氨基化鋰的製備方法以及由所述方法可得的組合物的製作方法

2023-08-11 13:30:26 2

專利名稱：氨基化鋰的製備方法以及由所述方法可得的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於製備氨基化鋰的方法以及由所述方法可得的組合物。
氨基化鋰是無機強鹼，在有機合成化學中用作試劑(Encyclopaediaof Reagents for Organic Synthesis，第5卷，3031，L.A.Paquette，JohnWiley 1995)。
已知有多種製備氨基化鋰的方法。一種公知方法包括使金屬鋰和氣態氨在通常為400℃左右的高溫下反應。
低溫方法也是公知的，其中金屬鋰被溶解在液態氨中，隨後在過渡金屬化合物的催化作用下反應(例如，US4206191記載了使用鈷，而Gmelin，Lithium，Supplementary Volume 20，279中記載了使用硝酸鐵(III))。
US 5486343描述了製備氨基化鋰的方法，其中金屬鋰在溶劑存在下溶解於氨中形成鋰青銅，鋰青銅隨後熱分解形成氨基化鋰、氫氣和氨。
這些方法的每一種都有如下缺點，即以反應副產物的形式生成了大量的氫氣。
在EP 1238944中，描述了其中通過二烯或芳基烯烴的存在來抑制生成氫氣的方法。但是，以申請人掌握的情況來看，發現根據EP1238944所述方法製備的氨基化鋰缺乏活性，尤其當用於涉及通過某些羧酸酯的脫質子化作用來製備烯醇化物和反應烯醇化物的反應中時。
本發明的目標在於克服現有技術的缺點，尤其在於提供製備活性氨基化鋰同時改善氣態氫生成的方法。
相應地，本發明提供了製備氨基化鋰組合物的方法，其中，在第一步中使金屬鋰和氨接觸以形成鋰青銅，在第二步中使鋰青銅在溶劑存在下和1，3-二烯或者芳基烯烴反應，其中溫度維持在氨的沸點或以下。
在第一步中金屬鋰和氨的接觸可以通過將金屬鋰裝到氨中來進行。更優選地，通過將氨裝到金屬鋰中使金屬鋰和氨接觸。
優選的1，3-二烯或者芳基烯烴是丁二烯、異戊二烯、1，3-戊二烯、二甲基丁二烯、己二烯、苯乙烯、甲基苯乙烯、二乙烯基苯、萘或者蒽。
第一反應步驟可以在沒有溶劑的條件下進行。但是，在第一反應步驟中也優選在溶劑中進行操作。優選的溶劑包括無環或者環狀脂族烴、芳香烴、醚或其混合物。合適溶劑的例子包括戊烷、環戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷、甲苯、二甲苯、枯烯、乙基苯、1，2，3，4-四氫化萘、二乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、四氫吡喃、二異丙醚、二丁醚、二烷、甲基·叔丁基醚或者乙二醇醚。
用於所述反應的金屬鋰的尺寸和物理形式可以在寬範圍裡變化。鋰可以以得自分散工藝的粉末形式、顆粒形式(有時稱作砂粒或者散粒，具體取決於尺寸)、或者大塊金屬形式使用，意味著可以是任何市售形式鋰的一部分。
無水氨的用量是1-10或以上當量每摩爾當量金屬鋰。優選1-6當量氨，最優選4-5等量。儘管可以採用10或以上當量的氨，但這對轉化和測定似乎並沒有明顯的好處，並會導致需要回收和循環利用的大量過量氨。
引入氨的方法並不重要。氨可以引入到反應器中溶劑-鋰相的表面上方或者下方。將氨引入到溶劑-鋰相的下方，產生了對反應混合物的有用攪拌。
優選地，在兩個反應步驟中溫度均保持在-33℃至-78℃，更優選-35℃至-65℃。最優選地，溫度保持在-40℃。
第一反應步驟中，可以例如通過調整向鋰中加入氨的速率來控制反應熱。
當在第一反應步驟中採用溶劑時，由鋰和氨反應形成的鋰青銅浮在溶劑上，並可以任選地分離開以便純化。
第二反應步驟中，可以例如通過調整向鋰青銅中裝入1，3-二烯或者芳基烯烴的速率來控制反應熱。形成的氨基化鋰不溶解並比反應溶液重。1，3-二烯或芳基烯烴氫化形成的副產物通常溶於反應溶劑。
通常，每摩爾當量鋰採用0.5當量的1，3-二烯或者芳基烯烴。但是，對於具有多個烯鍵的某些芳基烯烴例如二乙烯基苯而言，通常要求0.25當量的芳基烯烴。
過量的氨可以任選地以氣體形式排放，通常，過量的氨被循環利用或者回收。過量氨的排放優選在-33℃至-78℃通過減壓蒸餾實施。
氨基化鋰組合物通常以溶劑漿料的形式隔離。有利的是，可以通過本發明第一方面的方法獲得的氨基化鋰組合物的活性得到改善，並可直接用於有機反應中。例如，可通過本發明第一方面的方法獲得的氨基化鋰組合物在對醋酸叔丁酯進行脫質子化處理時，活性水平提高。通過觀察在用氨基化鋰處理等份醋酸叔丁酯後形成的烯醇化物自縮合產物的量，可以很容易比較氨基化鋰組合物(來自各種來源)對形成烯醇化物的活性。
可通過本發明第一方面的方法獲得的氨基化鋰組合物優選包含氨基化鋰、氨並任選地包含一種或多種溶劑。
氨基化鋰組合物中的氨可以以游離氨的形式存在，或者可以是以和氨基化鋰締合的某種形式，例如以配合物形式存在。
任選的溶劑包括本發明第一方面中描述的那些溶劑，也包括通過1，3-二烯或者芳基烯烴的氫化形成的副產物。
優選地，可通過本發明第一方面的方法形成的氨基化鋰組合物包含摩爾比大於1∶0.5的氨基化鋰∶氨(LiNH2∶NH3)，更優選包含摩爾比大於1∶1的氨基化鋰∶氨(LiNH2∶NH3)。
通過下列實施例對本發明進行舉例說明。
實施例1鋰青銅的形成以及轉化成氨基化鋰(在THF中的4％重量/重量鋰，採用苯乙烯)1、用氬氣吹掃反應容器(1L的套層容器)，以去除空氣並防止冷卻時出現冷凝。
2、冷卻到-65℃。
3、將所需的THF(60.90g)裝入容器。
4、用氬氣衝洗容器和裝料管線，以創建惰性氣氛。(注意由於鋰青銅和N2反應，所以需要氬氣)。
5、將鋰(4.0g)在幾分鐘內逐步裝入容器。
6、打開閥門，用以將氨加入容器。
7、使所需的氨冷凝進入容器，以完成鋰青銅(39g)的製備。(注意在反應混合物上表面上形成青銅層。有明顯放熱。溫度不允許超過-33℃)。
8、一旦加氨完成後，停止供給氨。(溫度維持在-40℃)。
9、將10％的苯乙烯等分部分(3-33ml的99％苯乙烯)經由注射泵以0.8ml/min裝入容器。(請注意放熱峰表明形成了氨基化鋰；這一放熱峰比由於NH3冷凝出現的放熱峰大)。
10、如果沒有檢測到放熱峰，則打開氨的進料閥並進一步冷凝氨，直到開始形成氨基化鋰為止(即，一般需要1-2g才能檢測到放熱峰)。
11、一旦開始形成氨基化鋰，則關閉所述對氨的進料閥和主閥。
12、經由注射泵以0.8ml/min向容器中進一步裝入30.00ml的99％苯乙烯(請注意形成了灰色懸浮液。預計有明顯的放熱，並伴有溫度上升。添加速率由容器的傳熱性質決定，以便保持溫度接近-40℃)。
實施例2鋰青銅的形成以及轉化成氨基化鋰(在己烷中的1％重量/重量鋰，採用二乙烯基苯)1、用氬氣吹掃反應容器以防止在1L的套層容器中冷凝。
2、冷卻到-65℃。
3、將所需的己烷(171.8g)裝入容器。
4、用氬氣衝洗容器和裝料管線，以創建惰性氣氛。(注意由於鋰青銅和N2反應，所以需要氬氣)。
5、將鋰(2.0g)在幾分鐘內逐步裝入容器。
6、打開閥門，用以將氨加入容器。
7、使所需的氨冷凝進入容器，以完成鋰青銅(20g)的製備。(注意在反應混合物上表面上形成青銅層。有明顯放熱。溫度不允許超過-33℃)。
8、一旦加氨完成後，停止供給氨。(溫度維持在-40℃)。
9、將10％的二乙烯基苯等分部分(1.27ml的80％二乙烯基苯)經由注射泵以0.4ml/min裝入容器。(請注意放熱峰表明形成了氨基化鋰；這一放熱峰比由於NH3冷凝出現的放熱峰大。二乙烯基苯有兩個反應鍵，所以和苯乙烯相比，需要一半的量)。
10、如果沒有檢測到放熱峰，則打開氨的進料閥並進一步冷凝氨，直到開始形成氨基化鋰為止(即，一般需要1-2g才能檢測到放熱峰)。
11、一旦開始形成氨基化鋰，則關閉所述對氨的進料閥和主閥。
12、經由注射泵以0.4ml/min向容器中進一步裝入11.4ml的80％二乙烯基苯(請注意形成了白色懸浮液。預計有明顯的放熱，並伴有溫度上升。添加速率由容器的傳熱性質決定，以便保持溫度接近-40℃)。
對比實施例1在己烷中採用苯乙烯形成鋰青銅並轉化成氨基化鋰(如EP 1238944所述)1、用氬氣吹掃反應容器(1L的套層容器)以去除空氣並防止冷卻時出現冷凝。
2、確保反應容器保持為20℃。
3、將己烷(153.2g)裝入容器。
4、用氬氣衝洗容器和裝料管線，以創建惰性氣氛。(注意由於鋰青銅和N2反應，所以需要氬氣)。
5、將鋰(4.0g，0.576mol)在幾分鐘內逐步裝入容器。
6、打開閥門，用以將氨加入容器。
7、將氨鼓入容器，在三小時內完成鋰青銅(40g，2.35mol，4.07當量)的製備。(注意在反應混合物上表面上形成青銅層。有明顯放熱)8、一旦加氨完成後，停止供給氨。
9、將苯乙烯等分部分(33.3ml的99％苯乙烯)經由注射泵以0.28ml/min裝入容器。(請注意放熱峰表明形成了氨基化鋰；這一放熱峰比由於NH3冷凝出現的放熱峰大。形成了灰色懸浮液。預計有明顯的放熱，並伴有溫度上升。)。
氨基化鋰的活性測試——醋酸烷基酯烯醇化物的自縮合向氨基化鋰中加入醋酸烷基酯以形成烯醇化物的過程，能夠在混合時間內有效完成。少量的未反應醋酸烷基酯對所述自加成反應(self-addition)起到催化作用，這是因為所得的產物比初始烯醇化物的酸性強(參見方案)。因而，加熱到環境溫度時的所述自加成產物和游離TBA的比值表明了該烯醇化物的活性。
方案1醋酸烷基酯烯醇化物的自縮合方法將TBA(1.05當量)加入到氨基化鋰漿料(1當量)中。取1等份加入水中，用醋酸乙酯萃取並通過GCMS進行分析。通過和已知標準以及記錄的峰面積比進行比較，對化合物進行鑑定。
A、氨基化鋰購自FisherTM。(在-40℃和20℃測試等份試樣)結果沒有檢測到TBAA。
B、氨基化鋰購自FisherTM。在添加TBA之前，將氨基化鋰懸浮在1當量的液氨中。
結果沒有檢測到TBAA。
C、氨基化鋰來自對比實施例1。
結果沒有檢測到TBAA。
D、來自對比實施例1的氨基化鋰。在添加TBA之前，加入另外的氨(4當量)，靜置1小時。
結果檢測出痕量的TBAA。
E、氨基化鋰來自實施例1。將1等份試樣保持在-40℃，加入TBA，立刻測試TBAA是否存在。
結果TBA∶TBAA是2.5∶1。
F、氨基化鋰來自實施例2。將1等份試樣保持在-40℃，加入TBA，立刻測試TBAA是否存在。
結果TBA∶TBAA是2.5∶1。
權利要求
1.製備氨基化鋰組合物的方法，其中在第一步驟中金屬鋰和氨接觸以形成鋰青銅，在第二步驟中在溶劑存在下所述鋰青銅和1，3-二烯或者芳基烯烴反應，其中溫度保持在氨的沸點或以下。
2.權利要求1的方法，其中在所述第一步驟中，通過將所述氨進料到金屬鋰中實現所述金屬鋰和氨的接觸。
3.權利要求1或2的方法，其中所述1，3-二烯或者芳基烯烴是丁二烯、異戊二烯、1，3-戊二烯、二甲基丁二烯、己二烯、苯乙烯、甲基苯乙烯、二乙烯基苯、萘或者蒽。
4.權利要求3的方法，其中所述1，3-二烯或芳基烯烴是苯乙烯、甲基苯乙烯或二乙烯基苯。
5.權利要求1-4中任一項的方法，其中所述溶劑是戊烷、環戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷、甲苯、二甲苯、枯烯、乙基苯、1，2，3，4-四氫化萘、二乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、四氫吡喃、二異丙醚、二丁醚、二烷、甲基·叔丁基醚或者乙二醇醚。
6.權利要求1-5中任一項的方法，其中在所述第一步驟中，存在著4-5當量的無水氨/摩爾當量金屬鋰。
7.權利要求1-6中任一項的方法，其中兩個反應步驟的溫度都保持在-33至-78℃，更優選-35至-65℃，最優選為-40℃。
8.權利要求1-7中任一項的方法，其中過量的氨在-33℃至-78℃通過減壓蒸餾排放，和其中所得氨基化鋰組合物包含摩爾比大於1∶0.5(LiNH2∶NH3)的氨基化鋰∶氨，更優選包含摩爾比大於1∶1(LiNH2∶NH3)的氨基化鋰∶氨。
9.可通過權利要求1-8中任一項的方法製備的氨基化鋰組合物。
全文摘要
本發明提供了製備氨基化鋰組合物的方法，其中在第一步驟中金屬鋰和氨接觸以形成鋰青銅，在第二步驟中在溶劑存在下所述鋰青銅和1，3－二烯或者芳基烯烴，比如丁二烯、異戊二烯、1，3－戊二烯、二甲基丁二烯、己二烯、苯乙烯、甲基苯乙烯、二乙烯基苯、萘或者蒽發生反應，和其中溫度保持在氨的沸點或以下。溶劑的例子包括戊烷、環戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷、甲苯、二甲苯、枯烯、乙基苯、1，2，3，4－四氫化萘、二乙醚、四氫呋喃(THF)、2－甲基－THF、四氫吡喃、二異丙醚、二丁醚、二噁烷、甲基·叔丁基醚或者乙二醇醚。可通過本方法製備的氨基化鋰組合物的活性提高，尤其在涉及形成烯醇化物的反應中活性提高。
文檔編號C01B21/092GK1922105SQ200580005398
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月14日 優先權日2004年2月19日
發明者I·V·J·阿徹爾, N·A·哈米爾 申請人:艾夫西亞藥品有限公司