注射用醫藥製劑的製作方法
2023-07-12 10:23:21
專利名稱：注射用醫藥製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種抑制在製備溶液或懸浮液時可能出現的泡沫的方法。具體地說，本發明涉及使在製備溶液或懸浮液時出現的可能導致不良結果的泡沫得到抑制的醫藥製劑、食品等。
背景技術：
下式的化合物(化合物1) 是用於治療急性腦血管疾病諸如腦內出血、腦梗塞和蛛網膜下出血的藥物，日本專利公開53484/1995號描述了這種化合物和相關化合物及其製備。
如上所述的化合物1通常考慮通過靜脈輸注給藥。在這種情況下，首先要將密封在小瓶中的冷凍乾燥製劑首先在小瓶中重新溶解或懸浮於供注射的水或輸液中，然後將該溶液或懸浮液與其它輸液(約100-500mL，pH約6-7)混合後使用。但是，人們已經認識到在小瓶中溶解/懸浮時的劇烈混合可能導致起泡，這會導致難以將全部有效成分轉移到另外的輸液中而導致劑量上的誤差，以及在劑量提高到約300mg時起泡妨礙了本發明化合物的重新溶解的問題。雖然可以在例如桌子上進行平穩攪拌，但是這種攪拌在醫療實踐中並不是實用的方法，因此抑制起泡成為令人感興趣的課題。
發明公開在這種情況下，本發明人致力於研究化合物1的離解常數，發現可通過用鹼性試劑調節pH來抑制起泡。
日本專利公開124481/1997描述了可迅速澄清的冷凍乾燥製劑，它通過使用塗有矽的小瓶作為製劑容器來防止重新溶解時產生的泡沫與小瓶內壁的粘附。但是，尚未見與醫藥製劑產品的泡沫抑制有關的報導。在醫藥領域以外的工業領域，是通過加入矽或醇來抑制泡沫或者通過機械裝置消泡。
具體地說，本發明的第一方面提供包含有效成分和鹼性試劑的注射用醫藥製劑，其中所述有效成分滿足下面要求1)它具有酚式羥基；2)其解離常數(pKa值)為8或更大的值；和3)由威廉米法(溶劑水，測定溫度25℃)測定表面張力，則包含30-40mM濃度的有效成分的溶液或懸浮液顯示60mN/m或以下表面張力；以及其中溶液或懸浮液態製劑的pH為8.5或以上；優選本發明提供有效成分為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的醫藥製劑 式中R1為氫或代謝性酯殘基；和R2為氫或-R3-R4，其中R3為-SO3-、-CH2COO-、-COCOO-或-COR5COO-，其中R5為C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基，R4為氫或C1-C6烷基。
本發明的第二方面提供了一種用於抑制具有酚式羥基的化合物溶解或懸浮於含水溶劑時出現的起泡的方法，其包括在溶解或懸浮時離解酚式羥基；優選在所述抑制起泡的方法中，所述化合物滿足下面要求1)其解離常數(pKa值)為8或更大的值；和2)由威廉米法(溶劑水，測定溫度25℃)測定的表面張力，則包含30-40mM濃度的有效成分的溶液或懸浮液顯示60mN/m或以下表面張力；更優選在所述方法中使用了鹼性試劑來進行離解，進一步優選所述抑制起泡的方法中所述鹼性試劑使溶液或懸浮液的pH為8.5或以上；還更優選所述抑制起泡的方法中所述化合物為式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物。
在一優選的實施方案中，本發明提供了符合所述第一方面的醫藥製劑，其中相對於100mg份有效成分含有0.5-20mg份鹼性試劑。更優選本發明提供了符合所述第一方面的醫藥製劑，其中可通過向100mg份式(I)的化合物或其溶劑合物加入5-20mg份鹼性試劑來獲得。在另一優選的實施方案中，本發明也提供了符合所述第二方面的抑制起泡的方法，其中所述化合物為式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，並且將0.5-20mg份的鹼性試劑加入到100mg份所述化合物中。
本發明適合於具8或以上離解常數(pKa值)的有效成分。有效成分的離解常數可通過人們熟悉的方法諸如電位滴定來測定。優選將本發明應用於具有8-10、更優選8.5-9.5離解常數的有效成分。本發明並不實際適合於具非常高pKa值的有效成分，因為它需要將pH提高-足以離解酚式羥基的程度，在給藥前需要重新調節pH的附加步驟。另一方面，當溶解或懸浮具非常低pKa值的有效成分時不會起泡，因而不需要本發明。
本文中所用的術語「通過威廉米法測定的表面張力」是指通過只將有效成分溶解或懸浮於水中獲得30-40mM濃度的溶液或懸浮液，並在25℃通過威廉米法測定獲得的溶液或懸浮液的表面張力。通過威廉米法測定為60mN/m或以下、優選50-60mN/m的表面張力的有效成分可應用於本發明。高表面張力的有效成分較難以導致起泡而不會產生問題，而低表面張力的有效成分更容易導致起泡，其起泡的誘因實際上可能不能通過本發明抑制。
威廉米法是人們熟悉的測定表面張力的方法(bussei butsuri Kagaku(Nankodo)，K122表面張力的測定，CMC and Synergic Effects Usersmanual(Kruess))。按照該方法，垂直懸掛一塊清潔的玻璃板或薄金屬板並將板端浸入到液體中，接著測定所述板被下拉的力。
本文中所用的優選的有效成分為式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物。
在式中，代謝性酯殘基是指在生物體中進行化學或代謝降解從而提供藥理活性化合物的酯殘基。優選的酯殘基包括源於原化合物酸性基的單純脂族或芳族酯。更優選酯殘基是酸性基的C1-C6烷基酯(例如甲酯和乙酯)。如果需要，可製備雙酯型前藥諸如(醯氧基)烷基酯和((烷氧基羰基)氧)烷基酯。
「C1-C6亞烷基」是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，包括例如亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基和1，6-亞己基。
「C2-C6亞烯基」是指具有2-6個碳原子的直鏈或分支的亞烯基，其優選例子有-(CH＝CH)m-，其中m為1-3的整數。
「C1-C6烷基」是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、新己基、異己基、仲己基和叔己基。
所述有效成分的化合物的「藥學上可接受的鹽」是通過與適當的有機或無機酸、或與適當的有機或無機鹼反應獲得的鹽。與無機酸形成的鹽包括與鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、高氯酸、氫碘酸等的鹽。與有機酸形成的鹽包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、扁桃酸、抗壞血酸等的鹽。有機鹼的例子包括三乙胺和吡啶。無機鹼的例子包括鹼金屬諸如鈉和鉀、鹼土金屬諸如鈣和鎂。溶劑合物包括與有機溶劑和/或水形成的溶劑合物，並且可與任何數目的溶劑分子配位成為一分子有效成分的化合物。
只要含有效成分的溶液或懸浮液的pH為8.5或以上，本文中所述的鹼性試劑並不限於具體種類。具體例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣。鹼性試劑的用量為每100mg有效成分優選0.5-20mg。包含鹼性試劑的有效成分的溶液或懸浮液的pH為8.5或以上，優選為9-9.8。
「包含」在本發明的醫藥製劑中的鹼性試劑的量是指相對於100mg有效成分加入的鹼性試劑的量，並且不受隨後與酚式羥基形成鹽導致的量的改變的影響。
「溶液或懸浮液」包括有效成分溶解或懸浮於適當的含水溶劑中的狀態或條件。優選10-500mg、更優選100-400mg、進一步優選250-350mg的有效成分溶解或懸浮於1-500ml、優選1-50ml、更優選5-20ml含水溶劑中形成溶液或懸浮液。含水溶劑優選為注射用水、輸液諸如生理鹽水、含胺基酸輸液和緩衝液諸如磷酸鹽緩衝液，更優選的實例包括pH5-6的注射用水或輸液。
例如，如果有效成分是式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，那麼pH8.5或以上的溶液或懸浮液通過下面方法的其中一種來獲得(A)將0.5-5mg份、優選1-3mg份、更優選1.5-2.5mg份鹼性試劑加入-100mg份化合物(I)或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物(優選化合物1)中；和(B)將5-20mg份、優選10-20mg份，更優選12-18mg份鹼性試劑加入-100mg份化合物(I)或其溶劑合物(優選在化合物1上的兩個COONa基均為COOH基的游離酸)(化合物2)中。按照方法(A)和(B)製備的兩種醫藥製劑均在「相對於100mg份有效成分含0.5-20mg份鹼性試劑的醫藥製劑」範圍內。
如上所述，相同醫藥製劑可通過不同方法製備，不僅包括將鹼性試劑加入到作為目標有效成分的化合物中的方法，也包括將不同鹽形式的化合物(也包括游離化合物諸如游離酸)與根據鹽形式的量確定的鹼性試劑一起加入的方法。
在通過靜脈輸注給藥的情況下，有效成分可在小瓶中製備成溶液或懸浮液並轉移到輸注袋後給藥，在這種情況下，即使袋中輸液的pH為8.5或以下，因為本發明的目標已經達到，而不會導致任何問題。
在本發明中，只要溶液或懸浮液為pH8.5或以上，醫藥製劑可以是任何劑型。換句話說，本發明的醫藥製劑包括溶液、懸浮液和冷凍乾燥製劑(包括輸注試劑盒製劑諸如雙袋型試劑盒製劑)。
本發明還提供了進一步包括糖諸如葡萄糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、果糖和甘露糖醇(優選甘露糖醇)或胺基酸(優選中性胺基酸，優選甘氨酸和丙氨酸，更優選丙氨酸)的醫藥製劑。相對於有效成分來說，優選糖的含量為25％(重量)或以上，更優選40-60％(重量)，進一步優選50％(重量)。這抑制了有效成分的分解。對用於抑制有效成分分解的糖或胺基酸的量來說沒有上限，但是過量的糖或胺基酸可能與有效成分反應生成新的副產物。
按照本發明的抑制起泡的方法可用於任何起泡導致不利的情況如醫藥領域以及食品和化學領域。換句話說，本發明可用於任何當化合物溶解或懸浮於含水溶劑時應抑制產生泡沫的情況，所述化合物1)具有酚式羥基，2)顯示出8或以上的離解常數(pKa值)，和3)以30-40mM濃度溶解或懸浮時通過威廉米法測得的表面張力(溶劑水，測定溫度為25℃)為60mN/m或以下。
本文中所用的術語(含)水溶劑一般包括水、輸液諸如生理鹽水和含胺基酸輸液、緩衝液、注射用水，優選注射用水和輸液。
根據本實施方案，本發明提供了抑制保存時出現的起泡的方法，該方法包括解離酚式羥基。優選的解離方法包括使用鹼性試劑，更優選使用氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣。
附圖的簡要說明
圖1是表示濃度與在pH7-7.5和9.5時化合物1的表面張力間關係的圖。
圖2是表示通過Ross-Miles起泡試驗測定的起泡量和pH間的關係圖。
實施本發明的最佳方式1)威廉米法適用於本發明的成分可通過如下所述威廉米法進行選擇。
測定試樣的製備將稱重的待測化合物溶解或懸浮於一定量的蒸餾水中。製備含各種濃度所述化合物的待測水溶液樣品，並將各溶液調節-50ml等份。
測定裝置的設置開啟表面張力測定裝置(Kruess Inc.，K12型)和控制和分析用個人電腦，打開測定表面張力的軟體(Kruess Inc.，K122)。使裝置的測定點通過來自恆溫箱的循環水而保持溫度恆定在25℃。將要裝入待測樣品的玻璃容器(直徑65mm，高度40mm)用水洗淨並最後用丙酮洗滌，乾燥待用。
測定板的準備用於測定的板通常由鉑製成，並採用19mm寬、10mm高和0.2mm厚的長方形。板在測定開始前在煤氣噴燈上燒制以除去表面的殘留物質。在每次待測樣品測定後，將板用蒸餾水和丙酮洗滌並乾燥。
空白測定將40ml蒸餾水倒入經洗滌的容器中，將容器置於表面張力測定裝置中。使用裝置的自動測定功能，板的末端浸入水中，浸入距水表面深度2mm。在這種條件下測定表面張力。在電腦上顯示出表面張力對時間的圖。當一分鐘後測定的表面張力值基本穩定後，記錄測定值並停止測定。
樣品測定測定空白後，將40ml樣品倒入經洗滌的容器中，將容器置於表面張力測定裝置中。使用裝置的自動測定功能，板的末端浸入樣品中，浸入距樣品表面深度2mm。在這種條件下測定表面張力。在電腦上顯示出表面張力對時間的圖。當一分鐘後測定的表面張力值基本穩定後，記錄測定值並停止測定。當測定值變化而不穩定時，繼續測定直到獲得恆定的值，再記錄該恆定值。
2)醫藥製劑本發明的醫藥製劑可根據劑型通過常規方法製備。在製備注射製劑時可採取下面方法。
製備中使用的用具和材料根據滅菌對象的劑型、耐熱性和耐壓性預先通過常規方法滅菌如高壓釜、乾熱滅菌和γ-射線滅菌。
將稱重的有效成分和糖(如果需要)置於注射容器中，向其中加入適量的溶劑如注射用水，攪拌混合物製備溶液或懸浮液。溶液或懸浮液中有效成分的濃度可根據溶劑種類、有效成分在溶劑中的溶解度和重新溶解時的濃度確定。此外，例如以0.1-10mol/L，優選1mol/L水溶液的形式添加鹼性試劑，使pH調節到8.5或以上。
將這樣獲得的溶液或懸浮液按照常規方法進行濾過滅菌。如果需要，在濾過滅菌前可進行粗濾去除分解物質和汙染物。
通過濾過滅菌的液體適當地分裝到小瓶中並冷凍乾燥而得到目標註射製劑。
實施例下面的實施例和試驗例用於進一步說明本發明，但是這些實施例並不在任何方面構成對本發明的限定。
試驗例化合物1表面張力的測定本發明人假設化合物1的起泡主要由於化合物1的表面活性引起，並因此通過威廉米法(懸板法)(Bussei Butsuri Kagaku(Nankodo)，K122表面張力的測定，CMC and Synergic Effects Users Manual(Kruess))測定化合物1水溶液的表面張力。
將化合物1溶解於蒸餾水中來製備含各種濃度化合物1的50ml水溶液。
開啟表面張力測定裝置(Kruess Inc.，K12型)和控制、分析用個人電腦，打開測定表面張力的軟體(Kruess Inc.，K122)。使裝置的測定點通過來自恆溫箱的循環水而保持溫度恆定在25℃。將要裝入待測樣品的玻璃容器(直徑65mm，高度40mm)用水洗淨並最後用丙酮洗滌，乾燥待用。
將由鉑製成並具19mm寬、10mm高和0.2mm厚的長方形板用於測定。板在測定開始前在煤氣噴燈上燒制以除去表面的殘留物質。在每次待測樣品測定後，將板用蒸餾水和丙酮洗滌並乾燥。
首先進行空白測定。將40ml蒸餾水倒入經洗滌的容器中，將容器置於表面張力測定裝置中。使用裝置的自動測定功能，板的末端浸入水中，浸入距水表面深度2mm。在這種條件下測定表面張力。在電腦上顯示出表面張力對時間的圖。當一分鐘後測定的表面張力值基本穩定後，記錄測定值並停止測定。重複測定兩次求出平均值。
隨後，進行樣品測定。將各40ml含不同濃度化合物1的水溶液樣品(化合物1的水溶液，pH7-7.5)倒入經洗滌的容器中，將容器置於表面張力測定裝置中。使用裝置的自動測定功能，板的末端浸入樣品中，浸入距樣品表面深度2mm。在這種條件下測定表面張力。在電腦上顯示出表面張力對時間的圖。當一分鐘後測定的表面張力值基本穩定後，記錄測定值並停止測定。當測定值變化而不穩定時，繼續測定直到獲得恆定的值(經1-2分鐘)，再記錄該恆定值。重複測定兩次求出平均值。
將各獲得的表面張力的平均值(n＝2)對對數濃度繪圖作為結果。
此外，用由氫氧化鈉將pH調節-9.5的各種濃度的含化合物1的水溶液進行測定。pH7-7.5和pH9.5的表面張力與化合物1的濃度間的關係如圖1所示。
表面張力的測定結果表明pH9.5與pH7-7.5時相比，表面張力的降低更加受到抑制。
25℃下37.6mM化合物1溶液的表面張力值為53.9±0.2mM/m。
實施例1將1500g注射用水加入到100.7g按照日本專利公開53484/1995號中所述方法製備的粗製化合物1(含90.0g純化合物1)和45.0g D-甘露糖醇中，使這些溶質溶解，然後將溶液充分攪拌至透明淡黃色。溶解後，一邊逐滴加入1mol/L氫氧化鈉水溶液，一邊測定溶液的pH。當溶液的pH達到9.5時，停止加入氫氧化鈉水溶液(水溶液的總加入量為55g)，並且加入注射用水直到溶液總重量為1800.0g。製劑液通過0.45μm濾器粗濾，然後通過0.22μm濾器濾過滅菌。經滅菌的濾液以每小瓶6.0g(±1％以內)分裝到小瓶中並冷凍乾燥。濾液的冷凍乾燥在-40℃預凍，然後在-5℃、10Pa下初級乾燥24小時或以上，在60℃、2Pa下二級乾燥5小時。冷凍乾燥完成後，將小瓶蓋蓋緊，由此製備注射製劑。
實施例2向3.81g化合物2(4.00g化合物1的純含量)中加入2.00g d-甘露糖醇和64g 0.16mol/L氫氧化鈉水溶液，並且使這些溶質溶解。向該溶液加入1mol/L氫氧化鈉水溶液將pH調節到9.5(水溶液的總加入量為4.79g)。向其中再加入注射用水使溶液總重量為80.0g，將濃度調節到50.0mg/g。將製備液進行濾過滅菌，並以每小瓶2.00g分裝到小瓶中，接著冷凍乾燥。冷凍乾燥製劑含100mg化合物1(2Na鹽形式)。
試驗例2起泡的比較將10mL注射用水加入到按實施例1或2製備的製劑中，並振搖所述混合物使其溶解，期間觀察起泡情況。另外將100mg化合物溶解於10ml注射用水中製備對比製劑(pH7.5)，觀察起泡情況並作比較。
結果列於下表中。
表1
試驗例3具有高pH但無甘露糖醇的製劑的起泡向按照實施例1製備但無甘露糖醇的製劑加入10ml注射用水，並振搖混合物溶解溶質，期間觀察起泡情況。振搖導致少量起泡，但是泡沫在1分鐘內消失。起泡程度類似於加入了甘露糖醇的實施例1的製劑。
試驗例4起泡和pH間的關係將化合物1溶解於注射用水中(0.1％重量)，並通過Ross-Miles起泡試驗定量測定溶液起泡。除了測定溫度設定在25℃外，Ross-Miles起泡試驗按照國際標準ISO 696-1975規定的方法進行。試驗中起泡情況與pH間的關係如表2所示。這表明隨pH升高起泡受到抑制。
實施例3甘露糖醇對抑制分解物質的生成的效果按照實施例1製備的製劑在50℃保存2個月後，測定和比較水解產生的分解物質的量。典型的分解物質為 化合物A 化合物B保存前和在50℃保存2個月後製劑的化合物1的含量、分解物質的量和D-甘露糖醇加入量的關係如表2所示。測定使用高效液相色譜(HPLC)進行。HPLC的測定條件如下所示儀器Waters 600E，484，712wisp，741，FD20A柱J’sphere ODS-L80，S-4μm，80A 150×4.6mmφ流動相水/乙腈/乙酸＝100/100/1流速1.0ml/min進樣體積20μL(在測定雜質時)10μL(在測定化合物1時)檢測波長275nm檢測靈敏度(AUFS)0.64(測定雜質時)0.20(測定化合物1時)樣品稀釋溶劑水/乙腈/乙酸＝100/100/1樣品濃度1mg/ml(測定雜質時)
60.0μg/ml(測定化合物1時)
表2顯示加入D-甘露糖醇抑制了分解產物化合物A的產生。同時，這表明抑制了化合物1含量的降低。
工業適用性本發明的抑制起泡的方法可在製備食品和醫藥製劑的溶液或懸浮液時使用，並且可方便地用於食品產品的製備和製造以及用於醫藥製劑產品的準確給藥。
權利要求
1.包含有效成分和鹼性試劑的注射用醫藥製劑，其中所述有效成分滿足下面要求1)它具有酚式羥基；2)其解離常數(pKa值)為8或更大的值；和3)由威廉米法(溶劑水，測定溫度25℃)測定表面張力，則包含30-40mM濃度的有效成分的溶液或懸浮液顯示出60mN/m或以下的表面張力；以及其中溶液或懸浮液態製劑的pH為8.5或以上。
2.根據權利要求1的醫藥製劑，其中所述有效成分為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物 式中R1為氫或代謝性酯殘基；R2為氫或-R3-R4，其中R3為-SO3-、-CH2COO-、-COCOO-或-COR5COO-，其中R5為C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基，並且R4為氫或C1-C6烷基。
3.根據權利要求1或2的醫藥製劑，其中所述製劑被冷凍乾燥。
4.根據權利要求1或2的醫藥製劑，該醫藥製劑通過將根據權利要求3的醫藥製劑溶解或懸浮在注射用水或輸液中來製備。
5.根據權利要求4的醫藥製劑，該醫藥製劑被溶解或懸浮於5-20ml注射用水或輸液中。
6.根據權利要求1-5中任一項的醫藥製劑，其中所述鹼性試劑為氫氧化鈉。
7.根據權利要求1-6中任一項的醫藥製劑，其中溶液或懸浮液態製劑的pH為9-9.8。
8.根據權利要求1-7中任一項的醫藥製劑，該醫藥製劑相對於100mg份有效成分來說包含0.5-20mg份鹼性試劑。
9.根據權利要求1-8中任一項的醫藥製劑，該醫藥製劑通過將5-20mg份鹼性試劑加入到100mg份如權利要求2所定義的式(I)化合物或其溶劑合物中來製備。
10.根據權利要求1-9中任一項的醫藥製劑，該醫藥製劑在製劑溶解或懸浮時出現的起泡受到抑制。
11.根據權利要求1-10中任一項的醫藥製劑，該醫藥製劑還包含糖。
12.根據權利要求11的醫藥製劑，其中所述糖為甘露糖醇。
13.根據權利要求11或12的醫藥製劑，其中相對於有效成分來說糖的含量為25％(重量)或以上。
14.根據權利要求13的醫藥製劑，其中相對於有效成分來說糖的含量為40-60％(重量)。
15.根據權利要求11-14中任一項的醫藥製劑，該醫藥製劑的有效成分的分解受-抑制。
16.一種抑制具酚式羥基的化合物溶解或懸浮於含水溶劑中時出現的起泡的方法，該方法包括在溶解或懸浮時離解酚式羥基。
17.根據權利要求16的抑制起泡的方法，其中所述化合物滿足下面要求1)其解離常數(pKa值)為8或更大的值；和2)由威廉米法(溶劑水，測定溫度25℃)測定表面張力，則包含30-40mM濃度的所述化合物的溶液或懸浮液顯示60mN/m或以下的表面張力。
18.根據權利要求16或17的抑制起泡的方法，所述方法使用了鹼性試劑來進行離解。
19.根據權利要求18的抑制起泡的方法，其中所述鹼性試劑使溶液或懸浮液的pH為8.5或以上。
20.根據權利要求16-19中任一項的抑制起泡的方法，其中所述化合物為權利要求2中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物。
21.根據權利要求16-20中任一項的抑制起泡的方法，其中所述化合物為權利要求2中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，並且向100mg份所述化合物中加入了0.5-20mg份鹼性試劑。
22.一種抑制根據權利要求2的醫藥製劑中式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物產生分解產物的方法，該方法包括向製劑加入糖。
全文摘要
本發明涉及一種抑制製備溶液或懸浮液時可能出現的起泡的方法。具體地說，本發明涉及使溶液或懸浮液製備時可能造成不利影響的起泡得到抑制的醫藥製劑、食品等。
文檔編號A61K47/26GK1555265SQ0281800
公開日2004年12月15日 申請日期2002年7月16日 優先權日2001年7月17日
發明者都保啟, 昭, 田井秀昭, 一, 藤金和一 申請人:鹽野義製藥株式會社