用於保肝治療的藥物組合物及其製備方法
2023-07-18 19:40:26 2
用於保肝治療的藥物組合物及其製備方法
【專利摘要】本發明提供一種用於治療肝病、解毒保肝的藥物組合物，所述組合物的有效成分為甜菜鹼和水飛薊素，二者重量比為200:7-14，並輔以適量的輔料。本發明的藥物組合物中，甜菜鹼具有抗脂肪肝、降壓、抗腫瘤等作用，水飛薊素能穩定肝細胞膜，維持肝細胞的完整性，使毒素無法穿透細胞膜破壞肝臟，並能加速合成肝臟細胞的DNA，可預防肝硬化、脂肪肝等症。本發明將甜菜鹼與水飛薊素組合製劑，經試驗證明，可治療肝病，具有解毒保肝作用，且效果優於現有技術。
【專利說明】用於保肝治療的藥物組合物及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物組合物製備領域，具體地說，涉及一種用於保肝治療的藥物組合 物及其製備方法。
【背景技術】
[0002] 甜菜鹼，分子式為C5H11NO2，是一種鹼性物質，可從天然植物的根、莖、葉及果實中 提取或採用三甲胺和氯乙酸為原料化學合成。甜菜鹼具有維持細胞滲透壓，抗腫瘤，降血 壓，抗消化性潰瘍及胃腸功能障礙，治療肝臟疾病等功能。
[0003] 水飛薊素，分子式為C25H22Oltl，為類黃酮聯合體，從菊科草本植物水飛薊果實及種 子中提取。水飛薊素具有對脂肪氧合酶、過氧化酶的抑制作用。臨床上用於肝中毒，肝功能 障礙治療，抗輻射及降血脂作用。
[0004] 急性肝炎一般不用抗病毒治療。僅在急性C型肝炎時提倡早期應用幹擾素防止慢 性化，而慢性病毒性肝炎需要抗病毒治療。抗病毒治療所用藥物包括：
[0005] ①幹擾素：重組DNA白細胞幹擾素（IFN-a)可抑制HBV的複製。隔天肌注，連續 6個月，僅30?50%患者獲得較持久的效果。C型肝炎的首選藥物為幹擾素，可與利巴韋 林聯合應用。
[0006] ②拉米夫定：是一種合成的二脫氧胞嘧啶核甘類藥物，具有抗HBV的作用。口服拉 米夫定，血清HBV-DNA水平可明顯下降，服藥12周HBV-DNA轉陰率達90 %以上。長期用藥 可降低ALT，改善肝臟炎症，但HBeAg陰轉率僅16?18%，治療6個月以上，可發生HBV變 異，但仍可繼續服用本藥，副作用輕可繼續服用1?4年。
[0007] ③泛昔洛韋：是一種鳥苷類藥物，它的半衰期長，在細胞內濃度高，可以抑制 HBV-DNA的複製。本藥副作用輕，可與拉米夫定幹擾素等合用提高療效。
[0008] ④其他抗病藥物：如阿昔洛韋、阿德福韋、膦甲酸鈉等均有一定抑制HBV的效果。
[0009] 肝病治療中常用的免疫調節劑包括：
[0010] ①胸腺素a 1(日達仙），具有雙向免疫調節作用，可重建原發、繼發性免疫缺陷患 者的免疫功能。
[0011] ②胸腺素，參與機體細胞發生免疫反應，誘導T淋巴細胞的分化成熟，放大T細胞 對抗原的反應，調節T細胞各亞群的平衡。
[0012] ③免疫核糖核酸，在體內能誘生幹擾素從而增強機體免疫功能。
[0013] 常見的護肝藥物主要包括：
[0014] ①促肝細胞生長素，促進肝細胞再生，對肝細胞損傷有保護作用，並能調節機體免 疫功能和抗纖維化作用。
[0015] ③甘草酸二銨（甘利欣），具有較強的抗炎，保護細胞膜及改善肝功能的作用，適 用於伴有谷丙轉氨酶升高的慢性遷延性肝炎及慢性活動性肝炎。
[0016] ④腺苷蛋氨酸（思美泰），補充外源性的腺苷蛋氨酸，具有促進黃疸消退和肝功能 恢復的作用。
【發明內容】
[0017] 本發明的目的是提供一種用於治療肝病、解毒保肝的藥物組合物及其製備方法， 特別是用於治療非酒精性脂肪肝病的藥物組合物及其製備方法。
[0018] 為了實現本發明目的，本發明的一種用於保肝治療的藥物組合物，所述組合物的 有效成分為甜菜鹼和水飛薊素，二者重量比為200:7-14 (優選二者重量比為100:5-6,更優 選二者重量比為20:1)，並輔以適量的輔料。所述輔料包括但不限於蔗糖、微粉矽膠、微晶纖 維素、羧甲基澱粉鈉、羥丙甲纖維素、果凍粉、檸檬酸、山梨酸鉀、脫脂奶粉、香精、色素、砂糖 等。
[0019] 本發明的藥物組合物為散劑、粉劑、丸劑或膠體製劑等劑型。
[0020] 前述藥物組合物的製備方法為：將甜菜鹼、水飛薊素、蔗糖和/或微粉矽膠粉碎後 混合，制粒。
[0021] 前述藥物組合物的製備方法為：將甜菜鹼、水飛薊素、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉 和/或羥丙甲纖維素混合，加入適量水，攪拌，製成丸劑。
[0022] 前述藥物組合物的製備方法為：將甜菜鹼、水飛薊素、砂糖和果凍粉混合，製成糖 粉，然後邊攪拌邊向50-60°C水中加入糖粉，升溫至85-95°C，加入預先用水溶解的脫脂奶 粉，沸騰後5-10分鐘，再加入山梨酸鉀，停止加熱，待溫度降至60-75°C，加入溶解好的檸檬 酸、色素、香精，趁熱用100目濾網過濾，冷卻後得膠體製劑。
[0023] 優選地，前述藥物組合物的製備方法為：將甜菜鹼、水飛薊素、砂糖和果凍粉混合， 製成糖粉，然後邊攪拌邊向60°C水中加入糖粉，升溫至90°C，加入預先用水溶解的脫脂奶 粉，沸騰後10分鐘，再加入山梨酸鉀，停止加熱，待溫度降至75°C，加入溶解好的檸檬酸、色 素、香精，趁熱用100目濾網過濾，冷卻後得膠體製劑。
[0024] 本發明還提供所述藥物組合物在製備治療肝病、解毒保肝藥物中的應用。
[0025] 本發明具有以下優點：
[0026] 甜菜鹼能有效地防止高脂肪飲食所誘導的非酒精性脂肪肝，改善肝功能，其機制 可能與抑制HMGB1/TLR4信號傳導通路有關。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfatty liverdisease，NAFLD)是以肝細胞脂肪變性和脂肪蓄積為病理特徵的臨床症候群，目前臨 床尚無完全有效的藥物治療。甜菜鹼可促進含硫胺基酸的代謝，可以保護肝臟活性。通過 研究甜菜鹼作用機制，發現其具有防止酒精性肝損傷進展及治療的潛力。實驗表明，將大鼠 用液體乙醇餵食6周，升高大鼠體內血清甘油三酯和TNF-a水平，谷丙轉氨酶和穀草轉氨 酶活動性，以及肝臟脂質堆積。肝臟氧自由基的清除能力降低，⑶14、TNF-a、C0X-2和iNOS 的mRNA表達被顯著誘導。這些由乙醇引起的變化能夠被甜菜鹼有效地抑制。酒精餵養大 鼠的肝S-腺苷甲硫氨酸、半胱氨酸和穀胱甘肽的水平顯著減少，給予甜菜鹼，這些指標顯 著增加。揭示其潛在的酒精性肝病的治療價值。甜菜鹼對酒精性肝損傷的保護作用可能是 通過改善受損的含硫胺基酸代謝的抗氧化功能引起。
[0027]水飛薊素是存在於苦薊萃取物中主要的活性成分，包括水飛薊賓（Silybin)、異水 飛薊賓（Isosilybin)、水飛薊亭（Silychristin)和水飛薊寧（Silydianin)等四種同分異 構體，其中水飛薊賓含量為50?70%。水飛薊素通過阻礙有害毒素進入，並幫助從肝細胞 去除這些物質從而保護肝臟細胞、穩定肝細胞膜，並具有使受損肝細胞再生的功能。與其他 生物類黃酮一樣，水飛薊具有強力抗氧化作用，可保護肝細胞免受自由基破壞，其功效遠勝 於維生素E。另外，水飛薊素能夠促進蛋白質合成和抗肝纖維化。目前，國際上用水飛薊素 可有效治療酒精引起的肝纖維化；對酒精性脂肪肝的療效可達70% ;對酒精性肝硬化合併 糖尿病者，水飛薊可有效逆轉胰島素抵抗；用拉米夫定加水飛薊治療B肝，可在短時間內使 肝功能恢復正常，彌補了拉米夫定的不足。
[0028] 本發明的藥物組合物具有保護肝細胞膜、促進受損肝細胞合成DNA和結構蛋白、 免疫調節和抗肝纖維化等多種藥理作用，提供了一種療效確切，安全方便，副作用小的藥物 製劑。
[0029] 本發明的藥物組合物中，甜菜鹼具有抗脂肪肝、降壓、抗腫瘤等作用，水飛薊素能 穩定肝細胞膜，維持肝細胞的完整性，使毒素無法穿透細胞膜破壞肝臟，並能加速合成肝臟 細胞的DNA，可預防肝硬化、脂肪肝等症。本發明將甜菜鹼與水飛薊素組合製劑，經試驗證 明，可治療肝病，具有解毒保肝作用，且效果優於現有技術。
【具體實施方式】
[0030] 以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。若未特別指明，實施例 中所用的技術手段為本領域技術人員所熟知的常規手段，所用原料藥均為市售商品。
[0031] 實施例1用於保肝治療的藥物組合物（散劑）及其製備方法
[0032] 稱取甜菜鹼6kg，水飛薊素210g，蔗糖650g，微粉矽膠140g，粉碎後混合，分裝成每 袋7g。
[0033] 實施例2用於保肝治療的藥物組合物（粉劑）及其製備方法
[0034] 稱取甜菜鹼6kg，水飛薊素210g，蔗糖650g，微粉矽膠140g，粉碎後混合，制粒，幹 燥後分裝。
[0035] 實施例3用於保肝治療的藥物組合物（散劑）及其製備方法
[0036] 稱取甜菜鹼6kg，水飛薊素210g，鹿糖790g，粉碎後混合，分裝成每袋裝7g。
[0037] 實施例4用於保肝治療的藥物組合物（粉劑）及其製備方法
[0038] 稱取甜菜鹼6kg，水飛薊素210g，蔗糖790g，粉碎後混合，制粒，乾燥後分裝。
[0039] 實施例5用於保肝治療的藥物組合物（丸劑）及其製備方法
[0040] 稱取甜菜鹼6kg，水飛薊素210g，加入微晶纖維素160g、羧甲基澱粉鈉280g和羥丙 甲纖維素350g，混合，加入20kg水，攪拌，煉藥，在制丸機中製成丸，拉平，乾燥，拋光，分裝。
[0041] 實施例6用於保肝治療的藥物組合物（丸劑）及其製備方法
[0042] 稱取甜菜鹼6kg，水飛薊素420g，加入微晶纖維素160g、羧甲基澱粉鈉280g和羥丙 甲纖維素350g，混合，加入22kg水，攪拌，煉藥，在制丸機中製成丸，拉平，乾燥，拋光，分裝。
[0043] 實施例7用於保肝治療的藥物組合物（果凍）及其製備方法
[0044] 本實施例的藥物組合物配方為：甜菜鹼2kg，水飛薊素100g，果凍粉230g，水10kg， 糖2. 25kg，山梨酸鉀6g，脫脂奶粉200g，檸檬酸33g，香精14. 82g，色素37. 05g。
[0045] 製備方法：1、將甜菜鹼、水飛薊素、砂糖和果凍粉混合均勻後製成糖粉備用。2、水 加熱至60°C，加入糖粉，持續攪拌。3、90°C時加入預先溶解的脫脂奶粉，沸騰後10分鐘，再 加入山梨酸鉀，停止加熱。4、溫度降至75°C時，加入溶解好的檸檬酸、色素、香精。5、出鍋時 用100目濾網過濾掉未完全溶解的果凍粉及砂糖中的雜質。6、趁熱灌裝封口。
[0046] 實施例8用於保肝治療的藥物組合物（果凍）及其製備方法
[0047] 本實施例的藥物組合物配方為：甜菜鹼2kg，水飛薊素120g，果凍粉230g，水10kg， 糖2. 25kg，山梨酸鉀6g，脫脂奶粉200g，檸檬酸33g，香精14. 84g，色素37.lg。
[0048] 製備方法：1、將甜菜鹼、水飛薊素、砂糖和果凍粉混合均勻後製成糖粉備用。2、水 加熱至60°C，加入糖粉，持續攪拌。3、90°C時加入預先溶解的脫脂奶粉，沸騰後10分鐘，再 加入山梨酸鉀，停止加熱。4、溫度降至75°C時，加入溶解好的檸檬酸、色素、香精。5、出鍋時 用100目濾網過濾掉未完全溶解的果凍粉及砂糖中的雜質。6、趁熱灌裝封口。
[0049] 實施例9用於保肝治療的藥物組合物（果凍）及其製備方法
[0050] 本實施例的藥物組合物配方為：甜菜鹼3kg，水飛薊素120g，果凍粉230g，水12kg， 糖2. 25kg，山梨酸鉀6g，脫脂奶粉200g，檸檬酸33g，香精17. 84g，色素44. 60g。
[0051] 製備方法：1、將甜菜鹼、水飛薊素、砂糖和果凍粉混合均勻後製成糖粉備用。2、水 加熱至50°C，加入糖粉，持續攪拌。3、85°C時加入預先溶解的脫脂奶粉，沸騰後5分鐘，再加 入山梨酸鉀，停止加熱。4、溫度降至60°C時，加入溶解好的檸檬酸、色素、香精。5、出鍋時用 100目濾網過濾掉未完全溶解的果凍粉及砂糖中的雜質。6、趁熱灌裝封口。
[0052] 實施例10用於保肝治療的藥物組合物（果凍）及其製備方法
[0053] 本實施例的藥物組合物配方為：甜菜鹼2. 5kg，水飛薊素160g，果凍粉230g，水 10kg，糖2. 25kg，山梨酸鉀6g，脫脂奶粉200g，檸檬酸33g，香精15. 38g，色素38. 45g。
[0054] 製備方法：1、將甜菜鹼、水飛薊素、砂糖和果凍粉混合均勻後製成糖粉備用。2、水 加熱至55°C，加入糖粉，持續攪拌。3、95°C時加入預先溶解的脫脂奶粉，沸騰後8分鐘，再加 入山梨酸鉀，停止加熱。4、溫度降至70°C時，加入溶解好的檸檬酸、色素、香精。5、出鍋時用 100目濾網過濾掉未完全溶解的果凍粉及砂糖中的雜質。6、趁熱灌裝封口。
[0055] 對比例1:參考CN101933900A，其公開了一種用於防治禽類肝病的複方製劑及其 製備方法
[0056] 具體如下：
[0057]複方製劑的組成：水飛薊素25% (W/V)，甜菜鹼1. 6% (W/V)，乙醇3% (V/V)，月 桂醇硫酸鈉〇. 06% (W/V)，丙三醇10% (V/V)，枸櫞酸鈉2% (W/V)，尼泊金丙酯0. 03% (W/ V)，純化水加至100%。
[0058]製法：
[0059] 1、先將枸櫞酸鈉溶入27ml純化水中，再加入水飛薊素、甜菜鹼、乙醇和月桂醇硫 酸鈉，攪拌得混合物A;
[0060] 2、取60ml純化水，加入尼泊金丙酯，加入溶解後放置至室溫，再加入丙三醇，攪拌 得混合物B;
[0061] 3、將溶液B倒入溶液A中，攪拌混勻後，用純化水定容至100ml，得到混合物C;
[0062]4、將混合物C通過高壓均質機在IOOMPa壓力下進行均質化，通過2次循環均質後 得到粒徑為5-500nm的水飛薊素-甜菜鹼混懸液。
[0063] 實驗例：對非酒精性脂肪肝病的影響
[0064]非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD)是以肝細胞 脂肪變性和脂肪蓄積為病理特徵的臨床症候群，目前臨床尚無完全有效的藥物治療。本發 明具有保護肝細胞膜、促進受損肝細胞合成DNA和結構蛋白、免疫調節和抗肝纖維化等多 種藥理作用。本研究採用高脂飲食建立大鼠NAFLD模型，驗證其治療NAFLD大鼠的療效及 作用機制。
[0065] 1材料與方法
[0066]I. 1 一般材料：成年雄性SD大鼠130隻，體質量180_220g，購自北京維通利華實驗 動物中心，許可證號：SCXK(京）2012-0001。熊去氧膽酸片由上海信誼藥業有限公司提供。 谷丙轉氨酶（GPT)、穀草轉氨酶（GOT)、三醯甘油（TG)和總膽固醇（TC)試劑盒購自南京建 成生物工程研究所，腫瘤壞死因子（TNF-a)和白細胞介素-8(IL-8)試劑盒購自上海森雄 科技實業有限公司。
[0067] 1. 2 方法
[0068] 1. 2.INAFLD大鼠模型的建立：大鼠適應性飼養3d，隨機分為13組：模型組、陽性 對照組、實施例1組、實施例2組、實施例3組、實施例4組、實施例5在組、實施例6組、實施 例7組、實施例8組、實施例9組、實施例10組和對比例1組，每組10隻。其中模型組餵飼 基礎飼料，實施例1-10組分別灌胃給予l〇〇mg/kg的按照本發明實施例1-10方法製備的藥 物組合物。陽性對照組灌胃給藥熊去氧酸60mg/kg，對比例1組灌胃給藥複方製劑IOOmg/ kg，模型組灌胃羧甲基纖維素混懸液，1次/d。第6周末次給藥後，禁食不禁水1晚後，眼眶 取血後處死大鼠，取肝組織製成肝勻漿。
[0069] 1. 2. 2實驗指標測定：按試劑盒說明檢測血清中GPT、G0T、TG及TC，將製備的肝組 織勻漿液，於4°C，離心半徑8cm，3500r/min離心lOmin，取上清液再離心lOrain，採用酶聯 免疫吸附法測定肝勻漿中TNF-a和IL-8水平。
[0070] 1. 3統計學處理：應用SPSS11. 5軟體進行統計分析，計量資料以平均數土標準差 (X土s)表示，採用方差分析，P〈〇. 05為差異顯著，有統計學意義。
[0071] 2結果見表1。
[0072] 表1 13組大鼠血清生化指標的比較（X土s)
[0073]
【權利要求】
1. 用於保肝治療的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物的有效成分為甜菜鹼和水飛 薊素，二者重量比為200:7-14,並輔以適量的輔料。
2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物中甜菜鹼和水飛薊素 的重量比為100:5-6。
3. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物中甜菜鹼和水飛薊素 的重量比為20:1。
4. 根據權利要求1-3任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述輔料包括但不限於 蔗糖、微粉矽膠、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、羥丙甲纖維素、果凍粉、檸檬酸、山梨酸鉀、脫 脂奶粉、香精、色素、砂糖。
5. 根據權利要求1-3任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物為散劑、粉 齊U、丸劑或膠體製劑。
6. 權利要求5所述藥物組合物的製備方法，其特徵在於，將甜菜鹼、水飛薊素、蔗糖和/ 或微粉矽膠粉碎後混合，制粒。
7. 權利要求5所述藥物組合物的製備方法，其特徵在於，將甜菜鹼、水飛薊素、微晶纖 維素、羧甲基澱粉鈉和/或羥丙甲纖維素混合，加入適量水，攪拌，製成丸劑。
8. 權利要求5所述藥物組合物的製備方法，其特徵在於，將甜菜鹼、水飛薊素、砂糖和 果凍粉混合，製成糖粉，然後邊攪拌邊向50-60°C水中加入糖粉，升溫至85-95°C，加入預先 用水溶解的脫脂奶粉，沸騰後5-10分鐘，再加入山梨酸鉀，停止加熱，待溫度降至60-75°C， 加入溶解好的檸檬酸、色素、香精，趁熱用100目濾網過濾，冷卻後得膠體製劑。
9. 根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，將甜菜鹼、水飛薊素、砂糖和果凍粉 混合，製成糖粉，然後邊攪拌邊向60°C水中加入糖粉，升溫至90°C，加入預先用水溶解的脫 脂奶粉，沸騰後10分鐘，再加入山梨酸鉀，停止加熱，待溫度降至75°C，加入溶解好的檸檬 酸、色素、香精，趁熱用100目濾網過濾，冷卻後得膠體製劑。
10. 權利要求1-5任一項所述藥物組合物在製備治療肝病、解毒保肝藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/205GK104306370SQ201410508802
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年9月28日 優先權日:2014年9月28日
【發明者】劉逆夫, 袁秀菊, 李亞丹, 龔雲 申請人:株洲千金藥業股份有限公司