癌的藥物，如多烯紫杉醇、紫杉醇、唑來
膦酸、順鉑、阿黴素、拓撲替康、足葉乙甙、環磷醯胺等；亦可為抗結核藥物，
如利福平、利福噴丁、異煙肼等；還可為治療肺炎藥物，如氧氟沙星、利巴韋林、
青黴素和頭孢類等。 .
所述的磷脂類脂質可為卵磷脂、豆磷脂、氫化大豆卵磷脂、磷脂醯乙醇胺、 合成磷脂醯絲氨酸、磷脂醯肌醇、神經鞘磷脂、蛋磷脂醯膽鹼、二鯨蠟磷脂、二 肉豆蔻醯卵磷脂、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、聚乙二醇化二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、 甲氧基聚乙二醇化二硬脂醯磷脂醯乙醇胺等聚乙二醇化磷脂類似物，以及葉酸等 配體修飾的聚乙二醇化磷脂類似物，或者為上述二者或二者以上的混合物。
所述的膽固醇類脂質可為膽固醇、膽固醇乙醯酯、膽甾醇半琥珀酸酯、6-谷甾醇、膽固醇硬脂酸酯、膽固醇棕櫚酸酯、單甲基聚乙二醇一膽固醇、葉酸等配體修飾的聚乙二醇一膽固醇，或者為上述二者或二者以上的混合物。
所述的表面活性劑可為吐溫系列、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯單油酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯垸基醚等聚氧乙烯型的非離子表面活性劑，或者為上述二者或二者以上的混合物。
所述的酸型載體可為枸櫞酸、酒石酸、或者為二者的混合物。
所述的附加劑可為抗氧劑如維生素E、維生素C，及親水性聚合物如聚乙烯吡咯垸酮等，或者為上述二者或二者以上的混合物。
本發明所述注射用肺靶向載藥前體脂質體的使用，法是配製重量百分比濃
度為2 10%的碳酸氫鈉水溶液或碳酸鈉水溶液，並在溶液中加入其體積O. 1 1%
的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑小於或等於0.22Mm的微孔濾膜過慮，得到
無菌和無熱原的溶液C;用注射器將所配製的溶液C注入到載藥前體脂質體粉末或
者顆粒中，快速振搖2 10分鐘後，將該濃載藥前體脂質體溶液稀釋到重量百分
比濃度為5%的葡萄糖溶液中至重量/體積百分比濃度為0. 1 2%，在8小時以內
給患者緩慢滴注給藥。
本發明載藥前體脂質體及其重組後藥物脂質體混懸液的理化性質和生物學性質(根據具^s實施方式中實施例l的載藥前體脂質體及其重組後藥物脂質體混
懸液)
一、體外評價[成品性狀]
本品為白色或者類白色固體顆粒或粉末。[水合分散性]
本品用碳酸氫鈉或碳酸鈉溶液重組時，會產生大量二氧化碳氣體，振搖幾分鐘後氣泡消失，形成均勻性良好的乳白色混懸液。[穩定性]
1、藥物前體脂質體的固體顆粒或者粉末的穩定性
(1)影響因素試驗，將樣品裸露於高溫60。C，光照4500土500LX IO天質量穩定，而高溼(RH=75%±5%) IO天，增重大於5%，脂'質體成球性不好，藥物有析晶，因此必須嚴格控制產品的水分含量。(2) 加速試驗，模擬上市包裝，在高溫25'C，朋=75%±5%條件下考查6個月，質量不穩定。
(3) 長期試驗，模擬上市包裝，在4-8'C真空條件下考查12個月，質量穩定。2、重組後的脂質體混懸液，經5% (重量百分比)的葡萄糖稀釋後，室溫放
置8小時無沉澱，質量穩定。 '
按照臨床使用要求，用5% (重量百分比)葡萄糖溶液稀釋100倍後，採用雷射粒度測定儀測定脂質體粒徑，平均粒徑為1120士50nm。
按照臨床使用要求，用5% (重量百分比)葡萄糖溶液稀釋後，採用透射電鏡測定，可見脂質體分散性良好和粒徑分布均勻(見附圖l)。[包封率測定]
先iooo倍油鏡下觀察有無難溶性藥物結晶，分別採用高速離心或者透析法，包封率均接近90%。
兔耳緣靜脈取血10 20 ml，用玻棒攪拌除去纖維蛋白，取除去纖維蛋白血10 ml，加生理鹽水10ml，離心，棄上清液，如是離心洗滌2 3次，使上清液不呈紅色為止。然後按血球體積，用生理鹽水配成2%的混懸液。取試管6支，按表l排列先後加人各種溶液。第6管為對照管。各管搖勻，放置在37'C恆溫箱中。記錄l、 2、 3、 24h的結果，如果溶液變清，並染有紅色，顯微鏡下觀察有紅細胞破裂者，即表示溶血。No.Reconstitutedliposome(ml)Saline (ml)2%Erythrocyte supension (ml)
10.22. 32.5
20.42. 12.5
30.61.9'2.5
40.81. 72.5
51.01.52.5
6Control1.52. 5
結果24小時後均未見溶血。[安全性試驗]
稱取含有多烯紫杉醇藥物的前體脂質體粉末，用5% (重量百分比)的碳酸
10氫鈉溶液重組的10ml脂質體混懸液(約有1.2mg多烯紫杉醇)，從兔子耳緣靜脈緩慢注入，連續用藥10天，兔子並沒有出現熱原反應和耳緣靜脈血管無異常現象。
結果該靜脈用脂質體製劑是安全的。
二、體內評價1.方法
(1) 動物
本研究所用動物為55隻健康紐西蘭大白兔(雌性各半)，體重為1.95至2.05kg，由重慶醫科大學試驗動物中心提供，動物可以自由進食和飲水。根據中華人民共和國實驗動物使用規定，重慶醫科大學動物倫理實驗委員會批准了本課題所涉及的動物實驗，試驗結束後，兔子均採用注射至死。
(2) 試驗設計 -
將55隻兔子隨機分成11組，每組5隻，然後又分成3個給藥組。給藥組l (1-5組)，以每公斤體重2mg多烯紫杉醇劑量從兔耳緣靜脈給與多烯紫杉醇脂質體混懸液，給藥組2 (6-10組)，給與等劑量的多烯紫杉醇注射液，其中給藥組l (1-4組)和給藥組2 (6-9組)，給藥後0.25， 1.5， 4， 8h處死。而給藥組l (5組)和給藥組2 (IO組)，給藥後，0.083,0.5， 0.5， 1， 2, 4， 6， 8 ，12， 24 h從耳緣靜脈採血。同時，在最後採血完後，立即處死。給藥組3 (ll組)不給藥，作為空白血漿和組織。血樣經5000轉/分鐘離心5分鐘，分離血漿；兔子處死後，取出心，肝，脾，肺，腎，胃和腦組織，將組織表面水吸乾後準確稱重，然後以每lg加2ml生理鹽水進行勻漿處理。 .
(3) 生物樣品的處理
分別取空白血漿及心、肝、脾、肺、腎、胃、腦勻漿樣品，精密加入不同量多系紫杉醇儲備液，配製成最終濃度在0.02525ug/m1-101ug/ml範圍，製備標準曲線。藥物從組織和血漿中萃取是通過加甲醇/2M醋酸銨(1:2 v/v)混合液沉澱蛋白而實現的。1 ml血漿或組織，加50ul (50ug/ml)的紫杉醇內標甲醇溶液，再加3ml混合液渦旋5分鐘，並在4(TC水浴超聲處理10分鐘，然後12000轉/分鐘離心5分鐘，將溶液轉移到試管中，用水稀釋約4倍，然後緩慢加到預先用2ml甲醇和2ml O.OIM醋酸銨緩衝液活化了的固相萃取小柱(安捷倫，0DSC18柱)，當樣品溶液上完後，依次用2ml0. OIM醋酸銨緩衝液，2ml甲醇/O. OlM醋酸銨緩衝液(l:9v/v) ， 2ml甲醇/O. OIM醋酸銨緩衝液(2: 8v/v)衝洗，然後真空條件下乾燥約1分鐘。之後用2ml乙腈/甲醇(1: lv/v)混合液將藥物洗脫出來。並在40'C下氮氣揮幹有機溶劑，用流動相O. 2ml復溶，12000轉/分鐘離心5分鐘，取上清液20ul進HPLC測定。血漿或組織中藥物濃度通過相應的標準曲線在Excel軟體下計算。(4)藥代動力學分析
用中國藥理學協會提供的3P97軟體，將藥物濃度一時間數據進行一系列模型擬合計算藥代動力學參數。根據相關係數和AIC標準值確定最佳藥代動力學模型，並計算藥代動力學參數。計算三個主要耙向參數(Re， Te andCe)來評價多烯紫杉醇肺耙向特徵。試驗數據的統計學差異用SPSS ll.O單向方差分析判斷。
2.結果
肺中的生物分布評價
由圖2和圖3可知，多烯紫杉醇脂質體和注射液在兔體內分布分布具有顯著性差異。對於多烯紫杉醇注射液(圖2)，給藥後0.25 h後體內藥物濃度分布從高到低依次為腎，肺，胃，脾，肝，心和腦，其中肺部藥物濃度為7.63ug/g，然而，4小時後，脾臟藥物濃度增加至最大，隨著又緩慢降低，而其餘組織，雖時間延長，濃度不斷減少，說明了脾具有一個吸收的g程。
圖3顯示了從兔耳緣靜脈給與多烯紫杉醇脂質體後，脂質體能將多烯紫杉醇主要傳遞至肺部，肺部的藥物濃度(510.20ug/g， 0.25 h)顯著高於其他組織。與紫杉醇注射液比，靜脈給與多烯紫杉醇脂質體後0.25小時，肺部藥物濃度從7.63ug/g增加到510. 20ug/g。根據兔各組織重量及其藥物濃度(ug/g)計算，經兔耳緣靜脈用藥後0. 25小時，脂質體載體能將93. 6%的多烯紫杉醇遞送到肺部，而少量傳至肝(5. 17%)、腎(1. 10%)、胃(0.87%)、心(0.21%)、腦(0.03%)和脾(O. 02%)。
根據多烯紫杉醇的峰濃度(Cp)和曲線下面積(AUC)計算肺靶向參數(見表l)，從耙向參數角度分析發現，本研究製備的多，紫杉醇脂質體的肺部相對攝取率Re為28.91，顯著高於其他組織和血液。Re值遠遠大於l，表明了多烯紫杉醇被脂質體載體包裹後，顯著增加了肺的靶向性，由此，可以推斷，與多烯紫杉醇注射液比，該脂質體更能特異性地將多烯紫杉醇傳遞到肺部。
12表l兔靜脈給以多烯紫杉醇脂質體及其注射液後的靶向參數
Tissue sampleAUC (jig.h/ml or g)RebTecRatio of Ted
LiposomesInjectionLiposomsInjectionPlasma0.170.320.5314286.18262.5054.421.04
Heart198.00188.601.0512.270.45 '27.270.86
Uvsr490,3253.559.104.961.573.162.93
Spleen285.39224.881.278.510.3723.001.09
Lung2428.6584,0028.911,001.001.0074.28
Kidney132.18126.641.0418.370.6627.831,41
Stomach278.00.112.002.488.740.7511.650.69
Brain16.404.803.42148.0917.508.460.29
These values are arithmetic means, n=:
Re — (AUC)]ipos師es / (AUC)injecHon-Te — (AUC)iUng targeted / (AUC)untargeted*
Ratio of Te—Te(iiposomes)/Te(injecti0n).
Ce — Cmax(liposomes) / Cmax(injection).
該載藥前體脂質體具有明顯的緩慢釋藥特性，其在兔靜脈給藥後，所給藥物劑量的絕大部分被脂質體載體傳遞至肺部，表明了具有明顯的肺靶向作用。
本發明所述注射用肺靶向載藥前體脂質體採用固體分散技術結合泡騰分散技術製備，將藥物和脂質材料高度分散在親水性材料和酸源輔料中構成的固體狀前體脂質體，然後在臨床使用時，用碳酸氫鈉或碳酸鈉溶液重組，由於親水性材料和酸源輔料的迅速溶解坍塌，與此同時產生的二氧化碳泡騰衝力促使脂質體的形成，其製備工藝簡便，只需常規製藥設備，易於實現工業化規模生產。
脂質體的無菌無熱原及有機殘留易控制，避免了常規脂質體製備方法所用的氯仿，甲醇等強毒性的有機溶劑。
由於藥物和脂質材料高度分散在載體材料中，同時在用碳酸氫鈉或碳酸鈉溶液重組時，藉助二氧化碳產生的衝力而使得到的脂質體粒徑分布更均勻，所得脂質體粒徑O. 5 1.5um，帶電荷約為-10 -30mV，能滿足臨床靜脈注射劑要求。
該藥物前體脂質體是以乾燥固態的形式存在，避免了常規方法製備的脂質體混懸液易發生藥物洩漏、脂質體聚集、脂質材料的氧化等問題。脂質體穩定性更好，有效期更長，穩定性可達2年。其成本低廉，生產的載藥前體脂質體質量可控。
與普通注射劑靜脈給藥後相比，該載藥前體脂質體能把所給劑量藥物的絕大部分傳遞至肺部，而其它組織器官的分布極少，故具有極顯著的肺靶向作用，能夠更好地用於肺部疾病的治療，降低全身毒副作用，是一種治療肺部疾病良好的肺組織靶向給藥載體。


圖1為前體脂質體重組後的透射電鏡照片(7萬倍)；圖2為多烯紫杉醇注射液在兔體內的生物分布圖；圖3為注射用肺耙向多烯紫杉醇脂質體在兔體內的生物分布圖。
具體實施例方式
實施例1:該注射用肺靶向載藥前體脂質體由以下順序的步驟製備而得:a、按以下重量份配比稱取下列物質
多烯紫杉醇 4 mg
二鯨蠟磷脂 10 mg
氫化大豆卵磷脂 20 mg
膽固醇 15 mg
吐溫-80 20 mg
枸櫞酸 90 mg
並將上述各物質溶於無水乙醇中，得到10% (mg/ml)的溶液A;
b、 向溶液A中加入其體積0.5X的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為
0. 22Mffl的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液B;
c、 在無菌條件下，將3mg的聚乙烯吡洛垸酮溶液B中，然後釆用一般的機
械攪拌下減壓除去有機溶劑，得到固體顆粒狀的載藥前體脂質體；
d、 測定c步驟所得載藥前體脂質體的主藥含量，確定裝量，並在無菌條件下分裝。
注射用肺耙向載藥前體脂質體的使用方法是配製重量百分比濃度為4%的碳酸氫鈉水溶液，並在溶液中加入其體積0.5%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為0.22陶的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液C;用注射器將所配製的溶液C注入到載藥前體脂質體顆粒中，快速振搖6分鐘後，將該濃載藥前體脂質體溶液用重量百分比濃度為5%的葡萄糖溶液稀釋至0. 5% (mg/ml)的溶液，在8小時以內給患者緩慢滴注給藥。 .
所得多烯紫杉醇前體脂質體混懸液均勻性良好，平均粒徑為1120土50nm，1000倍油鏡下未見主藥析晶，包封率接近90%，表面電荷-23.5mv。
1實施例2:該注射用肺靶向多烯紫杉醇前體脂質體由以下順序的步驟製備而
得:
a、 按以下重量份配比稱取下列物質
多烯紫杉醇 0. 001 mg
大豆卵磷脂 15 mg .
磷脂醯絲氨酸 8 mg
膽固醇 10 mg
吐溫一80 20 mg
酒石酸 60 mg
枸櫞酸 10 mg
並將上述各物質溶於無水乙醇中，得到5% (mg/ml)的溶液A;
b、 向溶液A中加入其體積0.1%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為
0. 15她的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液B;
c、 在無菌條件下，將2mg的維生素E、 5mg的甘露醇及3mg的聚乙烯咯垸酮
加入溶液B中，然後採用一般的機械攪拌下減壓除去有機溶劑，得到固體顆粒狀的多烯紫杉醇前體脂質體；
d、 測定c步驟所得多烯紫杉醇前體脂質體的主藥含量，確定裝量，並在無菌條件下分裝。
注射用肺靶向多烯紫杉醇前體脂質體的使用方法是配製重量百分比濃度為
2%的碳酸氫鈉水溶液，並在溶液中加入其體積O. 1%的注射用活性炭，攪拌靜置，
採用孔徑為o. 15m的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液c;用注射器將
所配製的溶液C注入到多烯紫杉醇前體脂質體顆粒中，快速振搖5分鐘後，將該濃多烯紫杉醇前體脂質體溶液用重量百分比濃度為5%的葡萄糖溶液稀釋至0. 1% (mg/ml)的溶液，在8小時以內給患者緩慢滴注給藥。
所得多烯紫杉醇前體脂質體混懸液均勻性良好，平均粒徑為1000士45mn，IOOO倍油鏡下未見主藥析晶，包封率接近93%，表面電荷-17.5rav。
實施例3:該注射用肺靶向多烯紫杉醇前體脂質體由以下順序的步驟製備而
得
a、按以下重量份配比稱取下列物質多烯紫杉醇 8 mg
卵磷脂 30 mg
B-谷甾醇 15 mg
吐溫一80 15 mg
酒石酸 25 mg
並將上述各物質溶於無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑中，混合溶劑中無水乙醇與無水乙醚的體積比為7: 3，得到30% (mg/ml)的溶液A;
b、 向溶液A中加入其體積0.3%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為
0. 18Mffl的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液B;
c、 在無菌條件下，將5mg的維生素E加入溶液B中，然後採用密閉循環的
噴霧乾燥裝置除去有機溶劑，得到粉末狀的多烯紫杉^前體脂質體；
d、 測定c步驟所得多烯紫杉醇前體脂質體的主藥含量，確定裝量，並在無菌條件下分裝。
注射用肺靶向多烯紫杉醇前體脂質體的使用方法是配製重量百分比濃度為8%的碳酸氫鈉水溶液，並在溶液中加入其體積0. 3%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為0.18陶的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液C;用注射器將所配製的溶液C注入到多烯紫杉醇前體脂質體顆粒中，快速振搖3分鐘後，將該濃多烯紫杉醇前體脂質體溶液用重量百分比濃度為5%的葡萄糖溶液稀釋至1.5% (mg/ml)的溶液，在8小時以內給患者緩慢滴注給藥。
所得多烯紫杉醇前體脂質體混懸液均勻性良好，'平均粒徑為787士65nm，IOOO倍油鏡下未見主藥析晶，包封率接近100%，表面電荷-24.5mv。
實施例4:該注射用肺靶向多烯紫杉醇前體脂質體由以下順序的步驟製備而
得
a、按以下重量份配比稱取下列物質
多烯紫杉醇 0. 1 mg
磷脂醯絲氨酸 5 mg
大豆卵磷脂 20 mg
膽固醇乙醯酯 0.25mg
吐溫-80 1 mg .枸櫞酸 25 mg
並將上述各物質溶於無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑中，混合溶劑中無水乙醇與無水乙醚的體積比為9: 1，得到20% (mg/ml)的溶液A;
b、 向溶液A中加入其體積l^的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為0. 10Mm
的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液B;
c、 在無菌條件下，將lmg的維生素E和lmg的山梨醇加入溶液B中，然後
採用密閉循環的噴霧乾燥裝置除去有機溶劑，得到粉末狀的多烯紫杉醇前體脂質體；
d、 測定c步驟所得多烯紫杉醇前體脂質體的主藥含量，確定裝量，並在無菌條件下分裝。
注射用肺靶向多烯紫杉醇前體脂質體的使用方法是配製重量百分比濃度為
5%的碳酸鈉水溶液，並在溶液中加入其體積1%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為0. 10Wn的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液C;用注射器將所配製的溶液C注入到多烯紫杉醇前體脂質體粉末中，快速振搖10分鐘後，將該濃多烯紫杉醇前體脂質體溶液用重量百分比濃度為5%的葡萄糖溶液稀釋至2.0% (mg/ml)的溶液，在8小時以內給患者緩慢滴注給藥。
所得多烯紫杉醇前體脂質體混懸液均勻性良好，平均粒徑為968土75nm，1000倍油鏡下未見主藥析晶，包封率接近94%，表面電荷-21.5mv。
實施例5:該注射用肺靶向多烯紫杉醇前體脂質體由以下順序的步驟製備而
得
a、按以下重量份配比稱取下列物質
多烯紫杉醇 2 mg
氫化大豆卵磷脂 10 mg
膽固醇 10 mg
吐溫一80 10 mg
酒石酸 5 mg
枸櫞酸 20 mg
並將上述各物質溶於無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑中，混合溶劑中無水乙醇與無水乙醚的體積比為8: 2，得到8% (mg/ml)的溶液A;
17b、 向溶液A中加入其體積0.8X的注射用活性炭，攪拌靜置，釆用孔徑為
0. 22RI!的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液B;
c、 在無菌條件下，將7mg的維生素E加入溶液B,中，然後採用一般的機械
攪拌下減壓除去有機溶劑，得到顆粒狀的多烯紫杉醇前體脂質體；
d、 測定c步驟所得多烯紫杉醇前體脂質體的主藥含量，確定裝量，並在無菌條件下分裝。
注射用肺靶向多烯紫杉醇前體脂質體的使用方法是配製重量百分比濃度為5%的碳酸鈉水溶液，並在溶液中加入其體積0.8%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為0.22Mm的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液C;用注射器將所配製的溶液C注入到多烯紫杉醇前體脂質體顆粒中，快速振搖4分鐘後，將該濃多烯紫杉醇前體脂質體溶液用重量百分比濃度為5%的葡萄糖溶液稀釋至1.2% (mg/ml)的溶液，在8小時以內給患者緩慢滴注給藥。
所得多烯紫杉醇前體脂質體混懸液均勻性良好，平均粒徑為750士75nra，IOOO倍油鏡下未見主藥析晶，包封率接近97%，表面電荷-16.3rav。
實施例6:該注射用肺耙向載藥前體脂質體由以下順序的步驟製備而得
a、 按以下重量份配比稱取下列物質
紫杉醇 0. 001 mg
大豆卵磷脂 15 rag
膽固醇 10 mg
吐溫一80 30 mg
酒石酸 60 mg
枸櫞酸 10 mg '
並將上述各物質溶於無水乙醇中，得到5% (mg/ml)的溶液A;
b、 向溶液A中加入其體積O. 1%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為
0.15Mm的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液B;
c、 在無菌條件下，將10mg的維生素E加入溶液B中，然後採用一般的機械
攪拌下減壓除去有機溶劑，得到固體顆粒狀的載藥前體脂質體；
d、 測定c步驟所得載藥前體脂質體的主藥含量，確定裝量，並在無菌條件
下分裝。注射用肺靶向載藥前體脂質體的使用方法是配製重量百分比濃度為2%的碳酸氫鈉水溶液，並在溶液中加入其體積0. 1%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為0. 15Mffi的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液C;用注射器將所配製的溶液C注入到載藥前體脂質體顆粒中，快速振搖5分鐘後，將該濃載藥前
體脂質體溶液用重量百分比濃度為5%的葡萄糖溶液稀釋至0. 1% (mg/ml)的溶液，在8小時以內給患者緩慢滴注給藥。
所得紫杉醇前體脂質體混懸液均勻性良好，平均粒徑為980咖士45nm， 1000倍油鏡下未見主藥析晶，包封率接近100%。
實施例7:該注射用肺靶向載藥前體脂質體由以下順序的步驟製備而得a、按以下重量份配比稱取下列物質
德氮吡格 3 mg
氫化大豆卵磷脂 0. 5 mg
膽固醇 8 mg
吐溫—80 15 mg
酒石酸 25 mg
並將上述各物質溶於無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑中，混合溶劑中無水乙醇與無水乙醚的體積比為7: 3，得到30% (mg/ml)的溶液A;
b、 向溶液A中加入其體積0.3%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為
0, 18陶的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液B;
c、 在無菌條件下，將5mg的維生素E加入溶液B中，然後釆用密閉循環的
噴霧乾燥裝置除去有機溶劑，得到粉末狀的載藥前體脂質體；
d、 測定c步驟所得載藥前體脂質體的主藥含量，確定裝量，並在無菌條件下分裝。
注射用肺靶向載藥前體脂質體的使用方法是配製重量百分比濃度為8%的碳酸氫鈉水溶液，並在溶液中加入其體積0.3%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為0. 18她的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液C;用注射器將所配製的溶液C注入到載藥前體脂質體顆粒中，快速振搖3分鐘後，將該濃載藥前體脂質體溶液用重量百分比濃度為5%的葡萄糖溶液稀釋至1. 5% (mg/ml)的溶液，在8小時以內給患者緩慢滴注給藥。
19所得德氮吡咯前體脂質體混懸液均勻性良好，平均粒徑為1200nm土62nm， 1000倍油鏡下未見主藥析晶，包封率接近100%。
實施例8:該注射用肺靶向載藥前體脂質體由以下順序的步驟製備而得
a、按以下重量份配比稱取下列物質
阿奇黴素 0. 1 mg . 卵磷脂 25 mg
膽甾醇半琥珀酸酯 2 mg
吐溫-80 1 mg
枸櫞酸 45 mg
並將上述各物質溶於無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑中，混合溶劑中無水乙 醇與無水乙醚的體積比為9: 1，得到20% (mg/ml)的溶液A;
b、 向溶液A中加入其體積1 %的注射用活性炭，攪拌靜置,採用孔徑為0. IO陶
的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液B;
c、 在無菌條件下，將8mg的維生素C加入溶液B.中，然後採用密閉循環的
噴霧乾燥裝置除去有機溶劑，得到粉末狀的載藥前體脂質體；
d、 測定c步驟所得載藥前體脂質體的主藥含量，確定裝量，並在無菌條件 下分裝。
注射用肺靶向載藥前體脂質體的使用方法是配製重量百分比濃度為5%的 碳酸鈉水溶液，並在溶液中加入其體積1%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔 徑為O. lwn的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液C;用注射器將所配製的 溶液C注入到載藥前體脂質體粉末中，快速振搖10分鐘後，將該濃載藥前體脂 質體溶液用重量百分比濃度為5%的葡萄糖溶液稀釋至2.0% (mg/ml)的溶液， 在8小時以內給患者緩慢滴注給藥。
所得阿奇黴素前體脂質體混懸液均勻性良好，平均粒徑為800nm士45nm， IOOO倍油鏡下未見主藥析晶，包封率接近95%。
實施例9:該注射用肺靶向載藥前體脂質體由以下順序的步驟製備而得
a、按以下重量份配比稱取下列物質
利巴韋林 8 mg
磷脂醯乙醇胺 10 mg膽固醇 10 mg
吐溫一80 10 mg
酒石酸 5 mg
枸櫞酸 20 mg
並將上述各物質溶於無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑中，混合溶劑中無水乙 醇與無水乙醚的體積比為8: 2，得到8% (mg/ml)的溶液A;
b、 向溶液A中加入其體積0.8%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為
0. 20m的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液B;
c、 在無菌條件下，將10mg的維生素E加入溶液B中，然後採用一般的機械
攪拌下減壓除去有機溶劑，得到顆粒狀的載藥前體脂質體；
d、 測定c步驟所得載藥前體脂質體的主藥含量，'確定裝量，並在無菌條件 下分裝。
注射用肺靶向載藥前體脂質體的使用方法是配製重量百分比濃度為5%的 碳酸鈉水溶液，並在溶液中加入其體積0.8%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用 孔徑為0.20Wn的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液C;用注射器將所配 制的溶液C注入到載藥前體脂質體顆粒中，快速振搖4分鐘後，將該濃載藥前體 脂質體溶液用重量百分比濃度為5%的葡萄糖溶液稀釋至1.2X(mg/ml)的溶液， 在8小時以內給患者緩慢滴注給藥。
所得利巴韋林前體脂質體混懸液均勻性良好，平均粒徑為750nm土35nm， 1000倍油鏡下未見主藥析晶，包封率接近100%。
實施例10:該注射用肺靶向載藥前體脂質體由以下順序的步驟製備而得: a、按以下重量份配比稱取下列物質
異煙肼 0.1 mg
氫化大豆卵磷脂 2 mg
B-谷甾醇 9 mg
吐溫-80 18 mg
枸櫞酸 40 mg
酒石酸 35 mg
並將上述各物質溶於無水乙醇中，得到20% (mg/ml)的溶液A;b、 向溶液A中加入其體積0.2X的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為
0. 22陶的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液B;
c、 在無菌條件下，將9mg的聚乙烯吡咯烷酮加入溶液B中，然後採用一般
的機械攪拌下減壓除去有機溶劑，得到顆粒狀的載藥前體脂質體；
d、 測定c歩驟所得載藥前體脂質體的主藥含量，確定裝量，並在無菌條件
下分裝。
注射用肺靶向載藥前體脂質體的使用方法是配製重量百分比濃度為7%的碳酸氫鈉水溶液，並在溶液中加入其體積0.2%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為0.22陶的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液C;用注射器將所配製的溶液C注入到載藥前體脂質體顆粒中，快速振搖7分鐘後，將該濃載藥前體脂質體溶液用重量百分比濃度為5%的葡萄糖溶液稀釋至0. 3% (mg/ml)的溶液，在8小時以內給患者緩慢滴注給藥。
所得異煙肼前體脂質體混懸液均勻性良好，平均粒徑為950nm土55nm， 1000倍油鏡下未見主藥析晶，包封率接近85%。
實施例11:該注射用肺靶向載藥前體脂質體由以下順序的步驟製備而得a、按以下重量份配比稱取下列物質 .
利福噴丁 0. 5 mg
卵磷脂 1. 5 mg
膽固醇棕櫚酸酯 0. 3 mg
吐溫-80 0. 5 mg
酒石酸 30 mg
並將上述各物質溶於無水乙醇中，得到23% (mg/ml)的溶液A;
b、 向溶液A中加入其體積0.6%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為
0. 22Mm的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液B;
c、 在無菌條件下，分別將lmg的維生素C和lmg的維生素C加入溶液B中，
然後採用密閉循環的噴霧乾燥裝置除去有機溶劑，得到粉末狀的載藥前體脂質體；
d、 測定c步驟所得載藥前體脂質體的主藥含量，確定裝量，並在無菌條件下分裝。
22注射用肺靶向載藥前體脂質體的使用方法是配製重量百分比濃度為2%的碳酸鈉水溶液，並在溶液中加入其體積0.6%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑為0.22Wn的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液C;用注射器將所配製的溶液C注入到載藥前體脂質體粉末中，快速振搖7分鐘後，將該濃載藥前體脂質體溶液用重量百分比濃度為5%的葡萄糖溶液稀釋至0. 8X(mg/ml)的溶液，在8小時以內給患者緩慢滴注給藥。
所得利福噴丁前體脂質體混懸液均勻性良好，平均粒徑為1050nm土55nm,IOOO倍油鏡下未見主藥析晶，包封率接近95%。
權利要求
1. 注射用肺靶向載藥前體脂質體，其特徵在於，由以下順序的步驟製備而得a、按以下重量份配比稱取下列物質活性藥物 0.001～10磷脂類脂質 0.5～30 膽固醇類脂質 0.25～15表面活性劑 0～30 酸型載體 25～90並將上述各物質溶於無水乙醇或無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑中，得到重量/體積百分比濃度為5～30％的溶液A，混合溶劑中無水乙醇或無水乙醇與無水乙醚的體積比為10～7∶0～3；b、向溶液A中加入其體積0.1～1％的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑小於或等於0.22μm的微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液B；c、在無菌條件下，將重量份為0～10的無菌附加劑加入溶液B中，然後除去有機溶劑，得到固體顆粒狀或者粉末狀的載藥前體脂質體。
2. 注射用肺靶向載藥前體脂質體的使用方法，其特徵在於配製重量百分 比濃度為2 10%的碳酸氫鈉水溶液或碳酸鈉水溶液，並在溶液中加入其體積 0.1 1%的注射用活性炭，攪拌靜置，採用孔徑小於或等於0.22m的微孔濾膜過 慮，得到無菌和無熱原的溶液C;然後，用注射器將所配製的溶液C注入到載藥前 體脂質體粉末或者顆粒中，快速振搖2 10分鐘後，將該濃載藥前體脂質體溶液 稀釋到重量百分比濃度為5%的葡萄糖溶液中至重量/體積百分比濃度為0.1 2 %，在8小時以內完全穩定，可供注射用。
3. 根據權利要求1所述的注射用肺靶向載藥前體脂質體，其特徵在於所 述活性藥物為治療肺癌的多烯紫杉醇、紫杉醇、德氮吡格、唑來膦酸、順鉑、阿 黴素、拓撲替康、足葉乙甙、環磷醯胺等；亦可為抗結核藥物，如利福平、利福 噴丁、異煙肼等；還可為治療肺炎藥物，如氧氟沙星、利巴韋林、青黴素和頭孢 類。
4. 根據權利要求1所述的注射用肺靶向載藥前體脂質體，其特徵在於-a、所述的磷脂類脂質為卵磷脂、豆磷脂、氫化大豆卵磷脂、磷脂醯乙醇胺、合成磷脂醯絲氨酸、磷脂醯肌醇、神經鞘磷脂、蛋磷脂醯膽鹼、二鯨蠟磷脂、二 肉豆蔻醯卵磷脂、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、聚乙二醇化二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、 甲氧基聚乙二醇化二硬脂醯磷脂醯乙醇胺等聚乙二醇化磷脂類似物以及葉酸等 配體修飾的聚乙二醇化磷脂類似物，或者為上述二者或二者以上的混合物。b、所述的膽固醇類脂質為膽固醇、膽固醇乙醯酯、膽甾醇半琥珀酸酯、13-谷甾醇、膽固醇硬脂酸酯、膽固醇棕櫚酸酯、單甲基聚乙二醇一膽固醇、葉酸等 配體修飾的聚乙二醇一膽固醇、或者為上述二者或二者以上的混合物。上述的磷脂類脂質膽固醇類脂質=2: 1。
5. 根據權利要求1所述的注射用肺靶向載藥前體脂質體，其特徵在於所 述的表面活性劑為吐溫系列、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙輝單油酸酯、聚氧乙烯氫化 蓖麻油、聚氧乙烯垸基醚等聚氧乙烯型的非離子表面活性劑，或者為上述二者或 二者以上的混合物。
6. 根據權利要求1所述的注射用肺靶向載藥前體脂質體，其特徵在於所 述的酸型載體為枸櫞酸、酒石酸等有機酸或者無機酸，或者為上述二者或者二者 以上的混合物。
7. 根據權利要求1所述的注射用肺靶向載藥前體脂質體，其特徵在於所 述的附加劑為維生素E，維生素C等水溶性和脂溶性的抗氧劑、固體分散載體如甘 露醇、葡萄糖、山梨醇以及聚乙烯咯垸酮，或者以上附加劑一種或者兩種及以上 的混合物。
8. 根據權利要求2所述的含藥肺靶向前體脂質體製劑，其特徵在於所述 的分散介質可採用碳酸氫鈉或碳酸鈉等溶液。
9. 根據權利要求1所述的肺靶向含藥前體脂質體，其特徵是脂質賦形劑 酸型材料=1: 5。
10. 根據權利要求2所述的肺靶向含藥脂質體，本發明提供的脂質體粒徑 為800 — 2000nm，電荷為一IO 一30mv，能將所給劑量藥物的絕大部分傳遞至肺 部，是治療肺部疾病的最佳載體給藥製劑。
全文摘要
本發明涉及醫藥載體給藥技術領域，特別是注射用肺靶向載藥前體脂質體及其使用方法。本發明採用固體分散技術將活性藥物、磷脂類脂質、膽固醇類脂質、表面活性劑及酸型載體溶於無水乙醇或無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑中，得到溶液A，向溶液A中加入其體積0.1～1％的注射用活性炭，攪拌靜置，採用微孔濾膜過慮，得到無菌和無熱原的溶液B，在無菌條件下，將無菌附加劑加入溶液B中，然後除去有機溶劑，得到固體顆粒狀或者粉末狀的載藥前體脂質體，其製備工藝簡便、成本低廉、質量可控、穩定性好、適合於工業化生產。本發明提供經泡騰分散技術製備的載藥脂質體粒徑小而均勻，電荷為-10～-30mv，該脂質體載體能將90％以上的藥物傳送到肺部，具有顯著的肺靶向作用，是治療肺部疾病的最佳載體給藥製劑。
文檔編號A61K9/127GK101474155SQ20091010313
公開日2009年7月8日 申請日期2009年1月24日 優先權日2009年1月24日
發明者瑜 餘, 張雪梅, 偉 李, 豔 梁, 領 趙, 鍾小東 申請人:重慶醫科大學;餘 瑜