作為ccr－3受體拮抗劑的氮雜環丁烷衍生物的製作方法

2023-07-08 16:27:41 4

>實施例ArXR1YR2R3MS製備原料化合物(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇用三氟乙酸(2毫升)處理{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.46克，1.24毫摩爾)的二氯甲烷(6毫升)溶液，於環境溫度攪拌反應混合物1小時。蒸發溶劑並將殘留物溶解於水中。所得水溶液用飽和的NaHCO3水溶液鹼化並在二氯甲烷中提取。二氯甲烷經硫酸鎂乾燥並蒸發，得到透明的油狀(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇。[MH]+271.0{1-[(S)-3-氨基-4-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基)-丁基]-氮雜環丁-3-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮用三氟乙醯酸處理{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲醯基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.188克，0.321毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液，並於環境溫度攪拌0.5小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水及飽和的NaHCO3水溶液洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發，得到{1-[(S)-3-氨基-4-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基)-丁基]-氮雜環丁-3-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。[MH]+505.2氮雜環丁-3-基-(4-氯代-苯基)-甲酮鹽酸鹽(1-二苄基-氮雜環丁-3-基)-(4-氯代-苯基)-甲酮(19.8克，54.8毫摩爾)的二氯甲烷(250毫升)溶液冷卻至-4℃，用1-氯代乙基氯代甲酸酯(8.0毫升，73.8毫摩爾)處理並使其升溫至環境溫度。攪拌反應混合物18小時後蒸發。殘留物溶解於甲醇(220毫升)中並於環境溫度攪拌3.5小時。濃縮甲醇溶液，加入二乙醚沉澱產物。過濾收集沉澱物並在高真空下乾燥得到氮雜環丁-3-基-(4-氯代-苯基)-甲酮鹽酸鹽。[MH]+195.95其它被取代的苯甲醯基氮雜環丁烷化合物用類似方法製備。(1-二苄基-氮雜環丁-3-基)-(4-氯代-苯基)-甲酮在氮氣下，用1.0M的溴化4-氯代苯基鎂於二乙醚中溶液(100毫升，100毫摩爾)處理1-二苄基-氮雜環丁-3-甲腈(23.6克，95毫摩爾)於氯代苯(250毫升)中的溶液1小時，保證溫度不超過30℃。攪拌加熱反應混合物至60℃並持續1小時，然後冷卻迴環境溫度並用飽和的氯化銨水溶液(250毫升)中止反應。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥並蒸發，得到黃色油狀物。將該油狀物溶解於甲醇(300毫升)中，用濃鹽酸(25毫升)處理，並於環境溫度攪拌18小時。蒸發溶劑，將殘留物分配於乙酸乙酯(250毫升)及飽和的碳酸氫鈉溶液(250毫升)之間。用更多的乙酸乙酯萃取水溶液相，用硫酸鎂及活性炭處理混合的有機相，過濾並蒸發得到(1-二苄基-氮雜環丁-3-基)-(4-氯代-苯基)-甲酮。[MH]+361.991-二苄基-3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環丁烷在氬氣下，用在礦物油(40.4毫摩爾)中的60％的氫化鈉分散液處理3，4-二氯代苯酚(4.12克，25.3毫摩爾)的DMF(150毫升)溶液並攪拌反應混合物10分鐘。加入甲磺酸1-二苄基-氮雜環丁-3-基酯(7.27克，22.96毫摩爾)的DMF(50毫升)溶液，於60℃攪拌反應混合物20小時。反應混合物分配於乙酸乙酯及水之間。有機相用水洗滌(x2)，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑1∶4乙酸乙酯/異己烷)得到1-二苄基-3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環丁烷。[M+H]383.8N-(3-溴-丙基)-3-氰基-苯磺醯胺先後用二甲基氨基吡啶(0.004克)的二氯甲烷(0.5毫升)溶液和3-氰基-苯磺醯氯(0.2克，1.0毫摩爾)的二氯甲烷(0.5毫升)溶液處理溴丙基胺氫溴化物(0.219克，1毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的懸浮液。加入三乙基胺(0.3毫升，2.16毫摩爾)並於環境溫度攪拌反應混合物2小時，然後用水及飽和的NaHCO3水溶液中止反應，並在二氯甲烷中萃取。有機相用1MHCl溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發得到粗N-(3-溴-丙基)-3-氰基-苯磺醯胺。(13CNMR，100MHz，CDCl3，30.2，32.6，41.9，114.3，117.5，130.7，130.9，131.1，136.3，142.1)。(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-4-氧代-丁酸苯甲酯用二異丙基乙基胺(7.51毫升，41.97毫摩爾)及2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲鎓四氟硼酸鹽(4.49克，13.99毫摩爾)處理(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-琥珀酸1-苯甲酯(5.0克，13.99毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液。向反應混合物內加入3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁烷鹽酸鹽(3.06克，13.99毫摩爾)並持續攪拌3小時。蒸發二氯甲烷，將殘留物分配於乙酸乙酯及飽和的NaHCO3溶液之間。乙酸乙酯相用1MHCl溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑1∶1乙酸乙酯/己烷))得到(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-4-氧代-丁酸苯甲酯。[M-BOC]389.0(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-碘-丁酸苯甲酯用碘(12.2克，48.1毫摩爾)處理聚合物結合的三苯基膦(18.25克，54.76毫摩爾)的DCM(100毫升)懸浮液，並於環境溫度攪拌反應混合物15分鐘。加入咪唑(3.72克，54.7毫摩爾)並進一步攪拌反應混合物15分鐘。加入(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-羥基-丁酸苯甲酯(6.76克，21.9毫摩爾)的DCM(100毫升)溶液。懸浮液回流攪拌1.5小時，然後通過CeliteTM過濾材料過濾，用DCM洗滌。混合的有機相用10％硫代硫酸鈉溶液、水及鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並蒸發。採用8％乙酸乙酯於異己烷中的混合物為洗脫劑，粗產物經矽膠快速層析純化得到(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-碘-丁酸苯甲酯。[M-BOC]320.12(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲氧基-丁酸苯甲酯(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-羥基-丁酸苯甲酯(31.4克，101毫摩爾)(採用Rodriguez，Marc；Linares，Muriel；Doulut，Sylvie；Heitz，Annie；Martinez，Jean；TetrahedronLett.(1991)，32(7)，923-6.的方法製備)的二氯甲烷(280毫升)溶液冷卻至-20℃，加入48％的四氟硼酸水溶液(13.3毫升，101毫摩爾)。劇烈攪拌下在35分鐘內滴加2.0M三甲基甲矽烷基重氮甲烷(50.8毫升，101毫摩爾)的己烷溶液。進一步攪拌30分鐘，10分鐘內緩慢加入第二份三甲基甲矽烷基重氮甲烷(12.7毫升，25毫摩爾)。於-20℃，進一步攪拌30分鐘，10分鐘內緩慢加入另一份三甲基甲矽烷基重氮甲烷(12.7毫升，25毫摩爾)。這種模式一直持續到加入了總量127毫升的三甲基甲矽烷基重氮甲烷溶液(254毫摩爾)。最後一次加入後，於-20℃攪拌反應混合物1.5小時。然後用水淬滅反應混合物並在二氯甲烷中萃取。有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑2∶8乙酸乙酯/己烷)得到(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲氧基-丁酸苯甲酯，為透明油狀物。[M-BOC]224.19(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基)-丁酸苯甲酯用叔丁基二苯基矽烷基氯(1.69毫升，6.5毫摩爾)處理(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-羥基-丁酸苯甲酯(1.34克，4.37毫摩爾)(採用Rodriguez，Marc；Linares，Muriel；Doulut，Sylvie；Heitz，Annie；Martinez，Jean等在TetrahedronLett.(1991)，32(7)，923-6中的方法製備)及咪唑(0.88克，13.01毫摩爾)的二甲基甲醯胺(7毫升)溶液。於室溫攪拌反應混合物1小時，然後用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑1∶1乙酸乙酯/己烷)得到(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基)-丁酸苄基酯。[M-BOC]448.0(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基胺在氫氣環境中，攪拌含有10％披鈀炭(66毫克)的{(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸苯甲酯(0.2克，0.45毫摩爾)的甲醇溶液3小時，然後通過CeliteTM過濾材料過濾，蒸發濾液並用乙酸乙酯溶解殘留物，用NaHCO3溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發得到(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基胺。{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲醯基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯於環境溫度，攪拌4-氟代苯甲醯基-氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.192克，0.892毫摩爾)、三乙基胺(0.252毫升，3.24毫摩爾)及[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-3-碘-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.448克，0.811毫摩爾)的二甲基甲醯胺(3毫升)溶液18小時，然後分配於乙酸乙酯及水之間。乙酸乙酯相經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑1∶99甲醇/二氯甲烷)得到{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲醯基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[MH]+605.21-{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲醯基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲於環境溫度，攪拌1-[(S)-3-氨基-4-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基)-丁基]-氮雜環丁-3-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮(0.152克，0.301毫摩爾)及3，5-二甲氧基苯基異氰酸酯(0.054克，0.301毫摩爾)的二氯甲烷(3毫升)溶液18小時。蒸發溶劑粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑2∶98甲醇/二氯甲烷)得到1-{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲醯基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲。[MH]+684.1。-氨基甲酸叔丁酯於0℃，用2M硼氫化鋰的THF(4.33毫升)溶液處理(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基)-丁酸苯甲酯(2.37克，4.33毫摩爾)的幹二乙醚(25毫升)溶液。使反應混合物升溫至環境溫度並在氬氣下攪拌3小時，然後加入水(10毫升)及0.5M檸檬酸溶液(20毫升)中止反應。分離出醚並用更多的醚提取水溶液相。混合的醚相經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物在Biotage柱(90克)經矽膠快速層析純化(洗脫劑1∶3乙酸乙酯/己烷，然後用甲醇)得到[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-3-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯[M-BOC]344.1[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-3-碘-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在氬氣下，用碘(1.56克，6.16毫摩爾)處理聚苯乙烯樹脂結合的三苯膦(2.33克，3毫摩爾/克)的幹二氯甲烷(25毫升)懸浮液並攪拌15分鐘。加入咪唑(0.477克，7.0毫摩爾)並於室溫進一步攪拌反應混合物15分鐘。然後用[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-3-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.24克，2.8毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液處理反應混合物。在氬氣下反應混合物回流2小時，然後通過CeliteTM過濾墊過濾，用二氯甲烷洗滌。用5％硫代硫酸鈉溶液及水洗滌濾液，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑1∶99甲醇/二氯甲烷)得到[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-3-碘-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。[M-BOC]453.93-(4-氯代-苯甲醯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯將粉末狀碳酸氫鈉(61.7克，730毫摩爾)加入氮雜環丁-3-基-(4-氯代-苯基)-甲酮鹽酸鹽(50克，210毫摩爾)的二噁烷∶水1∶1(800毫升)溶液，反應混合物冷卻至10℃。逐步加入二-叔丁基-二碳酸酯(52.6克，240毫摩爾)並攪拌1.5小時使反應混合物升溫至室溫。反應混合物傾入水(1500毫升)中，過濾所得白色沉澱物並在真空下乾燥得到3-(4-氯代-苯甲醯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯。1HNMR400MHz，CDCl3，δ1.45(9H)，4.10(1H)，4.20(4H)，7.47(2H)，7.80(2H)3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯在冷卻條件下，用硼氫化鈉處理3-[(4-氯代-苯基)-碘-甲基]-氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(58克，140毫摩爾)的二甲基亞碸(450毫升)溶液。於室溫攪拌反應混合物20小時，然後緩慢加入水(1000毫升)中止反應。混合物水溶液用乙酸乙酯萃取，並用飽和的鹽水洗滌乙酸乙酯相，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經biotage75柱快速層析純化(洗脫劑梯度∶異己烷∶乙酸乙酯為9∶1至85∶15)得到3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯。1HNMR400MHz，CDCl3，δ1.35(9H)，2.70(1H)，2.80(2H)，3.55(2H)，3.90(2H)，6.97(2H)，7.17(2H)。{3-[3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯於環境溫度，攪拌3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁烷(1.0克，5.50毫摩爾)、(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.31克，5.50毫摩爾)及二異丙基乙基胺(1.91毫升，11.0毫摩爾)的幹二甲基甲醯胺(20毫升)溶液18小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯及水之間。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經採用5％甲醇於二氯甲烷溶液為洗脫劑的矽膠快速層析純化得到{3-[3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]339.153-[3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-丙基胺用三氟乙酸(2毫升)處理{3-[3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.48克，1.43毫摩爾)的DCM(5毫升)溶液，並攪拌反應混合物1.25小時。蒸發溶劑，粗產物分配於1M氫氧化鈉溶液及DCM中的20％異丙醇之間。蒸發有機相得到3-[3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-丙基胺。[M+H]239.13。3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁烷鎓三氟乙酸鹽用三氟乙酸(20毫升)處理3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.61克，5.71毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液，並於環境溫度攪拌1小時。蒸發反應混合物然後重新懸浮於甲苯，蒸發至乾燥得到3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁烷鎓三氟代乙酸鹽。游離鹼的[MH]+182.12。按類似的方法製備所有其它被取代的苄基氮雜環丁烷化合物。{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯採用冰-水浴保持溫度在20-30℃之間，用1M氫化鋰鋁(5.1毫升)溶液處理(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-4-氧代-丁酸苯甲酯(1.0克，2.04毫摩爾)的幹THF(10毫升)溶液。在氬氣下，於環境溫度攪拌反應混合物2小時，然後加入飽和的Na2SO4水溶液中止反應，並通過celiteTM過濾。濾液分配於乙酸乙酯及飽和的鹽水之間。經硫酸鎂乾燥並蒸發乙酸乙酯相。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑5∶95甲醇/二氯甲烷)得到{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[MH]+371.0。(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯於環境溫度，攪拌3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.669克，3.04毫摩爾)、三乙基胺(1.7毫升，12.16毫摩爾)及((S)-3-碘-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0克，3.04毫摩爾)的二甲基甲醯胺(10毫升)溶液18小時，然後分配於乙酸乙酯及水之間。乙酸乙酯相用飽和的碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑5∶95甲醇/二氯甲烷)得到{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，為透明油狀物。[MH]+385.25。(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基胺用三氟乙酸(2毫升)處理{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.87克，2.26毫摩爾)的二氯甲烷(7毫升)溶液，並於環境溫度攪拌18小時。蒸發溶劑並用水溶解殘留物，用4.0M氫氧化鈉溶液鹼化並在二氯甲烷中萃取。有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發，得到(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基胺。[MH]+285.20{(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氟雜環丁-1-基]-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯於室溫攪拌((R)-3-碘-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.038毫克，0.13毫摩爾)、3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.030克，0.13毫摩爾)及三乙基胺(0.073毫升，0.52毫摩爾)的DMF(1毫升)溶液18小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯及飽和的碳酸氫鈉溶液之間。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經採用1∶1的乙酸乙酯∶己烷為洗脫劑的矽膠快速層析純化得到{(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]355.33(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-甲基-丙基胺用三氟乙酸(0.042毫升)處理{(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.019毫克，0.053毫摩爾)的DCM(1毫升)溶液，並於室溫攪拌過夜。蒸發溶劑並將殘留物分配於DCM及1M氫氧化鈉溶液之間。用更多的DCM(x3)提取水溶液相，並用鹽水洗滌混合的有機相，經硫酸鎂乾燥並蒸發得到(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-甲基-丙基胺。[M+H]255.223-[(4-氯代-苯基)-羥基-甲基]-氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯3-(4-氯代-苯甲醯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(62.5克，210毫摩爾)在乙醇(1000毫升)中的溶液冷卻至10℃，用硼氫化鈉(9.5克，250毫摩爾)處理。使反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。在反應混合物中加入水並過濾收集沉澱物，在真空下乾燥得到3-[(4-氯代-苯基)-羥基-甲基]-氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯。熔點123-125℃。3-[(4-氯代-苯基)-碘-甲基]-氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯聚合物負載的三苯膦(125克，370毫摩爾)懸浮於四氫呋喃∶乙腈9∶1(1000毫升)中，並用碘(95.2克，370毫摩爾)處理，然後攪拌15分鐘。先後加入咪唑(25.5克，370毫摩爾)和3-[(4-氯代-苯基)-羥基-甲基]-氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(44.7克，150毫摩爾)的四氫呋喃(150毫升)溶液，並於環境溫度攪拌反應混合物20小時。反應混合物通過celiteTM過濾材料過濾並蒸發濾液。殘留物以氯仿溶解並用硫代硫酸鈉溶液、水及鹽水洗滌。溶液經硫酸鎂乾燥並蒸發得到3-[(4-氯代-苯基)-碘-甲基]-氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯。1HNMR400MHz，CDCl3，δ1.35(9H)，3.21(1H)，3.37(1H)，3.60(2H)，4.05(1H)，5.12(1H)，7.20(4H)。(5-環丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯5-環丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.156克，1.03毫摩爾)的二甲基甲醯胺(3毫升)溶液冷卻至0℃，滴加氯代甲酸苯酯(0.13毫升，1.03毫摩爾)進行處理並於0℃攪拌1小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯及1.0M鹽酸溶液之間，並用水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥並蒸發得到(5-環丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。[M+H]272.22採用適當的原料，用類似的方法製備(5-乙基-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯、(2-叔-丁基-5-乙基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯及(2，5-二乙基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。5-環丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺採用類似於5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺的方式合成該化合物，不同之處在於採用3-環丁基-3-氧代丙腈代替3-氧代-戊腈。(5-環丙基-2-甲基-2H-比唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(3.0克，22毫摩爾)(65毫升)及碳酸氫鈉(2克，24毫摩爾)的THF溶液冷卻至0℃。在15分鐘之內滴加入氯代甲酸苯酯(3.4克，22毫摩爾)。使反應混合物升溫至環境溫度，攪拌5小時後過濾並將濾液分配於乙酸乙酯及水之間。有機相用水、5％的檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥並蒸發得到(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。[M+H]258.17。3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環丁烷鹽酸鹽用1-氯代乙基氯代甲酸酯(0.832毫升，7.7毫摩爾)處理1-二苄基-3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環丁烷(2.14克，6.4毫摩爾)的幹二氯甲烷(20毫升)溶液並攪拌4小時。蒸發溶劑並將殘留物溶解於甲醇並回流18小時。蒸發甲醇至飽和溶液，然後用二乙醚處理。過濾所得沉澱物並在真空下乾燥得到3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環丁烷鹽酸鹽。1HNMR(D6DMSO，400Mhz)δ9.5(2H，brS)，7.6(1H，d)，7.2(1H，s)，6.9(1H，d)，5.1(1H，m)，4.4(2H，m)，3.95(2H，m)。按類似的方法製備所有其它被取代的苯氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽化合物。(3，5-二甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲醯氯用二氯甲烷(15毫克)稀釋碳醯氯(11.6毫摩爾)的甲苯(6毫升)溶液並冷卻至0℃。在30分鐘之內緩慢地加入(3，5-二甲氧基-苯基)-甲基-胺(1.67克，10毫摩爾)及三乙基胺(1.78毫升，14.0毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液。在2小時之內，攪拌並使反應混合物升溫至環境溫度。然後於環境溫度進一步攪拌2小時，將反應混合物分配於乙醚及1M鹽酸溶液之間。醚相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發得到(3，5-二甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲醯氯，為白色固體形式。(2-乙基-[1，3]二氧戊環-2-基)-乙腈於150℃，採用Dean-Stark儀器回流3-氧代-戊腈(1.582克，16.49毫摩爾)、乙二醇(1.026毫升，84.59毫摩爾)及催化劑量的對甲苯磺酸(8毫克)的甲苯(10毫升)溶液2天。反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發溶劑得到(2-乙基-[1，3]二氧戊環-2-基)-乙腈。1HNMR(400MHz，CDCl3)d4.15(2H，m)，4.05(2H，m)，2.65(2H，s)，1.80(2H，q)，0.95(3H，t)2-(2-乙基[1，3]二氧戊環-2-基)-N-羥基-乙脒在冰浴中將NaOH(1.17克，29.3毫摩爾)的水/甲醇(1∶1)(18毫升)溶液冷卻至0℃，用羥胺鹽酸鹽(1.58克，22.78毫摩爾)處理，攪拌5分鐘。加入(2-乙基-[1，3]二氧戊環-2-基)-乙腈(1.42克，10.125毫摩爾)並於室溫攪拌反應混合物18小時，然後進一步回流2小時。反應混合物冷卻並分配於乙酸乙酯及水之間。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發溶劑得到2-(2-乙基[1，3]二氧戊環-2-基)-N-羥基-乙脒。[M+H]175.215-乙基-異噁唑-3-基胺2-(2-乙基[1，3]二氧戊環-2-基)-N-羥基-乙脒(1.49g8.564毫摩爾)的乙醇(49毫升)溶液，用濃鹽酸溶液調至pH1，於50℃回流3天。蒸發溶劑，粗產物溶解於水並用乙酸乙酯(x2)萃取。有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發，得到5-乙基-異噁唑-3-基胺。[M+H]113.02(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯酯5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(10克，79.8毫摩爾)(500毫升)及碳酸鉀的THF溶液(12.14克，87.8毫摩爾)冷卻至0℃。在20分鐘之內滴加入氯代甲酸苯酯(10.15毫升，80.6毫摩爾)。於0℃攪拌反應混合物40分鐘，然後使其升溫至環境溫度並進一步攪拌2.5小時。反應混合物分配於乙酸乙酯及水之間。有機相用5％的檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。用硫酸鎂及活性炭處理混合的有機相，然後過濾並蒸發得到(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯酯。[M+H]246.215-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺3-氧代-戊腈(0.5克，5.15毫摩爾)及甲基肼(0.24克，5.15毫摩爾)的乙醇(5毫升)溶液加熱回流1.5小時。蒸發溶劑將殘留物分配於乙酸乙酯及鹽水之間。有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發，得到5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺。(2-乙基-2H-四唑-5-基)-氨基甲酸苯酯先後用吡啶(0.09毫升，1.10毫摩爾)、氯代甲酸苯酯(0.11毫升，0.911毫摩爾)的THF(1毫升)溶液處理2-乙基-2H-四唑-5-基胺(0.1克，0.88毫摩爾)的幹THF(2毫升)溶液。於環境溫度攪拌反應混合物1.5小時，然後分配於乙酸乙酯及水之間。乙酸乙酯相經硫酸鎂乾燥並蒸發得到(2-乙基-2H-四唑-5-基)-氨基甲酸苯酯，為白色固體形式。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ，7.90(1H，brs)，7.30(2H，m)，7.15，(3H，m)，4.60(2H，q)1.60(3H，t)。採用適當的原料，按類似的方法可製備以下所有化合物(3-乙炔基-苯基)-氨基甲酸苯酯、(3-二甲基氨基甲醯基-苯基)-氨基甲酸苯酯、(3-甲基氨基甲醯基-苯基)-氨基甲酸苯酯、苯並噻唑-2-基-氨基甲酸苯酯、(4-甲磺醯基-苯基)-氨基甲酸苯酯、(5-丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯酯、(2-乙基-2H-四唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、(3-氨磺醯-苯基)-氨基甲酸苯酯、(1-甲磺醯基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-氨基甲酸苯酯、喹啉-6-基-氨基甲酸苯酯、(5-環丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯酯、(2，4-二甲氧基-苯基)-氨基甲酸苯酯、(4-甲氧基甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯、(4-氨基甲醯基-苯基)-氨基甲酸苯酯、[4-(乙醯基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸苯酯、(3-異丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、(3-叔-丁基-異噁唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基甲酸苯酯、(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、(2-氰基-4，5-二甲氧基-苯基)-氨基甲酸苯酯、(4-氟代-2-甲氧基-苯基)-氨基甲酸苯酯及(2-氟代-4-甲氧基-苯基)-氨基甲酸苯酯。(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯酯5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(2.5克，19.4毫摩爾)及吡啶(1.72毫升，21.3毫摩爾)的二氯甲烷(70毫升)溶液冷卻至-70℃，並用氯代甲酸苯酯(2.45毫升，19.6毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液滴加處理。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌3小時，在此期間沉澱物形成。過濾收集沉澱物，在真空下乾燥得到(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯酯，為白色固體形式。[M+H]250.15{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸苯酯於環境溫度，攪拌3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基胺(0.05克，0.223毫摩爾)、氯代甲酸苯酯(0.056毫升，0.446毫摩爾)及二甲基氨基吡啶(0.027克，0.223毫摩爾)的二氯甲烷(4毫升)溶液24小時。蒸發反應混合物，粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑5∶95甲醇/二氯甲烷)得到3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸苯酯。[MH]+344.9.{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯於環境溫度，攪拌3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁烷鹽酸鹽(2.0克，9.85毫摩爾)及二異丙基乙基胺(4.28毫升，24毫摩爾)及(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.84克，12毫摩爾)的乙腈(20毫升)溶液3天。將反應混合物分配於二氯甲烷及水之間，有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑5∶95甲醇/二氯甲烷)得到3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯[MH]+325.1。3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基胺於環境溫度，用4MHCl的二噁烷(5.7毫升)溶液攪拌處理3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.4克，7.4毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液。蒸發溶劑並將殘留物分配於二氯甲烷及4MNaOH溶液之間。二氯甲烷相經硫酸鎂乾燥並蒸發，得到3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基胺。[MH]+225.0。((S)-3-羥基-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲氧基-丁酸苯甲酯(10.4克，32.3毫摩爾)的幹二乙醚(70毫克)溶液冷卻至0℃，用2.0MLiBH4的THF溶液(32.2毫升，64.4毫摩爾)緩慢地處理。使反應混合物升溫至環境溫度後攪拌。6小時後用0.5M檸檬酸水溶液緩慢地淬滅反應混合物並用乙醚萃取。醚相經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑梯度3∶7至6∶4乙酸乙酯/己烷)得到((S)-3-羥基-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，為透明油狀物。[M-BOC]120.13((R)-3-羥基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯在氬氣下，(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-碘-丁酸苯甲酯(0.2克，0.477毫摩爾)的幹二乙醚(3毫升)溶液冷卻至0℃，用2.0M硼氫化鋰的THF溶液(0.95毫升，1.9毫摩爾)處理。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌18小時。加入水中止反應並分配於乙酸乙酯及10％檸檬酸溶液之間。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經採用1％甲醇於DCM中的溶液為洗脫劑的矽膠快速層析純化得到((R)-3-羥基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。((S)-3-碘-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯在氬氣下，用碘(12.5克，49.22毫摩爾)處理聚苯乙烯樹脂結合的三苯膦(18.645克，3毫摩爾/克)的幹二氯甲烷(250毫升)懸浮液並攪拌15分鐘。加入咪唑(3.87克，55.94毫摩爾)並於室溫進一步攪拌反應混合物15分鐘。然後用((S)-3-羥基-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(4.9克，22.37毫摩爾)的二氯甲烷(30毫升)溶液處理反應混合物，並在氬氣下回流1.5小時。通過celite墊過濾除去樹脂，用二氯甲烷洗滌。濾液用5％硫代硫酸鈉溶液及水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發得到((S)-3-碘-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，為粗油狀物。[M-BOC]230.06。((R)-3-碘-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯用碘(0.133克，0.523毫摩爾)處理聚合物結合的三苯基膦(0.200克，0.595毫摩爾)的DCM(2毫升)懸浮液並於環境溫度攪拌反應混合物15分鐘。加入咪唑(39毫克，0.57毫摩爾)並進一步攪拌反應混合物15分鐘。加入((R)-3-羥基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.045克，0.238毫摩爾)的DCM(2毫升)溶液。於回流攪拌懸浮液2.5小時，然後通過CeliteTM過濾材料過濾，用DCM洗滌。合併的有機相用10％硫代硫酸鈉溶液、水及鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並蒸發得到((R)-3-碘-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]285.05吡啶-4-基-氨基甲酸苯酯先後用三乙基胺(0.89毫升，6.37毫摩爾)、氯代甲酸苯酯(0.80毫升，6.37毫摩爾)處理4-氨基吡啶(0.6克，6.37毫摩爾)的二氯甲烷(15毫升)溶液，然後於室溫攪拌3天。將反應混合物分配於二氯甲烷及碳酸氫鈉水溶液之間。有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發得到吡啶-4-基-氨基甲酸苯酯。採用適當的原料，按類似的方法可製備以下所有化合物(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯酯、(2-甲基-噻唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、(3-甲基-異噁唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、吡啶-3-基-氨基甲酸苯酯及(3-異丙基-異噁唑-5-基)-氨基甲酸苯酯。喹啉-3-甲酸(3-溴-丙基)-醯胺先後用二甲基甲醯胺(0.02毫升)及草醯氯(0.1毫升，1.15毫摩爾)處理喹啉-3-甲酸(0.1克，0.57毫摩爾)的二氯甲烷(1.5毫升)懸浮液。於環境溫度，在氬氣下攪拌反應混合物1.6小時，然後蒸發得到喹啉-3-碳醯氯，為暗黃色粗固體形式。粗產物懸浮於二氯甲烷(2.0毫升)並用溴丙基胺氫溴化物(0.125克，0.57毫摩爾)及三乙基胺(0.42毫升，3毫摩爾)處理。於環境溫度攪拌反應混合物3.25小時，然後用水中止反應並分配於NaHCO3溶液及二氯甲烷之間。有機相用NaHCO3溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑乙酸乙酯)得到喹啉-3-甲酸(3-溴-丙基)-醯胺。[MH]+292.9。終產物的製備方法N-{(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲醯胺-實施例1用四氟代硼酸[(苯並三唑-1-基氧基)-二甲基氨基亞甲基]-二甲基-銨(0.32克，1.0毫摩爾)處理3，4，5-三甲氧基-苯甲酸(0.246克，1.16毫摩爾)及二異丙基乙基胺(0.62毫升，3.47毫摩爾)的幹二甲基甲醯胺(10毫升)溶液；於環境溫度攪拌反應混合物5分鐘，然後加入(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基胺(0.968毫摩爾)並攪拌反應混合物20小時。蒸發二甲基甲醯胺並將殘留物分配於乙酸乙酯及飽和的NaHCO3水溶液之間。用鹽水洗滌乙酸乙酯相，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)得到N-{(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲醯胺[MH]+505.3。N-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲醯胺-實施例2用三氟乙酸(0.11毫升，0.65毫摩爾)處理N-{(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲醯胺(實施例1，0.066克，0.130毫摩爾)的二氯甲烷(2毫升)溶液，並攪拌反應混合物20小時。蒸發溶劑並將殘留物分配於乙酸乙酯及飽和的NaHCO3水溶液之間。用鹽水洗滌乙酸乙酯相，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑100％乙酸乙酯，然後5∶95甲醇/二氯甲烷)得到N-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲醯胺[MH]+449.1。用類似的方法製備實施例3化合物。用類似的方法製備實施例14、15、17及18化合物，不同之處在於羥基鏈不被保護且用鹼例如氫氧化鈉溶液進行處理裂解實施例17及18中所得的酯。喹啉-3-甲酸{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-醯胺-實施例5用類似如下實施例10的方法製備，採用喹啉-3-甲酸(3-溴-丙基)-醯胺代替2-(3-乙醯基-苯氧基)-N-(3-溴丙基)-乙醯胺。2-(3-乙醯基-苯氧基)-N-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-乙醯胺-實施例10用六氟代磷酸[二甲基氨基-([1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨(0.38克，1.0毫摩爾)處理(3-乙醯基-苯氧基)-乙酸(0.194克，1.0毫摩爾)及二異丙基乙基胺(0.38克，3毫摩爾)的幹DMF(3毫升)溶液。攪拌5分鐘後加入3-溴-丙基胺氫溴酸鹽(0.26克，1.2毫摩爾)並持續進一步攪拌40分鐘。蒸發溶劑，將粗混合物分配於乙酸乙酯及飽和的NaHCO3水溶液之間。經硫酸鎂乾燥並蒸發乙酸乙酯相，得到2-(3-乙醯基-苯氧基)-N-(3-溴-丙基)-乙醯胺。用乙腈(3毫升)溶解粗料，並用三乙基胺(0.38克，3毫摩爾)及3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.11克，1.2毫摩爾)處理。於環境溫度攪拌反應混合物20小時，蒸發溶劑，粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑10∶90甲醇/二氯甲烷)得到2-(3-乙醯基-苯氧基)-N-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-乙醯胺。[MH]+401.14。用類似的方法製備實施例4、6至13、16及19化合物。1-(3，4-二氟代-苯基)-3-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-脲-實施例23於室溫攪拌3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基胺(0.04克，0.178毫摩爾)及異氰酸3，4-二氟代苯酯(0.020毫升，0.178毫摩爾)的二氯甲烷(1毫升)溶液5小時。蒸發溶劑及粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫梯度3∶97至5∶95甲醇/二氯甲烷)得到1-(3，4-二氟代-苯基)-3-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-脲。[MH]+379.9。用類似的方法製備實施例22化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲-實施例26用異氰酸3，5-二甲氧基-苯酯(0.12克，0.667毫摩爾)處理(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇(0.2克，0.74毫摩爾)的二氯甲烷(6毫升)溶液。於環境溫度攪拌反應混合物24小時後蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫梯度3∶97至7∶93甲醇/二氯甲烷)得到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲。[MH]+449.9。用類似的方法製備實施例21、24、25、27至33、36、38至42、44至48、50至53、57、96、101、105、112、196及203化合物。實施例43按類似的方法製備，不同之處在於苄基去保護。1-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯甲醯基)-氮雜環丁烷-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-脲-實施例34用1M四丁基氟化銨(TBAF，0.126毫升)溶液處理1-{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲醯基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲(0.862克，0.126毫摩爾)的THF(3毫升)溶液，並於環境溫度攪拌反應混合物2小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯及飽和的NaHCO3溶液之間。乙酸乙酯相用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑5∶95甲醇/二氯甲烷)得到1-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯甲醯基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-脲。用類似的方法製備實施例35、37、49、90、114及120化合物。1-環己基-3-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-1-甲基-脲-實施例54於環境溫度攪拌3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸苯酯(0.035克，0.101毫摩爾)及N-甲基環己基胺(0.02毫升，0.15毫摩爾)的二甲基亞碸(1毫升)溶液2天。將反應混合物分配於乙酸乙酯及水之間，有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑5∶95甲醇/二氯甲烷)得到1-環己基-3-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-1-甲基-脲。3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-醯胺-實施例55用1，2，3，4-四氫喹啉(0.133克，1.0毫摩爾)及二異丙基乙基胺(0.2毫升，1.2毫摩爾)與1-溴-3-異氰氧基-丙烷(0.164克，1.0毫摩爾)的乙腈溶液一起攪拌。於環境溫度攪拌反應混合物2小時後除去溶劑。粗產物用乙腈(4毫升)溶解，並加入二異丙基乙基胺(0.2毫升，1.2毫摩爾)及3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.11克，1.0毫摩爾)。於環境溫度攪拌反應混合物18小時，蒸發溶劑，粗產物分配於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉溶液之間。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫梯度乙酸乙酯，然後5∶95甲醇/二氯甲烷)得到3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-醯胺。[MH]+444.21-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3-(3-甲氧基-苯基)-脲-實施例56加熱3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基胺(0.07克，0.31毫摩爾)及1-異氰氧基-3-甲氧基-苯(0.041克，0.31毫摩爾)的二噁烷(15毫升)溶液至100℃並保持3小時。蒸發反應混合物，粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑1∶9甲醇/二氯甲烷)得到1-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3-(3-甲氧基-苯基)-脲。[MH]+374.0。用類似的方法製備實施例20化合物。3-氰基-N-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-苯磺醯胺-實施例58用粗N-(3-溴-丙基)-3-氰基-苯磺醯胺(0.072克)的乙腈(1.0毫升)及三乙基胺(0.1毫升，0.72毫摩爾)溶液處理3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.049克，0.24毫摩爾)的乙腈(1.0毫升)懸浮液。於環境溫度攪拌所得均化反應混合物70小時，蒸發溶劑並將殘留物分配於乙酸乙酯及NaHCO3溶液之間。用鹽水洗滌乙酸乙酯相，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑乙酸乙酯)得到3-氰基-N-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-苯磺醯胺。[MH]+390。用類似的方法製備實施例59至65化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例78於環境溫度攪拌(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基胺(1.6克，5.6毫摩爾)及(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯酯(1.65克，6.7毫摩爾，製備見如下)的DMSO(7毫升)溶液4小時，然後分配於水及乙酸乙酯之間。再次用水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑5∶95甲醇/二氯甲烷)得到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲。[M+H]436.37。用類似的方法製備實施例69、70、75、76、80、89、93及116化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例83於環境溫度攪拌(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇(0.158克，0.58毫摩爾)及(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯酯(0.150克，0.58毫摩爾)的DMSO(3毫升)溶液6小時，然後分配於水及乙酸乙酯之間。再次用水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經矽膠快速層析純化(洗脫劑10∶90甲醇/二氯甲烷)得到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲。[M+H]434.33。採用適當的氨基甲酸苯基酯作為原料，用類似的方法製備實施例66、67、71至74、77、79、81至88、91、92、94、95、97、98、100、102、103、104、106至111、113、115、117至119、121及123至128化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例88於環境溫度攪拌(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇(0.45克，2毫摩爾)及(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯酯(0.49克，1.66毫摩爾)的DMSO(5毫升)溶液1小時，然後分配於水及乙酸乙酯之間。有機相經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物從熱的乙酸乙酯再結晶純化得到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例99於環境溫度攪拌(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽(1.04克，2.82毫摩爾)、(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯(0.70克，2.82毫摩爾)及三乙基胺(1.6毫升，11.28毫摩爾)的DMSO(70毫升)溶液18小時，然後分配於乙酸乙酯及飽和的碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物從熱的乙酸乙酯再結晶純化得到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲。[M+H]426.18。用類似的方法製備實施例129化合物，採用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇。其中的(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙-1-醇用類似製備(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇的方法製備，不同之處在於採用NBOC-D絲氨酸代替(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-琥珀酸。乙酸(S)-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-2-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-丁基酯-實施例122用乙酸酐處理1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲(0.05克，0.111毫摩爾)及三乙基胺(0.031毫升，0.222毫摩爾)的DCM(3毫克)溶液並於室溫攪拌3小時。將反應混合物分配於DCM及水之間。有機相用碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發得到乙酸(S)-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-2-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-丁基酯。[M+H]492.083-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲-實施例1301-{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲於室溫攪拌(S)-1-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基胺(0.1克，0.196毫摩爾)、(3，5-二甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲醯氯(45毫升，0.19毫摩爾)及三乙基胺(0.027毫克，0.19毫摩爾)的二氯甲烷(2毫升)溶液2天。用水洗滌反應混合物，經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物經採用乙酸乙酯為洗脫劑的矽膠快速層析純化得到1-{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲。[M+H]702.33-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲採用類似於實施例34中製備1-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯甲醯基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-脲的方式，將1-{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲脫保護得到3-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲。[M+H]463.51-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(3-甲氧基-苯基)-硫脲-實施例131該化合物採用類似於製備實施例26中1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲的方式製備，不同之處在於最終步驟採用適當的異硫氰酸酯代替異氰酸酯。用類似的方法製備實施例132及133化合物。1-{(S)-3-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例134該化合物用類似製備實施例83中1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法製備，不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇。採用適當的被滷素取代的苯氧基-氮雜環丁烷化合物，用類似的方法製備實施例135至137化合物。1-{(S)-3-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例138該化合物採用類似於在實施例88中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方式製備。不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。採用適當的被滷素取代的苯氧基-氮雜環丁烷化合物，用類似的方法製備實施例139至141化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例142該化合物用類似在實施例99中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法製備。不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。採用適當的被滷素取代的苯氧基-氮雜環丁化合物，用類似的方法製備實施例143及144化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氟代-苄基)-氮雜環丁烷-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例145該化合物採用類似於在實施例83中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方式製備。不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇。採用適當的被滷素取代的苄基-氮雜環丁烷化合物，用類似的方法製備實施例146至149化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氟代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例150該化合物用類似在實施例88中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法製備。不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。採用適當的被滷素取代的苄基-氮雜環丁烷化合物，用類似的方法製備實施例151至154化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氟代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例155該化合物用類似在實施例99中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法製備，不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。採用適當的被滷素取代的苄基-氮雜環丁烷化合物，用類似的方法製備實施例156至159化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-氟代-苯甲醯基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例160該化合物用類似在實施例83中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法製備，不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-氟代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇。採用適當的被滷素取代的苯甲醯基-氮雜環丁烷化合物，用類似的方法製備實施例161及162化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-氟代-苯甲醯基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例163該化合物用類似在實施例88中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法製備，不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-氟代-苯甲醯基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。採用適當的被滷素取代的苯甲醯基-氮雜環丁烷化合物，用類似的方法製備實施例164及165化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-氟代-苯甲醯基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例166該化合物用類似在實施例99中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法製備，不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-氟代-苯甲醯基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。採用適當的被滷素取代的苯甲醯基-氮雜環丁烷化合物，用類似的方法製備實施例167及168化合物。1-{(S)-3-[3-苯氧基-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例169該化合物用類似在實施例99中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法製備，不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-苯氧基-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。1-{(S)-3-[3-(3-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例170該化合物用類似在實施例99中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法製備，不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(3-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。採用(S)-2-氨基-4-[3-(3-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽，用類似的方法製備實施例171化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例172該化合物用類似在實施例83中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法製備，不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇。採用適當的甲基及滷素取代的苯氧基/苄基/苯甲醯基-氮雜環丁烷化合物，用類似的方法製備實施例173至177化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例178該化合物用類似在實施例88中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法製備，不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。採用適當的甲基及滷素取代的苯氧基/苄基/苯甲醯基-氮雜環丁烷化合物，用類似的方法製備實施例179及183化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例184該化合物用類似在實施例99中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法製備，不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。採用適當的甲基及滷素取代的苯氧基/苄基/苯甲醯基-氮雜環丁烷化合物，用類似的方法製備實施例185至189化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例190於室溫攪拌3-[3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁烷-1-基]-丙基胺(0.100毫克，0.418毫摩爾)及(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯(0.11毫克，0.439毫摩爾)的DMSO溶液18小時，然後分配於乙酸乙酯及水之間。用鹽水洗滌有機相併經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物採用DCM中的5％甲醇為洗脫劑的經矽膠快速層析純化得到1-{3-[3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲。[M+H]394.11-{(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例191於室溫攪拌(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-甲基-丙基胺(0.145毫克，0.569毫摩爾)及(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯(0.142毫克，0.569毫摩爾)的DMSO溶液4小時，然後分配於乙酸乙酯及水之間。用鹽水洗滌有機相及經硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物從熱的乙酸乙酯再結晶得到1-{(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲。[M+H]410.14。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-異噁唑-3-基)-脲-實施例192該化合物用類似實施例88中的方法製備，但採用(5-乙基-異噁唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯代替(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。採用適當的氨基甲酸苯基酯，用類似的方法製備實施例193至195化合物。在各種情況下，雜環用類似製備5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺的方法製備，不同之處在於用適當的烷基肼代替甲基肼。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-環庚基-脲-實施例196該化合物用類似實施例26的方法製備。1-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例197該化合物用類似在實施例99中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法製備，不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。1-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環-丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例198該化合物用類似在83實施例中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法製備，不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇。1-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例199該化合物用類似在實施例88中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法製備，不同之處在於採用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例200該實施例化合物用類似在實施例192中製備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲的方法製備，但採用3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基胺代替3-[3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-丙基胺。[M+H]410.21-{(S)-3-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例201該化合物用類似在實施例192中製備{(S)-3-[3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲的方法製備，但採用3-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-丙基胺代替3-[3-(4-氯代-苄基)-氮雜環丁-1-基]-丙基胺。[M+H]430.11-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-甲基-異噁唑-3-基-甲基)-脲-實施例202該化合物用類似實施例88中的方法製備，但採用(5-甲基-異噁唑-3-基-甲基)-氨基甲酸苯基酯代替(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基))-氨基甲酸苯基酯。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-環戊基-脲-實施例203該化合物用類似實施例26的方法製備。權利要求1.游離形式或鹽形式的式I化合物其中，Ar為苯基，任選被一或多個選自下列的取代基取代滷素、C1-C8烷基、氰基或硝基；R1為氫或任選被選自下列的取代基取代的C1-C8烷基羥基、C1-C8烷氧基、醯氧基、滷素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、-N(R4)R5、-CON(R6)R7或有3-15個環原子的單價的環狀有機基團；R2為氫、C1-C8烷基或C3-C10環烷基且R3為被苯基、苯氧基、醯氧基或萘基取代的C1-C8烷基，或R3為任選含有一個與其稠合的苯並基團的C3-C10環烷基，一個含有5-11個環原子且其中1-4個為雜原子的雜環基團，苯基或萘基，所述苯基、苯氧基或萘基任選被一或多個選自下列的取代基取代滷素、氰基、羥基、醯基、硝基、-SO2NH2、任選被C1-C8烷氧基取代的C1-C8烷基、C1-C8滷代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8滷代烷氧基、C1-C8烷硫基、-SO2-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基、任選在氮原子被C1-C8烷基取代的C1-C8醯氨基、C1-C8烷基氨基、氨基羰基、C1-C8烷基氨基-羰基、二(C1-C8烷基)氨基、二(C1-C8烷基)氨基羰基、二(C1-C8烷基)氨基羰基-甲氧基，或R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個有5-10個環原子、其中1、2或3個為雜原子的雜環基團；R4及R5各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R4為氫且R5為羥基-C1-C8烷基、醯基、-SO2R8或-CON(R6)R7，或R4及R5與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環基團；R6及R7各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R6及R7與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環基團；R8為C1-C8烷基、C1-C8滷代烷基，或任選被C1-C8烷基取代的苯基；X為-C(＝O)-、-O-、-CH2-或CH(OH)；Y為氧或硫；m為1、2、3或4；且n、p及q各自為0或1，n+p+q＝1或2，n+q＝1，p+q＝1且當n為0時，那麼p為0。2.權利要求1的化合物，其中Ar為被一或兩個選自滷素及C1-C8烷基的取代基取代的苯基；R1為氫；任選被羥基、C1-C8烷氧基、醯氧基取代的C1-C4烷基；被苯甲醯氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C8烷基，其中的苯甲醯氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環上可任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基羰基及氨基磺醯基，或者為被萘基取代的C1-C8烷基；R2為氫或C1-C8烷基，且R3為被苯基或苯氧基取代的C1-C8烷基，或被苯甲醯氧基或苯氧基-C1-C8烷基羰基氧基取代的C1-C8烷基，其中的苯甲醯氧基或苯氧基-C1-C8烷基羰基氧基在苯環上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基羰基及氨基磺醯基，或被萘基取代的C1-C8烷基；或R3為任選含有一個與其稠合的苯並基團的C3-C8環烷基，一個含有5-11個環原子且其中一或兩個為選自氮、氧或硫的雜原子的雜環基團，或者為苯基、苄基或萘基，所述苯基、苯氧基及萘基任選被1、2或3個選自下列的取代基取代滷素、氰基、硝基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8滷代烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷硫基、二(C1-C8烷基)氨基或C1-C8烷基羰基氨基，或R2及R3與它們連接的氮原子一起形成一個雜環基團，該基團含有一個任選與苯環稠合的N-雜環；X為-O-、-C(＝O)-或-CH2-；Y為氧或硫；且m為1、2、3或4。3.權利要求1的化合物，其中Ar為被一或兩個選自滷素及C1-C4烷基的取代基取代的苯基；R1為氫；任選被羥基、C1-C4烷氧基或醯氧基取代的C1-C4烷基；被苯甲醯氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基，其中的苯甲醯氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺醯基，或者為被萘基取代的C1-C4烷基；R2為氫或C1-C4烷基，且R3為被苯基或苯氧基取代的C1-C4烷基，或被苯甲醯氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基，其中的苯甲醯氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺醯基，或為被萘基取代的C1-C4烷基，或R3為任選含有一個與其稠合的苯並基團的C5-C8環烷基，一個含有5-11個環原子且其中一或兩個為選自氮、氧或硫的雜原子的雜環基團；或苯基、苄基或萘基，所述苯基、苯氧基及萘基任選被1、2或3個選自下列的取代基取代滷素、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4滷代烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4-烷硫基、二(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷基羰基氨基，或R2及R3與它們連接的氮原子一起形成一個雜環基團，該基團含有一個任選與苯環稠合的N-雜環；X為-O-、-C(＝O)-或-CH2-；Y為氧或硫；且m為1、2、3或4。4.權利要求1的化合物，為式II化合物，其中Ar為被一或兩個選自氟及氯的取代基取代的苯基，所述取代基之一位於基團X的對位；R1為氫、被羥基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、被苯甲醯氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基，其中的苯甲醯氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺醯基，或為被萘基取代的C1-C4烷基；R3為被1、2或3個選自下列的取代基取代的苯基滷素、氰基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基羰基氨基或C1-C4烷氧基，或R3為任選被氟取代的萘基，或R3為被苯氧基取代的C1-C4烷基，該苯氧基任選被一或兩個選自下列的取代基取代滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基羰基，或R3為被苯甲醯氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基，其中的苯甲醯氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺醯基，或R3為含有一個5元或6元雜環且其中一或兩個環原子為選自氮、氧及硫的雜原子的任選與苯環稠合的雜環基團，該苯環任選被一或兩個選自下列的取代基取代滷素、C1-C4烷氧基及C1-C4烷基羰基；X為-O-；且m為2或3。5.權利要求1的化合物，為式III化合物，其中Ar為被一或兩個選自氟及氯的取代基取代的苯基，所述取代基之一位於基團X的對位；R1為氫、被羥基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；R2為氫或C1-C4烷基且R3為C5-C9環烷基；一個含有5-11個環原子且其中一或兩個為氮或氧原子的雜環基團；任選被1、2或3個選自下列的取代基取代的苯基氟、氯、羥基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧基；在苯基上被一或兩個選自滷素及C1-C4烷基的取代基取代的苯基-C1-C4烷基；被萘基取代的C1-C4烷基，或含有一個與其稠合的苯並基團的C5-C6環烷基，或R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環基團，該雜環基團含有一個與任選被至多2個C1-C4烷氧基取代的苯環稠合的6元N-雜環；X為-O-或-C(＝O)-；且m為2或3。6.權利要求1的化合物，為式III化合物，其中Ar為在基團X的對位被氯取代的苯基，並任選在基團X的間位被氯取代；R1為氫或被羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4-醯氧基取代的C1-C4烷基；R2為氫；R3為一個有5-11個環原子且其中1-4個為選自氮、氧及硫的雜原子的雜環基團，或R3為任選被1、2或3個選自下列的取代基取代的苯基滷素、氰基、任選被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰基、二(C1-C4烷基)氨基羰基、氨基羰基、-SO2NH2、-SO2-C1-C4烷基及在氮原子上任選被C1-C4烷基取代的C1-C4-醯氨基；X為-O-、-CH2-或-C(＝O)-；且m為2。7.權利要求1的化合物，為式IIIa化合物，其中Ar為苯基，其任選在基團X的對位被氟或氯取代和/或任選在基團X的間位被氟、氯或被C1-C4烷基取代；R1為氫或任選被羥基取代的C1-C4烷基；R2為氫或C1-C4烷基；R3為C3-C6環烷基，或R3為一個有5-11個環原子且其中1-4個為選自氮、氧及硫的雜原子的雜環基團，優選含有5個原子且其中1-4個為選自氮、氧及硫的雜原子、被一或兩個選自C1-C4烷基及C3-C6環烷基的取代基取代的雜環，或R3為被C1-C4烷氧基取代的苯基；X為-O-、-CH2-或-C(＝O)-；Y為O或S；且m為1或2。8.權利要求1的化合物，為式IV化合物，其中Ar為被一或兩個選自氟及氯的取代基取代的苯基，其中所述取代基之一在基團X的對位；R1為氫或被羥基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；R3為任選被滷素、C1-C4烷基或氰基取代的苯基，或R3為有5-10個環原子的芳族N-或S-雜環基團，或R3為苯基-C1-C4烷基；X為-O-；且m為2或3。9.權利要求1的化合物，其中Ar為任選被一或多個選自下列的取代基取代的苯基滷素、C1-C8烷基、氰基或硝基；R1為氫或任選被選自下列的取代基取代的C1-C8烷基羥基、C1-C8烷氧基、醯氧基、滷素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、-N(R4)R5、-CON(R6)R7或一個環上有3-15個原子的單價的環狀有機基團；R2為氫或C1-C8烷基且R3為被苯基、苯氧基、醯氧基或萘基取代的C1-C8烷基，或R3為任選含有一個與其稠合的苯並基團的C3-C10環烷基，一個含有5-11個環原子且其中1-4個為雜原子的雜環基團，苯基或萘基，所述苯基、苯氧基或萘基任選被一或多個選自下列的取代基取代滷素、氰基、羥基、醯基、硝基、-SO2NH2、任選被C1-C8烷氧基取代的C1-C8烷基、C1-C8滷代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8滷代烷氧基、C1-C8烷硫基、-SO2-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基、任選在氮原子上被C1-C8烷基取代的C1-C8醯氨基、C1-C8烷基氨基、氨基羰基、C1-C8烷基氨基-羰基、二(C1-C8烷基)氨基、二(C1-C8烷基)氨基羰基、二(C1-C8烷基)氨基羰基-甲氧基，或R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個有5-10個環原子且其中1、2或3個為雜原子的雜環基團；R4及R5各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R4為氫且R5為羥基-C1-C8烷基、醯基、-SO2R8或-CON(R6)R7，或R4及R5與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環基團；R6及R7各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R6及R7與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環基團；R8為C1-C8烷基、C1-C8滷代烷基，或任選被C1-C8烷基取代的苯基；X為-C(＝O)-、-O-、-CH2-或CH(OH)；Y為氧或硫；m為1、2、3或4，且n、p及q各自為0或1，n+p+q＝1或2，n+q＝1、p+q＝1，且當n為0時，那麼p為0。10.權利要求1的化合物，其中Ar為任選被一或多個選自下列的取代基取代的苯基滷素、C1-C8烷基、氰基或硝基；R1為氫或任選被選自下列的取代基取代的C1-C8烷基羥基、C1-C8烷氧基、醯氧基、滷素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、-N(R4)R5、-CON(R6)R7或環上有3-15個原子的單價的環狀有機基團；R2為氫或C1-C8烷基且R3為被苯基、苯氧基、醯氧基或萘基取代的C1-C8烷基，或R3為任選含有一個與其稠合的苯並基團的C3-C10環烷基，一個含有5-11個環原子且其中1-4個為雜原子的雜環基團，苯基或萘基，所述苯基、苯氧基或萘基任選被一或多個選自下列的取代基取代滷素、氰基、羥基、醯基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8滷代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8滷代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、醯氨基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基或二(C1-C8烷基)氨基羰基甲氧基，或R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個有5-10個環原子且其中1、2或3個為雜原子的雜環基團；R4及R5各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R4為氫且R5為羥基-C1-C8烷基、醯基、-SO2R8或-CON(R6)R7，或R4及R5與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環基團；R6及R7各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R6及R7與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環基團；R8為C1-C8烷基、C1-C8滷代烷基，或任選被C1-C8烷基取代的苯基；X為-C(＝O)-、-O-、-CH2-或CH(OH)；Y為氧或硫；m為1、2、3或4；且n、p及q各自為0或1，n+p+q＝1或2，n+q＝1，p+q＝1，且當n為0時，那麼p為0。11.在任一實施例中所描述的權利要求1的化合物。12.任一如上權利要求中的化合物，與另一藥物的組合，所述藥物為抗炎藥物、支氣管擴張藥或抗組胺劑。13.任一如上權利要求中的化合物，用作藥物。14.藥物組合物，該組合物含有權利要求1-12中任一項的化合物作為其活性成分。15.權利要求1-12中任一項的化合物在製備用於治療由CCR-3介導的疾病的藥物中的用途。16.權利要求15的用途，其中所述疾病為炎症或過敏，特別是炎性或阻塞性呼吸道疾病。17.製備權利要求1中所述的式I化合物的方法，該方法包括(i)(A)為了製備式I化合物，其中n為1、p為1、q為0且R2為氫，使式V化合物其中Ar、X、m及R1如上文中所定義，與式VI化合物反應Y＝C＝N-R3VI其中Y及R3如上文中所定義，條件為當R1含有一個活性官能團時，它可以為被保護形式，且當產物中的R1含有被保護的官能團時，那麼用氫置換該保護基團；(B)為了製備式I化合物，其中n為1、p為1、q為0且R2為氫或C1-C8烷基，使式VII化合物其中Ar、X、m及R1如上文中所定義，與式VIII化合物反應其中R2及R3如上文中所定義，或且當產物中的R1含有被保護的官能團時，那麼用氫置換該保護基團；(C)為了製備式I化合物，其中n為1、p為1、q為0且R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環基團，使式IX化合物其中Ar及X如上文中所定義，與式X化合物反應其中m、R1及Y如上文中所定義，R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個有5-10個環原子且其中1、2或3個為雜原子的雜環基團，且L為滷素，優選溴；(D)為了製備式I化合物，其中n為1、p為0、q為0且Y為氧，使式IX化合物，其中Ar及X如上文中所定義，與式XI化合物反應其中L、m、R1及R3如上文中所定義；(E)為了製備式I化合物，其中n為1、p為0、q為0且Y為氧，使式V化合物，其中Ar、X、m及R1如上文中所定義，與式XII化合物反應其中R3如上文中所定義，且當產物中的R1含有被保護的官能團時，那麼用氫置換該保護基團；(F)為了製備式I化合物，其中n為1、p為0、q為0、R2為氫及Y為氧，使式V化合物，其中Ar、X、m及R1如上文中所定義，與式XIII化合物反應其中R3如上文中所定義，且當產物中的R1含有被保護的官能團時，那麼用氫置換該保護基團；(G)為了製備式I化合物，其中n為0、p為0且q為1，使式IX化合物，其中Ar及X如上文中所定義，以氫滷酸鹽形式，與式XIV化合物反應其中L、m、R1及R3如上文中所定義；(H)為了製備式I化合物，其中n為1、p為1、q為0且Y為氧，使式V化合物，其中Ar、X、m及R1如上文中所定義，與式XV化合物反應其中R2及R3如上文中所定義；或(I)為了製備式I化合物，其中n為1、p為0、q為0、Y為氧且R2為C1-C8烷基或C3-C10環烷基，使式V化合物，其中Ar、X、m及R1如上文中所定義，與式XVI化合物反應其中R2為C1-C8烷基或C3-C10環烷基、R3如上文中所定義及Z為滷素，條件為當R1含有一個活性官能團時，它可以為被保護形式，且當產物中的R1含有被保護的官能團時，那麼用氫置換該保護基團；及(ii)回收游離形式或鹽形式的產物。全文摘要本發明公開游離形式或鹽形式的式I化合物，其中Ar、X、Y、R文檔編號A61K31/4155GK1638761SQ03805648公開日2005年7月13日申請日期2003年3月14日優先權日2002年3月15日發明者D·M·勒格蘭德,C·麥卡錫,C·V·瓦爾克,J·J·伍茲申請人:諾瓦提斯公司