Hsp90家族蛋白質阻斷劑的製作方法

2023-07-12 13:27:46 4

專利名稱：Hsp90家族蛋白質阻斷劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽為有效成分的熱休克蛋白質90(Hsp90)家族蛋白質阻斷劑。
背景技術：
苯甲醯化合物中，作為在結構中含有苯甲酮的化合物，已知有例如具有抗腫瘤活性的化合物A(國際公開第01/81288號)、稱為HMP-M4的化合物B[(J.Antibiotics)，2002年，第55卷，p.61-70]、化合物C[(J.Am.Chem.Soc.)，1971年，第93卷，p.6708-6709]、具有嗜酸性細胞功能阻礙活性的化合物D[特開平8-92082號公報；(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，1999年，第9卷，p.1945-1948]、化合物E[(Tetrahedron Lett.)，2002年，第43卷，p.291-293]，化合物F[(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1)，1989年，p.441-448]等。還有，已知結構中含有苯甲酮的化合物及其合成法[例如特開2001-39968號公報；美國專利第6125007號說明書；(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1)，1977年，p.2502-2512；(J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1)，1974年，p.1417-1421；(J.Chem.Soc.(C))]，1971年，p.3899-3902；(Tetrahedron Lett.)，1981年，第22卷，p.267-270]。

另外，作為結合在熱休克蛋白質90(Hsp90)家族蛋白質上的化合物，已知有格爾德黴素(Geldanamycin)、Herbimycin等的苯醌安莎黴素(Ansamycin)系抗生素以及根赤殼菌素(Radicicol)[(CellStress Chaperones)，1998年，第3卷，p.100-108；(J.Med.Chem.)，1999年，第42卷，p.260-266]。有報導這些化合物每一個通過結合Hsp90家族蛋白質，阻礙Hsp90家族蛋白質的機能，顯示出抗腫瘤活性等藥理活性。因此，與Hsp90家族蛋白質結合的化合物被認為作為與Hsp90家族蛋白質或Hsp90家族蛋白質結合的蛋白質(Hsp90 clientprotein)有關的疾患的治療藥是有用的。
作為Hsp90家族蛋白質，已知有Hsp90α蛋白質、Hsp90β蛋白質、grp94、hsp75/TRAP1等[(Pharmacology Therapeutics)，1998年，第79卷，p.129-168；(Molecular Endocrinology)，1999年，第13卷，p.1435-1448等]。

發明內容
本發明的目的是提供一種含有例如苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽為有效成分的Hsp90家族蛋白質阻斷劑等。
本發明涉及以下的(1)～(31)。
(1)含有以通式(I)表示的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽為有效成分的熱休克蛋白質90(Hsp90)家族蛋白質阻斷劑， 。
(2)含有以通式(I)表示的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，
(式中，n，R1，R2，R3，R4，R5以及R6各自與前述同義)。
(3)上述(1)或(2)記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中R1是氫原子、羥基、氰基、羧基、硝基、滷素、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級炔基、取代或非取代的低級烷氧基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的低級烷氧基羰基、取代或非取代的低級烷醯氧基、取代或非取代的雜環烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳基磺醯基、CONR7R8(式中，R7以及R8各自與前述同義)或NR9R10(式中，R9以及R10各自與前述同義)。
(4)上述(1)或(2)記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中，R1是取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級炔基、取代或非取代的低級烷氧基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的低級烷氧基羰基、取代或非取代的雜環烷基、取代或非取代的芳基、CONR7R8(式中、R7以及R8各自與前述同義)或NR9R10(式中、R9以及R10各自與前述同義)。
(5)上述(1)或(2)記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中，R1是CONR7R8(式中，R7以及R8各自與前述同義)。
(6)上述(1)～(5)的任一項記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中，R2是取代或非取代的芳基或取代或非取代的芳香族雜環基。
(7)上述(1)～(6)的任一項記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中，R4是氫原子、羥基或滷素。
(8)上述(1)～(7)的任一項記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中，R3以及R5為相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級鏈烯基、取代或非取代的低級烷醯基或取代或非取代的芳醯基。
(9)上述(1)～(6)的任一項記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中，R3、R4以及R5是氫原子。
(10)上述(1)～(9)的任一項記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中，R6是氫原子、低級烷基、滷素或芳基。
(11)通式(IA)表示的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽， [式中，nA表示1～5的整數，R1A表示取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級烷氧基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的低級烷氧基羰基、取代或非取代的雜環烷基、取代或非取代的芳基、CONR7R8(式中，R7以及R8各自與前述同義)或NR9R10(式中，R9以及R10各自與前述同義)，R2A表示取代或非取代的芳基或取代或非取代的芳香族雜環基，R3A以及R5A為相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級鏈烯基、取代或非取代的低級烷醯基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳烷基或取代或非取代的芳醯基，R4A表示氫原子、羥基或滷素，R6A表示氫原子、滷素、氰基、硝基、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級鏈烯基、取代或非取代的低級炔基、取代或非取代的低級烷氧基、取代或非取代的環烷基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、羧基、取代或非取代的低級烷氧基羰基、取代或非取代的低級烷醯基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜環基、取代或非取代的芳烷基或取代或非取代的雜環烷基，但是，(i)R3A以及R5A是甲基，R4A以及R6A是氫原子，且-(CH2)nAR1A是(a)甲氧基羰基甲基時，
R2A不是從2，4，6-三甲氧基-5-甲氧基羰基-3-硝基苯基、3-氰基-2，4，6-三甲氧基苯基、5-氰基-2-乙氧基-4，6-二甲氧基-3-硝基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基以及2-氯-4，6-二甲氧基-5-甲氧基羰基-3-硝基苯基中選出的基團，(b)乙氧基羰基甲基時，R2A不是2，4，6-三甲氧基-3-甲氧基羰基苯基，(c)N，N-二甲基氨基甲基時，R2A不是苯基，(ii)R3A，R4A，R5A以及R6A是氫原子，且-(CH2)nAR1A是，(a)2-(乙醯氧基甲基)庚基、3-氧代戊基或戊基時，R2A不是6-羥基-4-甲氧基-3-甲氧基羰基-2-戊基苯基，(b)3-氧代戊基時，R2A不是從3-苄氧基羰基-6-羥基-4-甲氧基-2-戊基苯基以及3-羧基-6-羥基-4-甲氧基-2-戊基苯基選出來的基團，(c)正丙基時，R2A不是2，4-二羥基-6-[(4-羥基-2-氧代吡喃-6-基)甲基]苯基，(iii)R3A以及R4A是氫原子，R5A是甲基，R6A是甲氧基羰基，且-(CH2)nAR1A是戊基時，R2A不是選自6-[2-(乙醯氧基甲基)庚基]-2，4-二羥基苯基，2，4-二羥基-6-戊基苯基以及2，4-二羥基-6-(3-氧代戊基)苯基中的基團，(iv)R3A以及R5A是苄基，R4A以及R6A是氫原子，且-(CH2)nAR1A是3-氧代戊基時，R2A不是選自6-苄基氧-4-甲氧基-3-甲氧基羰基-2-戊基苯基以及6-苄基氧-3-苄基氧羰基-4-甲氧基-2-戊基苯基的基團，(v)R3A是苄基，R4A是氫原子，R5A是甲基，-(CH2)nAR1A是戊基，且R6A是甲氧基羰基或苄基氧羰基時，R2A不是2，4-二(苄基氧)-6-(3-氧代戊基)苯基，
(vi)R3A以及R4A是氫原子，R5A是甲基，-(CH2)nAR1A是戊基，且R6A是羧基或苄基氧羰基時，R2A不是2，4-二羥基-6-(3-氧代戊基)苯基，(vii)R3A，R4A以及R6A是氫原子，R5A是正丙基，且-(CH2)nAR1A是5-(1，1-二甲基丙基)-4-(2-氫苯並三唑-2-基)-2-羥基苯基甲基時，R2A不是苯基]。
(12)上述(11)記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽，其中R2A是取代或非取代的芳香族雜環基、用1～3個取代基取代的芳基或芳基。
(13)上述(11)或(12)記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽，其中，R3A以及R5A為相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級烷醯基、取代或非取代的芳醯基或取代或非取代的低級鏈烯基。
(14)上述(11)或(12)記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽，其中，R3A、R4A以及R5A是氫原子。
(15)上述(11)～(14)的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽，其中，R1A是CONR7R8(式中，R7以及R8各自與前述同義)。
(16)上述(11)～(15)的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽，其中，R6A表示氫原子、低級烷基、滷素或芳基。
(17)含有上述(11)～(16)的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽作為有效成分的醫藥。
(18)含有上述(11)～(16)的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽作為有效成分的醫藥。
(19)含有上述(11)～(16)的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽作為有效成分的Hsp90家族蛋白質阻斷劑。
(20)含有上述(11)～(16)的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽作為有效成分的Hsp90家族蛋白質阻斷劑。
(21)與Hsp90家族蛋白質或Hsp90家族蛋白質結合的蛋白質(Hsp90 client protein)有關的疾患的治療劑，所述的Hsp90家族蛋白質含有上述(11)～(16)的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽作為有效成分。
(22)與Hsp90家族蛋白質或Hsp90家族蛋白質結合的蛋白質(Hsp90 client protein)有關的疾患的治療劑，所述的Hsp90家族蛋白質含有上述(11)～(16)的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分。
(23)含有上述(11)～(16)的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽作為有效成分的抗腫瘤劑。
(24)含有上述(11)～(16)的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的抗腫瘤劑。
(25)阻礙熱休克蛋白質90(Hsp90)家族蛋白質的方法，其特徵在於給與有效量的通式(I)表示的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽， (式中，n，R1，R2，R3，R4，R5以及R6各自與前述同義)。
(26)與Hsp90家族蛋白質或Hsp90家族蛋白質結合的蛋白質(Hsp90 client protein)有關的疾患的治療方法，其特徵在於給與有效量的上述(11)～(16)的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽。
(27)惡性腫瘤的治療方法，其特徵在於，給與有效量的上述(11)～(16)的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽。
(28)通式(I)表示的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽在製造熱休克蛋白質90(Hsp90)家族蛋白質阻斷劑中的使用，
(式中，n，R1，R2，R3，R4，R5以及R6各自與前述同義)。
(29)上述(11)～(16)的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽在製造Hsp90家族蛋白質阻斷劑中的使用。
(30)上述(11)～(16)的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽在製造與Hsp90家族蛋白質或Hsp90家族蛋白質結合的蛋白質(Hsp90 client protein)有關的疾患的治療劑中的使用。
(31)上述(11)～(16)的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽在用於製造抗腫瘤劑中的使用。
在通式(I)或(IA)的各基團的定義中，作為低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基以及二低級烷基氨基的低級烷基部分，可舉出例如直鏈或支鏈的碳原子數1～8的烷基，具體地可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。二低級烷基氨基中的2個低級烷基部分可以相同，也可以不同。
作為低級鏈烯基，可舉出例如直鏈或支鏈的碳原子數2～8的鏈烯基，具體地可舉出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基等。
作為低級炔基，可舉出例如直鏈或支鏈的碳原子數2～8的炔基，具體地可舉出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。
作為低級烷醯基以及低級烷醯氧基的低級烷醯基部分，可舉出例如直鏈或支鏈的碳原子數1～7的烷醯基，具體地可舉出甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基、己醯基、庚醯基等。
作為環烷基，可舉出例如碳原子數3～8的環烷基，具體地可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
作為芳基、芳基磺醯基、芳基氧基以及芳醯基的芳基部分，可舉出例如碳原子數6～14的單環、二環或三環的芳基，具體地可舉出苯基、茚基、萘基、蒽基等。
作為芳烷基，可舉出碳原子數7～15的芳烷基，具體地可舉出苄基、苯乙基、二苯甲基、萘甲基等。
作為芳香族雜環基，可舉出含有選自氮原子、氧原子以及硫原子中至少1個原子的5元或6元的單環芳香族雜環基，3～8元的環稠合的二環或三環的含有選自氮原子、氧原子以及硫原子中的至少1個原子的稠環芳香族雜環基等，具體地可舉出吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並噻唑、苯並噁唑基、嘌呤基、苯並二氧戊烷基等。
作為雜環基以及雜環烷基的雜環基部分，可舉出除了前述芳香族雜環基的定義中舉出來的基團，例如含有脂環雜環基。作為脂環雜環基，可舉出例如含有選自氮原子、氧原子以及硫原子中至少1個原子的5元或6元的單環脂環雜環基，3～8元的環稠合的二環或三環性且含有選自氮原子、氧原子以及硫原子中的至少1個原子的稠環脂肪環雜環基等，具體地可舉出吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪基、嗎啉代、嗎啉基、硫代嗎啉代、硫代嗎啉基、高哌啶子基、高哌嗪基、四氫吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫苯並呋喃基、氧代哌嗪基、2-氧代吡咯烷基等。
作為與鄰接的氮原子一起形成的雜環基，可舉出例如含有至少1個氮原子的5元或者6元的單環芳香族雜環基(該單環性雜環基也可以含有其他的氮原子、氧原子或者硫原子)、3-8元的環稠合的2環或3環的含有至少1個氮原子的稠環芳香族雜環基(該稠環芳香族雜環基也可以含有其他的氮原子、氧原子、硫原子)等，具體可舉出吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、高哌啶子基、高哌嗪基、四氫吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、氧代哌嗪基、2-氧代吡咯烷基等。
雜環烷基的亞烷基部分與從前述低級烷基的定義中除去一個氫原子的基團同義。
滷素是指氟、氯、溴、碘各原子。
作為取代低級烷基、取代低級烷氧基、取代低級烷氧基羰基、取代低級鏈烯基以及取代低級炔基中的取代基(A)，相同或不同，可舉出例如取代數1～3的羥基、氧代、氰基、硝基、羧基、氨基、滷素、取代或非取代的低級烷氧基、環烷基、低級烷醯基、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基等。取代基的取代位置沒有特別限定。在取代基(A)的例示中舉出的滷素、低級烷氧基、環烷基、低級烷醯基、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基以及二低級烷基氨基各自與前述同義。作為在取代基(A)的例示中舉出的取代低級烷氧基中的取代基，相同或不同，可舉出例如取代數1～3的羥基、滷素等，該滷素與前述同義。
作為取代低級烷醯基、取代低級烷醯氧基、取代環烷基、取代芳基、取代芳基磺醯基、取代芳氧基、取代芳烷基、取代芳醯基、取代雜環烷基、取代雜環基、取代芳香族雜環基以及與鄰接的氮原子一起形成的取代雜環基中的取代基(B)，相同或不同，可舉出例如取代數1～3的羥基、滷素、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級烷氧基、芳烷基氧基、低級烷基磺醯基、低級烷基硫基、環烷基、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、低級烷醯基、雜環基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜環烷基氧基、取代或非取代的雜環羰基烷基氧基等。取代基的取代位置沒有特別的限定。取代基(B)的例示中舉出的滷素、低級烷基、低級烷氧基、環烷基、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、低級烷醯基、雜環基以及芳基各自與前述同義，低級烷基磺醯基以及低級烷基硫基的低級烷基部分與前述低級烷基同義，芳烷基氧基的芳烷基部分與前述芳烷基同義，雜環烷基氧基以及雜環羰基烷基氧基的雜環基部分以及亞烷基各自與前述雜環基以及從前述低級烷基的定義中除去一個氫原子的基團同義。作為取代基(B)的例示中舉出的取代低級烷基、取代低級烷氧基以及取代芳基中的取代基，相同或不同，可舉出例如取代數1～3的羥基、滷素、低級烷氧基、氰基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基等，該滷素、低級烷氧基、低級烷基氨基以及二低級烷基氨基各自與前述同義。作為取代基(B)的例示中舉出的取代雜環烷基氧基以及取代雜環羰基烷基氧基的取代基，相同或不同，可舉出例如取代數1～3的羥基、滷素、低級烷基、低級烷氧基、雜環基等，這裡所示的滷素、低級烷基、低級烷氧基以及雜環基各自與前述同義。
以下，將通式(I)所示的化合物稱為化合物(I)。對於其他式編號的化合物也同樣。
作為化合物(I)的藥物前體(prodrug)，可舉出根據血液中的水解等各種各樣的機理等在體內變換，生成本發明的化合物(I)的化合物，可以根據從業者熟知的技術[例如，J.Med.Chem.，1997年，第40卷，p.2011-2016；Drug Dev.Res.，1995年，第34卷，p.220-230；Advances in Drug Res.，1984年，第13卷，p.224-331；Bundgaard著，Design of Prodrugs，1985年，Elsevier Press等]特定。
具體地，化合物(I)在其構造中有羧基時，作為化合物(I)的藥物前體，可舉出對該羧基的氫原子用從低級烷基、低級烷醯氧基烷基(例如，低級烷醯氧基甲基、1-(低級烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-(低級烷醯氧基)乙基等)、低級烷氧基羰基氧基烷基(例如、低級烷氧基羰基氧基甲基、1-(低級烷氧基羰基氧基)乙基、1-甲基-1-(低級烷氧基羰基氧基)乙基等)、N-(低級烷氧基羰基)氨基烷基(例如、N-(低級烷氧基羰基)氨基甲基、1-[N-(低級烷氧基羰基)氨基]乙基等)、3-酞酮基、4-巴豆內酯基(クロトノラクトニル)、γ-丁內酯-4-基、二低級烷基氨基烷基、氨基甲醯基烷基、二低級烷基氨基甲醯基烷基、哌啶子基烷基、吡咯烷基、嗎啉代烷基等中選出的基團取代的化合物等。
另外，化合物(I)在其構造中具有醇性的羥基時，作為化合物(I)的藥物前體，可舉出該羥基的氫原子用從低級烷醯氧基烷基、1-(低級烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-(低級烷醯氧基)乙基、低級烷氧基羰基氧基烷基、N-低級烷氧基羰基氨基烷基、スクシノ(succino)基、低級烷醯基、α-氨基低級烷醯基等中選出來的基團取代的化合物等。
另外，化合物(I)其構造中含有氨基時，作為化合物(I)的藥物前體，可舉出該氨基的1個或2個氫原子用從低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基甲醯基、二低級烷基氨基甲醯基等中選出來的基團取代的化合物等。
這裡所示的低級烷基、低級烷氧基羰基氧基烷基、低級烷氧基羰基氧基甲基、1-(低級烷氧基羰基氧基)乙基、1-甲基-1-(低級烷氧基羰基氧基)乙基、N-(低級烷氧基羰基)氨基烷基、N-(低級烷氧基羰基)氨基甲基、1-[N-(低級烷氧基羰基)氨基]乙基、二低級烷基氨基烷基、二低級烷基氨基甲醯基烷基、低級烷氧基羰基氧基甲基、N-低級烷氧基羰基氨基甲基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基甲醯基以及二低級烷基氨基甲醯基的低級烷基部分與前述低級烷基同義，二低級烷基氨基烷基、二低級烷基氨基甲醯基烷基以及二低級烷基氨基甲醯基中的2個低級烷基部分可以相同也可以不同。
另外，這裡所示的低級烷醯氧基烷基、低級烷醯氧基甲基、1-(低級烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-(低級烷醯氧基)乙基、低級烷醯基以及α-氨基低級烷醯基的低級烷醯基部分與前述低級烷醯基同義。
此外，這裡所示的低級烷醯氧基烷基、低級烷氧基羰基氧基烷基、N-(低級烷氧基羰基)氨基烷基、二低級烷基氨基烷基、氨基甲醯基烷基、二低級烷基氨基甲醯基烷基、哌啶子基烷基、吡咯烷基以及嗎啉代烷基的亞烷基部分與從前述低級烷基的定義中除去1個氫原子的基團同義。
這些化合物(I)的藥物前體的調製可以用化合物(I)採用例如Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，T.W.Greene著，John Wiley Sons Inc.(1999年)等記載的方法或以這些方法為基準的方法進行。
化合物(I)或其藥物前體的藥理學上允許的鹽，包括例如藥理學上許容的酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。
作為化合物(I)或其藥物前體的藥理學上許容的酸加成鹽，可舉出例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等的無機酸鹽，乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽等有機酸鹽；作為藥理學上容許的金屬鹽，可舉出例如鈉鹽、鉀鹽等的鹼金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等的鹼土金屬鹽，鋁鹽、鋅鹽等；作為藥理學上容許的銨鹽，可舉出例如銨、四甲基銨等的鹽；作為藥理學上容許的有機胺加成鹽，可舉出例如嗎啉、哌啶等的加成鹽；作為藥理學上容許的胺基酸加成鹽，可舉出例如甘氨酸、苯基丙氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、穀氨酸等的加成鹽。
所謂的「Hsp90家族蛋白質阻害」是指阻害與Hsp90家族蛋白質和Hsp90家族蛋白質結合的蛋白質(Hsp90 client protein)結合的意思。
作為Hsp90家族蛋白質，可舉出例如Hsp90α蛋白質、Hsp90β蛋白質、grp94、hsp75/TRAP1等。
Hsp90家族蛋白質結合的蛋白質只要是Hsp90家族蛋白質的結合蛋白質，任一種都可以，可舉出例如EGFR、Erb-B2、Bcr-Abl、src、raf-1、AKT、Flt-3、PLK、Weel、FAK、cMET、hTERT、HIF1-α、變異p 53、雌激素受體、雄激素受體等[(Expert Opinion on BiologicalTherapy)，2002年，第2卷，p.3-24]。
以下，對化合物(I)的製造法進行說明。
另外，以下所示的製造法中，定義的基團在反應條件下變化，或雖然實施方法但不適合的場合，採用有機合成化學中常用的方法，例如賦予官能基的保護，脫保護等[例如，Protective Groups inOrganic Synthesis，第三版，T.W.Greene著，John Wiley SonsInc.1999年等]的手段可以容易地實施製造。另外，根據需要，也可改變取代基導入等反應工序的順序。
化合物(I)可以通過例如以下所示的製造法1～製造法4等獲得。
製造法1化合物(I)可以通過例如以下的工序製造。
(式中，R1～R6以及n各自與前述同義，X表示羥基或滷素，該滷素與前述同義)(工序1)化合物(I)可以通過使化合物(IIa)和1～10當量的化合物(III)在酸存在下、在惰性溶劑中反應得到。
作為酸，可舉出例如醋酸、三氟醋酸等有機酸，三氯化鋁，四氯化鈦等路易斯酸等，相對於化合物(IIa)，優選使用1～50當量的酸。
作為惰性溶劑，可舉出例如二氯甲烷、氯仿等，可以使用醋酸、三氟醋酸等作為溶劑。
反應通常在從-50℃到所用溶劑的沸點之間的溫度，進行5分鐘～24小時。另外，也可通過添加1～10當量的醋酸酐、三氟醋酸酐等促造反應。
另外，原料化合物(IIa)可以根據已知的方法[例如，Comprehensive Organic Transformations，第二版，R.C.Larock著，John Wiley Sons Inc.1999年等]或以它們為準的方法得到。
原料化合物(III)作為市售品，或根據已知的方法[例如，Comprehensive Organic Transformations，第二版，R.C.Larock著，John Wiley Sons Inc.(1999年)等]或以它們為準的方法得到。
另外，通過採用以後述的製造法6為準的方法，也可從化合物(IIa)中R6為氫原子的化合物(IIa-i)製備化合物(IIa)中R6為R6a(式中，R6a表示R6的定義中，取代或非取代的低級烷醯基、取代或非取代的低級鏈烯基、取代或非取代的低級炔基、取代或非取代的芳基或取代或非取代的芳香族雜環基)的化合物(IIa-ii)。
另外，採用以上述工序1為準的方法，從化合物(IIa)中R6為氫原子化合物(IIa-i)，得到化合物(IIa)中R6是乙醯基的化合物(IIa-iii)，將化合物(IIa-iii)在例如三氟醋酸中，例如三乙基矽烷等中處理，也可得到化合物(IIa)中R6為乙基的化合物(IIa-iv)。
製造法2化合物(I)也可通過例如以下的工序製造。
(式中，R1～R6以及n各自與前述同義，Y為滷素，該滷素與前述同義)(工序2-1)化合物(V)可以通過將化合物(IIb)在惰性溶劑中，用1～5當量的例如正丁基鋰等的強鹼基處理後，與化合物(IV)反應得到。
作為惰性溶劑，可舉出例如二乙基醚、四氫呋喃等。
反應通常在-78～30℃之間的溫度，進行5分鐘～24小時。
另外，原料化合物(IIb)可作為市售品，或根據已知的方法[例如，Comprehensive Organic Transformations，第二版，R.C.Larock著，John Wiley Sons Inc.(1999年)等]或以它們為準的方法得到，例如以下的工序製造。
(式中，R1，R3～R6，n以及Y各自與前述同義)化合物(IIb)可以採用將化合物(IIa)在惰性溶劑中，用1～2當量的例如N-溴琥珀亞醯亞胺，N-氯琥珀醯亞胺，與氯、溴、碘等對應的滷化劑處理得到。
作為惰性溶劑，可舉出例如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺等。
反應通常在0～50℃之間的溫度，進行5分鐘～24小時。
(工序2-2)化合物(I)可通過將化合物(V)在惰性溶劑中，用1～10當量的氧化劑處理得到。作為氧化劑，可舉出例如鉻酸、二氧化錳、二鉻酸吡啶鎓(PDC；pyridinium dichromate)、IBX；1-hydroxy-1，2-benziodoxol-3(1H)-one 1-oxide等。另外，該反應也可在分子篩存在下進行。
作為惰性溶劑，可舉出二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、二甲亞碸等。
反應通常在從0℃到所用的溶劑的沸點之間的溫度，進行5分鐘～24小時。
製造法3化合物(I)中R1為CONR7R8的化合物(Ia)也可通過以下的方法製造。
(式中，R2～R8以及n各自與前述同義)(工序3)化合物(Ia)可以通過化合物(VI)與化合物(VII)的稠合反應製造。
例如，也可以通過將化合物(VI)在溶劑中，例如在1-羥基苯並三唑、N-羥基琥珀醯亞胺等活化劑以及稠合劑存在下，與化合物(VII)反應得到化合物(Ia)。另外，也可根據需要添加1～20當量的鹼進行反應。通常，對於化合物(VI)，使用稠合劑、活化劑以及化合物(VII)1～20當量，反應在從-20℃到所用到的溶劑的沸點之間的溫度，進行1分鐘～24小時。
作為溶劑，可舉出例如二氯甲烷、氯仿等滷化烴類、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丁酯等酯類，乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚類，苯、甲苯等芳香族烴類，乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基哌嗪酮、這些的混合溶劑等。
作為稠合劑，可舉出例如二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽、聚合物結合-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、三苯基膦氧化物·三氟甲烷磺酸無水物等。
作為鹼，可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等烷胺類，吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等吡啶類，碳酸鉀、碳酸氫鈉等鹼金屬碳酸鹽，氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物等。
另外，將化合物(VI)預先用活化劑處理後用於反應，或根據常法，將化合物(VI)的羧基變成氯化醯基、溴化醯基、p-硝基苯氧羰基、五氟苯氧羰基、五氟硫代苯氧羰基等反應性高的基團後也可以用於反應。
另外，原料化合物(VI)可以根據製造法1、製造法2、已知的方法[例如，「J.Am.Chem.Soc.，1971年，第93卷，p.6708-6709等」或以這些方法為準的方法得到，原料化合物(VII)可以作為市售品、或已知的方法[例如，Comprehensive Organic Transformations，第二版，R.C.Larock著，John Wiley and Sons Inc.(1999年)等]或以這些方法為準的方法得到。
製造法4R3以及R5為氫原子的化合物(Ic)可以從R3是R3a(式中，R3a與在前述R3的定義中除去氫原子的基團同義)，R5是R5a(式中，R5a與前述R5的定義中除去氫原子的基團同義)的化合物(Ib)，採用以下的工序製造。
(式中，R1，R2，R3a，R4，R5a，R6以及n各自與前述同義)(工序4)化合物(Ic)可以通過將化合物(Ib)在例如二氯甲烷等惰性溶劑中，用例如三溴化硼，三氯化硼，三氟化硼，三氯化鋁，四鹽化鈦或其絡合物等路易斯酸處理得到。通常，相對於化合物(Ib)，使用路易斯酸1～20當量，反應在從-78℃到所用溶劑的沸點之間的溫度，進行1分鐘～24小時。
另外，化合物(Ib)中R3a以及R5a是從烯丙基化合物(Ib-i)，將化合物(Ib-i)在惰性溶劑中，用例如二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物等的鈀絡合物與甲酸銨等的甲酸鹽，例如三丁基錫氫化物等典型金屬氫化物，例如嗎啉等仲胺，例如雙甲酮等活性亞甲基化合物等的親核劑處理也可得到化合物(Ic)。
作為惰性溶劑，可舉出四氫呋喃、醋酸、1，4-二噁烷等。
這些反應通常在從室溫到所使用的溶劑沸點之間的溫度，進行1分鐘～24小時。
另外，將合物(Ib-i)在例如醋酸，甲酸等有機酸中或其與四氫呋喃的混合溶劑中，用如三苯基膦等配位基存在下或非存在下，用例如醋酸鈀(II)處理，或用如四三苯基膦鈀(II)等的鈀絡合物，二酸化硒等處理，也可得到化合物(Ic)。
這些反應通常在從室溫到所使用的溶劑沸點之間的溫度，進行1分鐘～24小時。
另外，化合物(Ib)中，從R3a以及R5a是甲氧基甲基的化合物(Ib-ii)，將化合物(Ib-ii)在溶劑中，用例如鹽酸，醋酸等酸處理，也可得到化合物(Ic)。
作為溶劑，可舉出例如水、甲醇、異丙醇等質子性溶劑，其與1，4-二噁烷等惰性溶劑的混合溶劑等。
這些反應通常在從0℃到所使用的溶劑沸點之間的溫度，進行5分鐘～24小時。
另外，在化合物(Ib)的R3a與R5a不同的場合，通過適當組合上述方法也可得到目的化合物(Ic)，化合物(I)中，R3與R5的任意一方為氫原子的化合物(Id)可以通過從化合物(Ib)在上述方法中調整例如試藥的當量數，反應溫度等得到。
另外，原料化合物(Ib)可以根據製造法1、製造法2或已知方法[例如，Comprehensive Organic Transformations，第二版，R.C.Larock著，John Wiley Sons Inc.(1999年)等]或以這些方法為準的方法得到。
製造法5作為在製造法1或2中的原料使用的化合物(IIa)中，R1為取代或非取代的低級烷氧基的化合物(IIa-v)也可通過以下的方法製造。
(式中，R3～R6以及n各自與前述同義，Yd與前述Y同義，R為取代或非取代的低級烷基，R1d為取代或非取代的低級烷氧基，該低級烷基以及低級烷氧基各自與前述同義，該取代低級烷基以及取代低級烷氧基中的取代基與前述取代低級烷基中的取代基同義)(工序5-1)化合物(IX)可通過將化合物(VIII)在惰性溶劑中，用1～5當量的例如氫化異丁基鋁、氫化鋰鋁等還原劑處理得到。
作為惰性溶劑，可舉出四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷等。
反應通常在從-78℃到所使用的溶劑沸點之間的溫度，進行5分鐘～24小時。
另外，原料化合物(VIII)可通過製造法1、製造法2或、已知的方法[例如，Comprehensive Organic Transformations，第二版，R.C.Larock著，John Wiley Sons Inc.(1999年)等]或以這些方法為準的方法得到。
(工序5-2)化合物(IIA-V)可以通過將化合物(IX)在惰性溶劑中，用1～5當量的例如氫化鈉等處理後，使其與1～5當量的化合物(X)反應得到。
作為惰性溶劑，可舉出四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲醯胺等。
反應通常在從0℃到所使用的溶劑沸點間的溫度，進行5分鐘～24小時。
製造法6化合物(I)中，R6為滷素的化合物(If)或R6為R6a(式中，R6a與前述同義)的化合物(Ig)也可根據以下的方法製造。
(式中，R1～R5，R6a以及n各自與前述同義，Yf與前述Y同義，R7a為低級烷基，該低級烷基與前述同義)(工序6-1)化合物(If)可以通過將化合物(Ie)在惰性溶劑中，用1～2當量的例如N-溴琥珀醯亞胺、N-氯琥珀醯亞胺、氯、溴、碘等對應的滷化劑處理得到。
作為惰性溶劑，可舉出二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺等。
反應通常在0～50℃之間的溫度，進行5分鐘～24小時。
另外，原料化合物(Ie)可以根據製造法1～4或已知的方法[例如，Comprehensive Organic Transformations，第二版，R.C.Larock著，John Wiley Sons Inc.(1999年)等]或以這些方法為準的方法得到。
(工序6-2)化合物(Ig)可以通過將化合物(If)在惰性溶劑中，在0.01～1當量的例如二(三-o-甲苯基膦)鈀(II)二氯化物、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物等的存在下，與1～5當量的化合物(XI)反應，根據必要用例如鹽酸等酸處理得到。
作為惰性溶劑，可舉出1，2-二甲氧基甲烷，四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，甲苯，它們的混合溶劑等。
反應通常在從50℃到所使用的溶劑沸點之間的溫度，進行5分鐘～24小時。
另外，原料化合物(XI)可作為市售品、或根據已知的方法[例如，Comprehensive Organic Transformations，第二版，R.C.Larock著，John Wiley Sons Inc.(1999年)等]或以這些為準的方法得到。
另外，化合物(I)除了採用上述的製造法以外，也可通過例如國際公開第01/81288號；特開平8-92082號公報；特開2001-39968號公報；美國專利第6125007號說明書；J.Antibiotics，2002年，第55卷，p.61-70；J.Am.Chem.Soc.，1971年，第93卷，p.6708-6709；Bioorg. Med.Chem.Lett.，1999年，第9卷，p.1945-1948；TetrahedronLett.，2002年，第43卷，p.291-293；J.Chem.Soc.，Perkin Trans1，1989年，p.441-448；J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，1977年，p.2502-2512；J.Chem.Soc.(C)，1971年，p.3899-3902；J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，1974年，p.1417-1421；Tetrahedron Lett.，1981年，第22卷，p.267-270等記載的方法或以這些方法為準的方法得到。
進一步，化合物(I)，原料化合物以及中間體化合物中的各官能團的變換以及取代基中所含的官能團的變換可以根據已知的方法[例如，Comprehensive Organic Transformations，第二版，R.C.Larock著，John Wiley Sons Inc.(1999年)等]或以這些為準的方法得到。
通過適當組合上述的方法等進行實施，可以得到在期望的位置具有期望的官能團的化合物(I)。
在上述各製造法中的中間體以及目的化合物可以對其賦予適當組合有機合成化學中常用的分離提純法，例如過濾、提取、洗滌、乾燥、濃縮、重結晶、各種色譜法等進行分離、提純。另外，對於中間體，不特別進行提純，也可以用於下一步的反應。
化合物(I)中，也可存在幾何異構體、光學異構體等立體異構體，包括這些異構體，全部可能的異構體以及其混合物都可以用於本發明的Hsp90家族蛋白質阻斷劑中。
想獲得化合物(I)的鹽的場合，在可獲得化合物(I)的鹽時可以直接進行提純，在可以游離的形式得到化合物(I)時，將化合物(I)溶解或混懸於適當的溶劑中，加入酸或鹼也可形成鹽。
另外，化合物(I)以及其藥理學上允許的鹽也可以有以與水或各種溶劑的附加物的形式存在的情況，其附加物也可以使用於本發明的Hsp90家族蛋白質阻斷劑。
根據本發明得到的化合物(I)的具體例在第1表以及第2表中所示。
另外，表中的Ph表示苯基，R2a，R2b以及R2c中的基團的前面所記載的數字表示苯基上各自的取代位置。

第1表
第1表續
第1表續
第1表續
第1表續
第1表續
第1表續
第1表續
第1表續
第1表續
第1表續
第1表續
第2表 以下，對化合物(I)的藥理作用採用試驗例進行具體的說明。
試驗例1 Hsp90蛋白質結合活性試驗(1)將根據Cell，1997年，第89卷，p.239-250記載的方法所調製的人N末端重組Hsp90蛋白質(9-236胺基酸區域)用Tris緩衝生理食鹽水(TBS，pH 7.5)稀釋，使其為1μg/mL，以70μL/孔的量分注到グライナ一社制96孔ELISA Assay Plate上後，在4℃放置一夜，使其固相化。
2)除去上清，以350μL/孔的量分注含有1％牛血清白蛋白(BSA)的Tris緩衝化生理食鹽水，進行阻止(Blocking)。
(3)除去阻止液後，以500μL/孔的量加入含有0.05％Tween 20的Tris緩衝化生理食鹽水(TBST)，反覆進行3次洗滌固相的操作。
(4)將試驗化合物用TBST從最高濃度0.1mmol/L採用_10倍稀釋，在另外的容器中製作成8段稀釋的溶液。將該試驗化合物溶液以10μL/孔的量加入預先把TBST以90μL/孔量分注的Assay Plate上，在24℃放置1小時。這裡，作為分析的陽性對照使用二甲基亞碸終濃度為0.1μL/孔，作為陰性對照使用根赤殼菌素終濃度為0.29μmol/L，在與試驗化合物同一盤上布置的使用試驗化合物的場合進行同樣的操作。
(5)為使最終濃度為0.1μmol/L，加入式(G)表示的生物素化根赤殼菌素，進一步在24℃放置1小時，進行試驗化合物與固相化的Hsp90蛋白質結合的競爭反應。
(6)除去(5)的反應液後，反覆3次進行加入TBST 500μL/孔的量而洗滌固相的操作。
(7)用分析用緩衝液[Wallac Oy 社制]將銪標記鏈黴抗生素蛋白(steptoavidin)[Wallac Oy 社制]稀釋為最終濃度0.1μg/mL，以100μL/孔的量分注後，在室溫放置1小時，進行生物素-抗生素蛋白結合反應。
(8)除去(7)的反應液後，反覆5次進行加入TBST 500μL/孔的量而洗滌固相的操作。
(9)以100μL/孔的量加入螢光增強溶液[Wallac Oy社制]，在室溫進行5分鐘發色反應，用Match Label Counter[ARVO 1420，Wallac Oy社制]，在激發波長340nm、測定波長615nm下測定時間分解螢光。
將陽性對照下的時間分解螢光的測定值作為結合率100％，將陰性對照下的測定值作為結合率0％，由各自孔的測定值算出加入試驗化合物的孔的結合率。
由上述的方法，例如化合物1，2，4～14，17，21～25，30～46，50～68，70以及72～158在10μmol/L以下的濃度中，阻害與生物素化的根赤殼菌素的Hsp90蛋白質的結合為30％以上，顯示了具有對Hsp90蛋白質的結合活性。
如前述，作為與Hsp90家族蛋白質結合的化合物，已知有例如格爾德黴素(Geldanamycin)，Herbimycin等的苯醌安莎黴素系抗生素以及根赤殼菌素(Radicicol)[Cell Stress and Chaperones，1998年，第3卷，p.100-108；Journal and Medicinal Chemistry，1999年，第42卷，p.260-266]，有報告這些化合物均通過結合Hsp90家族蛋白質，阻害Hsp90家族蛋白質的機能顯示抗腫瘤活性等的藥理活性。進一步，格爾德黴素衍生物[17-AAG；Invest.New Drugs，1999年，第17號，p.361-373]以及根赤殼菌素衍生物[Cancer Research，1999年，第59號，p2931-2938；Blood，2000年，第96號，p 2284-2291；Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2001年，第48號，p435-445；WO96/33989；WO98/18780；WO99/55689；WO02/16369]報告了顯示抗腫瘤效果。
因此，認為化合物(I)作為與Hsp90家族蛋白質或結合Hsp90家族蛋白質的蛋白質(Hsp90 client protein)有關的疾患的治療劑(例如，抗腫瘤劑等)有用。
化合物(I)或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽，也可以直接單獨投與，優選作為通常各種的醫藥製劑提供。另外，這些醫藥製劑是用於動物以及人的製劑。
本發明的醫藥製劑作為活性成分可以含有單獨的化合物(I)或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽，或其與任意用於其他治療的有效成分的混合物。另外，這些醫藥製劑通過將活性成分與藥理學上許容的一種或一種以上的載體一起混合，採用製劑學的技術領域中熟知的任意方法製造。
作為給藥途徑，優選治療時最有效果的形式，可舉出口服或例如靜脈內等非口服。
作為給藥形態，可舉出片劑、注射劑等。
適於口服的例如片劑等，可以採用乳糖、甘露醇等賦形劑，澱粉等崩解劑，硬脂酸鎂等潤滑劑，羥基丙基纖維素等粘合劑，脂肪酸酯等表面活性劑，甘油等增塑劑等製造。
適於非口服給藥的製劑優選由含有與授受者的血液等張的活性化合物的滅菌水劑製成。例如，注射劑的場合使用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物構成的載體等調製注射用溶液。
另外，這些非口服製劑中也可以添加在口服製劑中所示例的從賦形劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、表面活性劑以及增塑劑，以及稀釋劑、防腐劑、香料類等中選擇的1種或1種以上的輔助成分。
化合物(I)或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽的給藥量以及給藥次數根據給藥形態、患者年齡、體重、應治療的症狀的性質或重症度等而異，通常口服的場合，成人每一人0.01mg～1g，優選0.05～50mg，一日一次至數次給藥。靜脈內給藥等的非口服場合，成人每一人0.001～500mg，優選0.01～100mg，一日一次至數次給藥。但是，對於這些給藥量以及給藥次數，根據前述的種種條件改變。
以下用實施例以及參考例說明本發明的實施方式。
具體實施例方式
實施例12，4-二羥基-6-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(化合物1)的合成(工序1)
將3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(40g，0.22mol)溶解於二氯甲烷(0.40L)，冷卻到4℃後，在得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.15L，0.86mol)以及氯甲基甲基醚(67mL，0.88mol)，在室溫攪拌24小時。在反應液中加入水(0.50L)，用氯仿(0.30L×2)提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝4/1～1/1)精製，得到3，5-二(甲氧基甲氧基)苯基乙酸甲酯(43g，72％)的無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)6.66-6.62(m，3H)，5.14(s，4H)，3.69(s，3H)，3.56(s，2H)，3.47(s，6H)APCI-MS(m/z)；269[M-H]-(工序2)將氫化鋰鋁(1.0g，26mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液冷卻到4℃，在得到的溶液中滴加實施例1的工序1獲得的3，5-二(甲氧基甲氧基)苯基乙酸甲酯(5.3g，20mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液，在4℃攪拌30分鐘。在反應液中加入無水硫酸鈉·10水合物，使反應停止，在室溫攪拌12小時。將得到的混懸液減壓下過濾後，減壓下濃縮濾液。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/9～1/1)精製，得到2-[3，5-二(甲氧基甲氧基)苯基]乙醇(4.6g，98％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)6.62(t，J＝2.2Hz，1H)，6.58(d，J＝2.2Hz，2H)，5.14(s，4H)，3.85(q，J＝6.4Hz，2H)，3.48(s，6H)，2.81(t，J＝6.4Hz，2H)，1.42(t，J＝6.4Hz，1H)(工序3)將實施例1的工序2獲得的2-[3，5-二(甲氧基甲氧基)苯基]乙醇(4.6g，19mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(40mL)，氮氣氣氛下，在得到的溶液中在4℃加入60％氫化鈉礦油分散物(0.30g，7.5mmol)，在4℃攪拌1小時。在反應混合物中滴下甲基碘(3.6mL，58mmol)，在4℃攪拌3小時。反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(30mL)以及水(0.2L)，用乙酸乙酯(0.20L)提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/9～1/2)精製，定量得到1，3-二(甲氧基甲氧基)-5-(2-甲氧基乙基)苯。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)6.61-6.59(m，3H)，5.14(s，4H)，3.59(t，J＝7.1Hz，2H)，3.48(s，6H)，3.36(s，3H)，2.83(t，J ＝7.1Hz，2H)FAB-MS(m/z)；225[M-OCH3]+(工序4)將實施例1的工序3獲得的1，3-二(甲氧基甲氧基)-5-(2-甲氧基乙基)苯(5.00g，19.5mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(40mL)，冷卻到4℃後，在得到的溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(3.47g，19.5mmol)，攪拌1小時。反應液中加入水(0.10L)，用己烷與乙酸乙酯的混合溶劑(己烷/乙酸乙酯＝1/1，0.30L)提取，將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/9～1/2)精製，得到3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-1-(2-甲氧基乙基)苯(5.7g，87％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)6.75(d，J＝2.7Hz，1H)，6.68(d，J＝2.7Hz，1H)，5.22(s，2H)，5.14(s，2H)，3.61(t，J＝7.1Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.47(s，3H)，3.37(s，3H)，3.03(t，J＝7.1Hz，2H)FAB-MS(m/z)335，337[M+H]+(工序5)將實施例1的工序4獲得的3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-1-(2-甲氧基乙基)苯(5.3g，16mmol)溶解於四氫呋喃(0.10L)，冷卻到-78℃後，在得到的溶液中加入1.6mol/L n-丁基鋰的己烷溶液(30mL，48mmol)，攪拌5分鐘。反應液中加入苯甲醛(6.4mL，62mmol)，攪拌1小時。在反應液加入飽和氯化銨水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(0.30L)提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/9～1/2)精製，得到[2，4-二(甲氧基甲氧基)-6-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基甲醇(3.0g，53％)。將[2，4-二(甲氧基甲氧基)-6-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基甲醇(3.0g，8.4mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入分子篩4_(7.9g)以及二鉻酸吡啶鎓(7.9g，21mmol)，在室溫下攪拌5小時。過濾反應混合物，減壓下濃縮濾液。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/9～1/2)精製，得到2，4-二(甲氧基甲氧基)-6-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(2.9g，96％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.85-7.39(m，5H)，6.74(d，J＝2.1Hz，1H)，6.69(d，J＝2.1Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.97(s，2H)，3.51(s，3H)，3.48(t，J＝7.1Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.19(s，3H)，2.71(t，J＝7.1Hz，2H)，APCI-MS(m/z)；359[M-H]-(工序6)將實施例1的工序5獲得的2，4-二(甲氧基甲氧基)-6-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(0.14g，0.38mmol)溶解於甲醇(3.0mL)，在得到的溶液中加入4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(3.0mL)，室溫下攪拌1小時。將反應液減壓下濃縮，將得到的殘渣用製備性薄層色譜法(甲醇/氯仿＝1/9)精製，定量獲得化合物1。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)9.91(s，1H)，7.66-7.42(m，5H)，6.36(s，2H)，5.60(br s，1H)，3.29(t，J＝6.8Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.51(t，J＝6.8Hz，2H)APCI-MS(m/z)；271[M-H]-實施例25-溴-2，4-二羥基-6-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(化合物2)的合成(工序1)將實施例1的工序5獲得的2，4-二(甲氧基甲氧基)-6-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(0.11g，0.24mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中，在得到的溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(47mg，0.26mmol)，在室溫下攪拌3小時。在反應液中加入水(50mL)，用己烷與乙酸乙酯的混合溶劑(己烷/乙酸乙酯＝1/1，50mL)提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用製備性薄層色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/2)精製，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(0.11g，96％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.84-7.41(m，5H)，6.94(s，1H)，5.28(s，2H)，4.98(s，2H)，3.56(s，3H)，3.48(t，J＝7.4Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.19(s，3H)，2.94(t，J＝7.4Hz，2H)FAB-MS(m/z)；407，409[M-OCH3]+(工序2)根據實施例1的工序6，採用甲醇(3.0mL)和4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(3.0mL)，從實施例2的工序1獲得的4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(0.11g，0.24mmol)中得到化合物2(71mg，85％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.26(s，1H)，7.72-7.40(m，5H)，6.61(s，1H)，6.05(s，1H)，3.31(t，J＝7.1Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.88(t，J＝7.1Hz，2H)APCI-MS(m/z)；349，351[M-H]-實施例32，4-二羥基-6-(2-甲氧基乙基)-5-苯基苯基＝苯基＝酮(化合物3)的合成(工序1)將實施例1的工序1得到的3，5-二(甲氧基甲氧基)苯基乙酸甲酯(43g，0.16mol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(0.68L)中，冷卻到4℃後，在得到的溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(28g，0.16mol)，升溫直到室溫的同時攪拌3小時。在反應液中加入水(0.50L)，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(己烷/乙酸乙酯＝1/2，0.40L×4)提取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/4～1/2)精製，定量地得到3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴苯基乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)6.81(d，J＝2.6Hz，1H)，6.69(d，J＝2.6Hz，1H)，5.22(s，2H)，5.14(s，2H)，3.78(s，2H)，3.71(s，3H)，3.51(s，3H)，3.47(s，3H)，APCI-MS(m/z)；349，351[M+H]+(工序2)將實施例3的工序1獲得的3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴苯基乙酸甲酯(15.0g，43.0mmol)溶解在1，2-二甲氧基甲烷(0.15L)和水(6.0mL)的混合溶劑中，在氬氣氛下，在得到的溶液中加入苯基硼酸(7.3g，60mmol)，二(三-o-甲苯基膦)鈀(II)二氯化物(0.68g，0.86mmol)以及碳酸銫(42g，0.13mol)，在加熱回流下攪拌16.5小時。將反應混合物冷卻到室溫後，在減壓下過濾，將濾液在減壓下濃縮。對得到的殘渣加入水(0.50L)用乙酸乙酯(0.40L×2)提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/4～1/3)精製，定量地得到3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-苯基苯基乙酸甲酯。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.38-7.17(m，5H)，6.83(d，J＝2.3Hz，1H)，6.72(d，J＝2.3Hz，1H)，5.19(s，2H)，5.00(s，2H)，3.57(s，3H)，3.54(s，3H)，3.51(s，2H)，3.28(s，3H)APCI-MS(m/z)；347[M+H]+(工序3)根據實施例1的工序2，從實施例3的工序2獲得的3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-苯基苯基乙酸甲酯(0.50g，1.4mmol)，使用氫化鋰鋁(0.10g，2.6mmol)和四氫呋喃(10mL)得到2-[3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-苯基苯基]乙醇(0.37g，81％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.18-7.40(m，5H)，6.78(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.99(s，2H)，3.61(t，J＝7.2Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.28(s，3H)，2.67(t，J ＝7.2Hz，2H)，FAB-MS(m/z)319[M+H]+(工序4)
將採用實施例3的工序3得到的2-[3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-苯基苯基]乙醇(1.2g，3.7mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(15mL)中，在氮氣氣氛下，在得到的溶液中加入60％氫化鈉礦油分散物(0.30g，7.5mmol)，在4℃下攪拌4分鐘。然後在反應混合物中滴加甲基碘(0.70mL，11mmol)，在4℃下攪拌1小時後，在升溫到室溫的同時再攪拌48小時。在反應混合物中加入水(10mL)和飽和氯化銨水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(0.10L)提取。將有機層用水(0.10L)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/9～1/2)精製，得到3，5-二(甲氧基甲氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基苯(1.1g，91％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.18-7.41(m，5H)，6.76(d，J＝2.5Hz，1H)，6.71(d，J＝2.5Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.98(s，2H)，3.51(s，3H)，3.38(t，J＝7.3Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.19(s，3H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)FAB-MS(m/z)；333[M+H]+(工序5)根據實施例1的工序4，從實施例3的工序4獲得的3，5-二(甲氧基甲氧基)-l-(2-甲氧基乙基)-2-苯基苯(1.1g，3.3mmol)中使用N-溴琥珀醯亞胺(0.59g，3.3mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(20mL)，得到1，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-3-(2-甲氧基乙基)-4-苯基苯(1.3g，96％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.40-7.34(m，3H)，7.19-7.15(m，2H)，6.94(s，1H)，5.27(s，2H)，4.97(s，2H)，3.56(s，3H)，3.38(dd，J＝7.6，8.6Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.16(s，3H)，2.66(dd，J＝7.6，8.6Hz，2H)FAB-MS(m/z)；411，413[M-H]-(工序6)根據實施例1的工序5，從實施例3的工序5獲得的1，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-3-(2-甲氧基乙基)-4-苯基苯(0.22g，0.54mmol)中使用1.6mol/L正丁基鋰的己烷溶液(1.0mL，1.6mmol)，苯甲醛(0.22mL，2.2mmol)以及四氫呋喃(9.0mL)，得到[4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-3-苯基苯基]苯基甲醇(0.12g，51％)。進一步，從[4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-3-苯基苯基]苯基甲醇(82mg，0.19mmol)中使用分子篩4_(0.20g)，二鉻酸吡啶鎓(0.20g，0.53mmol)以及二氯甲烷(2.0mL)，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-3-苯基苯基＝苯基＝酮(56.0mg，68％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.92-7.89(m，2H)，7.76-7.23(m，8H)，6.93(s，1H)，5.04(s，2H)，5.02(s，2H)，3.30(s，3H)，3.25(s，3H)，3.17(t，J＝7.4Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.59(t，J＝7.4Hz，2H)，APCI-MS(m/z)；437[M+H]+(工序7)根據實施例1的工序6，從實施例3的工序6獲得的4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-3-苯基苯基＝苯基＝酮(54mg，0.12mmol)中使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(3.0mL)以及甲醇(3.0mL)，得到化合物3(27mg，63％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)8.92(s，1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.55-7.26(m，8H)，6.56(s，1H)，5.03(s，1H)，3.05(t，J＝7.3Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.47(t，J＝7.3Hz，2H)FAB-MS(m/z)；349[M+H]+實施例45-乙醯基-2，4-二羥基-6-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(化合物4)的合成(工序1)將實施例1的工序5獲得的2，4-二(甲氧基甲氧基)-6-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(1.4g，3.8mmol)溶解在氯仿(30mL)中，冷卻到4℃後，在得到的溶液中加入碘(0.97g，3.8mmol)以及[二(三氟乙醯氧)碘]苯(1.6g，3.8mmol)一邊升溫到室溫，一邊攪拌4小時。在反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(50mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，使反應停止，分液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/4～1/2)精製，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-碘-2-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(1.6g，87％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.84-7.40(m，5H)，6.87(s，1H)，5.28(s，2H)，4.98(s，2H)，3.55(s，3H)，3.47(t，J＝7.5Hz，2H)，3.21(s，3H)，3.20(s，3H)，2.95(t，J＝7.5Hz，2H)APCI-MS(m/z)；487[M+H]+(工序2)氬氣氛下，將實施例4的工序1獲得的4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-碘-2-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(0.14g，0.28mmol)溶解在甲苯(5.0mL)中，在得到的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(0.13mL，0.39mmol)以及二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.029mmol)，在110℃攪拌10小時。將反應液冷卻到室溫後，加入10％氟化銨水溶液(20mL)在室溫攪拌2小時，過濾。將濾液用乙酸乙酯(0.10L)提取，加入3mol/L鹽酸(10mL)室溫下攪拌4小時後，分液。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/9～1/3)精製，得到3-乙醯基-4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(83mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.85-7.40(m，5H)，6.89(s，1H)，5.23(s，2H)，5.00(s，2H)，3.51(s，3H)，3.39(t，J＝6.9Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.12(s，3H)，2.70(t，J＝6.9Hz，2H)，2.55(s，3H)APCI-MS(m/z)；403[M+H]+(工序3)根據實施例1的工序6，從實施例4的工序2獲得的3-乙醯基-4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(72mg，0.18mmol)，使用甲醇(2.0mL)以及4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(2.0mL)，得到化合物4(45mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)11.74(brs，1H)，8.52(brs，1H)，7.79-7.43(m，5H)，6.40(s，1H)，3.27(t，J＝6.8Hz，2H)，3.12(s，3H)，2.95(t，J＝6.8Hz，2H)，2.64(s，3H)APCI-MS(m/z)；313[M-H]-實施例52-苯甲醯基-6-乙基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(化合物5)的合成(工序1)將3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(30g，0.17mol)溶解在丙酮(0.50L)中，在室溫下，在得到的溶液中加入碳酸鉀(91g，0.66mol)以及烯丙基溴(0.11L，1.3mol)加熱回流下攪拌8小時後，室溫下攪拌10小時。將反應液減壓下濃縮，得到的殘渣中加入水，用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/15～1/3)精製，得到3，5-二烯丙基氧苯基乙酸甲酯(40g，93％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.45(d，J＝2.2Hz，2H)，6.41(t，J＝2.2Hz，1H)，6.04(ddt，J＝10.6，17.2，5.1Hz，2H)，5.40(dq，J＝17.2，1.5Hz，2H)，5.27(dq，J＝10.6，1.5Hz，2H)，4.49(dt，J＝5.1，1.5Hz，4H)，3.54(s，2H)，3.68(s，3H)APCI-MS(m/z)；263[M+H]+(工序2)將實施例5的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧苯基乙酸甲酯(40g，0.14mol)溶解在三氟醋酸(0.15L)中，冷卻到4℃後，在得到的溶液中加入醋酸(9.5mL，0.17mol)以及三氟醋酸酐(40mL，0.28mol)在4℃攪拌3.5小時。將反應液慢慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，中和，用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/20～1/6)精製，得到2-乙醯基-3，5-二烯丙基氧苯基乙酸甲酯(30g，65％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.43(d，J＝2.2Hz，1H)，6.37(d，J＝2.2Hz，1H)，6.07-5.98(m，2H)，5.44-5.27(m，4H)，4.57-4.52(m，4H)，3.69(s，2H)，3.68(s，3H)，2.53(s，3H)ESI-MS(m/z)；305[M+H]+(工序3)將實施例5的工序2獲得的2-乙醯基-3，5-二烯丙基氧苯基乙酸甲酯(1.1g，3.7mmol)溶解在三氟醋酸(5.0mL)中，在得到的溶液中加入三乙基矽氧烷(1.2mL，7.5mmol)室溫下攪拌1小時。將反應液慢慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，中和，用乙酸乙酯提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(己烷～乙酸乙酯/己烷＝1/4)精製，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(0.66g，62％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)6.40(d，J＝2.4Hz，1H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，6.12-5.97(m，2H)，5.45-5.24(m，4H)，4.51-4.48(m，4H)，3.68(s，3H)，3.62(s，2H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；289[M-H]-(工序4)將實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(0.31g，1.3mmol)溶解在三氟醋酸(2.0mL)中，冷卻到4℃後，在得到的溶液中加入苯甲酸(0.40g，3.3mmol)以及三氟醋酸酐(1.0mL)，一邊升溫到室溫，一邊攪拌18小時。將反應液慢慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，中和，用乙酸乙酯提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/9～1/4)精製，得到3，5-二烯丙基氧-2-苯甲醯基-6-乙基苯基乙酸甲酯(0.29g，55％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.83-7.36(m，5H)，6.43(s，1H)，6.07(ddt，J＝10.5，17.3，4.9Hz，1H)，5.61(ddt，J＝10.5，17.3，4.9Hz，1H)，5.45(dq，J＝17.3，1.6Hz，1H)，5.30(dq，J＝10.5，1.6Hz，1H)，5.03-4.92(m，2H)，4.58(dt，J＝4.9，1.6Hz，2H)，4.33(dt，J＝4.9，1.6Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.43(s，3H)，2.67(q，J＝7.4Hz，2H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；395[M+H]+(工序5)在氬氣氛下，將實施例5的工序4獲得的3，5-二烯丙基氧-2-苯甲醯基-6-乙基苯基乙酸甲酯(0.29g，0.72mmol)溶解在醋酸(5.0mL)中，在得到的溶液中加入三苯基膦(74mg，0.28mmol)以及醋酸鈀(II)(16mg，0.071mmol)80℃下攪拌5小時。在反應液中再加入三苯基膦(0.15g，0.57mmol)以及醋酸鈀(II)(32mg，0.14mmol)100℃下攪拌13小時，將反應液冷卻到室溫後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/9～3/1)精製，得到化合物5(0.23g，60％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.66-7.39(m，5H)，6.36(s，1H)，3.50(s，3H)，3.45(s，2H)，2.57(q，J＝7.4Hz，2H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；315[M+H]+實施例62-乙基-3，5-二羥基-6-(3-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(化合物6)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(0.33g，1.1mmol)，使用3-甲氧基苯甲酸(0.52g，3.4mmol)，三氟醋酸(3.0mL)以及三氟醋酸酐(0.80mL)，定量地得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.44-7.25(m，3H)，7.06(dt，J＝7.8，2.2Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.07(ddt，J＝10.6，17.4，5.0Hz，1H)，5.64(ddt，J＝10.6，17.4，5.1Hz，1H)，5.45(dq，J＝17.4，1.7Hz，1H)，5.31(dq，J＝10.6，1.7Hz，1H)，5.05-4.97(m，2H)，4.57(dt，J＝5.0，1.7Hz，2H)，4.35(dt，J＝5.0，1.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.67(s，2H)，3.46(s，3H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，1.10(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；425[M+H]+(工序2)根據實施例5的工序5，從用實施例6的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.51g，1.2mmol)，使用醋酸(7.0mL)，三苯基膦(0.25g，0.97mmol)以及醋酸鈀(II)(55mg，0.25mmol)，得到化合物6(0.21g，51％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)9.13(s，1H)，7.36-7.06(m，4H)，6.37(s，1H)，5.69(s，1H)，3.83(s，3H)，3.51(s，3H)，3.46(s，2H)，2.56(q，J＝7.5Hz，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；343[M-H]-實施例75-乙基-2，4-二羥基-6-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(化合物7)的合成(工序1)將實施例5的工序2獲得的2-乙醯基-3，5-二烯丙基氧苯基乙酸甲酯(22g，72mmol)溶解在1，4-二噁烷(0.20L)中，在得到的溶液中加入甲酸銨(18g，0.29mol)以及二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(2.5g，3.6mmol)加熱回流下攪拌8小時。將反應混合物冷卻到室溫後，在反應混合物中加入3mol/L鹽酸(0.20L)使其呈酸性，減壓下濃縮。將得到的殘渣用乙酸乙酯和甲醇的混合溶劑(乙酸乙酯/甲醇＝4/1，0.20L×4)提取後，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/2)精製，得到2-乙醯基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(6.2g，39％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)6.26(d，J＝2.2Hz，1H)，6.17(d，J＝2.2Hz，1H)，3.65(s，5H)，2.50(s，3H)ESI-MS(m/z)；223[M-H]-(工序2)根據實施例5的工序3，從實施例7的工序1獲得的2-乙醯基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(5.4g，24mmol)，使用三乙基矽氧烷(10mL，63mmol)以及三氟醋酸(25mL)，得到2-乙基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(3.6g，72％)的無色結晶。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)6.31(d，J＝2.5Hz，1H)，6.24(d，J＝2.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.58(s，2H)，2.59(q，J＝7.5Hz，2H)，1.10(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；209[M-H]-(工序3)根據實施例1的工序1，從實施例7的工序2獲得的2-乙基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(6.2g，30mmol)，使用氯甲基甲基醚(9.0mL，0.12mol)，二異丙基乙基胺(21mL，0.12mol)以及二氯甲烷(60mL)，得到3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-乙基苯基乙酸甲酯(3.9g，44％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)6.74(d，J＝2.5Hz，1H)，6.59(d，J＝2.5Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.13(s，2H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H)，3.48(s，3H)，3.48(s，3H)，2.59(q，J＝7.3Hz，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；299[M+H]+(工序4)根據實施例1的工序2，從實施例7的工序3獲得的3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-乙基苯基乙酸甲酯(3.8g，13mmol)，使用氫化鋰鋁(0.70g，18mmol)以及四氫呋喃(50mL)，得到2-[3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-乙基苯基]乙醇(3.5g，99％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.56(d，J＝2.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.13(s，2H)，3.83(t，J＝6.9Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.47(s，3H)，2.88(t，J＝6.9Hz，2H)，2.64(q，J＝7.4Hz，2H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；271[M+H]+(工序5)根據實施例1的工序3，從實施例7的工序4獲得的2-[3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-乙基苯基]乙醇(3.5g，13mmol)，使用60％氫化鈉礦油分散物(1.0g，26mmol)，甲基碘(1.6mL，25mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(30mL)，得到3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-乙基-1-(2-甲氧基乙基)苯(3.5g，96％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，5.17(s，2H)，5.13(s，2H)，3.55(t，J＝7.5Hz，2H)，3.48(s，6H)，3.37(s，3H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.64(q，J＝7.4Hz，2H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；285[M+H]+(工序6)根據實施例1的工序4，從實施例7的工序5獲得的3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-乙基-1-(2-甲氧基乙基)苯(3.5g，12mmol)，使用N-溴琥珀醯亞胺(2.2g，12mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(55mL)，得到1，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-4-乙基-3-(2-甲氧基乙基)苯(4.3g，95％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.87(s，1H)，5.20(s，2H)，5.17(s，2H)，3.53(s，3H)，3.52(t，J＝7.4Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.40(s，3H)，3.17(t，J＝7.4Hz，2H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H)FAB-MS(m/z)；363，365[M+H]+(工序7)根據實施例1的工序5，從實施例7的工序6獲得的1，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-4-乙基-3-(2-甲氧基乙基)苯(0.45g，1.2mmol)，使用1.6mol/L正丁基鋰的己烷溶液(3.1mL，4.9mmol)、苯甲醛(0.63mL，6.2mmol)以及四氫呋喃(10mL)，得到[4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基甲醇(0.46g，95％)。進一步，從[4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基甲醇(0.46g，1.2mmol)，使用分子篩4_(0.80g)，二鉻酸吡啶鎓(0.89g，2.4mmol)以及二氯甲烷(6.0mL)，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(0.33g，72％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.85-7.39(m，5H)，6.84(s，1H)，5.23(s，2H)，5.00(s，2H)，3.52(s，3H)，3.40(t，J＝7.6Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.18(s，3H)，2.75(t，J＝7.6Hz，2H)，2.69(q，J＝7.4Hz，2H)，1.15(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；343[M-CH2OCH3]-(工序8)根據實施例1的工序6，從實施例7的工序7獲得的4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)苯基＝苯基＝酮(0.19g，0.48mmol)，使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(3.0mL)以及甲醇(3.0mL)，得到化合物7(85mg，59％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)8.54(s，1H)，7.70-7.41(m，5H)，6.30(s，1H)，5.55(s，1H)，3.23(t，J＝7.3Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.71(t，J＝7.3Hz，2H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；299[M-H]-實施例82-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(化合物8)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(0.42g，1.4mmol)，使用4-甲氧基苯甲酸(0.66g，4.3mmol)，三氟醋酸(3.0mL)以及三氟醋酸酐(0.80mL)，定量得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.43(s，1H)，6.07(ddt，J＝10.6，17.4，4.5Hz，1H)，5.69(dd t，J＝10.6，17.4，5.0Hz，1H)，5.46(dq，J＝17.4，1.7Hz，1H)，5.31(dq，J＝10.6，1.7Hz，1H)，5.07-4.99(m，2H)，4.57(dt，J＝4.5，1.7Hz，2H)，4.37(dt，J＝5.0，1.7Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.65(s，2H)，3.44(s，3H)，2.65(q，J＝7.3Hz，2H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；425[M+H]+(工序2)根據實施例5的工序5，從實施例8的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.63g，1.5mmol)，使用醋酸(10mL)，三苯基膦(0.31g，1.2mmol)以及醋酸鈀(II)(66mg，0.29mmol)，得到化合物8(0.33g，64％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)8.13(s，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，6.30(s，1H)，5.76(s，1H)，3.87(s，3H)，3.54(s，3H)，3.50(s，2H)，2.57(q，J＝7.5Hz，2H)，1.10(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；345[M+H]+實施例95-乙基-2，4-二羥基-6-(2-甲氧基乙基)苯基＝4-甲氧基苯基＝酮(化合物9)的合成(工序1)根據實施例1的工序5，從實施例7的工序6獲得的1，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-4-乙基-3-(2-甲氧基乙基)苯(0.21g，0.58mmol)，使用1.6mol/L正丁基鋰的己烷溶液(1.1mL，1.8mmol)，4-甲氧基苯甲醛(0.21mL，1.7mmol)以及四氫呋喃(5.0mL)，得到[4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)苯基](4-甲氧基苯基)甲醇(0.22g，89％)。進一步，從[4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)苯基](4-甲氧基苯基)甲醇(0.21g，0.49mmol)，使用分子篩4_(0.37g)，二鉻酸吡啶鎓(0.37g，0.98mmol)以及二氯甲烷(8.0mL)，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)苯基＝4-甲氧基苯基＝酮(0.19g，89％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，6.84(s，1H)，5.23(s，2H)，4.98(s，2H)，3.86(s，3H)，3.52(s，3H)，3.40(t，J＝7.9Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.20(s，3H)，2.74(t，J＝7.9Hz，2H)，2.68(q，J＝7.3Hz，2H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；419[M+H]+(工序2)根據實施例1的工序6，從實施例9的工序1獲得的4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)苯基＝4-甲氧基苯基＝酮(0.18g，0.42mmol)，使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(2.5mL)以及甲醇(2.5mL)，得到化合物9(45mg，32％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.93(s，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，6.27(s，1H)，5.56(s，1H)，3.87(s，3H)，3.27(t，J＝7.4Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.76(t，J＝7.4Hz，2H)，2.64(q，J＝7.3Hz，2H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；331[M+H]+實施例102-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙醯胺(化合物10)的合成(工序1)將實施例8獲得的化合物8(0.18g，0.53mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，在得到的溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.5mL)室溫下攪拌6小時後，進一步在50℃攪拌1.5小時。將反應液冷卻到室溫後，加入4mol/L氯化氫(3.0mL)使反應液為酸性，用氯仿(50mL×3)提取。通過將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，得到2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.17g，0.52mmol)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.33(s，1H)，3.84(s，3H)，3.50(s，2H)，2.59(q，J＝7.4Hz，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；329[M-H]-(工序2)將實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.18g，0.53mmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，在得到的溶液中加入1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.72mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.14g，0.72mmol)以及2-甲氧基-N-甲基乙基胺(0.12mL，1.1mmol)，在室溫下攪拌14小時。在反應液中加入水(10mL)，用氯仿(50mL×2)提取，將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用製備性薄層色譜法(甲醇/氯仿＝1/9)精製，得到化合物10(28mg，13％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.80(d，J＝9.6Hz，2H)，6.87(d，J＝9.6Hz，2H)，6.13(s，1H)，3.84(s，3H)，3.49(s，2H)，3.46(s，3H)，3.32(s，2H)，3.27(s，2H)，2.89以及2.86(s，計3H)，2.54-2.43(m，2H)，1.07-1.03(m，3H)APCI-MS(m/z)；402[M+H]+實施例115-乙基-2，4-二羥基-6-(2-甲氧基乙基)苯基＝4-硝基苯基＝酮(化合物11)的合成(工序1)根據實施例1的工序5，從實施例7的工序6獲得的1，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-4-乙基-3-(2-甲氧基乙基)苯(0.49g，1.3mmol)，使用1.6mol/L正丁基鋰的己烷溶液(2.6mL，4.2mmol)，4-硝基苯甲醛(0.61g，4.0mmol)以及四氫呋喃(10mL)，得到[4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)苯基](4-硝基苯基)甲醇(0.24g，41％)。從[4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)苯基](4-硝基苯基)甲醇(0.23g，0.53mmol)，使用分子篩4_(0.40g)、二鉻酸吡啶鎓(0.40g，1.1mmol)以及二氯甲烷(8.0mL)，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)苯基＝4-硝基苯基＝酮(0.20g，87％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)8.27(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(s，1H)，5.25(s，2H)，4.91(s，2H)，3.53(s，3H)，3.42(t，J＝7.4Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.13(s，3H)，2.81(t，J＝7.4Hz，2H)，2.70(q，J＝7.4Hz，2H)，1.15(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；456[M+H]+(工序2)根據實施例1的工序6，從實施例11的工序1獲得的4，6-二(甲氧基甲氧基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)苯基＝4-硝基苯基＝酮(55mg，0.13mmol)，使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(1.0mL)、以及甲醇(1.0mL)，得到化合物11(31mg，70％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)8.70(s，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.34(s，1H)，5.73(s，1H)，3.79-3.65(m，2H)，3.24(t，J＝6.9Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.68-2.59(m，2H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H)FAB-MS(m/z)；346[M+H]+實施例125-乙基-2，4-二羥基-6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]苯基＝4-甲氧基苯基＝酮(化合物12)的合成(工序1)將實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(0.84g，2.9mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，在氮氣氣氛下冷卻到-78℃後，在得到的溶液中滴加1.0mol/L氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(8.4mL，8.4mmol)，在-78℃攪拌4小時。在反應混合物中加入飽和酒石酸鈉鉀水溶液(50mL)，在室溫下攪拌3小時後，用乙酸乙酯(0.10L×2)提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/9～1/1)精製，得到2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基)乙醇(0.74g，97％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)6.37(brs，2H)，6.11-5.98(m，2H)，5.47-5.35(m，2H)，5.30-5.23(m，2H)，4.52-4.49(m，4H)，3.82(q，J＝6.8Hz，2H)，2.88(t，J＝6.8Hz，2H)，2.64(q，J＝7.4Hz，2H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H)(工序2)根據實施例1的工序3，從實施例12的工序1獲得的2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基)乙醇(3.5g，13mmol)，使用60％氫化鈉礦油分散物(0.12g，3.0mmol)、2-溴乙基甲基醚(0.28mL，3.0mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]苯(0.27g，84％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)6.37(d，J＝2.4Hz，1H)，6.35(d，J＝2.4Hz，1H)，6.12-5.98(m，2H)，5.45-5.23(m，4H)，4.50-4.48(m，4H)，3.66-3.54(m，6H)，3.40(s，3H)，2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，2.63(q，J＝7.4Hz，2H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；321[M+H]+(工序3)根據實施例5的工序4，從實施例12的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]苯(0.16g，0.48mmol)，使用4-甲氧基苯甲酸(0.22g，1.5mmol)，三氟醋酸(1.5mL)以及三氟醋酸酐(0.40mL)，得到4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]苯基＝4-甲氧基苯基＝酮(0.14g，62％)。
1H-NMR(CDCl3、270MHz)δ(ppm)7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.38(s，1H)，6.07(ddt，J＝10.6，17.2，5.0Hz，1H)，5.73(ddt，J＝10.6，17.2，5.0Hz，1H)，5.45(dq，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.30(dq，J＝10.6，1.6Hz，1H)，5.10-5.04(m，2H)，4.55(dt，J＝5.0，1.6Hz，2H)，4.38(dt，J＝5.0，1.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.53-3.33(m，6H)，3.32(s，3H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.69(q，J＝7.4Hz，2H)，1.13(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；455[M+H]+(工序4)根據實施例5的工序5，從實施例12的工序3獲得的4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]苯基＝4-甲氧基苯基＝酮(0.14g，0.30mmol)，使用醋酸(4.0mL)，三苯基膦(0.13g，0.48mmol)以及醋酸鈀(II)(26mg，0.12mmol)，得到化合物12(59mg，52％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.94(s，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，6.30(s，1H)，5.21(s，1H)，3.87(s，3H)，3.44-3.31(m，6H)，3.32(s，3H)，2.79(t，J＝7.6Hz，2H)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；375[M+H]+實施例132-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物13)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.10g，0.30mmol)，使用N-羥基琥珀醯亞胺(0.11g，0.96mmol，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.12g，0.61mmol)、二乙醇胺(0.087mL，0.91mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物13(40mg，30％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，6.91(d，J＝8.9Hz，2H)，6.31(s，1H)，3.84(s，3H)，3.69(s，2H)，3.60(t，J＝5.40Hz，2H)，3.30-3.29(m，2H)，3.41(q，J＝5.4Hz，4H)，2.54(q，J＝7.6Hz，2H)，1.07(t，J＝7.6Hz，3H)APCI-MS(m/z)；418[M+H]+
實施例142-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基乙醯胺(化合物14)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(43mg，0.13mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(40mg，0.26mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(50mg，0.26mmol)，2-(甲基氨基)乙醇(29mg，0.39mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(0.50mL)，得到化合物14(19mg，37％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(br.d，J＝8.8Hz，2H)，6.32以及6.31(s，計1H)，3.844以及3.839(s，計3H)，3.67以及3.60(s，計2H)，3.58(t，1H)，3.41(t，1H)，3.33(t，1H)，3.20(t，1H)，2.98以及2.69(s，計3H)，2.59-2.52(m，2H)，1.10-1.04(m，3H)APCI-MS(m/z)；388[M+H]+實施例153，5-二羥基-2-碘-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(化合物15)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧苯基乙酸甲酯(5.2g，20mmol)，使用三氟醋酸(40mL)，4-甲氧基苯甲酸(9.1g，3.3mmol)以及三氟醋酸酐(8.0mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(4.4g，53％)。
APC1-MS(m/z)；397[M+H]+(工序2)根據實施例4的工序1，從實施例15的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(1.1g，2.9mmol)，使用碘(0.73g，2.9mmol)，[二(三氟乙醯氧基)碘]苯(1.3g，2.9mmol)以及氯仿(30mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-碘-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(1.0g，69％)。
APC1-MS(m/z)；523[M+H]+
(工序3)根據實施例15的工序2，將獲得的3，5-二烯丙基氧-2-碘-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(80mg，0.15mmol)溶解於1，4-二噁烷(1.0ml)，在得到的溶液中加入二酸化硒(36mg，0.34mmol)和醋酸(0.028ml，0.46mL)，在75℃下攪拌半日。將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用製備性薄層色譜法(氯仿/甲醇＝9/1)精製，得到化合物15(1.2mg，8.2％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)8.05(brs，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.63(s，1H)，6.03(brs，1H)，3.88(s，3H)，3.71(s，2H)，3.56(s，3H)FAB-MS(m/z)；443[M+H]+實施例162-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)乙醯胺(化合物16)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(54mg，0.16mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(90mg，0.59mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(94mg，0.49mmol)、甲基(吡啶-3-基甲基)胺(60mg，0.49mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(0.50mL)，得到化合物16(27mg，38％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)8.47-8.35(m，2H)，7.81-7.75(m，2H)，7.55-7.21(m，2H)，6.95-6.90(m，2H)，6.33(s，0.75H)，6.32(s，0.25H)，4.60(s.0.5H)，4.41(s，1.5H)，3.85(s，2.25H)，3.84(s，0.75H)，3.72(s，1.5H)，3.66(s，0.5H)，2.92(s，2.25H)，2.75(s，0.75H)，2.57(q，J＝7.3Hz，1.5H)，2.48(q，J＝7.3Hz，0.5H)，1.08(t，J＝7.3Hz，2.25H)，1.01(t，J＝7.3Hz，0.75H)APCI-MS(m/z)；435[M+H]+實施例172-(4-{2-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]乙醯基}哌嗪-1-基)苯腈(化合物17)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(54mg，0.16mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(90mg，0.59mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(94mg，0.49mmol)、2-哌嗪基苯腈(95mg，0.51mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(0.50mL)，得到化合物17(46mg，57％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63-7.56(m，2H)，7.11(dt，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.33(s，1H)，3.81(s，3H)，3.67(s，2H)，3.61(brt，J＝4.9Hz，2H)，3.50(brt，J＝4.9Hz，2H)，2.99(brt，J＝4.9Hz，2H)，2.80(brt，J＝4.9Hz，2H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)FAB-MS(m/z)；501[M+H]+實施例185-烯丙基氧-3-羥基-2-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(化合物18)的合成將實施例15的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(100mg，0.25mmol)溶解於二氯甲烷(10ml)，冷卻到到-78℃後，在得到的溶液中加入1.0mol/L三溴化硼的己烷溶液(0.50mL，0.5mmol)，在-78℃攪拌30分鐘。在反應液中順次加入甲醇以及飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取。將有機層用硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用製備性薄層色譜法(氯仿/甲醇＝20/1)精製，得到化合物18(54mg，61％)。
1HNMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)9.83(s，1H)，7.61(d，J＝8.9Hz，2H)，6.91(d，J＝8.9Hz，2H)，6.48(d，J＝2.4Hz，1H)，6.42(d，J＝2.4Hz，1H)，6.04(m，1H)，5.43(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，5.32(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，4.56(dt，J＝5.3，1.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.53(s，3H)，3.37(s，2H)FAB-MS(m/z)；357[M+H]+
實施例193，5-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(化合物19)以及3，5-二羥基-2-(4-羥基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(化合物20)的合成將實施例15的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(100mg，0.25mmol)溶解於二氯甲烷(10ml)，在得到的溶液中加入1.0mol/L三溴化硼的己烷溶液(2.0mL，2.0mmol)，在室溫下攪拌1小時。在反應液中加入甲醇，攪拌10分鐘後，減壓下濃縮。對得到殘渣用製備性薄層色譜法(氯仿/甲醇＝9/1)精製，分別得到化合物19(9.9mg，13％)以及化合物20(38mg，51％)。
化合物191H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)9.21(brs，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.33(brs，2H)，3.86(s，3H)，3.53(s，3H)，3.37(s，2H)FAB-MS(m/z)；317[M+H]+化合物201H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(ppm)9.46(br s，3H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，6.25(d，J＝2.0Hz，1H)，6.22(d，J＝2.0Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.31(s，2H)FAB-MS(m/z)；303[M+H]+實施例202-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-(3-羥基哌啶基)乙酮(ethanone)(化合物21)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(93mg，0.28mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.12g，0.75mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.68mmol)、3-羥基哌嗪(0.12g，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物21(50mg，43％)。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(ppm)7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.33(brs，1H)，3.79(s，3H)，3.70-3.52(m，3H)，3.45(brs，2H)，3.03(brt，J＝10.4Hz，1H)，2.78(brt，J＝9.7Hz，1H)，2.36(q，J＝7.5Hz，2H)，1.56(m，1H)，1.39(m，1H)，1.15(m，1H)，0.97(m，1H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；414[M+H]+實施例212-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-[3-(羥基甲基)哌啶基]乙酮(化合物22)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(99mg，0.30mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.72mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.68mmol)、3-(羥基甲基)哌嗪(0.14g，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物22(46mg，57％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，6.32(brs，1H)，4.14(m，0.5H)，4.14-3.68(m，2H)，3.84(s，3H)，3.62-3.59(m，2H)，3.44-3.25(m，2H)，2.92(m，0.5H)，2.75(dd，J＝10.4，13.7Hz，0.5H)，2.61-2.43(m，2.5H)，2.31(dd，J＝9.9，12.7Hz，0.5H)，1.70-1.04(m，5H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；428[M+H]+實施例221-{2-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]乙醯基}哌嗪-3-氨甲醯(carboxamide)(化合物23)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.10g，0.31mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.12g，0.75mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.68mmol)、哌嗪-3-氨甲醯(0.16g，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物23(72mg，52％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，6.95-6.90(m，2H)，6.32以及6.31(s，計1H)，4.26(m，0.5H)，4.05(m，0.5H)，3.84(s，3H)，3.89-3.56(m，3H)，3.11-2.86(m，1H)，2.64-2.24(m，4H)，2.04-1.31(m，4H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；441[M+H]+實施例231-{2-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]乙醯基}哌嗪-4-氨甲醯(化合物24)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.10g，0.31mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.12g，0.75mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.14g，0.73mmol)，哌嗪-4-氨甲醯(0.16g，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物24(13mg，9.7％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，6.32(brs，1H)，4.22(m，1H)，3.84(s，3H)，3.61以及3.59(s，計2H)，3.40-3.29(m，2H)，3.11-3.00(m，2H)，2.80-2.35(m，2H)，2.18-1.20(m，4H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；441[M+H]+實施例242-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙酮(化合物25)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(98mg，0.30mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.12g，0.75mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.68mmol)、3-羥基吡咯烷(0.13mL，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物25(17mg，15％)。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(ppm)9.36(s，1H)，9.07(s，1H)，7.63(brd，J＝9.0Hz，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，6.32(s，1H)，4.92以及4.80(d，J＝3.5Hz，計1H)，4.18以及4.05(m，計1H)，3.80(s，3H)，3.38-3.29(m，3H)，3.11-2.97(m，3H)，2.40(q，J＝7.5Hz，2H)，1.73(m，1H)，1.55(m，1H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；400[M+H]+實施例25N-(2，3-二羥基丙基)-2-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-甲基乙醯胺(化合物26)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.11g，0.32mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.13g，0.82mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.15g，0.76mmol)、3-甲基氨基-1，2-丙烷二醇(0.13mL，1.3mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物26(62mg，46％)。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(ppm)9.36以及9.32(s，計1H)，9.07以及9.03(s，計1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，6.32以及6.30(s，計1H)，4.83(m，0.5H)，4.62(m，0.5H)，4.53(m，0.5H)，4.32(m，0.5H)，3.79(s，3H)，3.60-2.90(m，7H)，2.90以及2.59(s，計3H)，2.38-2.35(m，2H)，1.01-0.92(m，3H)APCI-MS(m/z)；418[M+H]+實施例263-羥基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(化合物27)的合成(工序1)將實施例19獲得的化合物19(0.76g，2.1mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(12mL)，在室溫下在得到的溶液中加入碳酸鉀(0.66g，4.8mmol)以及甲基碘(0.34mL，5.5mmol)，室溫下攪拌1小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(30mL)以及水(0.20L)，用乙酸乙酯(0.20L)提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，得到3，5-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯。
APC1-MS(m/z)；371[M+H]+(工序2)
氬氣氛下，將三苯基膦(0.22g，0.84mmol)以及醋酸鈀(II)(47mg，0.21mmol)溶解於四氫呋喃(2.0mL)，室溫下攪拌10分鐘。在反應混合物中加入實施例26的工序1獲得的3，5-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.78g，2.1mmol)的甲酸(20mL)溶液，80℃下攪拌5小時。將反應液冷卻到室溫後，濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/4～1/1)精製，得到化合物27(0.39g，56％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，6.77(d，J＝8.9Hz，2H)，6.40(s，1H)，6.38(s，1H)，5.70(brs，1H)，3.85(s，3H)，3.61(s，2H)，3.49(s，6H)APCI-MS(m/z)；331[M+H]+實施例272-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(吡啶-3-基甲基)乙醯胺(化合物28)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(98mg，0.29mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.72mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.68mmol)、(吡啶-3-基甲基)胺(0.12mL，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物28(62mg，46％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)8.38-8.36(m，2H)，8.06(t，J＝4.8Hz，1H)，7.77(brd，J＝9.0Hz，2H)，7.60(brd，J＝7.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝4.8，7.9Hz，1H)，6.91(t，J＝9.0Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.27(m，2H)，3.85(s，3H)，3.46(s，2H)，2.60(q，J＝7.5Hz，2H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；421[M+H]+實施例282-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(化合物29)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(0.69g，2.4mmol)，使用3，4-二甲氧基苯甲酸(0.95g，5.2mmol)、三氟醋酸(3.0mL)以及三氟醋酸酐(0.70mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基乙酸甲酯(0.87g，81％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.06(m，1H)，5.71(m，1H)，5.45(dq，J＝17.3，1.6Hz，1H)，5.30(dq，J＝10.6，1.6Hz，1H)，5.09-5.02(m，2H)，4.57(dt，J＝4.9，1.6Hz，2H)，4.38(dt，J＝4.9，1.6Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.92(s，3H)，3.63(s，2H)，3.46(s，3H)，2.65(q，J＝7.4Hz，2H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H)ESI-MS(m/z)；455[M+H]+(工序2)根據實施例5的工序5，從實施例28的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基乙酸甲酯(0.87g，1.9mmol)，使用醋酸(15mL)，三苯基膦(0.39g，1.5mmol)以及醋酸鈀(II)(86mg，0.38mmol)，得到化合物29(0.30g，42％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，6.35(s，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，3.53(s，2H)，3.44(s，3H)，2.58(q，J＝7.3Hz，2H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)ESI-MS(m/z)；375[M+H]+實施例292-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酮(化合物30)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(95mg，0.29mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.72mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.66mmol)，1-苯基哌嗪(0.18mL，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物30(95mg，70％)。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(ppm)9.37(s，1H)，9.08(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(t，J＝8.5Hz，2H)，6.88-6.76(m，5H)，6.33(s，1H)，3.72(s，3H)，3.51(brs，4H)，3.31(brs，2H)，2.93(brs，2H)，2.76(brs，2H)，2.40(q，J＝7.2Hz，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)APCI-MS(m/z)；473[M-H]-實施例302-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)乙酮(化合物31)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(96mg，0.29mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.72mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.67mmol)、4-羥基-4-苯基哌嗪(0.21g，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物31(82mg，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(ppm)9.37(s，1H)，9.06(s，1H)，7.66(d，J＝8.9Hz，2H)，7.33-7.29(m，4H)，7.22(m，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，6.32(s，1H)，5.02(s，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.76(s，3H)，3.59(d，J＝16.5Hz，1H)，3.46(d，J＝16.5Hz，1H)，3.30(m，1H)，2.75(m，1H)，2.50-2.35(m，2H)，1.60-1.24(m，4H)，1.00(t，J＝7.6Hz，3H)APCI-MS(m/z)；488[M-H]-實施例312-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮(化合物32)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(92mg，0.28mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.72mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(0.10g，0.64mmol)、1-(嘧啶-2-基)哌嗪·2鹽酸鹽(0.27g，1.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物32(26mg，19％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)8.32(d，J＝4.6Hz，2H)，7.75(d，J＝9.1Hz，2H)，6.87(d，J＝9.1Hz，2H)，6.61(t，J＝4.6Hz，1H)，6.33(s，1H)，3.79(s，3H)，3.65(brs，4H)，3.50-3.44(m，4H)，3.40-3.34(m，2H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，1.09(t，J＝7.6Hz，3H)APCI-MS(m/z)；477[M+H]+實施例322-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物33)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.10g，0.30mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.12g，0.78mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.68mmol)、參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(0.15g，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物33(45mg，34％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.80(brd，J＝8.9Hz，2H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，6.32(s，1H)，3.86(s，3H)，3.72以及3.70(s，計2H)，3.61-3.28(m，8H)，3.18-3.12(m，3H)，2.62-2.50(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；430[M-H]-實施例336-[2-(2，3-二羥基丙基氧基)乙基]-5-乙基-2，4-二羥基苯基＝2-氟-4-甲氧基苯基＝酮(化合物34)的合成(工序1)根據實施例1的工序3，從實施例7的工序4獲得的2-[3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-乙基苯基]乙醇(4.5g，17mmol)，使用60％氫化鈉礦油分散物(2.7g，68mmol)，烯丙基溴(5.8ml，67mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(90mL)，得到1-(2-烯丙基氧乙基)-3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-乙基苯(4.2g，81％)的淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.67(d，J＝2.5Hz，1H)，6.56(d，J＝2.5Hz，1H)，5.93(ddt，J＝17.2，10.8，5.9Hz，1H)，5.27(dq，J＝17.2，1.1Hz，1H)，5.19(dq，J＝10.8，1.1Hz，1H)，5.17(s，2H)，5.12(s，2H)，4.00(dt，J＝5.9，1.1Hz，2H)，3.60(t，J＝7.7Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.47(s，3H)，2.90(t，J＝7.7Hz，2H)，2.63(q，J＝7.3Hz，2H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)(工序2)根據實施例1的工序4，從實施例33的工序1獲得的1-(2-烯丙基氧乙基)-3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-乙基苯(4.2g，14mmol)，使用N-溴琥珀醯亞胺(2.7g，15mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(60mL)，得到3-(2-烯丙基氧乙基)-1，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-4-乙基苯(5.0g，95％)的淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.87(s，1H)，5.93(ddt，J＝17.2，10.5，5.8Hz，1H)，5.26(dq，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.19(s，2H)，5.17(s，2H)，5.19-5.17(m，1H)，4.02(dt，J＝5.8，1.5Hz，2H)，3.58(t，J＝7.9Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.47(s，3H)，3.18(t，J＝7.9Hz，2H)，2.68(q，J＝7.3Hz，2H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)(工序3)將實施例33的工序2獲得的3-(2-烯丙基氧乙基)-1，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-4-乙基苯(5.0g，13mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)和水(10mL)的混合溶劑，室溫下一邊攪拌，一邊在得到的溶液中加入4-甲基嗎啉N-氧化物(1.9g，16mmol)以及2.5％四酸化鋨的2-甲基-2-丙醇溶液(1.0mL)，終夜攪拌。在反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，進一步攪拌2小時，將反應液用乙酸乙酯提取2回。合併有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，得到3-{2-[3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-6-乙基苯基]乙氧基}丙烷-1，2-二醇。得到的3-{2-[3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-6-乙基苯基]乙氧基}丙烷-1，2-二醇溶解於N，N-二甲基甲醯胺(50mL)，室溫下一邊攪拌，一邊加入2，2-二甲氧基丙烷(6.4mL，52mmol)以及p-甲苯磺酸·1水合物(0.12g，0.63mmol)，攪拌30分鐘。將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，將反應液用乙酸乙酯提取2回。合併有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/9～1/4)精製，得到1，5-二(甲氧基甲氧基)-3-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-2-溴-4-乙基苯(5.6g，93％)的無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.87(s，1H)，5.19(s，2H)，5.16(s，2H)，4.28(m，1H)，4.06(dd，J＝8.2，6.4Hz，1H)，3.73(dd，J＝8.2，6.4Hz，1H)，3.65-3.46(m，4H)，3.52(s，3H)，3.47(S，3H)，3.17(t，J＝7.9Hz，2H)，2.68(q，J＝7.4Hz，2H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)ESI-MS(m/z)；480，482[M+NH3]+(工序4)根據實施例1的工序5，從實施例33的工序3獲得的1，5-二(甲氧基甲氧基)-3-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-2-溴-4-乙基苯(0.39g，0.84mmol)，使用1.5mol/L正丁基鋰的四氫呋喃溶液(1.0mL，1.5mmol)、2-氟-4-甲氧基苯甲醛(0.13g，0.84mmol)以及四氫呋喃(10mL)，得到(4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基)(2-氟-4-甲氧基苯基)甲醇。進一步，從(4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基)(2-氟-4-甲氧基苯基)甲醇，使用二鉻酸吡啶鎓(0.16g，0.43mmol)以及二氯甲烷(10mL)，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝2-氟-4-甲氧基苯基＝酮(0.21g，46％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.72(t，J＝8.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.70(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.57(dd，J＝13，2.3Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.97(s，2H)，4.14(m，1H)，3.97(dd，J＝8.3，6.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.62(dd，J＝8.3，6.4Hz，1H)，3.60-3.53(m，2H)，3.50(s，3H)，3.42(dd，J＝9.9，5.8Hz，1H)，3.35(dd，J＝9.9，5.8Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.81(dd，J＝9.9，6.8Hz，2H)，2.66(q，J＝7.4Hz，2H)，1.38(s，3H)，1.33(s，3H)，1.13(t，J＝7.4Hz，3H)(工序5)根據實施例1的工序6，從實施例33的工序4獲得的4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝2-氟-4-甲氧基苯基＝酮(0.12g，0.23mmol)，使用甲醇(2.0mL)以及4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(2.0mL)，得到化合物34(54mg，60％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.52(t，J＝8.8Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.62(dd，J＝13，2.5Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.76(s，3H)，3.57(m，1H)，3.45-3.20(m，6H)，2.70(t，J＝8.2Hz，2H)，2.54(q，J＝7.4Hz，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；407[M-H]-實施例342-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙酮(化合物35)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(93mg，0.28mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.72mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.68mmol)、1-(3-甲氧基苯基)哌嗪(0.22g，1.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物35(0.11g，74％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.75(d，J＝8.9Hz，2H)，7.13(t，J＝8.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.9Hz，2H)，6.50-6.41(m，3H)，6.33(s，1H)，3.76(s，3H)，3.75(s，3H)，3.65(s，2H)，3.57-3.52(m，2H)，3.45-3.41(m，2H)，2.96-2.92(m，2H)，2.76-2.72(m，2H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，1.09(t，J＝7.6Hz，3H)APCI-MS(m/z)；505[M+H]+實施例351-乙醯基-4-{2-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]乙醯基}哌嗪(化合物36)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(89mg，0.27mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.72mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.12g，0.63mmol)、1-乙醯基哌嗪(0.14g，1.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物36(77mg，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6，80℃，300MHz)δ(ppm)9.39(brs，1H)，9.09(brs，1H)，7.65(d，J＝8.9Hz，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，6.35(s，1H)，3.81(s，3H)，3.50(s，2H)，3.25-3.07(m，8H)，2.50-2.41(m，2H)，1.96(s，3H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)APCI-MS(m/z)；439[M-H]-實施例362-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(化合物37)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(95mg，0.29mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.72mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.68mmol)，1-甲基哌嗪(0.13mL，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物37(58mg，49％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)9.35(s，1H)，9.06(s，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.32(s，1H)，3.80(s，3H)，3.44(s，2H)，3.31(brs，2H)，3.16(brs，2H)，2.38(q，J＝7.2Hz，2H)，2.06(brs，5H)，1.92(brs，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)APCI-MS(m/z)；413[M+H]+實施例372-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙酮(化合物38)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(98mg，0.30mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.12g，0.75mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(0.11g，0.69mmol)、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉·鹽酸鹽(0.28g，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物38(61mg，41％)。
1H-NMR(DMSO-d6，80℃，300MHz)δ(ppm)9.09(brs，1H)，8.81(brs，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(brd，J＝8.7Hz，2H)，6.67(s，2H)，6.35(s，1H)，4.31(brs，1H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.55(s，2H)，3.46(brs，2H)，3.07(s，1H)，2.54-2.40(m，4H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)APCI-MS(m/z)；504[M-H]-實施例382-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基乙醯胺(化合物39)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(96mg，0.29mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.72mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.67mmol)、N-甲基糠基胺(0.13mL，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物39(86mg，70％)。
1H-NMR(DMSO-d6，80℃，300MHz)δ(ppm)9.09(s，1H)，8.81(s，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47(bs，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.34(s，1H)，6.32(bs，1H)，6.10(brs，1H)，4.33(brs，2H)，3.81(s，3H)，3.56(brs，2H)，2.80(brs，3H)，2.39(q，J＝7.2Hz，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)APCI-MS(m/z)；422[M-H]-實施例392-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙酮(化合物40)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(93mg，0.28mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.72mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.65mmol)、1-(2-羥基乙基)哌嗪(0.14mL，1.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物40(39mg，32％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，6.32(s，1H)，3.85(s，3H)，3.70(t，J＝5.4Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.54(brs，2H)，3.42，(brs，2H)，2.71-2.46(m，8H)，1.08(t，J＝7.6Hz，3H)APCI-MS(m/z)；441[M-H]-實施例402-[2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酮(化合物41)的合成(工序1)根據實施例10的工序1，從實施例28獲得的化合物29(0.34g，0.89mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)以及乙腈(10mL)，定量得到2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，3.50(m，2H)，2.59(q，J＝7.3H z，2H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)FAB-MS(m/z)；361[M+H]+
(工序2)根據實施例10的工序2，從實施例40的工序1獲得的2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基-6-乙基-3，5-二羥基)苯基醋酸(0.10g，0.29mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.71mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.66mmol)，1-苯基哌嗪(0.13mL，0.86mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物41(49mg，34％)。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(ppm)9.35(s，1H)，9.05(s，1H)，7.24-7.17(m，4H)，6.90-6.76(m，4H)，6.33(s，1H)，3.70(s，3H)，3.63(s，3H)，3.51-3.28(m，6H)，2.92-2.84(m，2H)，2.75-2.67(m，2H)，2.40(q，J＝7.3Hz，2H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)ESI-MS(m/z)；505[M+H]+實施例412-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二甲基乙醯胺(化合物42)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(92mg，0.28mmol)，使用1-羥基苯並三唑·二甲基胺鹽(0.22g，1.1mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.12g，0.65mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物42(69mg，69％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.31(s，1H)，3.84(s，3H)，3.58(s，2H)，2.89(s，3H)，2.64(s，3H)，2.59(q，J＝7.3Hz，2H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；356[M-H]-實施例422-[2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-1-[4-(3-羥基苯基)哌嗪-1-基]乙酮(化合物43)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(89mg，0.27mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(95mg，0.62mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.12g，0.63mmol)，1-(3-羥基苯基)哌嗪(0.19mg，1.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物43(86mg，65％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(t，J＝8.3Hz，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，2H)，6.40-6.30(m，4H)，3.74(s，3H)，3.65(s，2H)，3.54-3.51(m，2H)，3.44-3.41(m，2H)，2.93-2.89(m，2H)，2.73-2.70(m，2H)，2.59(q，J＝7.3Hz，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；489[M-H]-實施例432-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-嗎啉代乙酮(化合物44)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(90mg，0.27mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.10g，0.68mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.12g，0.63mmol)，嗎啉(0.095mL，1.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物44(68mg，63％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，6.32(s，1H)，3.85(s，3H)，3.60(s，2H)，3.50-3.29(m，8H)，2.56(q，J＝7.5Hz，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；398[M-H]-實施例442-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷基)丙基]乙醯胺(化合物45)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(93mg，0.28mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.69mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.12g，0.65mmol)，1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.16mL，1.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物45(75mg，59％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.79(d，J＝9.1Hz，2H)，6.94(d，J＝9.1Hz，2H)，6.34(s，1H)，3.85(s，3H)，3.38-3.34(m，4H)，3.16(t，J＝7.0Hz，2H)，3.01(t，J＝7.0Hz，2H)，2.60(q，J＝7.3Hz，2H)，2.33(t，J＝8.1Hz，2H)，2.05-1.97(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；453[M-H]-實施例456-[2-(2，3-二羥基丙基氧基)乙基]-5-乙基-2，4-二羥基苯基＝4-甲氧基苯基＝酮(化合物46)的合成(工序1)根據實施例1的工序5，從實施例33的工序3獲得的1，5-二(甲氧基甲氧基)-3-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-2-溴-4-乙基苯(0.51g，1.1mmol)，使用1.5mol/L正丁基鋰的四氫呋喃溶液(1.5mL，2.3mmol)，4-甲氧基苯甲醛(0.27mL，2.2mmol)以及四氫呋喃(10mL)，得到(4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基)(4-甲氧基苯基)甲醇。進一步，(4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基)(4-甲氧基苯基)甲醇，使用二鉻酸吡啶鎓(0.83g，2.2mmol)以及二氯甲烷(10mL)，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝4-甲氧基苯基＝酮(0.29g，61％)的無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.79(d，J＝7.1Hz，2H)，6.90(d，J＝7.1Hz，2H)，6.83(s，1H)，5.22(s，2H)，4.97(s，2H)，4.13(m，1H)，3.96(dd，J＝8.2，6.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.60(dd，J＝8.2，6.4Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.52-3.47(m，2H)，3.39(dd，J＝9.9，5.8Hz，2H)，3.28(dd，J＝9.9，5.8Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.74(t，J＝8.2Hz，1H)，2.67(q，J＝7.3Hz，1H)，1.37(s，3H)，1.32(s，3H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)(工序2)根據實施例1的工序6，從實施例45的工序1獲得的4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝4-甲氧基苯基＝酮(0.29g，0.56mmol)，使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(1.5mL)以及甲醇(1.5mL)，得到化合物46(70mg，30％)的無色固體。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，6.28(s，1H)，3.85(s，3H)，3.62(m，1H)，3.46-3.28(m，6H)，2.69(t，J＝8.44Hz，2H)，2.63(q，J＝7.3HZ，2H)，1.12(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；389[M-H]-實施例462-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]乙醯胺(化合物47)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(96mg，0.29mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.72mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.67mmol)、2-氨基丙烷-1，3-二醇(0.10g，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物47(63mg，54％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，6.34(s，1H)，3.85(s，3H)，3.76(m，1H)，3.54-3.41(m，6H)，2.63(q，J＝7.3Hz，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；402[M-H]-實施例472-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-[1-羥基-2-(羥基甲基)丙烷-2-基]乙醯胺(化合物48)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(96mg，0.29mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.72mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.67mmol)、2-氨基-2-甲基丙烷-1，3-二醇(0.12g，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物48(32mg，26％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.79(d，J＝9.1Hz，2H)，6.94(d，J＝9.1Hz，2H)，6.34(s，1H)，3.85(s，3H)，3.51(d，J＝11.2Hz，2H)，3.46(d，J＝11.2Hz，2H)，3.39(s，2H)，2.44(q，J＝7.4Hz，2H)，1.11-1.06(m，6H)APCI-MS(m/z)；416[M-H]-實施例482-[2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物49)的合成根據實施例10的工序2，從實施例40的工序1獲得的2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(0.11g，0.32mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.12g，0.80mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.14g，0.73mmol)、二乙醇胺(0.12mL，1.3mmol)以及，N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物49(63mg，44％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.32(s，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.69(s，2H)，3.59(t，J＝5.4Hz，2H)，3.43(d，J＝5.4Hz，2H)，3.40(d，J＝5.4Hz，2H)，3.31-3.28(m，2H)，2.55(q，J＝7.4Hz，2H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)ES-MS(m/z)；448[M+H]+實施例492-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-氟苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物50)的合成(工序1)
根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(0.52g，2.2mmol)，使用4-氟苯甲酸(0.91g，6.5mmol)、三氟醋酸(5.0mL)以及三氟醋酸酐(1.7mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-氟苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.64g，83％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.83(dd，J＝5.9，8.4Hz，2H)，7.06(t，J＝8.4Hz，2H)，6.42(s，1H)，6.07(m，1H)，5.62(m，1H)，5.45(brd，J＝17.2Hz，1H)，5.31(brd，J＝10.6Hz，1H)，5.03(brd，J＝10.6Hz，1H)，4.98(brd，J＝18.0Hz，1H)，4.57(brd，J ＝4.8Hz，2H)，4.34(brd，J＝4.8Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.45(s，3H)，2.66(q，J＝7.4Hz，2H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；413[M+H]+(工序2)根據實施例7的工序1，從實施例49的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-氟苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.87g，1.9mmol)，使用甲酸銨(0.38g，6.0mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(53mg，0.076mmol)以及1，4-二噁烷(25mL)，得到2-乙基-6-(4-氟苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(0.30g，61％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.82(dd，J＝5.7，9.0Hz，2H)，7.13(t，J＝9.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，3.59(s，2H)，3.44(s，3H)，2.59(q，J＝7.5Hz，2H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；331[M-H]-(工序3)根據實施例10的工序1，從實施例49的工序2獲得的2-乙基-6-(4-氟苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(0.30g，0.92mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(6.0mL)以及乙腈(6.0mL)，定量得到2-乙基-6-(4-氟苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基醋酸。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.82(dd，J＝5.5，8.9Hz，2H)，7.11(t，J＝8.9Hz，2H)，6.33(s，1H)，3.59(s，2H)，2.61(q，J＝7.5Hz，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)，APCI-MS(m/z)；317[M-H]-(工序4)根據實施例10的工序2，從實施例49的工序3獲得的2-乙基-6-(4-氟苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基醋酸(88mg，0.28mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.69mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.12g，0.64mmol)、二乙醇胺(0.12mg，1.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物50(47mg，42％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.84(dd，J＝5.6，8.9Hz，2H)，7.10(t，J＝8.9Hz，2H)，6.31(s，1H)，3.77(s，2H)，3.64(t，J＝5.4Hz，2H)，3.49-3.29(m，6H)，2.55(q，J＝7.3Hz，2H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)ESI-MS(m/z)；406[M-H]-實施例506-[2-(2，3-二羥基丙基氧基)乙基]-5-乙基-2，4-二羥基苯基＝3，4-二甲氧基苯基＝酮(化合物51)的合成(工序1)根據實施例1的工序5，從實施例33的工序3獲得的1，5-二(甲氧基甲氧基)-3-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-2-溴-4-乙基苯(0.10g，0.22mmol)，使用1.5mol/L正丁基鋰的四氫呋喃溶液(0.3mL，0.45mmol)、3，4-二甲氧基苯甲醛(55mg，0.33mmol)以及四氫呋喃(4.0mL)，得到(4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基)(3，4-二甲氧基苯基)甲醇。進一步，從(4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基)(3，4-二甲氧基苯基)甲醇，使用二鉻酸吡啶鎓(0.15g，0.40mmol)以及二氯甲烷(4.0mL)，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝3，4-二甲氧基苯基＝酮(45mg，38％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.98(s，2H)，4.15(m，1H)，3.97(dd，J＝8.3，6.4Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，3.61(dd，J＝8.3，6.4Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.55-3.47(m，2H)，3.41(dd，J＝9.9，5.9Hz，1H)，3.30(dd，J＝9.9，5.9Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.75(t，J＝8.1Hz，2H)，2.68(q，J＝7.3Hz，2H)，1.37(s，3H)，1.32(s，3H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)(工序2)根據實施例1的工序6，從實施例50的工序1獲得的4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝3，4-二甲氧基苯基＝酮(45mg，0.082mmol)，使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(1.0mL)以及甲醇(1.0mL)，得到化合物51(25mg，75％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.28(s，1H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)，3.63(m，1H)，3.50-3.26(m，6H)，2.69(t，J＝8.1Hz，2H)，2.64(q，J＝7.3Hz，2H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)ESI-MS(m/z)；419[M-H]-實施例516-[2-(2，3-二羥基丙基氧基)乙基]-5-乙基-2，4-二羥基苯基＝3-氟-4-甲氧基苯基＝酮(化合物52)的合成(工序1)根據實施例1的工序5，從實施例33的工序3獲得的1，5-二(甲氧基甲氧基)-3-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-2-溴-4-乙基苯(0.10g，0.22mmol)，使用1.5mol/L正丁基鋰的四氫呋喃溶液(0.30mL，0.45mmol)、3-氟-4-甲氧基苯甲醛(50mg，0.33mmol)以及四氫呋喃(4.0mL)，得到(4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲醇。進一步，從(4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲醇，使用二鉻酸吡啶鎓(0.15g，0.40mmol)以及二氯甲烷(4.0mL)，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝3-氟-4-甲氧基苯基＝酮(70mg，61％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.61-7.57(m，2H)，6.95(t，J＝8.25Hz，1H)，6.84(s，1H)，5.23(s，2H)，4.97(s，2H)，4.13(m，1H)，3.97(dd，J＝8.3，6.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.61(dd，J＝8.3，6.6Hz，1H)，3.51-3.47(m，2H)，3.51(s，3H)，3.40(dd，J＝9.9，5.9Hz，1H)，3.30(dd，J＝9.9，5.9Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.73(dd，J＝8.8，6.8Hz，2H)，2.68(q，J＝7.3Hz，2H)，1.38(s，3H)，1.33(s，3H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)(工序2)根據實施例1的工序6，從實施例51的工序1獲得的4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝3-氟-4-甲氧基苯基＝酮(70mg，0.13mmol)，使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(1.5mL)以及甲醇(1.5mL)，得到化合物52(33mg，61％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.52-7.47(m，2H)，7.06(t，J＝8.6Hz，1H)，6.27(d，1H)，3.88(s，3H)，3.59(m，1H)，3.47-3.27(m，6H)，2.67(t，J＝8.4Hz，2H)，2.59(q，J＝7.3Hz，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)ESI-MS(m/z)；407[M-H]-實施例526-[2-(2，3-二羥基丙基氧基)乙基]-5-乙基-2，4-二羥基苯基＝3，4，5-三甲氧基苯基＝酮(化合物53)的合成(工序1)根據實施例1的工序5，從實施例33的工序3獲得的1，5-二(甲氧基甲氧基)-3-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-2-溴-4-乙基苯(0.10g，0.22mmol)，使用1.5mol/L正丁基鋰的四氫呋喃溶液(0.30mL，0.45mmol)，3，4，5-三甲氧基苯甲醛(65mg，0.33mmol)以及四氫呋喃(4.0mL)，得到(4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲醇。進一步，從(4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲醇，使用二鉻酸吡啶鎓(0.15g，0.40mmol)以及二氯甲烷(4.0mL)，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝3，4，5-三甲氧基苯基＝酮(45mg，36％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.09(s，2H)，6.85(s，1H)，5.23(s，2H)，4.99(s，2H)，4.16(m，1H)，3.98(dd，J＝8.3，6.4Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.82(s，6H)，3.62(dd，J＝8.23，6.4Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.53-3.47(m，2H)，3.43(dd，J＝9.9，5.9Hz，1H)，3.31(dd，J＝9.9，5.9Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(q，J＝7.3Hz，2H)，1.37(s，3H)，1.32(s，3H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)(工序2)根據實施例1的工序6，從實施例52的工序1獲得的4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝3，4，5-三甲氧基苯基＝酮(45mg，0.080mmol)，使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(1.5mL)以及甲醇(1.5mL)，得到化合物53(25mg，71％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.12(s，2H)，6.30(s，1H)，3.83(s，3H)，3.79(s，6H)，3.63(m，1H)，3.51-3.28(m，6H)，2.72(t，J＝8.2Hz，2H)，2.64(q，J＝7.3Hz，2H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)ESI-MS(m/z)；449[M-H]-
實施例532-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-氟苯甲醯基)苯基]-1-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙酮(化合物54)的合成根據實施例10的工序2，從實施例49的工序3獲得的2-乙基-6-(4-氟苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基醋酸(0.10g，0.33mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.13g，0.82mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(0.12g，0.75mmol)、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉·鹽酸鹽(0.31g，1.3mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物54(75mg，46％)。
1H-NMR(DMSO-d6，80℃，300MHz)δ(ppm)9.19(s，1H)，8.94(s，1H)，7.69(dd，J＝5.4，8.7Hz，2H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，6.67(s，2H)，6.35(s，1H)，4.32(brs，2H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.62(s，2H)，3.49(brs，2H)，2.58-2.40(m，4H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)ESI-MS(m/z)；494[M+H]+實施例542-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基]-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酮(化合物55)的合成(工序1)將實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(1.0g，3.3mmol)溶解在三氟醋酸(9.0mL)中，在得到的溶液中加入4-羥基苯甲酸(1.4g，10mmol)以及三氟醋酸酐(1.2mL)，室溫下攪拌20小時。進一步加入4-羥基苯甲酸(0.92g，6.6mmol)以及三氟醋酸酐(1.4mL)，攪拌6小時。將反應液滴加到飽和碳酸氫鈉水溶液(0.10L)，將得到的混合物用乙酸乙酯(50mL×4)提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將得到的殘渣溶解於7mol/L氨的甲醇溶液(100mL)，室溫下攪拌1日。將反應液減壓下濃縮後，加入3mol/L鹽酸(40mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)提取。用水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/10～1/2)精製，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.84g，57％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.63(d，J＝8.9Hz，2H)，6.78(t，J＝8.9Hz，2H)，6.61(s，1H)，6.11(m，1H)，5.71(m，1H)，5.50-5.26(m，2H)，5.07-4.99(m，2H)，4.63(dt，J＝5.0，1.5Hz，2H)，4.42(dt，J＝4.8，1.5Hz，2H)，3.57(s，2H)，3.44(s，3H)，2.65(q，J＝7.4Hz，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)ESI-MS(m/z)；409[M-H]-(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例54的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.84g，2.0mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(13mL)以及乙腈(13mL)，定量得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基醋酸。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.65(d，J＝8.9Hz，2H)，6.76(t，J＝8.9Hz，2H)，6.61(s，1H)，6.10(ddt，J＝10.6，17.2，4.8Hz，1H)，5.71(ddt，J＝10.6，17.2，5.0Hz，1H)，5.46(dq，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.28(dq，J＝10.6，1.6Hz，1H)，5.06-4.98(m 2H)，4.62(dt，J＝5.0，1.6Hz，2H)，4.41(dt，J＝4.8，1.6Hz，2H)，3.54(s，2H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，1.10(t，J＝7.5Hz，3H)ESI-MS(m/z)；395[M-H]-(工序3)根據實施例10的工序2，從實施例54的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基醋酸(0.10g，0.25mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.10g，0.65mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.11g，0.58mmol)、1-苯基哌嗪(0.16g，1.0mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基]-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酮(28mg，21％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，6.91-6.83(m，3H)，6.70(t，J＝8.9Hz，2H)，6.60(s，1H)，6.11(ddt，J＝10.6，17.2，4.8Hz，1H)，5.72(ddt，J＝10.6，17.2，5.0Hz，1H)，5.46(dq，J＝17.2，1.7Hz，1H)，5.28(dq，J＝10.6，1.7Hz，1H)，5.07-4.99(m 2H)，4.63(dt，J＝5.0，1.7Hz，2H)，4.42(dt，J＝4.8，1.7Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.57(m，2H)，3.45(m，2H)，3.00(m，2H)，2.78(m，2H)，2.66(q，J＝7.4Hz，2H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)(工序4)根據實施例7的工序1，從實施例54的工序3獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基]-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酮(54mg，0.10mmol)，使用甲酸銨(25mg，0.40mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(3.5mg，0.0049mmol)以及1，4-二噁烷(2.0mL)，得到化合物55(29mg，63％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.66(d，J＝8.9Hz，2H)，7.22(dd，J＝7.2，8.8Hz，2H)，6.92-6.82(m，3H)，6.70(d，J＝8.9Hz，2H)，6.32(s，1H)，3.64(s，2H)，3.56-3.53(m，2H)，3.46-3.42(m，2H)，3.00-2.96(m，2H)，2.81-2.77(m，2H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，1.08(t，J＝7.6Hz，3H)APCI-MS(m/z)；459[M-H]-實施例552-[2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物56)的合成根據實施例10的工序2，從實施例40的工序1獲得的2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(97mg，0.27mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.12g，0.81mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.10g，0.52mmol)、參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(0.12g，1.0mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.5mL)，得到化合物56(45mg，36％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.47-7.41(m，2H)，6.94(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.88以及3.87(s，計3H)，3.84以及3.83(s，計3H)，3.70以及3.69(s，計2H)，3.58-3.11(m，8H)，3.22以及3.14(s，計3H)，2.58-2.48(m，2H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)ESI-MS(m/z)；460[M-H]-實施例566-[2-(2，3-二羥基丙基氧基)乙基]-5-乙基-2，4-二羥基苯基＝3-氯-4-氟苯基＝酮(化合物57)的合成(工序1)根據實施例1的工序5，從實施例33的工序3獲得的1，5-二(甲氧基甲氧基)-3-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-2-溴-4-乙基苯(0.11g，0.23mmol)，使用1.5mol/L正丁基鋰的四氫呋喃溶液(0.30mL，0.45mmol)，3-氯-4-氟苯甲醛(45mg，0.29mmol)以及四氫呋喃(4.0mL)，得到(4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基)(3-氯-4-氟苯基)甲醇。進一步，從(4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基)(3-氯-4-氟苯基)甲醇，使用二鉻酸吡啶鎓(90mg，0.24mmol)以及二氯甲烷(4.0mL)，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝3-氯-4-氟苯基＝酮(55mg，45％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.91(dd，J＝7.3，2.3Hz，1H)，7.71(ddd，J＝8.3，4.6，1.9Hz，1H)，7.18(t，J＝8.3Hz，1H)，6.85(s，1H)，5.23(s，2H)，4.96(s，2H)，4.12(m，1H)，3.97(dd，J＝8.3，6.6Hz，1H)，3.61(dd，J＝8.3，6.6Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.54-3.51(m，2H)，3.42(dd，J＝9.9，5.6Hz，1H)，3.32(dd，J＝9.9，5.6Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.75(dd，J＝8.6，6.6Hz，2H)，2.69(q，J＝7.3Hz，2H)，1.38(s，3H)，1.33(s，3H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)(工序2)
根據實施例1的工序6，從實施例56的工序1獲得的4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝3-氯-4-氟苯基＝酮(55mg，0.10mmol)，使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(1.0mL)以及甲醇(1.0mL)，得到化合物57(26mg，62％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.83(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，7.71(ddd，J＝8.8，4.8，2.0Hz，1H)，7.29(t，J＝8.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，3.62(m，1H)，3.54-3.26(m，6H)，2.73(t，J＝8.1Hz，2H)，2.63(q，J＝7.4Hz，2H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)ESI-MS(m/z)；411，413[M-H]-實施例576-[2-(2，3-二羥基丙基氧基)乙基]-5-乙基-2，4-二羥基苯基＝3-(3-羥基苯基)-4-甲氧基苯基＝酮(化合物58)的合成(工序1)根據實施例1的工序5，從實施例33的工序3獲得的1，5-二(甲氧基甲氧基)-3-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-2-溴-4-乙基苯(0.31g，0.66mmol)，使用1.5mol/L正丁基鋰的四氫呋喃溶液(0.9mL，1.4mmol)、3-溴-4-甲氧基苯甲醛(0.17g，0.79mmol)以及四氫呋喃(8.0mL)，得到(4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基)(3-溴-4-甲氧基苯基)甲醇。進一步，從(4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基)(3-溴-4-甲氧基苯基)甲醇，使用二鉻酸吡啶鎓(0.50g，1.3mmol)以及二氯甲烷(10mL)，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝3-溴-4-甲氧基苯基＝酮(0.17g，42％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.03(d，J＝1.9Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.22(s，2H)，4.96(s，2H)，4.12(m，1H)，3.94(s，3H)，3.93(dd，J＝8.3，6.6Hz，1H)，3.61(dd，J＝8.3，6.6Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.52-3.50(m，2H)，3.42(dd，J＝9.9，5.6Hz，1H)，3.35(dd，J＝9.9，5.6Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.75(dd，J＝8.3，6.0Hz，2H)，2.69(q，J＝7.3Hz，2H)，1.37(s，3H)，1.31(s，3H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)(工序2)將實施例57的工序1獲得的4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝3-溴-4-甲氧基苯基＝酮(90mg，0.15mmol)溶解於1，2-二甲氧基甲烷(2.0mL)和水(0.20mL)的混合溶劑，在氬氣氛下，在得到的溶液中加入3-羥基苯基硼酸頻哪醇酯(40mg，0.18mmol)，二(三-o-甲苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.027mmol)以及碳酸銫(0.15g，0.46mmol)，加熱回流下攪拌4小時。將反應混合物冷卻到室溫後，在減壓下過濾，減壓下濃縮濾液。得到的殘渣中加入水，用乙酸乙酯提取2回。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/4～1/2)精製，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝3-(3-羥基苯基)-4-甲氧基苯基＝酮。進一步，將4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝3-(3-羥基苯基)-4-甲氧基苯基＝酮溶解於甲醇(1.0mL)，在得到的溶液中，滴加4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(1.0mL)，室溫下攪拌1小時。將反應液減壓下濃縮，將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(甲醇/氯仿＝1/15～1/9)精製，得到化合物58(35mg，43％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.74(m，2H)，7.13(t，J＝8.3Hz，1H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H)，6.87-6.84(m，2H)，6.70(ddd，J＝8.3，2.4，0.9Hz，1H)，6.23(s，1H)，3.81(s，3H)，3.61(m，1H)，3.47-3.22(m，6H)，2.70(t，J＝8.3Hz，2H)，2.59(q，J＝7.3Hz，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)ESI-MS(m/z)；481[M-H]-實施例586-[2-(2，3-二羥基丙基氧基)乙基]-5-乙基-2，4-二羥基苯基＝4-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)苯基＝酮(化合物59)的合成(工序1)根據實施例57的工序2，從實施例57的工序1獲得的4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝3-溴-4-甲氧基苯基＝酮(80mg，0.13mmol)，使用3-甲氧基苯基硼酸(30mg，0.20mmol)、二(三-o-甲苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.027mmol)、碳酸銫(0.13g，0.4mmol)以及1，2-二甲氧基甲烷(2.0mL)和水(0.20mL)的混合溶劑，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝4-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)苯基＝酮。進一步，從4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝4-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)苯基＝酮，使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(1.0mL)以及甲醇(1.0mL)，得到化合物59(39mg，59％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.75-7.71(m，2H)，7.22(t，J＝8.3Hz，1H)，7.03(d，J＝9.4Hz，1H)，6.97-6.94(m，2H)，6.81(ddd，J＝8.3，2.6，0.9Hz，1H)，6.27(s，1H)，3.80(s，3H)，3.73(s，3H)，3.59(m，1H)，3.47-3.23(m，6H)，2.71(t，J＝8.1Hz，2H)，2.60(q，J＝7.5Hz，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)ESI-MS(m/z)；497[M+H]+實施例595-乙基-2，4-二羥基-6-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝4-甲氧基苯基＝酮(化合物60)的合成(工序1)根據實施例1的工序3，從實施例12的工序1獲得的2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基)乙醇(8.5g，32mmol)，使用60％氫化鈉礦油分散物(3.9g，98mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(9.8mL，65mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(0.15L)，得到2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-[2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基)乙氧基]乙烷(7.2g，57％)的無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.37(d，J＝2.4Hz，1H)，6.34(d，J＝2.4Hz，1H)，6.11-5.98(m，2H)，5.45-5.23(m，4H)，4.64(dd，J＝4.0，3.1Hz，1H)，4.48(m，4H)，3.89-3.57(m，2H)，3.67-3.57(m，5H)，3.53-3.47(m，1H)，2.90(t，J＝7.9Hz，2H)，2.64(q，J＝7.3Hz，2H)，1.85-1.51(m，6H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)ESI-Ms(m/z)；408[M+NH4]+(工序2)將實施例59的工序1獲得的2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-[2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基)乙氧基]乙烷(3.0g，7.6mmol)溶解在甲醇(30mL)中，在得到的溶液中加入4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(20mL)，攪拌30分鐘。將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，加入水用乙酸乙酯提取2回。合併有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/9～1/1)精製，得到2-[2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基)乙氧基]乙醇(1.9g，81％)的無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.35(s，2H)，6.12-5.97(m，2H)，5.46-5.22(m，4H)，4.50-4.48(m，4H)，3.72(t，J＝4.9Hz，2H)，3.65(t，J＝7.6Hz，2H)，3.57(t，J＝4.9Hz，2H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，2.64(q，J＝7.4Hz，2H)，1.95(brs，1H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H)ESI-MS(m/z)；307[M+H]+(工序3)根據實施例59的工序2獲得的2-[2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基)乙氧基]乙醇(0.75g，0.25mmol)溶解在三氟醋酸(2.0mL)。在冰冷下，在得到的溶液中順次加入4-甲氧基苯甲酸(0.12g，0.76mmol)以及三氟醋酸酐(0.50mL，3.5mmol)一邊升溫至室溫，一邊攪拌5小時。將反應液減壓下濃縮，在冰冷下，得到的殘渣加入乙腈(2.0mL)以及2mol/L氫氧化鈉水溶液(2.0mL)室溫下攪拌1小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯提取2回。合併有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/4～1/1)精製，得到4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝4-甲氧基苯基＝酮(30mg，27％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.77(dd，J＝8.9Hz，2H)，6.88(dd，J＝8.9Hz，2H)，6.39(s，1H)，6.05(ddt，J＝17，11，4.9Hz，1H)，5.71(ddt，J＝17，11，4.9Hz，1H)，5.45(dq，J＝17，1.7Hz，1H)，5.30(dq，J＝11，1.7Hz，1H)，5.08(dq，J＝17，1.7Hz，1H)，5.03(dq，J＝11，1.7Hz，1H)，4.55(dt，J＝5.0，1.7Hz，2H)，4.38(dt，J＝5.0，1.7Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.60(t，J＝4.8Hz，2H)，3.52(t，J＝7.9Hz，2H)，3.40(t，J＝4.8Hz，2H)，2.77(t，J＝7.9Hz，2H)，2.69(t，J＝7.4Hz，2H)，1.14(t，J＝7.4Hz，3H)(工序4)實施例59的工序3獲得的4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝4-甲氧基苯基＝酮(30mg，0.068mmol)溶解在1，4-二噁烷(2.0mL)，在得到的溶液中加入甲酸銨(20mg，0.32mmol)以及二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(5.0mg，0.0071mmol)，加熱回流下攪拌3小時後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(甲醇/氯仿＝1/15～1/9)精製，化合物60(20mg，81％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.93(brs，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，2H)，7.03(brs，1H)，6.99(d，J＝8.9Hz，2H)，6.29(s，1H)，3.86(s，3H)，3.63(t，J＝4.0Hz，2H)，3.41(t，J＝6.2Hz，2H)，3.33(t，J＝4.0Hz，2H)，2.76(t，J＝6.2Hz，2H)，2.60(q，J＝7.3Hz，2H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)ESI-MS(m/z)；359[M-H]-實施例602-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-[4-(羥基甲基)哌啶子基]乙酮(化合物61)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.19g，0.57mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.25g，1.3mmol)，4-(羥基甲基)哌啶(0.26g，2.3mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，得到化合物61(76mg，31％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)9.33(s，1H)，9.04(s，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.31(s，1H)，4.41(t，J＝5.4Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.79(s，3H)，3.77(m，1H)，3.49(d，J＝16.4Hz，1H)，3.39(d，J＝16.4Hz，1H)，3.30(m，1H)，3.09(t，J＝5.4Hz，1H)，2.79(m，1H)，2.39-2.22(m，3H)，1.57-1.40(m，3H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.74(m，1H)，0.48(m，1H)APCI-MS(m/z)；428[M-H]-實施例615-乙基-2，4-二羥基-6-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝苯基＝酮(化合物62)的合成(工序1)根據實施例59的工序3，從實施例59的工序2獲得的2-[2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基)乙氧基]乙醇(65mg，0.20mmol)，使用苯甲酸(80mg，0.66mmol)，三氟醋酸酐(0.50mL，3.5mmol)以及三氟醋酸(2.0mL)，進一步2mol/L氫氧化鈉水溶液(2.0mL)以及乙腈(2.0mL)，得到作為無色固體的4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝苯基＝酮(89mg，92％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.80(m，2H)，7.52(m，1H)，7.41(m，2H)，6.40(s，1H)，6.05(dd t，J＝17，11，5.0Hz，1H)，5.66(ddt，J＝17，11，5.0Hz，1H)，5.45(dq，J＝17，1.7Hz，1H)，5.32(dq，J＝11，1.7Hz，1H)，5.05(dq，J＝17，1.7Hz，1H)，5.00(dq，J＝11，1.7Hz，1H)，4.56(dt，J＝5.0，1.7Hz，2H)，4.36(dt，J＝5.0，1.7Hz，2H)，3.62(t，J＝4.8Hz，2H)，3.55(t，J＝7.5Hz，2H)，3.41(t，J＝4.8Hz，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)(工序2)根據實施例59的工序4，從實施例61的工序1獲得的4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝苯基＝酮(89mg，0.22mmol)，使用甲酸銨(70mg，1.1mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(5.0mg，0.0071mmol)以及1，4-二噁烷(3.0mL)，得到作為無色固體的化合物62(49mg，68％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.72(m，2H)，7.50(tt，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.37(m，2H)，6.23(s，1H)，3.46(t，J＝5.0Hz，2H)，3.39(t，J＝7.9Hz，2H)，3.30(t，J＝5.0Hz，2H)，2.66(t，J＝7.9Hz，2H)，2.57(q，J＝7.4Hz，2H)，1.07(t，J＝7.4HZ，3H)ESI-MS(m/z)；329[M-H]-實施例625-乙基-2，4-二羥基-6-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝3-羥基-4-甲氧基苯基＝酮(化合物63)的合成(工序1)根據實施例59的工序3，從實施例59的工序2獲得的2-[2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基)乙氧基]乙醇(0.21g，0.68mmol)，使用3-羥基-4-甲氧基苯甲酸(0.23g，1.4mmol)，三氟醋酸酐(1mL，7.1mmol)以及三氟醋酸(4.0mL)，進一步，用2mol/L氫氧化鈉水溶液(2.0mL)以及乙腈(2.0mL)，得到4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝3-羥基-4-甲氧基苯基＝酮(0.120g，38％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.41(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.36(d，J＝2.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(s，1H)，6.06(ddt，J＝17，11，4.8Hz，1H)，5.81(brs，1H)，5.73(ddt，J＝19，11，5.0Hz，1H)，5.45(dq，J＝17，1.7Hz，1H)，5.30(dq，J＝11，1.7Hz，1H)，5.13(dq，J＝19，1.7Hz，1H)，5.04(dq，J＝11，1.7Hz，1H)，4.56(dt，J＝4.8，1.7Hz，2H)，4.36(dt，J＝5.0，1.7Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.61(m，2H)，3.52(t，J＝7.7Hz，2H)，3.40(t，J＝4.5Hz，2H)，2.76(t，J＝7.7Hz，2H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，2.20(brs，1H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；457[M+H]+(工序2)根據實施例59的工序4，從實施例62的工序1獲得的4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝3-羥基-4-甲氧基苯基＝酮(50mg，0.11mmol)，使用甲酸銨(45mg，0.64mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(5.0mg，0.0071mmol)以及1，4-二噁烷(3.0mL)，得到化合物63(29mg，70％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.23(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.21(d，J＝2.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.9Hz，1H)，6.22(s，1H)，3.83(s，3H)，3.48(t，J＝5.1Hz，2H)，3.37(t，J＝7.7Hz，2H)，3.30(t，J＝5.1Hz，2H)，2.62(t，J＝7.7Hz，2H)，2.54(q，J＝7.3Hz，2H)，1.05(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；375[M-H]-實施例631-(3-氯苯基)-4-{2-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]乙醯基}哌嗪-2-酮(化合物64)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(90mg，0.27mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(97mg，0.62mmol)，按照「Tetrahydron Lett.」，1998年，第39號，p.7459-7462所記載的方法得到的1-(3-氯苯基)哌嗪-2-酮·鹽酸鹽(0.27g，1.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物64(56mg，39％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)9.44(s，1H)，9.14(s，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46-7.24(m，4H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.34(s，1H)，4.16(br s，1H)，3.87(s，1H)，3.78(s，3H)，3.71-3.30(m，6H)，2.44(q，J＝7.3Hz，2H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；523[M+H]+實施例645-乙基-2，4-二羥基-6-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝4-(二氟甲氧基)苯基＝酮(化合物65)的合成(工序1)根據實施例59的工序3，從實施例59的工序2獲得的2-[2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基)乙氧基]乙醇(0.11g，0.36mmol)，使用4-(二氟甲氧基)苯甲酸(0.14g，0.72mmol)，三氟醋酸酐(1.0mL，7.1mmol)以及三氟醋酸(4.0mL)，進一步，2mol/L氫氧化鈉水溶液(2.0mL)以及乙腈(2.0mL)，得到4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝4-(二氟甲氧基)苯基＝酮(0.78g，46％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.82(m，2H)，7.13(m，2H)，6.65(d，J＝73Hz，1H)，6.39(s，1H)，6.06(ddt，J＝17，11，4.9Hz，1H)，5.68(ddt，J＝17，11，4.9Hz，1H)，5.42(dq，J＝17，1.7Hz，1H)，5.30(dq，J＝11，1.7Hz，1H)，5.04(dq，J＝17，1.7Hz，1H)，4.98(dq，J＝11.5，1.7Hz，1H)，4.57(dt，J＝4.9，1.7Hz，2H)，4.36(dt，J＝4.9，1.7Hz，2H)，3.57(t，J＝4.6Hz，2H)，3.50(t，J＝7.8Hz，2H)，3.40(t，J＝4.6Hz，2H)，2.78(t，J＝7.8Hz，2H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，2.10(brs，1H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；477[M+H]+(工序2)
根據實施例59的工序4，從實施例64的工序1獲得的4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝4-(二氟甲氧基)苯基＝酮(78mg，0.16mmol)，使用甲酸銨(50mg，0.79mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(3.0mg，0.0043mmol)以及1，4-二噁烷(2.0mL)，得到化合物65(28mg，43％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.80-7.74(m，2H)，7.11-7.08(m，2H)，6.70(d，J＝73Hz，1H)，6.22(s，1H)，3.46(t，J＝4.9Hz，2H)，3.39(t，J＝8.3Hz，2H)，3.30(t，J＝4.9Hz，2H)，2.65(t，J＝8.3Hz，2H)，2.56(q，J＝7.3Hz，2H)，1.05(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；395[M-H]-實施例652-[2-乙基-6-(4-氟苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物66)的合成根據實施例10的工序2，從實施例49的工序3獲得的2-乙基-6-(4-氟苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基醋酸(0.11g，0.34mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.15g，0.78mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(0.16g，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物66(94mg，66％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.85(dd，J＝5.7，8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.30(s，1H)，3.77以及3.76(s，計2H)，3.65-3.18(m，9.5H)，3.16(s，1.5H)，2.56-2.52(m，2H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；420[M+H]+實施例662-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-[4-(甲基磺醯基)哌啶子基]乙酮(化合物67)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.11g，0.33mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(0.12g，0.77mmol)，參考例12得到的4-(甲基磺醯基)哌啶·鹽酸鹽(0.26g，1.3mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物67(41mg，26％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.32(s，1H)，4.36(m，1H)，4.06(m，1H)，3.84(s，3H)，3.49(d，J＝16.9Hz，1H)，3.39(d，J＝16.9Hz，1H)，3.19(m，1H)，2.99(m，1H)，2.88(s，3H)，2.61-2.42(m，3H)，1.99(m，2H)，1.56(m，1H)，1.24(m，1H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；476[M+H]+實施例674-{2-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]乙醯基}-1-苯基哌嗪-2-酮(化合物68)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.10g，0.31mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(0.11g，0.71mmol)，1-苯基哌嗪-2-酮·鹽酸鹽(0.27g，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物68(87mg，57％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.77(d，J＝9.1Hz，2H)，7.46-7.25(m，5H)，6.92(t，J＝9.1Hz，2H)，6.34(s，1H)，4.23(s，1H)，3.99(s，1H)，3.82(s，3H)，3.80(m，1H)，3.69-3.65(m，4H)，3.49(m，1H)，2.65-2.56(m，2H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；489[M+H]+實施例682-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物69)的合成根據實施例10的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.21g，0.63mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.28g，1.5mmol)，2-(糠胺基)乙醇(0.19g，1.3mmol)，三乙基胺(0.36mL，2.6mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4.0mL)，得到化合物69(90mg，31％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.80-7.76(m，2H)，7.42(m，0.5H)，7.28(m，0.5H)，6.90(d，J＝9.1Hz，2H)，6.35(m，0.5H)，6.32(s，1H)，6.21(m，1H)，5.93(m，0.5H)，4.52以及4.40(s，計2H)，3.85以及3.84(s，計3H)，3.78以及3.74(s，計2H)，3.52(m，1H)，3.39-3.29(m，3H)，2.54-2.44(m，2H)，1.06以及1.05(t，J＝7.3Hz，計3H)APCI-MS(m/z)；454[M+H]+實施例696-[2-(2，3-二羥基丙基氧基)乙基]-5-乙基-2，4-二羥基苯基＝4-吡啶基＝酮(化合物70)的合成(工序1)實施例33的工序3獲得的1，5-二(甲氧基甲氧基)-3-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-2-溴-4-乙基苯(1.1g，2.3mmol)溶解在四氫呋喃(20mL)中，冷卻到-78℃後，在得到的溶液中滴加1.6mol/L正丁基鋰的己烷溶液(4.5mL，7.2mmol)攪拌30分鐘。在反應液中滴加4-吡啶甲醛(0.50g，4.7mmol)，一邊從-78℃升溫至室溫，一邊攪拌2小時。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取2回。合併有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。得到的殘渣溶解於乙腈(40mL)，加入IBX(3.00g，11mmol)，在加熱回流下攪拌1小時。向反應液中進一步加入IBX(1.0g，3.6mmol)，加熱回流，冷卻到室溫後，過濾反應液，減壓下濃縮濾液。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(氯仿～甲醇/氯仿＝1/1)精製，得到4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝4-吡啶基＝酮(0.83g，74％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.76(d，J＝6.1Hz，2H)，7.60(2H，d，J＝6.1Hz，2H)，6.85(s，1H)，5.24(s，2H)，4.91(s，2H)，4.11(m，1H)，3.95(dd，J＝6.4，8.3Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.62-3.50(m，3H)，3.41(dd，J＝5.3，9.9Hz，1H)，3.30(dd，J＝5.3，9.9Hz，1H)，3.18(s，3H)，2.79(m，2H)，2.69(q，J＝7.4Hz，2H)，1.37(s，3H)，1.32(s，3H)，1.14(t，J＝7.4Hz，3H)(工序2)根據實施例1的工序6，從實施例69的工序1獲得的4，6-二(甲氧基甲氧基)-2-{2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基]乙基}-3-乙基苯基＝4-吡啶基＝酮(0.83g，1.7mmol)，使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(10mL)以及甲醇(10mL)，得到化合物70(0.39g，64％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)8.66(d，J＝6.1Hz，2H)，7.65(2H，d，J＝6.3Hz，2H)，6.28(s，1H)，3.62-3.27(m，7H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)，2.65(q，J ＝7.3Hz，2H)，1.12(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；362[M+H]+實施例705-乙基-2，4-二羥基-6-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝3-噻吩基＝酮(化合物71)的合成(工序1)根據實施例59的工序3，從實施例59的工序2獲得的2-[2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基)乙氧基]乙醇(0.16g，0.38mmol)，使用三氟醋酸(4.0mL)，3-噻吩羧酸(90mg，0.70mmol)以及三氟醋酸酐(1.0mL，7.1mmol)，進一步，乙腈(2.0mL)以及2mol/L氫氧化鈉水溶液(2.0mL)，得到4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝3-噻吩基＝酮(60mg，38％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.77(dd，J＝2.9，1.1Hz，1H)，7.48(dd，J＝5.0，1.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)，6.39(s，1H)，6.04(dd t，J＝17，11，5.0Hz，1H)，5.75(ddt，J＝16，11，5.0Hz，1H)，5.43(dq，J＝17，1.7Hz，1H)，5.30(dq，J＝11，1.7Hz，1H)，5.09(dq，J＝16，1.5Hz，1H)，5.05(dq，J＝11，1.5Hz，1H)，4.55(dt，J＝5.0，1.7Hz，2H)，4.40(dt，J＝5.0，1.5Hz，2H)，3.61(t，J＝4.8Hz，2H)，3.51(t，J＝7.7Hz，2H)，3.42(t，J＝4.8Hz，2H)，2.81(t，J＝7.7Hz，2H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，2.11(brs，1H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)(工序2)根據實施例59的工序4，從實施例70的工序1獲得的4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝3-噻吩基＝酮(60mg，0.14mmol)，使用甲酸銨(0.10g，1.6mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(5.0mg，0.0071mmol)以及1，4-二噁烷(2.0mL)，得到化合物71(39mg，80％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.84(dd，J＝2.9，1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝5.1，2.9Hz，1H)，6.26(s，1H)，3.51(t，J＝5.1Hz，2H)，3.42(t，J＝7.5Hz，2H)，3.34(t，J＝5.1Hz，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58(q，J＝7.3Hz，2H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；335[M-H]-實施例715-乙基-2，4-二羥基-6-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝2-噻吩基＝酮(化合物72)的合成(工序1)根據實施例59的工序3，從實施例59的工序2獲得的2-[2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基)乙氧基]乙醇(0.12g，0.38mmol)，使用三氟醋酸(4.0mL)，2-噻吩羧酸(0.90g，0.70mmol)以及三氟醋酸酐(1.0mL，7.1mmol)，進一步，乙腈(2.0mL)以及2mol/L氫氧化鈉水溶液(2.0mL)，得到4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝2-噻吩基＝酮(80mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.64(dd，J＝4.8，1.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝3.7，1.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝4.8，3.7Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.04(ddt，J＝18，11，5.0Hz，1H)，5.76(ddt，J＝17，11，5.0Hz，1H)，5.45(dq，J＝18，1.7Hz，1H)，5.30(dq，J＝11，1.7Hz，1H)，5.11(dq，J＝17，1.7Hz，1H)，5.02(dq，J＝11，1.7Hz，1H)，4.56(dt，J＝5.0，1.7Hz，2H)，4.41(dt，J＝5.0，1.7Hz，2H)，3.62(t，J＝4.6Hz，2H)，3.55(t，J＝7.9Hz，2H)，3.44(t，J＝4.6Hz，2H)，2.87(t，J＝7.9Hz，2H)，2.67(t，J＝7.7Hz，2H)，1.11(t，J＝7.7Hz，3H)(工序2)根據實施例59的工序4，從實施例71的工序1獲得的4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝2-噻吩基＝酮(80mg，0.19mmol)，使用甲酸銨(0.10g，1.6mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(5.0mg，0.0071mmol)以及1，4-二噁烷(2.0mL)，得到化合物72(54mg，83％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.72(dd，J＝4.9，1.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝3.9，1.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝4.9，3.9Hz，1H)，6.22(s，1H)，3.47(t，J＝5.1Hz，2H)，3.42(t，J＝7.5Hz，2H)，3.32(t，J＝5.1Hz，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，2.53(q，J＝7.3Hz，2H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；335[M-H]-實施例725-乙基-2，4-二羥基-6-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝3-呋喃基＝酮(化合物73)的合成(工序1)根據實施例59的工序3，從實施例59的工序2獲得的-[2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基)乙氧基]乙醇(0.11g，0.37mmol)，使用三氟醋酸(4.0mL)，3-呋喃羧酸(90mg，0.80mmol)以及三氟醋酸酐(1.0mL，0.71mmol)，進一步，乙腈(2.0mL)以及2mol/L氫氧化鈉水溶液(2.0mL)，得到4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝3-呋喃基＝酮(35mg，23％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.66(dd，J＝1.3，0.66Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.0，1.3Hz，1H)，6.79(dd，J＝2.0，0.66Hz，1H)，6.38(s，1H)，6.06(ddt，J＝17，11，5.0Hz，1H)，5.80(ddt，J＝17，11，5.0Hz，1H)，5.43(dq，J＝17，1.7Hz，1H)，5.30(dq，J＝11，1.7Hz，1H)，5.17(dq，J＝17，1.7Hz，1H)，5.12(dq，J＝11，1.7Hz，1H)，4.55(dt，J＝5.0，1.7Hz，2H)，4.42(dt，J＝5.0，1.7Hz，2H)，3.63(t，J＝5.0Hz，2H)，3.56(t，J＝7.6Hz，2H)，3.45(t，J＝5.0Hz，2H)，2.82(t，J＝7.6Hz，2H)，2.67(q，J＝7.3Hz，2H)，2.23(brs，1H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)(工序2)根據實施例59的工序4，從實施例72的工序1獲得的4，6-二烯丙基氧-3-乙基-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯基＝3-呋喃基＝酮(35mg，0.088mmol)，使用甲酸銨(30mg，0.48mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(2.0mg，0.0028mmol)以及1，4-二噁烷(2.0mL)，得到化合物73(10mg，38％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.79(dd，J＝1.3，0.73Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.0，1.3Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.0，0.73Hz，1H)，6.28(s，1H)，3.57(t，J＝4.9Hz，2H)，3.49(t，J＝8.1Hz，2H)，3.41(t，J＝4.9Hz，2H)，2.76(t，J＝8.1Hz，2H)，2.61(q，J＝7.3Hz，2H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；319[M-H]-實施例732-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-噻吩基羰基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物74)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(3.9g，13mmol)，使用3-噻吩羧酸(1.8g，1.4mmol)，三氟醋酸酐(6.0mL)以及三氟醋酸(20mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-噻吩基羰基)苯基乙酸甲酯(3.8g，70％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.82(dd，J＝1.2，2.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.2，5.1Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.8，5.1Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.07(m，1H)，5.72(m，1H)，5.44(dq，J＝17.2Hz，1.6Hz，1H)，5.30(dq，J＝10.6，1.6Hz，1H)，5.10-5.02(m，2H)，4.57(dt，J＝4.8，1.6Hz，2H)，4.40(dt，J＝4.8，1.6Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.48(s，3H)，2.64(q，J＝7.4Hz，2H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；401[M+H]+(工序2)根據實施例7的工序1，從實施例73的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-噻吩基羰基)苯基乙酸甲酯(3.2g，8.0mmo)，使用甲酸銨(2.0g，32mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(56mg，0.080mmol)以及1，4-二噁烷(30mL)，得到2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-噻吩基羰基)苯基乙酸甲酯(1.81g，71％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.79(dd，J＝1.2，2.9Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.2，5.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.9，5.1Hz，1H)，6.32(s，1H)，3.57(s，2H)，3.55(s，3H)，2.56(q，J＝7.5Hz，2H)，1.10(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)319[M-H]-(工序3)根據實施例10的工序1，從實施例73的工序2獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-噻吩基羰基)苯基乙酸甲酯(0.56g，1.7mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(4.0mL)以及乙腈(4.0mL)，得到2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-噻吩基羰基)苯基醋酸(0.49g，92％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.92(dd，J＝1.3，2.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.3，5.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.9，5.1Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.53(s，2H)，2.58(q，J＝7.3Hz，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；307[M+H]+(工序4)根據實施例10的工序2，從實施例73的工序3獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-噻吩基羰基)苯基醋酸(304mg，1.00mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.44g，2.3mmol)，二乙醇胺(0.42g，4.0mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，得到化合物74(36mg，9.2％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.93(dd，J＝1.4，3.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.4，5.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝3.0，5.1Hz，1H)，6.32(s，1H)，3.71(s，2H)，3.62(t，J＝5.4Hz，2H)，3.45(t，J＝5.4Hz，4H)，3.35-3.29(m，2H)，2.54(q，J＝7.4Hz，2H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)ESI-MS(m/z)；394[M+H]+實施例744-{2-[2-苯甲醯基-6-乙基-3，5-二羥基苯基]乙醯基}-1-(2-氰基苯基)哌嗪-2-酮(化合物75)的合成(工序1)根據實施例10的工序1，從實施例5獲得的化合物5(2.6g，8.4mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(20mL)以及乙腈(20mL)，得到2-苯甲醯基-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(2.4g，96％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.80-7.37(m，5H)，6.33(s，1H)，3.55(s，2H)，2.61(q，J＝7.4Hz，2H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；301[M+H]+(工序2)實施例74的工序1獲得的2-苯甲醯基-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(0.11g，0.36mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中，在得到的溶液中加入按照「Tetrahydron Lett.」，1998年，第39號，p.7459-7462中記載的方法得到的1-(2-氰基苯基)哌嗪-2-酮·鹽酸鹽(0.34g，1.4mmol)以及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.82mmol)，在室溫下攪拌2小時。將反應液減壓下濃縮，得到的殘渣中加入1mol/L鹽酸，用乙酸乙酯提取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。得到的殘渣通過乙醇結晶化，得到化合物75(0.14g，81％)。
熔點259-261℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.84-7.75(m，4H)，7.57-7.39(m，5H)，6.34(s，1H)，4.30(s，1H)，4.05(s，1H)，3.55-3.88(m，6H)，2.62(q，J＝7.3Hz，2H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；484[M+H]+.
元素分析(C28H25N3O5·0.2H2O)為實測值(％)C69.03，H5.31，N8.63計算值(％)C69.04，H5.26，N8.63實施例752-[2-苯甲醯基-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物76)的合成實施例74的工序2，從實施例74的工序1獲得的2-苯甲醯基-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(0.11g，0.36mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.16g，0.83mmol)，二乙醇胺(0.15g，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物76(37mg，26％)。此時採用乙酸乙酯進行結晶化。
熔點190-194℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.78(brd，J＝7.3Hz，2H)，7.49(m，1H)，7.39(brt，J＝7.3Hz，2H)，6.31(s，1H)，3.73(s，2H)，3.61(t，J＝5.4Hz，2H)，3.42(q，J＝5.4Hz，4H)，3.31-3.29(m，2H)，2.56(q，J＝7.4Hz，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；388[M+H]+實施例762-[2-苯甲醯基-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物77)的合成根據實施例74的工序2，從實施例74的工序1獲得的2-苯甲醯基-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(0.12g，0.39mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.17g，0.89mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(0.18g，1.5mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物77(92mg，59％)。此時採用乙酸乙酯進行結晶化。
熔點183-185℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.79(brd，J＝7.6Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.39(brt，J＝7.6Hz，2H)，6.31(s，1H)，3.75以及3.73(s，計2H)，3.63-3.15(m，11H)，2.57-2.52(m，2H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；402[M+H]+元素分析(C22H27NO6)為實測值(％)C65.96，H6.85，N3.39計算值(％)C65.82，H6.78，N3.49實施例772-[2-苯甲醯基-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-1-[4-(羥基甲基)哌啶子基]乙酮(化合物78)的合成根據實施例74的工序2，從實施例74的工序1獲得的2-苯甲醯基-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(0.11g，0.37mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.16g，0.84mol)，4-哌啶乙醇(0.17g，1.5mmol)，1-羥基苯並三唑·水合物(0.14g，0.91mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物78(88mg，60％)。此時採用乙酸乙酯進行結晶化。
熔點239-242℃1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.37-7.79(m，5H)，6.31(s，1H)，4.24(m，1H)，3.89(m，1H)，3.70(d，J＝16.5Hz，1H)，3.58(d，J＝16.5Hz，1H)，3.11-3.26(m，2H)，2.90(m，1H)，2.61-2.50(m，2H)，2.36(m，1H)，1.70-1.50(m，3H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)，0.99(m，1H)，0.63(m，1H)APCI-MS(m/z)；398[M+H]+元素分析(C23H27NO5·0.2H2O)為實測值(％)C68.82，H6.70，N3.76計算值(％)C68.88，H6.89，N3.49
實施例782-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-羥基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物79)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(1.5g，5.2mmol)，使用4-羥基苯甲酸(1.7g，10mmol)，三氟醋酸酐(2.0mL，14mmol)以及三氟醋酸(8mL)，進一步，7mol/L氨的甲醇溶液(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(1.5g，70％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.36-7.23(m，3H)，7.00(ddd，J＝7.2，2.6，1.1Hz，1H)，6.24(s，1H)，6.06(m，1H)，5.56(m，1H)，5.48(m，1H)，5.29(m，1H)，5.05-4.97(m，2H)，4.57(m，2H)，4.35(m，2H)，3.66(s，2H)，3.46(s，3H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；409[M-H]-(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例78的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(1.5g，3.7mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)以及乙腈(20mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基苯甲醯基)苯基醋酸(1.2g，83％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.26-7.18(m，3H)，7.00(ddd，J＝7.2，2.6，1.1Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.04(m，1H)，5.56(m，1H)，5.40(m，1H)，5.28(m，1H)，5.05-4.92(m，2H)，4.57(m，2H)，4.35(m，2H)，3.56(s，3H)，2.67(q，J＝7.2Hz，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)APCI-MS(m/z)；397[M+H]+(工序3)根據實施例10的工序2，從實施例78的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基苯甲醯基)苯基醋酸(470mg，1.2mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(220mg，1.4mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(270mg，1.4mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(170mg，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(10mL)，得到2-[2-乙基-3，5-二烯丙基氧-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(430mg，74％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)9.58(s，1H)，7.20(t，J＝7.9Hz，1H)，7.11-7.09(m，2H)，6.92(m，1H)，6.63(s，1H)，6.10(m，1H)，5.62(m，1H)，5.45(m，1H)，5.29(m，1H)，4.99-4.90(m，2H)，4.74(t，J＝5.0Hz，0.5H)，4.64(m，2H)，4.49(t，J＝5.0Hz，0.5H)，4.40(m，2H)，3.60(d，J＝8.7Hz，2H)，3.41(m，2H)，3.34-3.04(m，9H)，2.55(m，2H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；498[M+H]+(工序4)根據實施例7的工序1，從實施例78的工序3獲得的2-[2-乙基-3，5-二烯丙基氧-6-(3-羥基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(130mg，0.26mmol)，使用甲酸銨(90mg，1.4mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(5.0mg，0.0071mmol)以及1，4-二噁烷(5.0mL)，得到化合物79(25mg，23％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.31-7.21(m，3H)，7.0(m，1H)，6.33(s，1H)，3.72(d，J＝8.7Hz，2H)，3.62-3.20(m，11H)，2.58(m，2H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；416[M-H]-實施例792-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物80)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(1.5g，5.2mmol)，使用4-羥基苯甲酸(1.7g，10mmol)，三氟醋酸酐(2.0mL，14mmol)以及三氟醋酸(10mL)，進一步，7mol/L氨的甲醇溶液(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(1.3g，65％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)6(ppm)7.76-7.72(m，2H)，6.80-6.76(m，2H)，6.43(s，1H)，6.08(m，1H)，5.57(m，1H)，5.44(m，1H)，5.31(m，1H)，5.05-4.98(m，2H)，4.56(m，2H)，4.36(m，2H)，3.65(s，2H)，3.45(s，3H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；411[M+H]+(工序2)根據實施例7的工序1，從實施例79的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(1.3g，3.2mmol)，使用甲酸銨(1.0g，15mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(0.12g，0.17mmol)以及1，4-二噁烷(20mL)，得到2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(1.1g，94％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)6(ppm)7.64-7.61(m，2H)，6.78-6.75(m，2H)，6.25(s，1H)，3.52(s，2H)，3.50(s，3H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；329[M-H]-(工序3)根據實施例10的工序1，從實施例79的工序2獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(1.1g，3.3mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)以及四氫呋喃(20mL)，得到2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基醋酸(0.93g，89％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)6(ppm)12.0(brs，1H)，10.2(s，1H)，9.40(s，1H)，9.11(s，1H)，7.57-7.53(m，2H)，6.78-6.73(m，2H)，6.34(s，1H)，3.33(s，2H)，2.44(q，J＝7.5Hz，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；315[M-H]-
(工序4)根據實施例10的工序2，從實施例79的工序3獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基醋酸(130mg，0.41mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(120mg，0.78mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(150mg，0.79mmol)，二乙醇胺(210mg，2.0mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到化合物80(30mg，10％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.66-7.64(m，2H)，6.74-6.70(m，2H)，6.27(s，1H)，3.64(brs，2H)，3.55(t，J＝5.9Hz，2H)，3.41-3.36(m，4H)，3.30(s，2H)，2.50(q，J＝7.3Hz，2H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；404[M+H]+實施例802-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物81)的合成根據實施例10的工序2，從實施例79的工序3獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-羥基苯甲醯基)苯基醋酸(130mg，0.41mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(120mg，0.78mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(150mg，0.79mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(250mg，2.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到化合物81(30mg，10％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.73-7.70(m，2H)，6.79-6.75(m，2H)，6.32(s，1H)，3.69(d，J＝5.3Hz，2H)，3.59(t，J＝5.7Hz，1H)，3.50(t，J＝4.8Hz，1H)，3.45-3.40(m，4H)，3.35-3.28(m，2.5H)，3.18-3.13(m，2.5H)，2.55(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；418[M+H]+實施例814-{2-[2-乙基-6-(4-氟苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基]乙醯基}-1-苯基哌嗪-2-酮(化合物82)的合成根據實施例74的工序2，從實施例49的工序3獲得的2-乙基-6-(4-氟苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基醋酸(0.11g，0.33mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(0.12g，0.76mol)，1-苯基哌嗪-2-酮·鹽酸鹽(0.28g，1.3mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物82(110mg，72％)。此時採用乙酸乙酯進行結晶化。
熔點170-172℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.83(dd，J＝5.6，9.0Hz，2H)，7.46-7.26(m，5H)，7.11(t，J＝8.6Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.30-3.54(m，8H)，2.62(q，J＝7.5Hz，2H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；477[M+H]+.
元素分析(C27H25FN2O5)為實測值(％)C67.98，H5.38，N5.75計算值(％)C68.06，H5.29，N5.88實施例822-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物83)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(1.5g，5.2mmol)，使用3-羥基-4-甲氧基苯甲酸(1.7g，10mmol)，三氟醋酸酐(2.0mL，14mmol)以及三氟醋酸(15mL)，進一步，7mol/L氨的甲醇溶液(20mL)以及甲醇(20mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(1.1g，48％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.42-7.38(m，2H)，6.83(d，J＝9.2Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.07(m，1H)，5.72(m，1H)，5.54(s，1H)，5.45(m，1H)，5.29(m，1H)，5.08-5.03(m，2H)，4.58(m，2H)，4.37(m，2H)，3.93(s，3H)，3.61(s，2H)，3.47(s，3H)，2.64(q，J＝7.7Hz，2H)，1.09(t，J＝7.7Hz，3H)
(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例82的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(230mg，0.52mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)以及四氫呋喃(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(430mg，80％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.10(m，1H)，5.68(m，1H)，5.45(m，1H)，5.29(m，1H)，5.03-4.96(m，2H)，4.65(m，2H)，4.44(m，2H)，3.80(s，3H)，3.38(s，2H)，2.53(q，J＝7.0Hz，2H)，1.03(t，J＝7.0Hz，3H)APCI-MS(m/z)；427[M+H]+(工序3)根據實施例10的工序2，從實施例82的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(200mg，0.47mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(150mg，0.98mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(180mg，0.94mmol)，二乙醇胺(150mg，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到2-[2-乙基-3，5-烯丙基氧-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(85mg，35％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.27-7.23(m，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.07(m，1H)，5.66(m，1H)，5.47(m，1H)，5.27(m，1H)，5.03-4.96(m，2H)，4.60(m，2H)，4.38(m，2H)，3.87(s，3H)，3.70(s，2H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45-3.39(m，4H)，3.30(t，J＝6.2Hz，2H)，2.60(q，J＝7.3Hz，2H)，1.03(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；514[M+H]+(工序4)
根據實施例7的工序1，從實施例82的工序3獲得的2-[2-乙基-3，5-烯丙基氧-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(85mg，0.17mmol)，使用甲酸銨(50mg，0.79mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(10mg，0.14mmol)以及1，4-二噁烷(3mL)，得到化合物83(47mg，66％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.32-7.29(m，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.89(s，3H)，3.65(s，2H)，3.58(t，J＝5.8Hz，2H)，3.46-3.39(m，4H)，3.32-3.30(m，2H)，2.52(q，J＝7.1Hz，2H)，1.06(t，J＝7.1Hz，3H)APCI-MS(m/z)；434[M+H]+實施例832-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物84)的合成(工序1)根據實施例10的工序2，從實施例82的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(200mg，0.47mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(150mg，0.98mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(180mg，0.94mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(170mg，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(110mg，44％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.32-7.30(m，2H)，6.92(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.13(m，1H)，5.72(m，1H)，5.50(m，1H)，5.29(m，1H)，5.08-5.00(m，2H)，4.62(m，2H)，4.42(m，2H)，3.90(s，3H)，3.74(d，J＝7.5Hz，2H)，3.61(t，J＝5.7Hz，1H)，3.52(m，1H)，3.45-3.40(m，3H)，3.35-3.30(m，3.5H)，3.20-3.16(m，2.5H)，2.62(m，2H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)
APCI-MS(m/z)；528[M+H]+(工序2)根據實施例7的工序1，從實施例83的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(110mg，0.21mmol)，使用甲酸銨(67mg，1.1mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(10mg，0.14mmol)以及1，4-二噁烷(3mL)，得到化合物84(34mg，36％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.34-7.28(m，2H)，6.90(m，1H)，6.30(s，1H)，3.90(s，3H)，3.68(d，J＝7.7Hz，2H)，3.59(t，J＝5.7Hz，2H)，3.49-3.40(m，4H)，3.35-3.28(m，2.5H)，3.17-3.13(m，2.5H)，2.55(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；448[M+H]+實施例842-[2-乙基-6-(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物85)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(1.0g，3.5mmol)，使用3-氟-4-甲氧基苯甲酸(0.90g，5.3mmol)，三氟醋酸酐(0.8mL，5.7mmol)以及三氟醋酸(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(1.3g，84％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.61-7.54(m，2H)，6.92(t，J＝8.5Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.09(m，1H)，5.71(m，1H)，5.47(m，1H)，5.30(m，1H)，5.07-4.99(m，2H)，4.57(m，2H)，4.37(m，2H)，3.93(s，3H)，3.64(s，2H)，3.47(s，3H)，2.65(q，J＝7.3Hz，2H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；443[M+H]+(工序2)根據實施例7的工序1，從實施例84的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-氟-4-甲氧基羥基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(1.3g，2.9mmol)，使用甲酸銨(1.0g，16mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(0.10g，0.14mmol)以及1，4-二噁烷(20mL)，得到2-乙基-6-(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(1.0g，95％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.57-7.46(m，2H)，7.09(t，J＝8.5Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.91(s，3H)，3.56(s，2H)，3.44(s，3H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；363[M+H]+(工序3)根據實施例10的工序1，從實施例84的工序2獲得的2-乙基-6-(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(1.2g，3.5mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)以及四氫呋喃(10mL)，得到2-乙基-6-(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基醋酸。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)12.1(brs，1H)，9.54(s，1H)，9.26(s，1H)，7.57-7.44(m，2H)，7.22(t，J＝8.5Hz，1H)，6.39(s，1H)，3.91(s，3H)，3.42(s，2H)，2.50(q，J＝7.5Hz，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；349[M+H]+(工序4)根據實施例10的工序2，從實施例84的工序3獲得的2-乙基-6-(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基醋酸(150mg，0.43mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(130mg，0.85mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(160mg，0.84mmol)，二乙醇胺(230mg，2.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到化合物85(47mg，25％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.58(ddd，J＝8.7，2.1，1.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝12.0，1.5Hz，1H)，7.07(t，J＝8.3Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.91(s，3H)，3.72(s，2H)，3.63(t，J＝5.8Hz，2H)，3.48-3.40(m，4H)，3.37(m，2H)，2.54(q，J＝7.4Hz，2H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；436[M+H]+實施例852-[2-乙基-6-(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物86)的合成根據實施例10的工序2，從實施例84的工序3獲得的2-乙基-6-(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-3，5-二羥基苯基醋酸(260mg，0.43mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(130mg，0.85mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(160mg，0.84mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(260mg，2.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到化合物86(53mg，27％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.83(m，1H)，7.80(dd，J＝12，2.0Hz，1H)，7.32(m，1H)，6.54(s，1H)，4.15(s，3H)，3.96(d，J＝4.0Hz，2H)，3.85(t，J＝5.7Hz，1H)，3.78-3.50(m，7.5H)，3.42-3.38(m，2.5H)，2.55(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；450[M+H]+實施例862-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物87)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(0.97g，3.3mmol)，使用4-(三氟甲氧基)苯甲酸(1.0g，5.0mmol)，三氟醋酸酐(0.7mL，5.0mmol)以及三氟醋酸(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(1.4g，87％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.86-7.83(m，2H)，7.23-7.20(m，2H)，6.42(s，1H)，6.06(m，1H)，5.60(m，1H)，5.44(m，1H)，5.30(m，1H)，5.02-4.89(m，2H)，4.58(m，2H)，4.33(m，2H)，3.71(s，2H)，3.45(s，3H)，2.65(q，J＝7.3Hz，2H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；479[M+H]+(工序2)根據實施例7的工序1，從實施例86的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(1.4g，2.9mmol)，使用甲酸銨(0.91g，14mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(0.10g，0.14mmol)以及1，4-二噁烷(20mL)，得到2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(1.1g，95％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.88-7.87(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，6.33(s，1H)，3.63(s，2H)，3.44(s，3H)，2.59(q，J＝7.5Hz，2H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；399[M+H]+(工序3)根據實施例10的工序1，從實施例86的工序2獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(1.2g，3.1mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(20mL)以及四氫呋喃(15mL)，得到2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]苯基醋酸(0.88g，75％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)9.65(s，1H)，9.37(s，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.42-7.39(m，2H)，6.36(s，1H)，3.48(s，2H)，2.59(m，2H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；383[M-H]-(工序4)根據實施例10的工序2，從實施例86的工序3獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]苯基醋酸(130mg，34mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(80mg，0.52mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(100mg，0.52mmol)，二乙醇胺(150mg，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到化合物87(25mg，15％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.89-7.86(m，2H)，7.28-7.25(m，2H)，6.30(s，1H)，3.80(s，2H)，3.66(t，J＝5.8Hz，2H)，3.49(t，J＝5.5Hz，2H)，3.42(t，J＝5.8Hz，2H)，3.33-3.28(m，2H)，2.55(q，J＝7.3Hz，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；472[M+H]+實施例872-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物88)的合成根據實施例10的工序2，從實施例86的工序3獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]苯基醋酸(140mg，35mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(80mg，0.52mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(100mg，0.52mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(170mg，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到化合物88(61mg，35％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.89-7.86(m，2H)，7.28-7.26(m，2H)，6.30(s，1H)，3.81(d，J＝6.1Hz，2H)，3.64(t，J＝5.7Hz，1H)，3.55(t，J＝5.0Hz，1H)，3.48(t，J＝5.7Hz，2H)，3.45-3.40(m，4.5H)，3.17(t，J＝5.7Hz，1H)，3.14(s，1.5H)，2.55(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；486[M+H]+實施例882-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物89)的合成(工序1)將實施例7的工序2獲得的2-乙基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(2.0g，9.7mmol)混懸於三氟化硼二乙基醚(40mL)，得到的混懸液中加入3-羥基-4-甲氧基苯甲酸(1.7g，11mmol)，80℃攪拌5小時。將冷卻至室溫的反應液滴加在冰水中，用乙酸乙酯提取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和氯化鈉水溶液順次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/4～9/1)精製，得到2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(2.2g，65％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.30-7.26(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.89(s，3H)，3.51(s，2H)，3.44(s，3H)，2.57(q，J＝7.5Hz，2H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；361[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例88的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(2.1g，5.8mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(25mL)以及四氫呋喃(25mL)，得到2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸。
根據實施例10的工序2，上述獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸，使用1-羥基苯並三唑·水合物(1.5g，9.8mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(1.9g，9.9mmol)，二(2-甲氧基乙基)胺(1.2g，10mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(13mL)，得到化合物89(860mg，32％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.34-7.31(m，2H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，3.90(s，3H)，3.68(s，2H)，3.49-3.39(m，4H)，3.36-3.30(m，5H)，3.19-3.15(m，5H)，2.52(q，J＝7.5Hz，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；462[M+H]+實施例892-{2-[4-(二氟甲氧基)苯甲醯基]-6-乙基-3，5-二羥基苯基}-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物90)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(0.54g，1.9mmol)，使用4-(二氟甲氧基)苯甲酸(0.71g，3.8mmol)，三氟醋酸酐(0.55mL，3.9mmol)以及三氟醋酸(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-[4-(二氟甲氧基)苯甲醯基]-6-乙基苯基乙酸甲酯(0.69g，83％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.85-7.81(m，2H)，7.12-7.08(m，2H)，6.57(t，J＝73Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.07(m，1H)，5.60(m，1H)，5.48(m，1H)，5.40(m，1H)，5.04-4.92(m，2H)，4.58(m，2H)，4.30(m，2H)，3.69(s，2H)，3.47(s，3H)，2.66(q，J＝7.4Hz，2H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；461[M+H]+(工序2)根據實施例7的工序1，從實施例89的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-[4-(二氟甲氧基)苯甲醯基]-6-乙基苯基乙酸甲酯(0.69g，1.5mmol)，使用甲酸銨(0.50g，7.9mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(0.05g，0.071mmol)以及1，4-二噁烷(15mL)，得到2-[4-(二氟甲氧基)苯甲醯基]6-乙基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(0.55g，96％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.83-7.79(m，2H)，7.16-7.14(m，2H)，6.94(t，J＝73Hz，1H)，6.33(s，1H)，3.59(s，2H)，3.43(s，3H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；379[M-H]-(工序3)根據實施例10的工序1，從實施例89的工序2獲得的2-[4-(二氟甲氧基)苯甲醯基]-6-乙基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(0.61g，1.6mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(8mL)以及四氫呋喃(8mL)，得到2-[4-(二氟甲氧基)苯甲醯基]-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(0.38g，65％)。
1H-NMR(CDOD3，300MHz)δ(ppm)7.85-7.82(m，2H)，7.15-7.12(m，2H)，6.93(t，J＝73Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.56(s，2H)，2.60(q，J＝7.5Hz，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；365[M-H]-
(工序4)根據實施例10的工序2，從實施例89的工序3獲得的2-[4-(二氟甲氧基)苯甲醯基]-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(120mg，0.33mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(80mg，0.52mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(100mg，0.52mmol)，二乙醇胺(200mg，1.9mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到化合物90(50mg，34％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.85-7.82(m，2H)，7.17-7.10(m，2H)，6.80(t，J＝74Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.76(s，2H)，3.64(t，J＝5.8Hz，2H)，3.52-3.48(m，4H)，3.32-3.28(m，2H)，2.52(q，J＝7.5Hz，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；454[M+H]+實施例902-{2-[4-(二氟甲氧基)苯甲醯基]-6-乙基-3，5-二羥基苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物91)的合成根據實施例10的工序2，從實施例89的工序3獲得的2-[4-(二氟甲氧基)苯甲醯基]-4-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(120mg，0.33mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(80mg，0.52mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(100mg，0.52mmol)、參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(200mg，1.7mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到化合物91(44mg，28％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.85-7.82(m，2H)，7.13-7.11(m，2H)，6.93(t，J＝73Hz，0.5H)，6.92(t，J＝73Hz，0.5H)，6.30(s，1H)，3.71(d，J＝3.7Hz，2H)，3.59(t，J＝5.7Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.45-3.35(m，4H)，3.32-3.28(m，2.5H)，3.18-3.13(m，2.5H)，2.55(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；468[M+H]+實施例912-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-羥基-4-甲基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物92)的合成
(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(0.65g，2.2mmol)，使用3-羥基-4-甲基苯甲酸(0.70g，4.6mmol)，三氟醋酸酐(0.65mL，4.6mmol)以及三氟醋酸(10mL)，進一步使用7mol/L氨的甲醇溶液(10mL)以及甲醇(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯。
根據實施例10的工序1，從上述獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(20mL)以及四氫呋喃(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲基苯甲醯基)苯基醋酸(0.32g，2工序35％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.40-7.38(m，2H)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.11(m，1H)，5.70(m，1H)，5.46(m，1H)，5.28(m，1H)，5.04-4.98(m，2H)，4.62(m，2H)，4.40(m，2H)，3.54(s，2H)，2.64(q，J＝7.3Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；411[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序2，從實施例91的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲基苯甲醯基)苯基醋酸(150mg，0.37mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(90mg，0.59mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(110mg，0.55mmol)、二乙醇胺(120mg，1.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(62mg，34％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.23-7.08(m，3H)，6.58(s，1H)，6.10(m，1H)，5.66(m，1H)，5.45(m，1H)，5.28(m，1H)，5.04-4.96(m，2H)，4.61(m，2H)，4.38(m，2H)，3.72(s，2H)，3.61(t，J＝5.5Hz，2H)，3.47-3.41(m，4H)，3.29(t，J＝5.5Hz，2H)，2.61(q，J＝7.5Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；498[M+H]+(工序3)根據實施例7的工序1，從實施例91的工序2獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(62mg，0.13mmol)，使用甲酸銨(100mg，1.6mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(5mg，0.0071mmol)以及1，4-二噁烷(2mL)，得到化合物92(30mg，58％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.17-7.12(m，2H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，6.27(s，1H)，3.62(s，2H)，3.55(t，J＝5.5Hz，2H)，3.43-3.34(m，4H)，3.29(m，2H)，2.50(q，J＝7.3Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；418[M+H]+實施例922-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-羥基-4-甲基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物93)的合成(工序1)根據實施例88的工序1，從實施例7的工序2獲得的2-乙基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(2.1g，9.9mmol)，使用3-羥基-4-甲基苯甲酸(1.9g，11mmol)以及三氟化硼二乙基醚(40mL)，得到2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-羥基-4-甲基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(2.1g，60％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.18-7.09(m，3H)，6.34(s，1H)，3.51(s，2H)，3.43(s，3H)，2.57(q，J＝7.3Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.05(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；345[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例92的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-羥基-4-甲基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(2.1g，6.2mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(30mL)以及四氫呋喃(30mL)，得到2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-羥基-4-甲基苯甲醯基)苯基醋酸。
根據實施例10的工序2，上述獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-羥基-4-甲基苯甲醯基)苯基醋酸，使用1-羥基苯並三唑·水合物(1.5g，9.8mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(1.9g，9.9mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(1.2g，10mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(13mL)，得到化合物93(770mg，28％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.22-7.18(m，2H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.67(d，J＝8.7Hz，2H)，3.58(t，J＝5.7Hz，1H)，3.47-3.36(m，5H)，3.35-3.28(m，4H)，3.19-3.13(m，3H)，2.55(m，2H)，2.21(s，1.5H)，2.20(s，1.5H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；432[M+H]+實施例932-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(3-羥基丙基)乙醯胺(化合物94)的合成根據實施例10的工序2，從實施例86的工序3獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]苯基醋酸(150mg，0.39mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(120mg，0.79mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(150mg，0.79mmol)，3-(2-羥基乙基氨基)丙醇(200mg，1.7mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到化合物94(57mg，30％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.89-7.85(m，2H)，7.28-7.25(m，2H)，6.30(s，1H)，3.82(s，1H)，3.76(s，1H)，3.65(t，J＝5.8Hz，1H)，3.54(t，J＝6.0Hz，1H)，3.45-3.40(m，3H)，3.32-3.24(m，3H)，2.55(q，J＝7.5Hz，2H)，1.74(m，1H)，1.45(m，1H)，1.08(m，3H)APCI-MS(m/z)；486[M+H]+實施例942-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲硫基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物95)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(1.0g，3.5mmol)，使用3-甲硫基苯甲酸(1.2g，6.9mmol)，三氟醋酸酐(0.98mL，6.9mmol)以及三氟醋酸(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-甲硫基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(1.5g，98％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.75-7.70(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，6.43(s，1H)，6.05(m，1H)，5.64(m，1H)，5.45(m，1H)，5.30(m，1H)，5.06-4.97(m，2H)，4.56(m，2H)，4.35(m，2H)，3.65(s，2H)，3.45(s，3H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；441[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例94的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-甲硫基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(200mg，0.46mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)以及四氫呋喃(5mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-甲基硫代苯甲醯基)苯基醋酸。
根據實施例10的工序2，從上述獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-甲硫基苯甲醯基)苯基醋酸，使用1-羥基苯並三唑·水合物(100mg，0.66mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(130mg，0.68mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(110mg，0.92mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到作為粗生成物的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲硫基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲硫基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(150mg，2.4mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.029mmol)以及1，4-二噁烷(5mL)，得到化合物95(130mg，3工序62％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.74-7.69(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，6.31(s，1H)，3.74(d，J＝5.0Hz，2H)，3.61(t，J＝5.8Hz，1H)，3.52(m，1H)，3.45-3.39(m，3H)，3.35-3.28(m，3.5H)，3.15-3.11(m，2.5H)，2.55(m，2H)，2.51(s，1.5H)，2.50(s，1.5H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；448[M+H]+實施例952-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲磺醯基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物96)的合成(工序1)將實施例94的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-甲硫基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(550mg，1.3mmol)溶解在甲醇(12mL)和水(6mL)的混合溶劑中，在冰冷下一邊攪拌，一邊在得到的溶液中慢慢加入過硫酸氫鉀製劑(登錄商標；1.9g，3.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時後，加入水，用乙酸乙酯提取。將有機層依次用飽和硫代硫酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)精製，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-甲磺醯基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(550mg，93％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.93(s，4H)，6.43(s，1H)，6.05(m，1H)，5.54(m，1H)，5.45(m，1H)，5.29(m，1H)，5.01-4.90(m，2H)，4.58(m，2H)，4.28(m，2H)，3.76(s，2H)，3.47(s，3H)，3.02(s，3H)，2.68(q，J＝7.5Hz，2H)，1.10(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；473[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例95的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-甲磺醯基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(550mg，1.2mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(6mL)和四氫呋喃(6mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-甲磺醯基苯甲醯基)苯基醋酸(530mg，96％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)12.1(brs，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.87-7.84(m，2H)，6.71(s，1H)，6.10(m，1H)，5.54-5.42(m，2H)，5.29(m，1H)，4.92(m，1H)，4.79(m，1H)，4.68(m，2H)，4.40(m，2H)，3.58(s，2H)，3.23(s，3H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；459[M+H]+(工序3)根據實施例10的工序2，從實施例95的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-甲磺醯基苯甲醯基)苯基醋酸(160mg，0.35mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(80mg，0.52mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(100mg，0.52mmol)、二乙醇胺(72mg，0.69mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲磺醯基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲磺醯基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(110mg，1.7mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.029mmol)以及1，4-二噁烷(5mL)，得到化合物96(67mg，2工序41％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.96(m，4H)，6.30(s，1H)，3.88(s，2H)，3.68(t，J＝5.4Hz，2H)，3.52(t，J＝5.4Hz，2H)，3.37(t，J＝4.8Hz，2H)，3.33-3.30(m，2H)，3.14(s，3H)，2.57(q，J＝7.2Hz，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)APCI-MS(m/z)；466[M+H]+實施例962-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲磺醯基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物97)的合成(工序1)根據實施例10的工序2，從實施例95的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-甲磺醯基苯甲醯基)苯基醋酸(160mg，0.35mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(80mg，0.52mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(100mg，0.52mmol)、參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(90mg，0.67mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲磺醯基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
(工序2)根據實施例7的工序1，從實施例96的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲磺醯基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(110mg，1.7mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.029mmol)以及1，4-二噁烷(5mL)，得到化合物97(86mg，2工序52％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.91(m，4H)，6.30(s，1H)，3.88(s，2H)，3.67(t，J＝5.5Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.52-3.51(m，2H)，3.38-3.30(m，4.5H)，3.18(t，J＝5.3Hz，1H)，3.14(s，4.5H)，2.55(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；480[M+H]+實施例972-{2-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]乙醯基}-1-[2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]乙酮(化合物98)的合成根據實施例74的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.11g，0.33mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.15g，0.76mol)，(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.13mL，1.3mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物98(14mg，7.4％)。此時採用乙酸乙酯進行結晶化。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.32(s，1H)，3.84(s，3H)，3.79-3.69(m，2H)，3.56(s，2H)，3.41-3.17(m，3H)，2.60(q，J＝7.3Hz，2H)，1.90-1.67(m，4H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；414[M+H]+實施例982-[2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(3-羥基丙基)乙醯胺(化合物99)的合成根據實施例74的工序2，從實施例40的工序1獲得的2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(0.059g，0.16mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.064g，0.33mol)、3-(2-羥基乙基氨基)丙醇(0.040g，0.34mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(0.50mL)，得到化合物99(0.013g，17％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.46-7.39(m，2H)，6.95-6.91(m，1H)，6.32以及6.31(s，計1H)，3.88以及3.87(s，計3H)，3.84(s，3H)，3.71以及3.64(s，計2H)，3.61-3.22(m，8H)，2.54(q，J＝7.4Hz，2H)，1.66(m，1H)，1.45(m，1H)，1.11-1.04(m，3H)ESI-MS(m/z)；462[M+H]+實施例992-[2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物100)的合成根據實施例74的工序2，從實施例40的工序1獲得的2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(0.073g，0.20mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.058g，0.30mmol)、參考例11得到的2-(糠胺基)乙醇(0.060g，0.43mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(0.50mL)，得到化合物100(17mg，17％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.36-7.30(m，2.5H)，7.18(m，0.5H)，6.85-6.81(m，1H)，6.25-6.23(m，1.5H)，6.11-6.09(m，1H)，5.81(m，0.5H)，4.43以及4.31(s，計2H)，3.79以及3.78(s，計3H)，3.75以及3.74(s，計3H)，3.64以及3.61(s，計2H)，3.48-3.20(m，4H)，2.48-2.35(m，2H)，1.03-0.93(m，3H)ESI-MS(m/z)；484[M+H]+實施例1002-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(3-羥基丙基)乙醯胺(化合物101)的合成根據實施例74的工序1，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.13g，0.40mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.12g，0.63mol)，3-(2-羥基乙基氨基)丙醇(0.12g，1.0mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物101(0.055g，33％)。此時使用乙酸乙酯進行結晶化。
熔點207-210℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.79-7.76(t，J＝8.9Hz，2H)，6.92-6.89(m，2H)，6.31(s，1H)，3.83以及3.84(s，計3H)，3.71以及3.65(s，計2H)，3.62-3.21(m，8H)，2.54(q，J＝7.3Hz，2H)，1.67(m，1H)，1.43(m，1H)，1.10-1.04(m，3H)APCI-MS(m/z)；432[M+H]+實施例1012-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[3-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物102)的合成(工序1)將實施例82的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(330mg，0.75mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)，在室溫一邊攪拌，一邊在得到的溶液中加入碳酸鉀(550mg，4.0mmol)，碘化鈉(100mg，0.67mmol)以及2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(0.6mL，4.0mmol)。將反應混合物在80℃攪拌3小時後，冷卻到室溫，加入水，用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/4～1/1)精製，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-甲氧基-3-(2-四氫-2H-吡喃-2-基氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯。
根據實施例59的工序2，從上述獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-甲氧基-3-(2-四氫-2H-吡喃-2-基氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯，使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(5.0mL)以及甲醇(5.0mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(110mg，29％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.05(m，1H)，5.70(m，1H)，5.45(m，1H)，5.30(m，1H)，5.07-5.00(m，2H)，4.58(m，2H)，4.38(m，2H)，4.16(t，J＝4.5Hz，2H)，3.96(m，2H)，3.90(s，3H)，3.63(s，2H)，3.46(s，3H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；485[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例101的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(100mg，0.21mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)以及四氫呋喃(5mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯甲醯基]苯基醋酸。
根據實施例10的工序2，從上述獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯甲醯基]苯基醋酸，使用1-羥基苯並三唑·水合物(50mg，0.32mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(60mg，0.31mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(50mg，0.42mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到2-{3，5-二烯丙基-2-乙基-6-[3-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-{3，5-二烯丙基-2-乙基-6-[3-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(100mg，1.6mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(15mg，0.021mmol)以及1，4-二噁烷(5mL)，得到化合物102(40mg，3工序38％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.46-7.42(m，2H)，6.97(m，1H)，6.31(s，1H)，4.06(m，2H)，3.89(s，3H)，3.86(m，2H)，3.69(d，J＝3.7Hz，2H)，3.58(t，J＝5.7Hz，1H)，3.49(t，J＝4.7Hz，1H)，3.43-3.39(m，3H)，3.35-3.28(m，3.5H)，3.15-3.11(m，2.5H)，2.53(m，2H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；492[M+H]+實施例1022-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物103)的合成(工序1)根據實施例101的工序1，從實施例82的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.5g，1.1mmol)，使用2-溴乙基甲基醚(1.0mL，11mmol)，碳酸鉀(1.6g，11mmol)，碘化鈉(0.1g，0.70mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(15mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(0.24g，41％)。
1H-NMR(CD3Cl，300MHz)δ(ppm)7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.05(m，1H)，5.70(m，1H)，5.45(m，1H)，5.30(m，1H)，5.07-5.00(m，2H)，4.58(m，2H)，4.38(m，2H)，4.20(m，2H)，3.88(s，3H)，3.80(m，2H)，3.62(s，2H)，3.45(s，3H)，3.44(s，3H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；499[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例102的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(230mg，0.46mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)以及四氫呋喃(5mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基醋酸。
實施例10的工序2，從上述獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基醋酸，使用1-羥基苯並三唑·水合物(110mg，0.69mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(130mg，0.69mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(110mg，0.92mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(150mg，2.4mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.029mmol)以及1，4-二噁烷(5mL)，得到化合物103(46mg，3工序20％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.46-7.42(m，2H)，6.95(m，1H)，6.31(s，1H)，4.13(m，2H)，3.88(s，1.5H)，3.87(s，1.5H)，3.74(m，2H)，3.69(d，J＝3.7Hz，2H)，3.58(t，J＝5.7Hz，1H)，3.49(t，J＝4.7Hz，1H)，3.43-3.39(m，3H)，3.40(s，3H)，3.35-3.28(m，3.5H)，3.15-3.11(m，2.5H)，2.53(m，2H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；506[M+H]+實施例1032-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-甲氧基-3-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物104)的合成(工序1)根據實施例101的工序1，從實施例82的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.53g，1.2mmol)，使用N-(2-氯乙基)嗎啉(1.7g，11mmol)、碳酸鉀(2.5g，18mmol)、碘化鈉(0.2g，1.3mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(15mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-甲氧基-3-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(0.36g，53％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.05(m，1H)，5.70(m，1H)，5.48(m，1H)，5.30(m，1H)，5.07-5.01(m，2H)，4.58(m，2H)，4.38(m，2H)，3.89(s，3H)，3.74-3.71(m，6H)，3.62(s，2H)，3.46(s，3H)，2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65-2.56(m，6H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；554[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例103的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-甲氧基-3-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(350mg，0.63mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)以及四氫呋喃(5mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-甲氧基-3-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基]苯基醋酸。
根據實施例10的工序2，從上述獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-甲氧基-3-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基]苯基醋酸，使用1-羥基苯並三唑·水合物(160mg，1.1mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(200mg，1.1mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(150mg，1.3mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(10mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-甲氧基-3-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-甲氧基-3-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(200mg，3.1mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(50mg，0.071mmol)以及1，4-二噁烷(5mL)，得到化合物104(45mg，3工序13％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.50(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.21(m，2H)，3.89(s，1.5H)，3.87(s，1.5H)，3.74-3.71(m，6H)，3.58(t，J＝5.7Hz，1H)，3.49(t，J＝4.7Hz，1H)，3.43-3.39(m，3H)，3.35-3.28(m，3.5H)，3.15-3.11(m，2.5H)，2.91(m，2H)，2.73-2.71(m，4H)，2.53(m，2H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H)APCI-MS(m/z)；561[M+H]+實施例1042-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物105)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(2.0g，6.7mmol)，使用4-羥基-3-甲氧基苯甲酸(2.3g，14mmol)，三氟醋酸酐(2.8mL，20mmol)以及三氟醋酸(20mL)，進一步使用7mol/L氨的甲醇溶液(20mL)以及甲醇(50mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(2.1g，71％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.08(m，1H)，5.70(m，1H)，5.45(m，1H)，5.31(m，1H)，5.10-5.02(m，2H)，4.58(m，2H)，4.38(m，2H)，3.94(s，3H)，3.61(s，2H)，3.46(s，3H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；441[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例104的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.67g，1.5mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)以及四氫呋喃(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.59g，92％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.08(m，1H)，5.68(m，1H)，5.45(m，1H)，5.31(m，1H)，5.07-4.98(m，2H)，4.58(m，2H)，4.38(m，2H)，3.95(s，3H)，3.58(s，2H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；427[M+H]+(工序3)根據實施例10的工序2，從實施例104的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(450mg，1.0mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(240mg，1.6mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(300mg，1.6mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(240mg，2.0mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(10mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(300mg，4.8mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(50mg，0.071mmol)以及1，4-二噁烷(10mL)，得到化合物105(93mg，20％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.46(m，1H)，7.35(m，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.88(s，1.5H)，3.87(s，1.5H)，3.69(d，J＝4.2Hz，2H)，3.59(t，J＝5.7Hz，1H)，3.50(t，J＝4.8Hz，1H)，3.46-3.40(m，3H)，3.35-3.28(m，2.5H)，3.17(s，1.5H)，3.15(t，J＝5.7Hz，2H)，2.55(m，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；448[M+H]+實施例1052-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物106)的合成根據實施例10的工序2，從實施例104的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(450mg，1.0mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(240mg，1.6mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(300mg，1.6mmol)，二(2-甲氧基乙基)胺(270mg，2.0mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(10mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(300mg，4.8mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(50mg，0.071mmol)以及1，4-二噁烷(10mL)，得到化合物106(65mg，15％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，6.33(s，1H)，3.86(s，3H)，3.69(s，2H)，3.47(t，J＝4.6Hz，2H)，3.41(t，J＝4.6Hz，2H)，3.34-3.30(m，5H)，3.17(s，3H)，3.14(t，J＝6.0Hz，2H)，2.52(q，J＝7.5Hz，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；462[M+H]+實施例1062-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲磺醯基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物107)的合成(工序1)將實施例96的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲磺醯基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(450mg，0.76mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中，在氬氣氣氛下，冰水下一邊攪拌，一邊在得到的溶液中加入60％氫化鈉礦油分散物(50mg，1.3mmol)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘後，滴入甲基碘(0.05mL，0.8mmol)，進一步攪拌12小時。將反應液冰冷後，加入飽和氯化銨水溶液，使反應停止，用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝2/1)精製，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲磺醯基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(95mg，21％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.02-7.92(m，4H)，6.37(s，1H)，6.06(m，1H)，5.55-5.40(m，2H)，5.30(m，1H)，4.96(m，1H)，4.86(m，1H)，4.57(m，2H)，4.25(m，2H)，3.93(s，2H)，3.57-3.47(m，4H)，3.35-3.33(m，4H)，3.23(s，3H)，3.14(s，3H)，3.05(s，3H)，2.63(q，J＝7.2Hz，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)APCI-MS(m/z)；466[M+H]+(工序2)根據實施例7的工序1，從實施例106的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲磺醯基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(95mg，0.17mmol)，使用甲酸銨(200mg，3.2mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.029mmol)以及1，4-二噁烷(3mL)，得到化合物107(23mg，27％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.97(s，4H)，6.29(s，1H)，3.89(s，2H)，3.56-3.50(m，4H)，3.34-3.30(m，5H)，3.18(t，J＝5.3Hz，2H)，3.16(s，6H)，2.55(q，J＝7.5Hz，2H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；494[M+H]+實施例1072-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物108)的合成(工序1)根據實施例101的工序1，從實施例104的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(230mg，0.52mmol)，使用2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(0.25mL，1.7mmol)，碳酸鉀(200mg，1.5mmol)，碘化鈉(50mg，0.33mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-四氫-2H-吡喃-2-基氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯。
根據實施例59的工序2，從上述獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-四氫-2H-吡喃-2-基氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯，使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(3mL)以及甲醇(3mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(220mg，2工序87％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.08(m，1H)，5.70(m，1H)，5.45(m，1H)，5.30(m，1H)，5.07-5.00(m，2H)，4.58(m，2H)，4.38(m，2H)，4.15(m，2H)，3.99(m，2H)，3.90(s，3H)，3.63(s，2H)，3.46(s，3H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；485[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例107的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(310mg，0.52mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)以及四氫呋喃(5mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]苯基醋酸。
根據實施例10的工序2，從上述獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]苯基醋酸，使用1-羥基苯並三唑·水合物(130mg，0.85mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(150mg，0.79mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(130mg，1.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(150mg，2.4mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.029mmol)以及1，4-二噁烷(5mL)，得到化合物108(62mg，3工序25％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.49(d，J＝1.8Hz，1H)，7.43(m，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.13(m，2H)，3.89(m，2H)，3.88(s，1.5H)，3.87(s，1.5H)，3.70(d，J＝4.2Hz，2H)，3.60(t，J＝5.7Hz，1H)，3.50(t，J＝5.5Hz，1H)，3.45-3.37(m，3H)，3.35-3.28(m，3.5H)，3.18-3.13(m，2.5H)，2.55(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；492[M+H]+實施例1082-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物109)的合成(工序1)根據實施例101的工序1，從實施例104的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.23g，0.52mmol)，使用2-溴乙基甲基醚(0.15mL，1.6mmol)，碳酸鉀(200mg，1.5mmol)，碘化鈉(50mg，0.33mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(230mg，42％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.07(m，1H)，5.69(m，1H)，5.45(m，1H)，5.30(m，1H)，5.07-5.01(m，2H)，4.58(m，2H)，4.38(m，2H)，4.20(t，J＝4.7Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.80(t，J＝4.7Hz，2H)，3.62(s，2H)，3.44(s，3H)，3.43(s，3H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；499[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例108的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(230mg，0.45mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)以及四氫呋喃(5mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基醋酸。
根據實施例10的工序2，從上述獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基醋酸，使用1-羥基苯並三唑·水合物(130mg，0.85mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(150mg，0.79mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(130mg，1.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(150mg，2.4mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.029mmol)以及1，4-二噁烷(5mL)，得到化合物109(96mg，3工序43％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35(m，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.13(m，2H)，3.80(s，1.5H)，3.79(s，1.5H)，3.71(m，2H)，3.65(d，J＝4.2Hz，2H)，3.56(m，1H)，3.45(m，1H)，3.38-3.34(m，3H)，3.36(s，3H)，3.27-3.21(m，3.5H)，3.18-3.13(m，2.5H)，2.55(m，2H)，1.03(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；506[M+H]+實施例1092-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[3-甲氧基-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物110)的合成(工序1)根據實施例101的工序1，從實施例104的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(250mg，0.57mmol)，使用N-(2-氯乙基)嗎啉·鹽酸鹽(160mg，0.86mmol)，碳酸鉀(250mg，1.8mmol)，碘化鈉(50mg，0.33mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-{3-甲氧基-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基}苯基乙酸甲酯(300mg，97％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.05(m，1H)，5.70(m，1H)，5.48(m，1H)，5.30(m，1H)，5.07-5.01(m，2H)，4.58(m，2H)，4.38(m，2H)，4.21(t，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.74-3.71(m，5H)，3.46(s，3H)，2.86(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65-2.56(m，6H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；554[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例109的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-{3-甲氧基-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基}苯基乙酸甲酯(300mg，0.54mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)以及四氫呋喃(5mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-{3-甲氧基-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基}苯基醋酸。
根據實施例10的工序2，從上述獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-{3-甲氧基-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基}苯基醋酸，使用1-羥基苯並三唑·水合物(130mg，0.85mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(150mg，0.79mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(130mg，1.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(150mg，2.4mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.029mmol)以及1，4-二噁烷(5mL)，得到化合物110(160mg，3工序52％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.42(d，J＝2.2Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.4，2.2，1.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.16(m，2H)，3.79(s，1.5H)，3.78(s，1.5H)，3.66-3.63(m，6H)，3.57(t，J＝5.7Hz，1H)，3.43(t，J＝5.1Hz，1H)，3.39-3.33(m，3H)，3.35-3.28(m，3.5H)，3.12-3.09(m，2.5H)，2.79(m，2H)，2.58-2.56(m，4H)，2.49(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；561[M+H]+實施例1102-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙醯胺(化合物111)的合成(工序1)
根據實施例10的工序1，從實施例6的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(2.8g，6.6mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)以及乙腈(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(2.2g，80％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.43(s，1H)，6.07(m，1H)，5.63(m，1H)，5.45(m，1H)，5.33(m，1H)，5.05-4.91(m，2H)，4.61-4.58(m，2H)，4.37-4.34(m，2H)，3.88(s，3H)，3.55(s，2H)，2.84(t，J＝7.4Hz，2H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；411[M+H]+.
(工序2)實施例110的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.22g，0.53mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中，在得到的溶液中加入1-羥基苯並三唑·水合物(70mg，0.46mmol)，N-甲基嗎啉(0.20mL，1.8mmol)，參考例4得到的2-(2-嗎啉代乙基氨基)乙醇(0.18mL，1.1mmol)以及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.12g，0.63mol)，室溫下攪拌15小時。將反應液減壓下濃縮，得到的殘渣溶解於乙酸乙酯，加入飽和食鹽水分液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法[氨基修飾化學結合型矽膠Chromatorex(登錄商標)NH，富士シリシア制，乙酸乙酯～甲醇/乙酸乙酯＝1/19]精製，定量得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.75(d，J＝8.9Hz，2H)，6.96-6.90(m，2H)，6.60以及6.59(s，計1H)，6.11(m，1H)，5.68(m，1H)，5.46(m，1H)，5.28(m，1H)，5.03-4.95(m，2H)，4.63-4.61(m，2H)，4.42-4.38(m，2H)，3.85(s，3H)，3.77以及3.70(s，計2H)，3.65-3.57(m，5H)，3.48-3.25(m，6H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，2.44-2.39(m，2H)，2.32-2.28(m，2H)，2.11(t，J＝6.8Hz，1H)，1.14-1.06(m，3H)APCI-MS(m/z)；567[M+H]+(工序3)實施例110的工序2獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙醯胺(0.31g，0.55mmol)溶解於1，4-二噁烷(1.5mL)，加入甲酸銨(0.14g，2.2mmol)以及二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(0.012g，0.017mmol)，在氬氣氛下，在100℃攪拌1.5小時。將反應液冷卻到室溫後，減壓下濃縮。得到的殘渣用C18矽膠柱色譜法(水～水/乙腈＝1/1)精製，得到化合物111(0.14g，51％)。
熔點235-237℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.78(d，J＝8.9Hz，2H)，6.95-6.89(m，2H)，6.32以及6.31(s，計1H)，3.84(s，3H)，3.71-3.55(m，7H)，3.47-3.38(m，3H)，3.31-3.25(m，3H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，2.44-2.41(m，2H)，2.32-2.29(m，2H)，2.11(t，J＝7.0Hz，1H)，1.11-1.04(m，3H)APCI-MS(m/z)；487[M+H]+元素分析(C26H34N2O7·0.2H2O)為實測值(％)C63.84，H7.07，N5.63計算值(％)C63.71，H7.07，N5.72實施例1112-[2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物112)的合成(工序1)根據實施例10的工序1，從實施例28的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基乙酸甲酯(3.1g，6.8mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)以及乙腈(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基醋酸(2.7g，89％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.07(m，1H)，5.64(m，1H)，5.45(m，1H)，5.33(m，1H)，5.07-4.91(m，2H)，4.61-4.58(m，2H)，4.38-4.35(m，2H)，3.95(s，3H)，3.94(s，3H)，3.56(s，2H)，2.83(t，J＝7.4Hz，2H)，1.12(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；441[M+H]+(工序2)根據實施例110的工序2，從實施例111的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基醋酸(0.20g，0.45mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.13g，0.68mmol)，1-羥基苯並三唑·水合物(0.10g，0.68mmol)，N-甲基嗎啉(0.20mL，1.8mmol)，參考例8得到的N-(2-甲氧基乙基)-N』，N』-二甲基乙二胺(0.13g，0.89mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(0.25g，96％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.52(m，1H)，7.42(m，1H)，6.80(m，1H)，6.40以及6.42(s，計1H)，6.07(m，1H)，5.68(m，1H)，5.44(m，1H)，5.27(m，1H)，5.08-5.01(m，2H)，4.57-4.55(m，2H)，4.39-4.35(m，2H)，3.91(s，6H)，3.70以及3.68(s，計2H)，3.39(brs，3H)，3.35-3.16(m，6H)，2.65-2.58(m，2H)，2.22(s，3H)，2.09(s，3H)，2.33-1.98(m，2H)，1.11-1.07(m，3H)APCI-MS(m/z)；569[M+H]+(工序3)根據實施例110的工序3，從實施例111的工序2獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(0.25g，0.43mmol)，使用甲酸銨(0.12g，1.9mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(0.11g，0.16mmol)以及1，4-二噁烷(16mL)，得到化合物112(70mg，33％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.46-7.40(m，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.32以及6.31(s，計1H)，3.87(s，3H)，3.84以及3.83(s，計3H)，3.69以及3.65(s，計2H)，3.42(brs，3H)，3.39-3.17(m，6H)，2.54(q，J＝7.3Hz，2H)，2.11(s，3H)，2.33-1.98(m，2H)，2.22(s，3H)，1.04-1.11(m，3H)APCI-MS(m/z)；489[M+H]+實施例112N-(2-二甲基氨基乙基)-2-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物113)的合成(工序1)根據實施例110的工序2，從實施例110的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(2.1g，5.2mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(1.5g，7.8mmol)、1-羥基苯並三唑·水合物(1.2g，7.8mmol)、N-甲基嗎啉(2.0mL，18mmol)、參考例8得到的N-(2-甲氧基乙基)-N』，N』-二甲基乙二胺(1.6g，11mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(17mL)，定量得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.77-7.72(m，2H)，6.94-6.89(m，2H)，6.59以及6.58(s，計1H)，6.10(m，1H)，5.68(m，1H)，5.46(m，1H)，5.27(m，1H)，5.03-4.95(m，2H)，4.63-4.60(m，2H)，4.41-4.38(m，2H)，3.83(s，3H)，3.43(brs，3H)，3.75以及3.70(s，計2H)，3.75-3.15(m，6H)，2.66-2.56(m，2H)，2.33(m，1H)，2.21(s，3H)，2.09(s，3H)，2.01(m，1H)，1.11-1.05(m，3H)APCI-MS(m/z)；539[M+H]+(工序2)
根據實施例110的工序3，從實施例112的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(2.8g，5.3mmol)，使用甲酸銨(1.4g，22mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(0.11g，0.16mmol)以及1，4-二噁烷(16mL)，得到化合物113(1.3g，54％)。
熔點204-206℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.79(d，J＝9.1Hz，2H)，6.94-6.90(m，2H)，6.32以及6.31(s，計1H)，3.84(s，3H)，3.70以及3.66(s，計2H)，3.43(s，3H)，3.40-3.18(m，6H)，2.54(q，J＝7.3Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.10(s，3H)，2.39-2.00(m，2H)，1.11-1.04(m，3H)APCI-MS(m/z)；459[M+H]+元素分析(C25H34N2O6·0.1H2O)為實測值(％)C65.21，H7.57，N5.74計算值(％)C65.23，H7.49，N6.09實施例113N-(2-二乙基氨基乙基)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N-(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物114)的合成(工序1)根據實施例110的工序2，從實施例111的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基醋酸(0.21g，0.48mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.14g，0.73mmol)、1-羥基苯並三唑·水合物(0.11g，0.71mmol)，N-甲基嗎啉(0.20mL，1.8mmol)、參考例6得到的N，N-二乙基-N』-(2-羥基乙基)乙二胺(0.17g，1.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N-(2-二乙基氨基乙基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺(200mg，71％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.44-7.32(m，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60以及6.59(s，計1H)，6.10(m，1H)，5.70(m，1H)，5.46(m，1H)，5.27(m，1H)，5.05-4.97(m，2H)，4.64-4.62(m，2H)，4.43-4.40(m，2H)，3.88-3.70(m，8H)，3.70-3.22(m，6H)，2.66-2.35(m，7H)，2.20(m，1H)，1.13-0.90(m，9H)APCI-MS(m/z)；583[M+H]+(工序2)根據實施例110的工序3，從實施例113的工序1獲得的2-[3，5-烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N-(2-二乙基氨基乙基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺(0.20g，0.34mmol)，使用甲酸銨(86mg，1.4mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(7.2mg，0.010mmol)以及1，4-二噁烷(1.5mL)，得到化合物114(15mg，8.6％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.44-7.42(m，2H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，6.33(s，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，3.69(brs，2H)，3.65(t，J＝5.1Hz，2H)，3.53-3.46(m，4H)，3.34-3.29(m，2H)，2.99-2.88(m，4H)，2.63-2.52(m，2H)，1.18-1.01(m，9H)APCI-MS(m/z)；503[M+H]+實施例1142-[2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙醯胺(化合物115)的合成(工序1)根據實施例110的工序2，從實施例111的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基醋酸(0.23g，0.53mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.15g，0.79mmol)、1-羥基苯並三唑·水合物(0.12g，0.79mmol)，N-甲基嗎啉(0.20mL，1.8mmol)、參考例5得到的N-(2-甲氧基乙基)-2-嗎啉代乙基胺(0.20g，1.8mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，定量得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.43-7.34(m，2H)，6.96-6.92(m，1H)，6.59以及6.58(s，計1H)，6.10(m，1H)，5.70(m，1H)，5.46(m，1H)，5.27(m，1H)，5.04-4.96(m，2H)，4.62-4.60(m，2H)，4.42-4.39(m，2H)，3.87(s，3H)，3.82以及3.81(s，計3H)，3.75以及3.69(s，計2H)，3.44(br s，3H)，3.63-3.15(m，10H)，2.63-2.58(m，2H)，2.42-2.25(m，4H)，2.05-1.97(m，2H)，1.12-1.05(m，3H)APCI-MS(m/z)；611[M+H]+(工序2)根據實施例110的工序3，從實施例114的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-[2-(4-嗎啉代)乙基]乙醯胺(0.33g，0.55mmol)，使用甲酸銨(0.14g，2.2mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(12mg，0.017mmol)以及1，4-二噁烷(1.5mL)，得到化合物115(0.22g，78％)。
熔點126-129℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.46-7.39(m，2H)，6.96-6.92(m，1H)，6.32以及6.30(s，計1H)，3.89(s，3H)，3.83以及3.82(s，計3H)，3.70以及3.64(s，計2H)，3.43(br s，3H)，3.62-3.15(m，10H)，2.57-2.49(m，2H)，2.43-1.98(m，6H)，1.11-1.03(m，3H)APCI-MS(m/z)；531[M+H]+.
元素分析(C28H38N2O8·2.5H2O)為實測值(％)C58.29，H7.75，N5.02計算值(％)C58.42，H7.53，N4.87實施例1152-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙醯胺(化合物116)的合成(工序1)
根據實施例110的工序2，從實施例110的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.21g，0.50mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.14g，0.77mmol)、1-羥基苯並三唑·水合物(0.12g，0.79mmol)，N-甲基嗎啉(0.20mL，1.8mmol)、參考例5得到的N-(2-甲氧基乙基)-2-嗎啉代乙基胺(0.19g，1.0mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，定量地得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.75(d，J＝8.9Hz，2H)，6.94-6.89(m，2H)，6.59以及6.57(s，計1H)，6.10(m，1H)，5.67(m，1H)，5.46(m，1H)，5.27(m，1H)，5.03-4.94(m，2H)，4.63-4.60(m，2H)，4.40-4.37(m，2H)，3.84(s，3H)，3.76以及3.70(s，計2H)，3.64-3.54(m，4H)，3.45(br s，3H)，3.43-3.15(m，6H)，2.66-2.56(m，2H)，2.43-2.26(m，4H)，2.07-2.02(m，2H)，1.13-1.05(m，3H)APCI-MS(m/z)；581[M+H]+.
(工序2)根據實施例110的工序3，從實施例115的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙醯胺(0.29g，0.50mmol)，使用甲酸銨(0.13g，2.0mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(11mg，0.016mmol)以及1，4-二噁烷(1.5mL)，得到化合物116(0.20g，79％)。
熔點216-218℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.81-7.77(m，2H)，6.95-6.90(m，2H)，6.32以及6.31(s，計1H)，3.84(s，3H)，3.71以及3.66(s，計2H)，3.45(brs，3H)，3.64-3.18(m，10H)，2.57-2.50(m，2H)，2.44-2.02(m，6H)，1.12-1.04(m，3H)APCI-MS(m/z)；501[M+H]+元素分析(C27H36N2O7)為
實測值(％)C64.70，H7.35，N5.57計算值(％)C64.78，H7.25，N5.60實施例1162-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(3-羥基丙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物117)的合成根據實施例74的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.31g，0.93mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.23g，1.22mol)，參考例2得到的3-(2-甲氧基乙基氨基)丙醇(0.19g，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，得到化合物117(0.26g，62％)。此時採用乙酸乙酯和乙腈的混合溶劑進行結晶化。
熔點203-206℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.78(brd，J＝8.9Hz，2H)，6.94-6.89(m，2H)，6.32以及6.31(s，計1H)，3.84(s，3H)，3.71以及3.67(s，計1H)，3.50(t，J＝6.0Hz，1H)，3.43-3.12(m，10H)，2.58-2.48(m，2H)，1.68(m，1H)，1.46(m，1H)，1.10-1.04(m，3H)APCI-MS(m/z)；446[M+H]+元素分析(C24H31NO7·0.2H2O)為實測值(％)C64.07，H7.19，N3.16計算值(％)C64.19，H7.05，N3.12實施例1172-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(3-甲氧基丙基)乙醯胺(化合物118)的合成根據實施例74的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.30g，0.92mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.23g，1.20mol)、參考例3得到的2-(3-甲氧基丙基氨基)乙醇(0.19g，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，得到化合物118(0.17g，42％)。此時採用乙酸乙酯和乙腈的混合溶劑進行結晶化。
熔點189-192℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.81-7.76(m，2H)，6.94-6.88(m，2H)，6.32以及6.31(s，計1H)，3.84以及3.83(s，計3H)，3.71以及3.62(s，計2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，1H)，3.43-3.18(m，10H)，3.12(t，J＝6.0Hz，1H)，2.59-2.51(m，2H)，1.70(m，1H)，1.43(m，1H)，1.10-1.04(m，3H)APCI-MS(m/z)；446[M+H]+元素分析(C24H31NO7)為實測值(％)C64.52，H6.98，N3.00計算值(％)C64.70，H7.01，N3.14實施例1182-[2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N-(3-羥基丙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物119)的合成根據實施例74的工序2，從實施例40的工序1獲得的2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(0.31g，0.87mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.23g，1.2mol)、參考例2得到的3-(2-甲氧基乙基氨基)丙醇(0.19g，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，得到化合物119(0.23g，54％)。此時採用乙酸乙酯與甲醇的混合溶劑進行結晶化。
熔點184-186℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.47-7.41(m，2H)，6.96-6.92(m，1H)，6.33以及6.32(s，計1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.71以及3.66(s，計2H)，3.50(t，J＝5.4Hz，1H)，3.43-3.12(m，10H)，2.58-2.49(m，2H)，1.67(m，1H)，1.47(m，1H)，1.11-1.05(m，3H)APCI-MS(m/z)；476[M+H]+元素分析(C25H33NO8·0.3H2O)為實測值(％)C62.52，H7.16，N2.91
計算值(％)C62.44，H7.04，N2.91實施例1192-[2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(3-甲氧基丙基)乙醯胺(化合物120)的合成根據實施例74的工序2，從實施例40的工序1獲得的2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(0.31g，0.87mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.23g，1.2mol)、參考例3得到的2-(3-甲氧基丙基氨基)乙醇(0.19g，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，得到化合物120(0.15g，37％)。此時採用乙酸乙酯與甲醇的混合溶劑進行結晶化。
熔點189-182℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.46-7.38(m，2H)，6.95-6.91(m，1H)，6.32以及6.31(s，計1H)，3.88以及3.87(s，計3H)，3.84(s，3H)，3.71以及3.61(s，計2H)，3.58(t，J＝5.4Hz，1H)，3.44-3.19(m，10H)，3.10(t，J＝5.4Hz，1H)，2.59-2.50(m，2H)，1.68(m，1H)，1.43(m，1H)，1.11-1.04(m，3H)APCI-MS(m/z)；476[M+H]+元素分析(C25H33NO8)為實測值(％)C63.29，H7.16，N2.94計算值(％)C63.14，H6.99，N2.95實施例1202-[2-(4-乙氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物121)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(1.0g，3.5mmol)，使用3-乙氧基苯甲酸(0.86g，5.2mmol)、三氟醋酸酐(0.73mL，5.2mmol)以及三氟醋酸(20mL)，得到3，5-二烯丙基氧-6-(4-乙氧基苯甲醯基)-2-乙基苯基乙酸甲酯(1.1g，73％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.80-7.76(m，2H)，6.88-6.84(m，2H)，6.43(s，1H)，6.08(m，1H)，5.70(m，1H)，5.45(m，1H)，5.30(m，1H)，5.06-4.99(m，2H)，4.57(m，2H)，4.38(m，2H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.44(s，3H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；439[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例120的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-(4-乙氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基乙酸甲酯(1.1g，2.5mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)、乙腈(5mL)以及四氫呋喃(5mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-(4-乙氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基醋酸(0.98g，92％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，6.88(d，J＝8.3Hz，2H)，6.44(s，1H)，6.08(m，1H)，5.66(m，1H)，5.45(m，1H)，5.32(m，1H)，5.06-4.99(m，2H)，4.58(m，2H)，4.37(m，2H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，3.57(s，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；425[M+H]+(工序3)根據實施例10的工序2，從實施例120的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-(4-乙氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基醋酸(250mg，0.59mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(140mg，0.92mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(170mg，0.89mmol)、二乙醇胺(150mg，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-(4-乙氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-(4-乙氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(200mg，3.2mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.029mmol)以及1，4-二噁烷(6mL)，得到化合物121(130mg，52％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.79-7.74(m，2H)，6.92-6.87(m，2H)，6.31(s，1H)，4.10(q，J＝6.7Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.60(t，J＝5.8Hz，2H)，3.44-3.39(m，4H)，3.31-3.27(m，2H)，2.54(q，J＝7.5Hz，2H)，1.39(t，J＝6.7Hz，3H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；432[M+H]+實施例1212-[2-(4-乙氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物122)的合成根據實施例10的工序2，從實施例120的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-(4-乙氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基醋酸(250mg，0.59mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(140mg，0.92mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(170mg，0.89mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(150mg，1.3mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-(4-乙氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-(4-乙氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(200mg，3.2mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.029mmol)以及1，4-二噁烷(6mL)，得到化合物122(140mg，56％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.80-7.77(m，2H)，6.92-6.89(m，2H)，6.32(s，1H)，4.10(m，2H)，3.70(d，J＝5.3Hz，2H)，3.60(t，J＝5.7Hz，1H)，3.51(t，J＝4.8Hz，1H)，3.45-3.39(m，3H)，3.35-3.28(m，3.5H)，3.18-3.13(m，2.5H)，2.55(m，2H)，1.40(m，3H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)
APCI-MS(m/z)；446[M+H]+實施例1222-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-異丙氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物123)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(1.0g，3.5mmol)，使用4-異丙氧基苯甲酸(0.95g，5.3mmol)，三氟醋酸酐(0.74mL，5.2mmol)以及三氟醋酸(20mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-異丙氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.95g，61％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.80-7.76(m，2H)，6.87-6.82(m，2H)，6.43(s，1H)，6.06(m，1H)，5.70(m，1H)，5.45(m，1H)，5.30(m，1H)，5.06-4.99(m，2H)，4.63(m，1H)，4.57(m，2H)，4.38(m，2H)，3.64(s，2H)，3.45(s，3H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，1.35(d，J＝6.0Hz，6H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；453[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例122的工序1獲得的化合物3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-異丙氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.95g，2.1mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)，乙腈(5mL)以及四氫呋喃(5mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-異丙氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.90g，97％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.82-7.77(m，2H)，6.87-6.82(m，2H)，6.44(s，1H)，6.06(m，1H)，5.68(m，1H)，5.45(m，1H)，5.30(m，1H)，5.06-4.99(m，2H)，4.65(m，1H)，4.57(m，2H)，4.38(m，2H)，3.57(s，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，1.35(d，J＝6.0Hz，6H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；439[M+H]+(工序3)根據實施例10的工序2，從實施例122的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-異丙氧基苯甲醯基)苯基醋酸(300mg，0.69mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(160mg，1.1mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(200mg，1.1mmol)、二乙醇胺(150mg，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-異丙氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-異丙氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(200mg，3.2mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(25mg，0.036mmol)以及1，4-二噁烷(6mL)，得到化合物123(180mg，59％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.77-7.74(m，2H)，6.89-6.86(m，2H)，6.31(s，1H)，4.69(m，1H)，3.69(s，2H)，3.60(t，J＝5.8Hz，2H)，3.44-3.39(m，4H)，3.31-3.27(m，2H)，2.52(q，J＝7.5Hz，2H)，1.32(d，J＝6.2Hz，6H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；446[M+H]+實施例1232-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-異丙氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物124)的合成(工序1)根據實施例10的工序2，從實施例122的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-異丙氧基苯甲醯基)苯基醋酸(300mg，0.69mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(160mg，1.0mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(200mg，1.0mmol)、參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(160mg，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-異丙氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-異丙氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(220mg，3.5mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(25mg，0.036mmol)以及1，4-二噁烷(6mL)，得到化合物124(150mg，47％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.78-7.75(m，2H)，6.90-6.85(m，2H)，6.31(s，1H)，4.69(m，1H)，3.69(d，J＝5.3Hz，2H)，3.59(t，J＝5.7Hz，1H)，3.50(t，J＝4.8Hz，1H)，3.43-3.38(m，3H)，3.35-3.28(m，3.5H)，3.16-3.13(m，2.5H)，2.55(m，2H)，1.32(m，6H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；460[M+H]+實施例1242-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[3-甲氧基-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物125)的合成(工序1)根據實施例10的工序1，從實施例104的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(1.0g，2.3mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(20mL)、四氫呋喃(10mL)以及乙腈(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸。
根據實施例10的工序2，從上述獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸，使用1-羥基苯並三唑·水合物(750mg，4.9mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(900mg，4.7mmol)、二(2-甲氧基乙基)胺(1.0mL，6.7mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(30mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(550mg，2工序44％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.7Hz，1.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.02(m，1H)，5.65(m，1H)，5.45(m，1H)，5.29(m，1H)，4.99-4.91(m，2H)，4.64(m，2H)，4.40(m，2H)，3.76(s，3H)，3.66(s，2H)，3.42-3.22(m，4H)，3.27-3.22(m，5H)，3.07-3.04(m，5H)，2.52(q，J＝7.3Hz，2H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；542[M+H]+(工序2)根據實施例101的工序1，從實施例124的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(150mg，0.28mmol)，使用N-(2-氯乙基)嗎啉·鹽酸鹽(80mg，0.43mmol)、碳酸鉀(120mg，0.86mmol)、碘化鈉(20mg，0.13mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(180mg，98％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7Hz，1.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.11(m，1H)，5.72(m，1H)，5.15(m，1H)，5.30(m，1H)，4.99-4.91(m，2H)，4.63(m，2H)，4.44(m，2H)，4.21(t，J＝5.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，2H)，3.71(m，4H)，3.52-3.42(m，4H)，3.32(t，J＝6.8Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.17(t，J＝5.4Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.83(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63-2.57(m，6H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；655[M+H]+(工序3)根據實施例7的工序1，從實施例124的工序2獲得的2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(180mg，0.27mmol)，使用甲酸銨(90mg，1.4mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.029mmol)以及1，4-二噁烷(3mL)，得到化合物125(63mg，41％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.47(d，J＝2.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.21(t，J＝5.5Hz，2H)，3.83(s.3H)，3.71-3.87(m，6H)，3.46-3.40(m，4H)，3.35-3.29(m，5H)，3.17-3.13(m，5H)，2.83(t，J＝5.5Hz，2H)，2.63-2.60(m，4H)，2.52(q，J＝7.5Hz，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；575[M+H]+實施例1252-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物126)的合成(工序1)根據實施例101的工序1，從實施例124的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(160mg，0.30mmol)，使用2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(0.1mL，0.66mmol)、碳酸鉀(100mg，0.73mmol)，碘化鈉(40mg，0.27mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-四氫-2H-吡喃-2-基乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
根據實施例59的工序2，從上述獲得的2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-四氫-2H-吡喃-2-基乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺，使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(1mL)以及甲醇(2mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(130mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.07(m，1H)，5.68(m，1H)，5.45(m，1H)，5.28(m，1H)，5.07-5.00(m，2H)，4.55(m，2H)，4.35(m，2H)，4.13(m，2H)，3.96(t，J＝4.5Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.72(s，2H)，3.57-3.38(m，4H)，3.35-3.28(m，5H)，3.20-3.13(m，5H)，2.60(q，J＝7.5Hz，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；586[M+H]+(工序2)根據實施例7的工序1，從實施例125的工序1獲得的2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(130mg，0.22mmol)，使用甲酸銨(100mg，1.6mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.029mmol)以及1，4-二噁烷(3mL)，得到化合物126(90mg，81％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)9.32(brs，1H)，9.03(brs，1H)，7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.88(t，J＝5.5Hz，1H)，4.00(t，J＝7.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.71(m，2H)，3.49(s，2H)，3.39-3.28(m，4H)，3.22-3.15(m，5H)，3.05-3.01(m，5H)，2.35(q，J＝7.5Hz，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；506[M+H]+實施例1262-[2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物127)的合成(工序1)根據實施例110的工序2，從實施例111的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基醋酸(0.32g，0.72mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.21g，0.79mmol)、1-羥基苯並三唑·水合物(0.17g，0.79mmol)，N-甲基嗎啉(0.30mL，2.7mmol)、參考例9得到的N-(2-甲氧基乙基)-N』，N』-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.23g，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，定量地得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.45-7.40(m，2H)，6.93(m，1H)，6.60以及6.59(s，計1H)，6.11(m，1H)，5.69(m，1H)，5.46(m，1H)，5.27(m，1H)，5.05-4.97(m，2H)，4.63-4.60(m，2H)，4.42-4.39(m，2H)，3.87-3.69(m，8H)，3.44(brs，3H)，3.34-3.14(m，6H)，2.66-2.56(m，2H)，2.21(s，3H)，2.10(s，3H)，2.27-2.10(m，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，1H)，1.13-1.07(m，3H)APCI-MS(m/z)；583[M+H]+(工序2)根據實施例110的工序3，從實施例126的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(0.47g，0.81mmol)，使用甲酸銨(0.21g，3.3mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(18mg，0.026mmol)以及1，4-二噁烷(2.5mL)，得到化合物127(0.14g，34％)。
熔點183-186℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.45-7.40(m，2H)，6.96-6.92(m，1H)，6.32以及6.31(s，計1H)，3.87-3.69(m，8H)，3.43(brs，3H)，3.34-3.14(m，6H)，2.55-2.48(m，2H)，2.21(s，3H)，2.12(s，3H)，2.27-2.10(m，2H)，1.64(m，1H)，1.45(m，1H)，1.04-1.17(m，3H)APCI-MS(m/z)；503[M+H]+元素分析(C27H38N2O7·0.3H2O)為實測值(％)C63.85，H7.75，N5.42計算值(％)C63.84，H7.66，N5.51實施例127N-(3-二甲基氨基丙基)-2-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物128)的合成(工序1)
根據實施例110的工序2，從實施例110的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.32g，0.78mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.22g，1.2mmol)，1-羥基苯並三唑·水合物(0.18g，1.2mmol)、N-甲基嗎啉(0.30mL，2.7mmol)、參考例9得到的N-(2-甲氧基乙基)-N』，N』-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.25g，1.6mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，定量地得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.77-7.73(m，2H)，6.94-6.88(m，2H)，6.60以及6.58(s，計1H)，6.11(m，1H)，5.69(m，1H)，5.46(m，1H)，5.28(m，1H)，5.03-4.95(m，2H)，4.64-4.60(m，2H)，4.42-4.37(m，2H)，3.87-3.69(m，5H)，3.45(brs，3H)，3.36-3.14(m，6H)，2.66-2.56(m，2H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)，2.27-2.09(m，2H)，1.66(m，1H)，1.44(m，1H)，1.13-1.06(m，3H)APCI-MS(m/z)；553[M+H]+(工序2)根據實施例110的工序3，從實施例127的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(0.46g，0.84mmol)，使用甲酸銨(0.21g，3.4mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(18mg，0.026mmol)以及1，4-二噁烷(2.5mL)，得到化合物128(0.18g，45％)。
熔點160-163℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.81-7.76(m，2H)，6.93-6.89(m，2H)，6.32以及6.31(s，計1H)，3.84以及3.83(s，計3H)，3.71以及3.64(s，計2H)，3.43(brs，3H)，3.34-3.14(m，6H)，2.55-2.48(m，2H)，2.21(s，3H)，2.13(s，3H)，2.28-2.10(m，2H)，1.65(m，1H)，1.45(m，1H)，1.11-1.04(m，3H)
APCI-MS(m/z)；473[M+H]+元素分析(C26H36N2O6·0.3H2O)為實測值(％)C65.31，H7.81，N5.76計算值(％)C65.33，H7.72，N5.86實施例128N-(3-二乙基氨基乙基)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物129)的合成(工序1)根據實施例110的工序2，從實施例111的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基醋酸(0.31g，0.71mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.20g，1.1mmol)、1-羥基苯並三唑·水合物(0.16g，1.1mmol)，N-甲基嗎啉(0.30mL，2.7mmol)、參考例7得到的N，N-二乙基-N』-(2-甲氧基乙基)乙二胺(0.25g，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，定量得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N-(2-二乙基氨基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.44-7.34(m，2H)，6.94(m，1H)，6.60以及6.59(s，計1H)，6.10(m，1H)，5.70(m，1H)，5.46(m，1H)，5.27(m，1H)，5.05-4.97(m，2H)，4.63-4.61(m，2H)，4.42-4.40(m，2H)，3.87-3.71(m，8H)，3.45(br s，3H)，3.15-3.41(m，6H)，2.66-2.36(m，7H)，2.13(m，1H)，1.13-0.90(m，9H)APCI-MS(m/z)；597[M+H]+(工序2)根據實施例110的工序3，從實施例128的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N-(2-二乙基氨基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(0.43g，0.72mmol)，使用甲酸銨(0.18g，2.9mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(15mg，0.022mmol)以及1，4-二噁烷(2.5mL)，得到化合物129(98mg，26％)。
熔點106-109℃；1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.45-7.43(m，2H)，6.98(d，J＝8.9Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.89(s，3H)，3.83(s，3H)，3.69(s，2H)，3.61-3.47(m，6H)，3.35(s，3H)，3.17-3.03(m，6H)，2.56(q，J＝7.3Hz，2H)，1.22(t，J＝7.3Hz，6H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；517[M+H]+元素分析(C18H18O5·0.3H2O)為實測值(％)C67.43，H5.79，N0計算值(％)C67.82，H5.86，N0實施例129N-(2-二乙基氨基乙基)-2-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物130)的合成(工序1)根據實施例110的工序2，從實施例110的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.31g，0.76mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.22g，1.1mmol)、1-羥基苯並三唑·水合物(0.17g，1.1mmol)、N-甲基嗎啉(0.30mL，2.7mmol)、參考例7得到的N，N-二乙基-N』-(2-甲氧基乙基)乙二胺(0.26g，1.5mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，定量得到N-(2-二乙基氨基乙基)-2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.76-7.72(m，2H)，6.93-6.88(m，2H)，6.58以及6.57(s，計1H)，6.10(m，1H)，5.70(m，1H)，5.44(m，1H)，5.26(m，1H)，5.05-4.94(m，2H)，4.62-4.60(m，2H)，4.39-4.37(m，2H)，3.83-3.70(m，5H)，3.45(br s，3H)，3.44-3.16(m，6H)，2.66-2.35(m，7H)，2.14(m，1H)，1.11-0.90(m，9H)
APCI-MS(m/z)；567[M+H]+(工序2)根據實施例110的工序3，從實施例129的工序1獲得的N-(2-二乙基氨基乙基)-2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(0.43g，0.77mmol)，使用甲酸銨(0.19g，3.1mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(16mg，0.023mmol)以及1，4-二噁烷(2.5mL)，得到化合物130(0.20g，53％)。
熔點205-208℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，6.33(m，1H)，3.86(s，3H)，3.68(s，2H)，3.62-3.43(m，6H)，3.35(s，3H)，3.18-3.10(m，6H)，2.56(q，J＝7.6Hz，2H)，1.22(t，J＝7.3Hz，6H)，1.08(t，J＝7.6Hz，3H)APCI-MS(m/z)；487[M+H]+元素分析(C27H38N2O6·2.0H2O)為實測值(％)C61.86，H7.80，N5.12計算值(％)C62.05，H8.10，N5.36實施例1302-[2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-1-(4-嗎啉代哌啶子基)乙酮(化合物131)的合成(工序1)根據實施例110的工序2，從實施例111的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基醋酸(0.24g，0.54mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.16g，0.81mmol)、1-羥基苯並三唑·水合物(0.13g，0.81mmol)、4-嗎啉代哌啶(0.92g，5.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-1-(4-嗎啉代哌啶子基)乙酮(0.30g，94％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.44(d，J＝1.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝1.9，8.6Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.11(m，1H)，5.71(m，1H)，5.46(m，1H)，5.28(m，1H)，5.07-4.99(m，2H)，4.64-4.61(m，2H)，4.42-4.40(m，2H)，4.28(m，1H)，3.90(m，1H)，3.87，(s，3H)，3.83(s，3H)，3.75-3.57(m，6H)，2.92(m，1H)，2.73-2.33(m，8H)，1.80-1.64(m，2H)，1.18(m，1H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)，0.88(m，1H)APCI-MS(m/z)；593[M+H]+(工序2)根據實施例110的工序3，從實施例130的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-1-(4-嗎啉代哌啶子基)乙酮(0.29g，0.48mmol)，使用甲酸銨(0.12g，1.9mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(11mg，0.016mmol)以及1，4-二噁烷(3.0mL)，得到化合物131(0.18g，74％)。
熔點263-266℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.45(d，J＝1.9Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.9，8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.28(m，1H)，3.87(s，3H)，3.84，(s，3H)，3.92-3.84(m，1H)，3.66-3.51(m，6H)，2.89(t，J＝12.7Hz，1H)，2.65-2.32(m，8H)，1.78-1.64(m，2H)，1.12(m，1H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(m，1H)APCI-MS(m/z)；513[M+H]+元素分析(C28H36N2O7·0.1H2O)為實測值(％)C65.31，H7.18，N5.38計算值(％)C65.38，H7.09，N5.45實施例1312-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-(4-嗎啉代哌啶子基)乙酮(化合物132)的合成(工序1)根據實施例110的工序2，從實施例110的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.24g，0.59mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.17g，0.89mmol)、1-羥基苯並三唑·水合物(0.14g，0.89mmol)、4-嗎啉代哌啶(1.0g，5.8mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-(4-嗎啉代哌啶子基)乙酮(0.14g，43％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.73(d，J＝8.9Hz，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.11(m，1H)，5.69(m，1H)，5.46(m，1H)，5.28(m，1H)，5.04-4.96(m，2H)，4.64-4.61(m，2H)，4.41-4.38(m，2H)，4.26(m，1H)，3.93(m，1H)，3.84(s，3H)，3.76-3.59(m，6H)，2.94(m，1H)，2.69-2.33(m，8H)，1.82-1.66(m，2H)，1.24(m，1H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)，0.97(m，1H)APCI-MS(m/z)；563[M+H]+(工序2)根據實施例110的工序3，從實施例131的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-1-(4-嗎啉代哌啶子基)乙酮(0.14，0.26mmol)，使用甲酸銨(0.065g，1.0mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(5.4mg，0.0077mmol)以及1，4-二噁烷(2.0mL)，得到化合物132(82mg，66％)。
熔點242-244℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.31(s，1H)，4.27(m，1H)，3.92(m，1H)，3.84，(s，3H)，3.70-3.53(m，6H)，2.91(t，J＝12.7Hz，1H)，2.63-2.32(m，8H)，1.82-1.67(m，2H)，1.20(m，1H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)，0.98(m，1H)APCI-MS(m/z)；483[M+H]+元素分析(C27H34N2O6·0.4H2O)為實測值(％)C66.22，H7.12，N5.63計算值(％)C66.21，H7.16，N5.72實施例1322-[2-(4-乙氧基苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙醯胺(化合物133)的合成(工序1)根據實施例10的工序2，從實施例120的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-乙氧基苯甲醯基)苯基醋酸(340mg，0.80mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(190mg，1.2mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(230mg，1.2mmol)、N-甲基嗎啉(0.27mL，2.6mmol)、參考例5得到的N-(2-甲氧基乙基)-2-嗎啉代乙基胺(300mg，1.6mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(8mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-(4-乙氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-(4-乙氧基苯甲醯基)-6-乙基苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(260mg，4.1mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(50mg，0.072mmol)以及1，4-二噁烷(8mL)，得到化合物133(190mg，47％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.78-7.74(m，2H)，6.90-6.86(m，2H)，6.32(m，1H)，4.08(q，J＝6.9Hz，2H)，3.67-3.58(m，7H)，3.45-3.42(m，4H)，3.35-3.27(m，4H)，3.18-3.13(m，2H)，2.54-2.40(m，7H)，2.21(m，1H)，1.37(m，3H)，1.08(m，3H)APCI-MS(m/z)；515[M+H]+實施例1332-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-異丙氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙醯胺(化合物134)的合成(工序1)根據實施例10的工序2，從實施例122的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-異丙氧基苯甲醯基)苯基醋酸(350mg，0.80mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(190mg，1.2mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(230mg，1.2mmol)，N-甲基嗎啉(0.27mL，2.6mmol)、參考例5得到的N-(2-甲氧基乙基)-2-嗎啉代乙基胺(300mg，1.6mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(8mL)，得到2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-異丙氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-異丙氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(260mg，4.1mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(50mg，0.072mmol)以及1，4-二噁烷(8mL)，得到化合物134(230mg，55％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.76-7.74(m，2H)，6.89-6.84(m，2H)，6.30(m，1H)，4.68(m，1H)，3.70-3.55(m，6H)，3.43-3.39(m，3H)，3.30-3.24(m，4H)，3.19-3.15(m，2H)，2.57-2.48(m，2H)，2.42-2.27(m，5H)，2.04(m，1H)，1.37(m，6H)，1.08(m，3H)APCI-MS(m/z)；529[M+H]+實施例1342-[2-溴-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物135)的合成(工序1)將實施例88的工序1，3，5-二氫苯基乙酸甲酯(2.0g，11mmol)，使用4-甲氧基苯甲酸(2.0g，13mmol)以及三氟化硼二乙基醚(40mL)，得到3，5-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(2.9g，82％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.69-7.64(m，2H)，6.90-6.87(m，2H)，6.32(s，2H)，3.86(s，3H)，3.48(s，3H)，3.36(s，2H)APCI-MS(m/z)；315[M-H]-(工序2)將實施例134的工序1獲得的3，5-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(2.8g，8.9mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，一邊在冰冷下攪拌，一邊在得到的溶液中順次滴加二異丙基乙基胺(4.5mL，26mmol)以及氯甲基甲基醚(2.0mL，26mmol)。將反應液室溫下攪拌2小時後，在反應液中加入水，分液，用氯仿提取水槽。合併有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/9～1/2)精製，得到3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(3.0g，83％)。
1H-NMR(CClD3，300MHz)δ(ppm)7.82-7.79(m，2H)，6.91-6.88(m，2H)，6.80(d，J＝2.1Hz，1H)，6.70(d，J＝2.1Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.98(s，2H)，3.86(s，3H)，3.54(s，2H)，3.50(s，3H)，3.46(s，3H)，3.24(s，3H)APCI-MS(m/z)；405[M+H]+(工序3)將實施例134的工序2獲得的3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(490mg，1.2mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)，N-溴琥珀醯亞胺(220mg，1.2mmol)，在室溫下攪拌3小時。在反應混合物中加入水，分液，用乙酸乙酯提取水槽。合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/4～1/1)精製，得到3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(520mg，89％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.82-7.79(m，2H)，7.00(s，1H)，6.91-6.88(m，2H)，5.29(s，2H)，4.99(s，2H)，3.86(s，3H)，3.74(s，2H)，3.55(s，3H)，3.53(s，3H)，3.24(s，3H)APCI-MS(m/z)；483，485[M+H]+(工序4)根據實施例10的工序1，從實施例134的工序3獲得的3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(520mg，1.1mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)以及乙腈(5mL)，得到3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸。
根據實施例10的工序2，從上述獲得的3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸，使用1-羥基苯並三唑·水合物(240mg，1.6mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(300mg，1.6mmol)、參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(250mg，2.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(10mL)，得到2-[3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(310mg，2工序51％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.87-7.84(m，2H)，6.99(s，0.5H)，6.98(s，0.5H)，6.91-6.88(m，2H)，5.29(s，2H)，4.98(s，1H)，4.97(s，1H)，3.86-3.81(m，7H)，3.76-3.60(m，2H)，3.54-3.87(m，7H)，3.28-3.21(m，6H)APCI-MS(m/z)；570，572[M+H]+(工序5)根據實施例59的工序2，從實施例134的工序4獲得的2-[3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-溴-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(280mg，0.49mmol)，使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(2mL)以及甲醇(3mL)，得到化合物135(180mg，47％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.81-7.78(m，2H)，6.95-6.90(m，2H)，6.45(s，1H)，3.85-3.84(m，5H)，3.61(t，J＝5.7Hz，1H)，3.53(t，J＝5.1Hz，1H)，3.47-3.42(m，3H)，3.39-3.28(m，3.5H)，3.25-3.21(m，2.5H)APCI-MS(m/z)；482，484[M+H]+實施例1352-[2-乙醯基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物136)的合成(工序1)將實施例134的工序2獲得的3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.75g，1.9mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)。將得到的溶液冷卻到-30℃，氬氣氛下，順次添加碘(0.47g，1.9mmol)以及[二(三氟乙醯氧基)碘]苯(0.8g，1.9mmol)，攪拌2小時。向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，一邊升溫到室溫，一邊再攪拌1小時。在反應液中加入水，分液，用乙酸乙酯提取水層。合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/4～1/2)精製，得到3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-碘-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.95g，96％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.83-7.80(m，2H)，6.93(s，1H)，6.92-6.88(m，2H)，5.29(s，2H)，5.00(s，2H)，3.85(s，3H)，3.80(s，2H)，3.54(s，3H)，3.53(s，3H)，3.24(s，3H)APCI-MS(m/z)；531[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例135的工序1獲得的3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-碘-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基乙酸甲酯(0.94g，1.8mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)以及乙腈(5mL)，得到3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-碘-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸。
根據實施例10的工序2，從上述獲得的3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-碘-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸，使用1-羥基苯並三唑·水合物(0.41g，2.7mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.51g，2.7mmol)、參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(0.42g，3.5mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(15mL)，得到2-[3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-碘-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(0.79g，2工序72％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.87-7.84(m，2H)，6.91-6.87(m，3H)，5.27(s，2H)，4.98(s，1H)，4.97(s，1H)，3.93-3.84(m，8H)，3.54-3.37(m，9H)，3.30-3.21(m，6H)APCI-MS(m/z)；618[M+H]+
(工序3)將實施例135的工序2獲得的2-[3，5-二(甲氧基甲氧基)-2-碘-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(0.56g，0.91mmol)溶解於甲苯(10mL)，氬氣氛下，順次添加三丁基乙氧基乙烯基錫(0.46mL，1.4mmol)以及二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(0.05g，0.071mmol)。將反應混合物加熱回流下攪拌3小時後，冷卻到室溫，加入飽和氟化銨水溶液，進一步在室溫下攪拌6小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯提取得到的濾液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將得到的殘渣溶解於四氫呋喃(10mL)，一邊冰冷下攪拌，一邊在得到的溶液中加入1mol/L鹽酸，室溫下攪拌1小時。反應液冰冷，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，分液。用乙酸乙酯提取水層，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。得到的殘渣溶解在乙酸乙酯(20mL)中，加入活性炭(400mg)，在室溫攪拌15小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，減壓下濃縮得到的濾液。將殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/甲醇＝10/0～9/1)精製，得到2-[2-乙醯基-3，5-二(甲氧基甲氧基)-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(0.25g，51％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.85-7.81(m，2H)，6.94-6.88(m，3H)，5.25(s，2H)，5.02(s，1H)，5.01(s，1H)，3.85-3.84(m，4H)，3.69-3.37(m，12H)，3.30-3.21(m，6H)，2.59(s，1.5H)，2.58(s，1.5H)APCI-MS(m/z)；534[M+H]+(工序4)根據實施例59的工序2，從實施例135的工序3獲得的2-[2-乙醯基-3，5-二(甲氧基甲氧基)-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(250mg，0.46mmol)，使用4mol/L氯化氫的1，4-二噁烷溶液(4mL)以及甲醇(8mL)，得到化合物136(30mg，13％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.80-7.77(m，2H)，6.95-6.92(m，2H)，6.38(s，1H)，3.85(s，1.5H)，3.84(s，1.5H)，3.74(m，2H)，3.55-3.36(m，4H)，3.35-3.28(m，3.5H)，3.18-3.13(m，3.5H)，2.52(s，1.5H)，2.51(s，1.5H)APCI-MS(m/z)；446[M+H]+實施例1362-{2-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-6-乙基-3，5-二羥基苯基}-N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物137)的合成(工序1)根據實施例101的工序1，由3，4-二羥基苯甲酸乙基(2.0g，11mmol)，使用2-溴乙基甲基醚(2.6mL，28mmol)、碳酸鉀(4.5g，33mmol)、碘化鈉(0.5g，3.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(50mL)，得到3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙基(3.0g，95％)。
根據實施例10的工序1，從上述獲得的3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙基(3.0g，11mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)以及乙腈(20mL)，得到3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(2.0g，69％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.65(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22-4.15(m，4H)，3.78-3.74(m，4H)，3.48(s，3H)，3.42(s，3H)APCI-MS(m/z)；269[M-H]-(工序2)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(1.3g，4.4mmol)，使用實施例136的工序1獲得的3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(1.3g，4.8mmol)、三氟醋酸酐(0.68mL，4.8mmol)以及三氟醋酸(25mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-6-乙基苯基乙酸甲酯(0.48g，20％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.08(m，1H)，5.69(m，1H)，5.45(m，1H)，5.30(m，1H)，5.06-4.99(m，2H)，4.50(m，2H)，4.28(m，2H)，4.26-4.16(m，4H)，3.83-3.75(m，4H)，3.62(s，2H)，3.45(s，9H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；543[M+H]+(工序3)根據實施例10的工序1，從實施例136的工序2獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(0.48g，0.89mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)以及乙腈(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-6-乙基苯基醋酸(0.46g，95％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.08(m，1H)，5.69(m，1H)，5.45(m，1H)，5.30(m，1H)，5.06-4.99(m，2H)，4.50(m，2H)，4.28(m，2H)，4.26-4.16(m，4H)，3.83-3.75(m，4H)，3.62(s，2H)，3.45(s，6H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；543[M+H]+(工序4)根據實施例10的工序2，從實施例136的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-6-乙基苯基醋酸(220mg，0.41mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(110mg，0.69mmo l)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(130mg，0.68mmol)、二乙醇胺(100mg，0.95mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-2-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-6-乙基苯基}-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-{3，5-二烯丙基氧-2-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-6-乙基苯基}-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(140mg，2.2mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(30mg，0.043mmol)以及1，4-二噁烷(5mL)，得到化合物137(120mg，55％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.21-4.13(m，4H)，3.77-3.72(m，4H)，3.68(s，2H)，3.59(t，J＝5.8Hz，2H)，3.44-3.39(m，10H)，3.37-3.27(m，2H)，2.54(q，J＝7.5Hz，2H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；536[M+H]+實施例1372-{2-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-3，5-二羥基-6-乙基苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物138)的合成(工序1)根據實施例10的工序2，從實施例136的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-6-乙基苯基醋酸(220mg，0.41mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(110mg，0.69mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(130mg，0.68mmol)、參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(120mg，1.0mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-2-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-6-乙基苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
根據實施例7的工序1，從上述獲得的2-{3，5-二烯丙基氧-2-[3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-6-乙基苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺，使用甲酸銨(140mg，2.2mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(30mg，0.043mmol)以及1，4-二噁烷(5mL)，得到化合物138(120mg，53％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.46(m，1H)，7.41(m，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.21-4.13(m，4H)，3.77-3.68(m，6H)，3.58(t，J＝5.8Hz，1H)，3.49(m，1H)，3.41-3.38(m，9H)，3.35-3.28(m，3.5H)，3.15-3.12(m，2.5H)，2.53(q，J＝7.5Hz，2H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；550[M+H]+實施例1382-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[3-甲氧基-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺·鹽酸鹽(化合物139)的合成(工序1)將實施例124的工序3獲得的化合物125(110mg，0.19mmol)溶解於甲醇(1.0mL)，一邊冰冷下攪拌，一邊加入10％氯化氫的甲醇溶液(1.5mL，3.5mmol)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘後，減壓下濃縮。使用乙醇將殘渣結晶化，得到化合物139(106mg，89％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)11.4(brs，1H)，9.40(s，1H)，9.12(brs，1H)，7.37(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.48(brs，2H)，3.95(m，2H)，3.82(m，2H)，3.76(s，3H)，3.51-3.48(m，6H)，3.43-3.30(m，4H)，3.23-3.15(m，7H)，3.07-3.04(m 5H)，2.35(q，J＝7.3Hz，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；575[M+H]+元素分析(C30H42N2O9·HCl·0.5H2O)為實測值(％)C58.26，H7.13，N4.41計算值(％)C58.10，H7.15，N4.52實施例139N-(2-二甲基氨基乙基)-2-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(3-甲氧基丙基)乙醯胺(化合物140)的合成根據實施例110的工序2，從實施例10的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.10g，0.31mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.090g，0.47mol)、參考例10得到的N-(3-甲氧基丙基)-N』，N』-二甲基乙二胺(0.10g，0.62mmol)、1-羥基苯並三唑(0.072g，0.47mmol)、N-甲基嗎啉(0.10mL，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物140(0.089g，61％)。
熔點190-193℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.78(d，J＝8.9Hz，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，6.31(s，1H)，3.84(s，3H)，3.65(s，2H)，3.36-3.15(m，9H)，2.55(q，J＝7.3Hz，2H)，2.34(m，1H)，2.23(s，3H)，2.13(s，3H)，2.03(m，1H)，1.72(m，1H)，1.49(m，1H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；473[M+H]+元素分析(C26H36N2O6·0.2H2O)為實測值(％)C65.70，H7.71，N5.91計算值(％)C65.58，H7.71，N5.88實施例1402-[2-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-3，5-二羥基-6-乙基苯基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-(3-甲氧基丙基)乙醯胺(化合物141)的合成根據實施例10的工序1，從實施例40的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)苯基醋酸(0.11g，0.31mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.17g，0.86mol)、參考例10得到的N-(3-甲氧基丙基)-N』，N』-二甲基乙二胺(0.18g，1.15mmol)、1-羥基苯並三唑(0.13g，0.86mmol)，N-甲基嗎啉(0.10mL，1.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，得到化合物141(0.087g，56％)。
熔點189-191℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.39-7.46(m，2H)，6.96-6.92(m，1H)，6.32(s，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，3.64(s，2H)，3.34-3.14(m，9H)，2.55(q，J＝7.3Hz，2H)，2.32(m，1H)，2.22(s，3H)，2.11(s，3H)，2.00(m，1H)，1.70(m，1H)，1.49(m，1H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；503[M+H]+
元素分析(C27H38N2O7)為實測值(％)C64.24，H7.76，N5.70計算值(％)C64.52，H7.62，N5.57實施例141N-(2-二甲基氨基乙基)-2-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(4-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺·鹽酸鹽(化合物142)的合成將實施例112獲得的化合物113(0.6172g，1.346mmol)溶解於乙醇(11mL)，將得到的溶液冷卻到4℃後，加入1.0mol/L氯化氫的乙醇溶液(1.5mL)，攪拌20分鐘。將反應液減壓下濃縮，定量得到化合物142。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.34(s，1H)，3.86(s，3H)，3.66(t，J＝5.4，2H)，3.64(s，2H)，3.54(t，J＝5.4Hz，2H)，3.44(t，J＝4.3Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.25(t，J＝5.7Hz，2H)，2.90(s，6H)，2.57(q，J＝7.3Hz，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；459[M+H]+元素分析(C25H34N2O6·HCl·0.9H2O·0.1CH3CH2OH)為實測值(％)C58.29，H7.42，N5.84計算值(％)C58.68，H7.31，N5.43實施例1422-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物143)的合成(工序1)根據實施例88的工序1，從實施例7的工序2獲得的2-乙基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(3.1g，15mmol)，使用4-(三氟甲基)苯甲醯氯(3.1g，15mmol)以及三氟化硼二乙基醚(20mL)，得到2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(2.2g，38％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.67(d，J＝7.8Hz，2H)，6.27(s，1H)，3.55(s，3H)，3.44(s，2H)，2.54(q，J＝7.6Hz，2H)，1.06(t，J＝7.6Hz，3H)
APCI-MS(m/z)；381[M-H]-(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例142的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]苯基乙酸甲酯(2.2g，5.6mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(15mL)以及四氫呋喃(8mL)，得到2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]苯基醋酸(2.0g，99％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.92(d，J＝7.8Hz，2H)，7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，6.33(s，1H)，3.66(s，3H)，2.62(q，J＝7.3Hz，2H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；367[M-H]-(工序3)根據實施例10的工序2，從實施例142的工序2獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]苯基醋酸(1.3g，3.5mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.81g，4.2mmol)，二乙醇胺(0.55g，5.2mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到化合物143(0.38g，24％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，6.30(s，1H)，3.86(s，2H)，3.68(t，J＝5.7Hz，2H)，3.51(t，J＝5.2Hz，2H)，3.43(t，J＝5.2Hz，2H)，3.23(t，J＝5.2Hz，2H)，2.57(q，J＝7.5Hz，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；456[M+H]+實施例1432-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物144)的合成根據實施例10的工序2，從實施例142的工序2獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]苯基醋酸(1.0g，2.7mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.63g，3.3mmol)、參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(0.49g，4.1mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(10mL)，得到化合物144(0.45g，36％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.91(d，J＝7.8Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.29(s，1H)，3.85(d，J＝3.0Hz，2H)，3.67-3.27(m，9H)，3.17-3.09(m，2H)，2.55(m，2H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；470[M+H]+實施例1442-[2-(3，4-二氟苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物145)的合成(工序1)根據實施例88的工序1，從實施例7的工序1獲得的2-乙基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(3.1g，15mmol)，使用3，4-二氟苯甲醯氯2.6g，15mmol)以及三氟化硼二乙基醚(20mL)，得到2-(3，4-二氟苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(1.5g，28％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.79(brs，1H)，7.62-7.45(m，2H)，7.24(m，1H)，6.27(brs，1H)，6.19(s，1H)，3.62(s，3H)，3.47(s，2H)，2.54(q，J＝7.6Hz，2H)，1.07(t，J＝7.6Hz，3H)APCI-MS(m/z)；349[M-H]-(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例144的工序1獲得的2-(3，4-二氟苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(1.4g，4.1mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)以及四氫呋喃(6mL)，得到2-(3，4-二氟苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(1.1g，80％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.67-7.58(m，2H)，7.33-7.30(m，1H)，6.33(s，1H)，3.60(s，2H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，1.09(t，J＝7.6Hz，3H)APCI-MS(m/z)；335[M-H]-
(工序3)根據實施例10的工序2，從實施例144的工序2獲得的2-(3，4-二氟苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(550mg，1.6mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(380mg，2.0mmol)，二乙醇胺(260mg，2.5mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(6mL)，得到化合物145(370mg，54％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.68-7.61(m，2H)，7.31(m，1H)，6.31(s，1H)，3.81(s，2H)，3.67(t，J＝4.9Hz，2H)，3.51(t，J＝4.9Hz，2H)，3.42(t，J＝4.9Hz，2H)，3.32(t，J＝4.9Hz，2H)，2.56(q，J＝6.7Hz，2H)，1.07(t，J＝6.7Hz，3H)APCI-MS(m/z)；424[M+H]+實施例1452-[2-(3，4-二氟苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物146)的合成根據實施例10的工序2，從實施例144的工序2獲得的2-(3，4-二氟苯甲醯基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(560mg，1.7mmol)，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(380mg，2.0mmol)、參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(300mg，2.5mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(6mL)，得到化合物146(460mg，64％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.69-7.60(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)，6.31(s，1H)，3.81(s，2H)，3.66(t，J＝4.9Hz，1H)，3.57(t.J＝4.3Hz，1H)，3.51-3.17(m，9H)，2.55(m，2H)，1.00(t，J＝9.7Hz，3H)APCI-MS(m/z)；438[M+H]+實施例1462-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[3-甲氧基-4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物147)的合成(工序1)根據實施例101的工序1，從實施例124的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(150mg，0.28mmol)，使用N-(2-氯乙基)哌啶·鹽酸鹽(80mg，0.44mmol)、碳酸鉀(120mg，0.87mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(175mg，97％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.52(d，J＝1.9Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.40(m，1H)，6.05(m，1H)，5.65(m，1H)，5.45(m，1H)，5.25(m，1H)，5.07-5.00(m，2H)，4.55(m，2H)，4.36(m，2H)，4.18(t，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.72(s，2H)，3.47-3.39(m，4H)，3.35(t，J＝5.5Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.20-3.14(m，5H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(q，J＝7.3Hz，2H)，2.56-2.50(m，4H)，1.64-1.56(m，4H)，1.25(m，2H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；653[M+H]+(工序2)根據實施例7的工序1，從實施例146的工序1獲得的2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(175mg，0.27mmol)，使用甲酸銨(70mg，1.1mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(20mg，0.029mmol)以及1，4-二噁烷(3mL)，得到化合物147(1.5g，47％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.47(d，J＝1.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.31(m，1H)，4.20(t，J＝5.9Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.70(s，2H)，3.47-3.39(m，4H)，3.35(t，J＝5.5Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.20-3.14(m，5H)，2.82(t，J＝5.5Hz，2H)，2.59-2.48(m，6H)，1.66-1.58(m，4H)，1.48(m，2H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；573[M+H]+實施例1472-(2-乙基-3，5-二羥基-6-{3-甲氧基-4-[2-(4-嗎啉代哌啶子基)乙氧基]苯甲醯基}苯基)-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物148)的合成(工序1)根據實施例101的工序1，從實施例124的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(50mg，0.092mmol)，使用1-溴-2-氯乙烷(0.01mL，0.12mmol)、碳酸鉀(40mg，0.29mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-2-[4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]-6-乙基苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(46mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.08(m，1H)，5.68(m，1H)，5.45(m，1H)，5.28(m，1H)，5.07-5.00(m，2H)，4.55(m，2H)，4.36(m，2H)，4.28(t，J＝6.3Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.85(t，J＝6.3Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.47-3.40(m，4H)，3.34(t，J＝5.6Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.18(t，J＝5.3Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.59(q，J＝7.3Hz，2H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；604[M+H]+(工序2)將實施例147的工序1獲得的2-{3，5-二烯丙基氧-2-[4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]-6-乙基苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(45mg，0.075mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺，依次添加在得到的溶液中加入碳酸鉀(35mg，0.25mmol)、碘化鈉(10mg，0.067mmol)以及4-嗎啉代哌啶(20mg，0.12mmol)，在80℃攪拌8小時後，加入水，用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(甲醇/氯仿＝1/6)精製，得到2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-{3-甲氧基-4-[2-(4-嗎啉代哌啶子基)乙氧基]苯甲醯基}苯基)-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(43mg，78％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.52(d，J＝1.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.07(m，1H)，5.68(m，1H)，5.45(m，1H)，5.26(m，1H)，5.07-5.00(m，2H)，4.55(m，2H)，4.36(m，2H)，4.16(t，J＝6.3Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.75-3.68(m，6H)，3.48-3.40(m，4H)，3.31(t，J＝5.7Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.18(t，J＝5.4Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.06-3.02(m，2H)，2.84(t，J＝6.2Hz，2H)，2.64-2.53(m，6H)，2.25-2.09(m，3H)，1.83-1.79(m，4H)，1.58(m，2H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；738[M+H]+(工序3)根據實施例7的工序1，從實施例147的工序2獲得的2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-{3-甲氧基-4-[2-(4-嗎啉代哌啶子基)乙氧基]苯甲醯基}苯基)-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(40mg，0.054mmol)，使用甲酸銨(15mg，0.24mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(5mg，0.0071mmol)以及1，4-二噁烷(2mL)，得到化合物148(29mg，81％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.47(d，J＝1.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.19(t，J＝5.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.70-3.67(m，6H)，3.47-3.40(m，4H)，3.31(t，J＝5.7Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.17-3.13(m，5H)，3.09(brs，2H)，2.82(t，J＝5.7Hz，2H)，2.57-2.48(m，6H)，2.21-2.14(m，3H)，1.90(m，2H)，1.55(m，2H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；658[M+H]+實施例1482-{2-乙基-3，5-二羥基-6-[3-甲氧基-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物149)的合成
(工序1)根據實施例101的工序1，從實施例124的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(150mg，0.28mmol)，使用1-溴-3-氯丙烷(0.04mL，0.41mmol)、碳酸鉀(120mg，0.89mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-2-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]-6-乙基苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(170mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.53(d，J＝1.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.07(m，1H)，5.69(m，1H)，5.45(m，1H)，5.28(m，1H)，5.07-5.00(m，2H)，4.55(m，2H)，4.36(m，2H)，4.19(t，J＝5.9Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.75(t，J＝6.2Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.47-3.37(m，4H)，3.33(t，J＝5.6Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.18(t，J＝5.4Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.59(q，J＝7.3Hz，2H)，2.29(m，2H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；618[M+H]+(工序2)根據實施例147的工序2，從實施例148的工序1獲得的2-{3，5-二烯丙基氧-2-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]-6-乙基苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(170mg，0.28mmol)，使用嗎啉(0.04mL，0.46mmol)、碳酸鉀(120mg，0.89mmol)、碘化鈉(50mg，0.33mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(170mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.52(d，J＝1.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.08(m，1H)，5.68(m，1H)，5.45(m，1H)，5.28(m，1H)，5.07-5.00(m，2H)，4.55(m，2H)，4.36(m，2H)，4.11(t，J＝6.6Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.71-3.68(m，6H)，3.47-3.40(m，4H)，3.34(t，J＝5.6Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.18(t，J＝5.3Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.61(q，J＝7.3Hz，2H)，2.50(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46-2.43(m 4H)，2.03(m，2H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；669[M+H]+(工序3)根據實施例7的工序1，從實施例148的工序2獲得的2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[3-甲氧基-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(120mg，0.18mmol)，使用甲酸銨(50mg，0.79mmol)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(5mg，0.0071mmol)以及1，4-二噁烷(2mL)，得到化合物149(60mg，57％)。
1H-NMR(CDC13，300MHz)δ(ppm)7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.15(t，J＝5.7Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.79(m，4H)，3.72(s，2H)，3.49-3.43(m，4H)，3.34(t，J＝5.2Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.18-3.15(m，5H)，2.92-2.85(m，6H)，2.50(t，J＝7.3Hz，2H)，2.13(m，2H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；589[M+H]+實施例1492-(2-乙基-3，5-二羥基-6-{3-甲氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]苯甲醯基}苯基)-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物150)的合成(工序1)根據實施例101的工序1，從實施例124的工序1獲得的2-[3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(4-羥基-3-甲氧基苯甲醯基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(50mg，0.092mmol)，使用氯乙酸甲酯(0.015mL，0.17mmol)、碳酸鉀(50mg，0.036mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(3mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-(甲氧基羰基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(170mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.08(m，1H)，5.68(m，1H)，5.45(m，1H)，5.28(m，1H)，5.07-5.00(m，2H)，4.73(s，2H)，4.55(m，2H)，4.36(m，2H)，3.90(s，3H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，3.47-3.40(m，4H)，3.32(t，J＝5.6Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.21(t，J＝5.3Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.59(q，J＝7.3Hz，2H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；614[M+H]+(工序2)根據實施例10的工序1，從實施例149的工序1獲得的2-{3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-[4-(甲氧基羰基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(52mg，0.085mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(1mL)以及四氫呋喃(1mL)，得到2-{3，5-二烯丙基氧-6-[4-(羧基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]-2-乙基苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺。
根據實施例10的工序2，從上述獲得的2-(3，5-二烯丙基氧-6-[4-(羧基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醯基]-2-乙基苯基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(450mg，1.0mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(20mg，0.13mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(25mg，0.13mmol)、N-甲基哌嗪(0.02mL，0.19mmol)以及二氯甲烷(1mL)，得到2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-{3-甲氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]苯甲醯基}苯基)-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(52mg，2工序90％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.05(m，1H)，5.68(m，1H)，5.45(m，2H)，5.28(m，1H)，5.07-5.00(m，2H)，4.76(s，2H)，4.55(m，2H)，4.36(m，2H)，3.88(s，3H)，3.71(s，2H)，3.68-3.52(m，4H)，3.47-3.40(m，4H)，3.34(t，J＝5.6Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.23(t，J＝5.3Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.59(q，J＝7.3Hz，2H)，2.40-2.35(m，4H)，2.20(s，3H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；682[M+H]+(工序3)根據實施例7的工序1，從實施例149的工序2獲得的2-(3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-{3-甲氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]苯甲醯基}苯基)-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(50mg，0.073mmol)，使用甲酸銨(20mg，0.32mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(5mg，0.0071mmol)以及1，4-二噁烷(2mL)，得到化合物150(42mg，95％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.49(d，J＝1.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.88(s，2H)，3.85(s，3H)，3.71-3.68(m，6H)，3.47-3.40(m，4H)，3.34(t，J＝5.6Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.23(t，J＝5.3Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.81-2.74(m，4H)，2.52-2.49(m，5H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；602[M+H]+實施例1502-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-噻吩基羰基)苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物151)的合成根據實施例10的工序1，從實施例73的工序3獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-噻吩基羰基)苯基醋酸(1.0g，3.3mmol)，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺·鹽酸鹽(1.5g，7.8mmol)、參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(1.6g，13mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(7.0mL)，得到化合物151(0.60mg，46％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.92(m，1H)，7.45(dd，J＝1.1，5.0Hz，1H)，7.35(m，1H)，6.31(s，1H)，3.73以及3.71(s，計2H)，3.63-3.20(m，11H)，2.56-2.47(m，2H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)APCI-MS(m/z)；408[M+H]+元素分析(C20H25NO6S)為實測值(％)C59.15，H6.24，N3.35計算值(％)C58.95，H6.18，N3.44實施例1512-[2-乙基-6-(3-呋喃基羰基)-3，5-二羥基苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物152)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(1.5g，5.0mmol)，使用3-呋喃羧酸(1.1g，10mmol)、三氟醋酸酐(1.5mL，11mmol)以及三氟醋酸(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-呋喃基羰基)苯基乙酸甲酯(1.6g，80％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.72(m，1H)，7.39(m，1H)，6.79(m，1H)，6.43(s，1H)，6.07(m，1H)，5.82(m，1H)，5.45(m，1H)，5.30(m，1H)，5.19-5.10(m，2H)，4.56(m，2H)，4.43(m，2H)，3.65(s，2H)，3.53(s，3H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；385[M+H]+(工序2)根據實施例7的工序1，從實施例151的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基-6-(3-呋喃基羰基)苯基乙酸甲酯(1.6g，4.1mmol)，使用甲酸銨(1.3g，20mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(0.15g，0.21mmol)以及1，4-二噁烷(25mL)，得到2-乙基-6-(3-呋喃基羰基)-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(1.1g，91％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.80(m，1H)，7.58(m，1H)，6.74(m，1H)，6.34(s，1H)，3.57(s，2H)，3.51(s，3H)，2.55(q，J＝7.5Hz，2H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；303[M-H]-
(工序3)根據實施例10的工序1，從實施例151的工序2獲得的2-乙基-6-(3-呋喃基羰基)-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(1.0g，3.3mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)以及四氫呋喃(20mL)，得到2-乙基-6-(3-呋喃基羰基)-3，5-二羥基苯基醋酸(1.0g，86％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)12.1(brs，1H)，9.49(s，1H)，9.27(s，1H)，7.87(m，1H)，7.69(m，1H)，6.69(m，1H)，6.37(s，1H)，3.37(s，2H)，2.55(q，J＝7.5Hz，2H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；289[M-H]-(工序4)根據實施例10的工序2，從實施例151的工序3獲得的2-乙基-6-(3-呋喃基羰基)-3，5-二羥基苯基醋酸(130mg，0.45mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(140mg，0.91mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺·鹽酸鹽(170mg，0.90mmol)、二乙醇胺(240mg，2.3mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到化合物152(26mg，15％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.82(m，1H)，7.51(m，1H)，6.75(m，1H)，6.32(s，1H)，3.73(s，2H)，3.66(t，J＝5.8Hz，2H)，3.52-3.48(m，4H)，3.37(t，J＝5.7Hz，2H)，2.52(q，J＝7.5Hz，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；378[M+H]+實施例1522-[2-乙基-6-(3-呋喃基羰基)-3，5-二羥基苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物153)的合成根據實施例10的工序2，從實施例151的工序3獲得的2-乙基-6-(3-呋喃基羰基)-3，5-二羥基苯基醋酸(130mg，0.45mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(140mg，0.91mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺·鹽酸鹽(170mg，0.90mmol)、參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(270mg，2.3mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到化合物153(34mg，19％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.82(m，1H)，7.51(m，1H)，6.75(m，1H)，6.32(s，1H)，3.75(s，2H)，3.64(t，J＝5.7Hz，1H)，3.56(t，J＝4.8Hz，1H)，3.50-3.40(m，4H)，3.40-3.24(m，5H)，2.50(m，2H)，1.05(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；392[M+H]+實施例1534-{2-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-噻吩基羰基)苯基]乙醯基}-1-(2-氰基苯基)哌嗪-2-酮(化合物154)的合成根據實施例10的工序1，從實施例73的工序3獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-噻吩基羰基)苯基醋酸(0.10g，0.33mmol)，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(0.12g，0.76mol)，根據Tetrahydron Letters，1998年，第39號，p.7459-7462記載的方法得到的1-(2-氰基苯基)哌嗪-2-酮·鹽酸鹽(0.17g，1.5mmol)，以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物154(67mg，42％)。
熔點239-242℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.92-7.40(m，7H)，6.35(s，1H)，4.34(s，1H)，4.11(s，1H)，3.91-3.63(m，6H)，2.61(q，J＝7.3Hz，2H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)ESI-MS(m/z)；490[M+H]+元素分析(C26H23N3O5S·0.3H2O)為實測值(％)C63.02，H4.73，N8.38計算值(％)C63.09，H4.81，N8.49實施例1542-[2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-噻吩基羰基)苯基]-1-[4-(羥基甲基)哌啶子基]乙酮(化合物155)的合成根據實施例10的工序1，從實施例73的工序3獲得的2-乙基-3，5-二羥基-6-(3-噻吩基羰基)苯基醋酸(0.11g，0.36mmol)，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺·鹽酸鹽(0.16g，0.76mol)，4-哌啶甲醇(0.17g，1.4mmol)，1-羥基苯並三唑·水合物(0.14g，0.89mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，得到化合物155(44mg，30％)。
熔點142-145℃1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.90(dd，J＝1.3，3.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.3，5.1HZ，1H)，7.37(dd，J＝3.0，5.1Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.29(m，1H)，3.91(m，1H)，3.68(d，J＝16.6Hz，1H)，3.58(d，J＝16.6Hz，2H)，3.33(s，2H)，2.98-2.88(m，1H)，2.62-2.38(m，3H)，1.77-1.55(m，3H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)，1.01(m，1H)，0.76(m，1HAPCI-MS(m/z)；404[M+H]+元素分析(C21H25NO5S·0.2H2O)為實測值(％)C62.03，H6.39，N3.44計算值(％)C61.96，H6.29，N3.44實施例1552-[2-乙基-6-(3-呋喃基羰基)-3，5-二羥基苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物156)的合成(工序1)根據實施例10的工序2，從實施例151的工序3獲得的2-乙基-6-(3-呋喃基羰基)-3，5-二羥基苯基醋酸(170mg，0.58mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(130mg，0.85mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺·鹽酸鹽(165mg，0.86mmol)，二(2-甲氧基乙基)胺(170mg，1.4mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，得到化合物156(93mg，40％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.79(dd，J＝1.4，0.81Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.2，1.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.2，0.81Hz，1H)，6.28(s，1H)，3.71(s，2H)，3.53-3.42(m，4H)，3.37(m，2H)，3.30(s，3H)，3.36-3.30(m，2H)，3.19(s，3H)，2.46(q，J＝7.5Hz，2H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；406[M+H]+實施例1562-[2-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N，N-二(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物157)的合成(工序1)根據實施例5的工序4，從實施例5的工序3獲得的3，5-二烯丙基氧-2-乙基苯基乙酸甲酯(0.61g，2.1mmol)，使用胡椒基酸(0.70g，4.2mmol)，三氟醋酸酐(0.60mL，4.3mmol)以及三氟醋酸(10mL)，得到3，5-二烯丙基氧-2-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-6-乙基苯基乙酸甲酯(0.85g，91％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.38-7.33(m，2H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.07(m，1H)，6.01(s，2H)，5.60(m，1H)，5.47(m，1H)，5.30(m，1H)，5.09-5.03(m，2H)，4.57(m，2H)，4.38(m，2H)，3.62(s，2H)，3.48(s，3H)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；439[M+H]+(工序2)根據實施例7的工序1，從實施例156的工序1獲得的3，5-二烯丙基氧-2-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-6-乙基苯基乙酸甲酯(0.85g，1.9mmol)，使用甲酸銨(0.6g，9.5mmol)，二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(0.06g，0.086mmol)以及1，4-二噁烷(15mL)，得到2-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(0.68g，98％)。
1H-NMR(CDOD3，300MHz)δ(ppm)7.33(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.25(d，J＝1.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.02(s，2H)，3.53(s，2H)，3.46(s，3H)，2.57(q，J＝7.5Hz，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；357[M-H]-(工序3)根據實施例10的工序1，從實施例156的工序2獲得的2-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(0.68g，1.9mmol)，使用2mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)以及四氫呋喃(10mL)，得到2-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(0.49g，73％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.38(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.27(d，J＝1.5Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.02(s，2H)，3.50(s，2H)，2.57(q，J＝7.5Hz，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)APCI-MS(m/z)；343[M-H]-(工序4)根據實施例10的工序2，從實施例156的工序3獲得的2-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(120mg，0.35mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(80mg，0.52mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺·鹽酸鹽(100mg，0.52mmol)，二乙醇胺(200mg，1.9mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到化合物157(30mg，20％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.38(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.02(s，2H)，3.69(s，2H)，3.61(t，J＝5.8Hz，2H)，3.52-3.48(m，4H)，3.37-3.28(m，2H)，2.52(q，J＝7.3Hz，2H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；432[M+H]+實施例1572-[2-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基]-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺(化合物158)的合成(工序1)根據實施例10的工序2，從實施例156的工序3獲得的2-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-6-乙基-3，5-二羥基苯基醋酸(120mg，0.35mmol)，使用1-羥基苯並三唑·水合物(80mg，0.52mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺·鹽酸鹽(100mg，0.52mmol)，參考例1得到的2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(200mg，1.7mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(4mL)，得到化合物158(64mg，41％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.39(m，1H)，7.28(m，1H)，6.80(m，1H)，6.30(s，1H)，6.02(s，2H)，3.69(d，J＝4.7Hz，2H)，3.60(t，J＝5.9Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.45-3.40(m，4H)，3.38-3.28(m，2.5H)，3.18-3.13(m，2.5H)，2.54(m，2H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)APCI-MS(m/z)；446[M+H]+參考例12-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇的合成將2-甲氧基乙基胺(87mL，1.0mol)溶解在水(25mL)中，在得到的溶液中用20分鐘滴加2-氯乙醇(34mL，0.50mol)，室溫下攪拌3小時後，進一步在90℃攪拌1小時。將反應液冷卻到室溫後，用15分鐘滴加48％氫氧化鈉水溶液。濃縮反應液，蒸餾得到的殘渣，得到2-(2-甲氧基乙基氨基)乙醇(12g，20％)。
沸點90-100℃(2.0mmHg)1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)3.64(t，J＝5.2Hz，2H)，3.50(t，J＝5.2Hz，2H)，3.37(s，3H)，2.83-2.78(m，4H)參考例23-(2-甲氧基乙基氨基)丙醇的合成根據參考例2，從2-甲氧基乙基胺(21mL，0.24mol)，使用3-氯丙醇(6.6mL，0.079mol)以及水(3.0mL)，得到3-(2-甲氧基乙基氨基)丙醇(4.5g，43％)。
沸點89-91℃(1.0mmHg)1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)3.80(t，J＝5.5Hz，2H)，3.47(t，J＝5.1Hz，2H)，3.35(s，3H)，2.88(t，J＝5.5Hz，2H)，2.78(t，J＝5.1Hz，2H)，1.70(m，2H)參考例32-(3-甲氧基丙基氨基)乙醇的合成根據參考例2，從3-甲氧基丙基胺(15mL，0.15mol)，使用3-氯乙醇(3.0mL，0.045mol)以及水(3.0mL)，得到2-(3-甲氧基丙基氨基)乙醇(2.0g，33％)。
沸點85-96℃(1.0mmHg)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)3.64(t，J＝5.2Hz，2H)，3.46(t，J＝6.2Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.79-2.69(m，4H)，1.76(m，2H)參考例42-(2-嗎啉代乙基氨基)乙醇的合成將2-嗎啉代乙基氯·鹽酸鹽(23g，0.12mol)和2-氨基乙醇(22mL，0.36mol)的混合物在140℃攪拌5小時。將反應液冷卻到室溫後，加入水(0.10L)，將得到的水溶液用氯化鈉飽和，用氯仿(100mL×6)提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。蒸餾得到的殘渣，得到2-(2-嗎啉代乙基氨基)乙醇(3.4g，16％)。
沸點160℃(10mmHg)1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)3.73-3.62(m，6H)，2.81-2.72(m，4H)，2.51-2.44(m，6H)參考例5N-(2-甲氧基乙基)-2-嗎啉代乙基胺的合成根據參考例4，從2-嗎啉代乙基氯·鹽酸鹽(19g，0.10mol)以及2-甲氧基乙基胺(26mL，0.30mol)，得到N-(2-甲氧基乙基)-2-嗎啉代乙基胺(7.6g，40％)。
沸點78-82℃(1.0mmHg)1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)3.71(t，J＝4.5Hz，4H)，3.50(t，J＝5.2Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.82-2.71(m，4H)，2.52-2.43(m，6H)參考例6N，N-二乙基-N』-(2-羥基乙基)乙二胺的合成將2-(二乙基氨基)乙基氯·鹽酸鹽(18g，0.11mol)和2-氨基乙醇(19mL，0.32mol)的混合物在120℃攪拌5小時。將反應液冷卻到室溫，加入1.0mol/L氫氧化鈉水溶液(40mL)，氯仿(100mL×6)提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。蒸餾得到的殘渣，得到N，N-二乙基-N』-(2-羥基乙基)乙二胺(7.6g，45％)。
沸點140-152℃(10mmHg)1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)3.63(m，2H)，2.80-2.50(m，10H)，1.02(t，J＝7.2Hz，6H)
參考例7N，N-二乙基-N』-(2-甲氧基乙基)乙二胺的合成根據參考例6，從2-(二乙基氨基)乙基氯·鹽酸鹽(18g，0.10mol)以及2-甲氧基乙基胺(26mL，0.30mol)，得到N，N-二乙基-N』-(2-甲氧基乙基)乙二胺(7.1g，38％)。
沸點45-50℃(26mmHg)1H-NMR(CDC13，270MHz)δ(ppm)3.50(t，J＝5.2Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.82-2.48(m，10H)，1.01(t，J＝7.2Hz，6H)參考例8N-(2-甲氧基乙基)-N』，N』-二甲基乙二胺的合成根據參考例6，從2-(二甲基氨基)乙基氯·鹽酸鹽(14g，0.10mol)以及2-甲氧基乙基胺(26mL，0.30mol)，得到N-(2-甲氧基乙基)-N』，N』-二甲基乙二胺(4.7g，32％)。
沸點71-74℃(13mmHg)1H-NMR(CDC13，270MHz)δ(ppm)3.50(t，J＝5.1Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.80(t，J＝5.1Hz，2H)，2.71(t，J＝6.2Hz，2H)，2.42(t，J＝6.2Hz，2H)，2.22(s，6H)參考例9N-(2-甲氧基乙基)-N』，N』-二甲基丙烷-1，3-二胺的合成根據參考例6，從3-(二甲基氨基)丙基氯·鹽酸鹽(17g，0.10mol)以及2-甲氧基乙基胺(28mL，0.32mol)，得到N-(2-甲氧基乙基)-N』，N』-二甲基丙烷-1，3-二胺(4.1g，24％)。
沸點40℃(1.0mmHg)1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)3.49(t，J＝5.2Hz，2H)，2.78(t，J＝5.2Hz，2H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，2.31(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21(s，6H)，1.67(m，2H)參考例10N-(3-甲氧基丙基)-N』，N』-二甲基乙二胺的合成根據參考例4，從2-(二甲基氨基)乙基氯·鹽酸鹽(9.4g，0.065mol)以及3-甲氧基丙基胺(20mL，0.20mol)，得到N-(3-甲氧基丙基)-N』，N』-二甲基乙二胺(10g，42％)。
沸點80℃(20mmHg)
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)3.44(t，J＝6.2Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.72-2.66(m，4H)，2.41(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21(s，6H)，1.77(m，2H)參考例112-(糠基氨基)乙醇的合成(工序1)將2-氨基乙醇(4.0mL，66mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(50mL)中，將得到的溶液冷卻到-10℃後，滴加2-硝基苯磺醯氯(12g，52mmol)以及吡啶(4.7mL，58mmol)，一邊升溫到室溫一邊攪拌50分鐘。在反應液中加入水(0.20L)用乙酸乙酯(0.l0L×6)提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，得到N-(2-羥基乙基)-2-硝基苯磺醯胺(10g，62％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)8.12(m，1H)，7.84(m，1H)，7.78-7.72(m，2H)，6.04(t，J＝5.3Hz，1H)，3.72(t，J＝5.2Hz，2H)，3.24(m，2H)(工序2)將參考例11的工序1獲得的N-(2-羥基乙基)-2-硝基苯磺醯胺(15g，60mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，將得到的溶液冷卻到-10℃後，慢慢添加2，3-二羥基-4H-吡喃(22mL，0.24mol)以及p-甲苯磺酸·1水合物(0.42g，2.4mmol)攪拌10分鐘。在反應液中加入碳酸氫鈉(1.7g，20mmol)後，過濾，將濾液減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/1～1/2)精製，得到2-硝基-N-[2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]苯磺醯胺(20g，100％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)8.14(m，1H)，7.87(m，1H)，7.75-7.71(m，2H)，6.04(t，J＝5.3Hz，1H)，4.46(brs，1H)，3.82-3.28(m，6H)，1.78-1.49(m，6H)(工序3)將參考例11的工序2獲得的2-硝基-N-[2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]苯磺醯胺(7.8g，24mmol)溶解在甲苯(0.26L)中，在得到的溶液中加入三苯基膦(13g，48mmol)，糠基醇(3.0mL，35mmol)以及40％二乙基氮雜雙羧酸鹽的甲苯溶液(21g，48mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應液減壓下濃縮，將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/10～2/1)精製，定量得到N-糠基-2-硝基-N-[2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]苯磺醯胺。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.97(m，1H)，7.66-7.60(m，3H)，6.45(br.s，1H)，6.27-6.22(m，2H)，4.66(s，2H)，4.54(br.s，1H)，3.86-3.79(m，2H)，3.58-3.45(m，4H)，1.87-1.51(m，6H)(工序4)將參考例11的工序3獲得的N-糠基-2-硝基-N-[2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]苯磺醯胺(10g，24mmol)溶解在乙腈(0.10L)中，在得到的溶液中加入碳酸銫(24g，74mmol)、硫苯酚(3.0mL，29mmol)，從室溫升溫到80℃，同時攪拌2小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯～甲醇/乙酸乙酯＝15/85)精製，得到N-[2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]糠基胺(3.6g，65％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)7.35(dd，J＝0.8，1.8Hz，1H)，6.30(dd，J＝1.8，3.3Hz，1H)，6.18(d，J＝0.8，3.3Hz，1H)，4.58(brs，1H)，3.90-3.82(m，2H)，3.87(s，2H)，3.57-3.46(m，2H)，2.85-2.80(m，2H)，1.87-1.51(m，6H)(工序5)在參考例11的工序4獲得的N-[2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]糠基胺(0.56g，2.5mmol)中加入10％氯化氫的甲醇溶液(5.0mL)在室溫攪拌30分鐘。在反應液中加入碳酸鉀(1.1g，7.8mmol)減壓下濃縮。在得到的殘渣中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。得到的殘渣採用HP-20柱色譜法(三菱化成化學工業；水～乙腈/水＝40/60)精製，得到2-(糠基氨基)乙醇(61mg，18％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)7.43(dd，J＝0.8，2.0Hz，1H)，6.34(dd，J＝2.0，3.2Hz，1H)，6.27(dd，J＝0.8，3.2Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.64(t，J＝5.6Hz，2H)，2.71(t，J＝5.6Hz，2H)參考例124-(甲基磺醯基)哌啶的合成(工序1)將4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.5g，12mmol)，三乙基胺(2.1mL，15mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，在得到的溶液中加入甲磺醯氯(1.2mL，15mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，一邊升溫到室溫，一邊攪拌4小時。在反應液中加入水(50mL)攪拌30分鐘後，分液。將有機層依次用0.50mol/L鹽酸(40mL×2)以及飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。得到的殘渣中加入乙酸乙酯和己烷的混合溶劑(15mL，乙酸乙酯/己烷＝1/2)，濾取由此析出的固體，得到4-(甲基磺醯基氧代)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.1g，90％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)4.88(m，1H)，3.75-3.66(m，2H)，3.35-3.25(m，2H)，3.04(s，3H)，2.02-1.75(m 4H)，1.46(s，9H)(工序2)將參考例12的工序1獲得的4-(甲基磺醯基氧代)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.9g，10mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(15mL)中，在得到的溶液中加入硫代甲氧基鈉(1.6g，23mmol)在80℃攪拌15小時。在反應液中加入水(20mL)用二乙基醚(50mL×4)提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，得到4-(甲硫基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)4.01-3.87(m，3H)，3.49(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.74-2.62(m，1H)，2.10(s，3H)，2.02-1.75(m 2H)，1.46(s，9H)(工序3)將參考例12的工序2獲得的4-(甲硫基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶解在甲醇(24mL)中，將得到的溶液冷卻到4℃後，加入オキソン_(13g，21mmol)的水(15mL)溶液攪拌4.5小時。在反應混合物中加入水(20mL)用乙酸乙酯(60mL×4)提取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/1～乙酸乙酯)精製，得到4-(甲基磺醯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.4g，88％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)4.31(m，2H)，3.02-2.92(m，1H)，2.85(s，3H)，2.80-2.71(m，2H)，2.15-2.10(m，2H)，1.79-1.65(m 2H)，1.46(s，9H)(工序4)將參考例12的工序3獲得的4-(甲基磺醯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.4g，9.0mmol)溶解在乙酸乙酯(16mL)中，在得到的溶液中加入4.0mol/L氯化氫的二噁烷溶液(12mL)攪拌3小時。濾取析出的固體，得到4-(甲基磺醯基)哌啶(1.4g，76％)。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(ppm)3.41-3.31(m，3H)，2.97(s，3H)，2.97-2.82(m，2H)，2.18-2.13(m，2H)，1.92-1.73(m，2H)產業上的利用可能性根據本發明，提供苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽為有效成分的Hsp90家族蛋白質阻斷劑等。
權利要求
1.含有以通式(I)表示的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽為有效成分的熱休克蛋白質90(Hsp90)家族蛋白質阻斷劑， [式中，n表示0～10的整數，R1表示氫原子、羥基、氰基、羧基、硝基、滷素、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級鏈烯基、取代或非取代的低級炔基、取代或非取代的低級烷氧基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的低級烷氧基羰基、取代或非取代的低級烷醯氧基、取代或非取代的雜環烷基、取代或非取代的芳基，取代或非取代的芳基磺醯基、取代或非取代的雜環基、CONR7R8(式中，R7以及R8相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的低級烷醯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜環基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的雜環烷基或取代或非取代的芳醯基，或者R7和R8與鄰接的氮原子一起形成取代或非取代的雜環基)或NR9R10(式中，R9和R10分別與前述R7和R8同義)，R2表示取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級鏈烯基、取代或非取代的低級炔基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳基或取代或非取代的雜環基，R3和R5相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級鏈烯基、取代或非取代的低級烷醯基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳烷基或取代或非取代的芳醯基，R4以及R6相同或不同，表示氫原子、羥基、滷素、氰基、硝基、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級鏈烯基、取代或非取代的低級炔基、取代或非取代的低級烷氧基、取代或非取代的環烷基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、羧基、取代或非取代的低級烷氧基羰基、取代或非取代的低級烷醯基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜環基、取代或非取代的芳烷基或取代或非取代的雜環烷基]。
2.含有以通式(I)表示的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的Hsp90家族蛋白質阻斷劑， (式中，n，R1，R2，R3，R4，R5以及R6各自與前述同義)。
3.權利要求1或2記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中R1是氫原子、羥基、氰基、羧基、硝基、滷素、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級炔基、取代或非取代的低級烷氧基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的低級烷氧基羰基、取代或非取代的低級烷醯氧基、取代或非取代的雜環烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳基磺醯基、CONR7R8(式中，R7以及R8各自與前述同義)或NR9R10(式中，R9以及R10各自與前述同義)。
4.權利要求1或2記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中，R1是取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級炔基、取代或非取代的低級烷氧基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的低級烷氧基羰基、取代或非取代的雜環烷基、取代或非取代的芳基、CONR7R8(式中、R7以及R8各自與前述同義)或NR9R10(式中、R9以及R10各自與前述同義)。
5.權利要求1或2記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中，R1是CONR7R8(式中，R7以及R8各自與前述同義)。
6.權利要求1～5的任一項記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中，R2是取代或非取代的芳基或取代或非取代的芳香族雜環基。
7.權利要求1～6的任一項記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中，R4是氫原子、羥基或滷素。
8.權利要求1～7的任一項記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中，R3以及R5相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級鏈烯基、取代或非取代的低級烷醯基或取代或非取代的芳醯基。
9.權利要求1～6的任一項記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中，R3、R4以及R5是氫原子。
10.權利要求1～9的任一項記載的Hsp90家族蛋白質阻斷劑，其中，R6是氫原子、低級烷基、滷素或芳基。
11.通式(IA)表示的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽， [式中，nA表示1～5的整數，R1A表示取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級烷氧基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的低級烷氧基羰基、取代或非取代的雜環烷基、取代或非取代的芳基、CONR7R8(式中，R7以及R8各自與前述同義)或NR9R10(式中，R9以及R10各自與前述同義)，R2A表示取代或非取代的芳基或取代或非取代的芳香族雜環基，R3A以及R5A相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級鏈烯基、取代或非取代的低級烷醯基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的芳烷基或取代或非取代的芳醯基，R4A表示氫原子、羥基或滷素，R6A表示氫原子、滷素、氰基、硝基、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級鏈烯基、取代或非取代的低級炔基、取代或非取代的低級烷氧基、取代或非取代的環烷基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、羧基、取代或非取代的低級烷氧基羰基、取代或非取代的低級烷醯基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜環基、取代或非取代的芳烷基或取代或非取代的雜環烷基，但是，(i)R3A以及R5A是甲基，R4A以及R6A是氫原子，且-(CH2)nAR1A是(a)甲氧基羰基甲基時，R2A不是從2，4，6-三甲氧基-5-甲氧基羰基-3-硝基苯基、3-氰基-2，4，6-三甲氧基苯基、5-氰基-2-乙氧基-4，6-二甲氧基-3-硝基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基以及2-氯-4，6-二甲氧基-5-甲氧基羰基-3-硝基苯基中選出的基團，(b)乙氧基羰基甲基時，R2A不是2，4，6-三甲氧基-3-甲氧基羰基苯基，(c)N，N-二甲基氨基甲基時，R2A不是苯基，(ii)R3A，R4A，R5A以及R6A是氫原子，且-(CH2)nAR1A是(a)2-(乙醯氧基甲基)庚基、3-氧代戊基或戊基時，R2A不是6-羥基-4-甲氧基-3-甲氧基羰基-2-戊基苯基，(b)3-氧代戊基時，R2A不是從3-苄基氧羰基-6-羥基-4-甲氧基-2-戊基苯基以及3-羧基-6-羥基-4-甲氧基-2-戊基苯基選出來的基團，(c)n-丙基時，R2A不是2，4-二羥基-6-[(4-羥基-2-氧代吡喃-6-基)甲基]苯基，(iii)R3A以及R4A是氫原子，R5A是甲基，R6A是甲氧基羰基，且-(CH2)nAR1A是戊基時，R2A不是選自6-[2-(乙醯氧基甲基)庚基]-2，4-二羥基苯基，2，4-二羥基-6-戊基苯基以及2，4-二羥基-6-(3-氧代戊基)苯基中的基團，(iv)R3A以及R5A是苄基，R4A以及R6A是氫原子，且-(CH2)nAR1A是3-氧代戊基時，R2A不是選自6-苄基氧-4-甲氧基-3-甲氧基羰基-2-戊基苯基以及6-苄基氧-3-苄基氧羰基-4-甲氧基-2-戊基苯基的基團，(v)R3A是苄基，R4A是氫原子，R5A是甲基，-(CH2)nAR1A是戊基，且R6A是甲氧基羰基或苄基氧羰基時，R2A不是2，4-二(苄基氧)-6-(3-氧代戊基)苯基，(vi)R3A以及R4A是氫原子，R5A是甲基，-(CH2)nAR1A是戊基，且R6A是羧基或苄基氧羰基時，R2A不是2，4-二羥基-6-(3-氧代戊基)苯基，(vii)R3A、R4A以及R6A是氫原子，R5A是正丙基，且-(CH2)nAR1A是5-(1，1-二甲基丙基)-4-(2-氫苯並三唑-2-基)-2-羥基苯基甲基時，R2A不是苯基]。
12.權利要求11記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽，其中R2A是取代或非取代的芳香族雜環基、用1～3個取代基取代的芳基或芳基。
13.權利要求11或12記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽，其中，R3A以及R5A相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級烷醯基、取代或非取代的芳醯基或取代或非取代的低級鏈烯基。
14.權利要求11或12記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽，其中，R3A、R4A以及R5A是氫原子。
15.權利要求11～14的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽，其中，R1A是CONR7R8(式中，R7以及R8各自與前述同義)。
16.權利要求11～15的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽，其中，R6A表示氫原子、低級烷基、滷素或芳基。
17.含有權利要求11～16的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽為有效成分的醫藥。
18.含有權利要求11～16的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的醫藥。
19.含有權利要求11～16的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽為有效成分的Hsp90家族蛋白質阻斷劑。
20.含有權利要求11～16的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的Hsp90家族蛋白質阻斷劑。
21.與Hsp90家族蛋白質或結合Hsp90家族蛋白質的蛋白質(Hsp90client protein)有關的疾患的治療劑，其含有權利要求11～16的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽為有效成分。
22.與Hsp90家族蛋白質或結合Hsp90家族蛋白質的蛋白質(Hsp90client protein)有關的疾患的治療劑，其含有權利要求11～16的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分。
23.含有權利要求11～16的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽為有效成分的抗腫瘤劑。
24.含有權利要求11～16的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的抗腫瘤劑。
25.阻礙熱休克蛋白質90(Hsp90)家族蛋白質的方法，其特徵在於，給與有效量的通式(I)表示的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽， (式中，n，R1，R2，R3，R4，R5以及R6各自與前述同義)。
26.與Hsp90家族蛋白質或結合Hsp90家族蛋白質的蛋白質(Hsp90client protein)有關的疾患的治療方法，其特徵在於，給與有效量的權利要求11～16的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽。
27.惡性腫瘤的治療方法，其特徵在於，給與有效量的權利要求11～16的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽。
28.通式(I)表示的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽在用於製造熱休克蛋白質90(Hsp90)家族蛋白質阻斷劑中的使用， (式中，n，R1，R2，R3，R4，R5以及R6各自與前述同義)。
29.權利要求11～16的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽在用於製造Hsp90家族蛋白質阻斷劑中的使用。
30.權利要求11～16的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽在用於製造與Hsp90家族蛋白質或結合Hsp90家族蛋白質的蛋白質(Hsp90 client protein)有關的疾患的治療劑中的使用。
31.權利要求11～16的任一項記載的苯甲醯化合物或其藥物前體或其藥理學上允許的鹽在用於製造抗腫瘤劑中的使用。
全文摘要
本發明提供通式(I)(式中，n為1～10的整數，R
文檔編號C07D211/60GK1791568SQ20048001380
公開日2006年6月21日 申請日期2004年6月10日 優先權日2003年6月27日
發明者奈良真二, 中川啟, 神田裕, 中島孝行, 曾我史朗, 梶田治郎, 齋藤純一, 鹽津行正, 秋永士朗 申請人:協和發酵工業株式會社