螺-嘧啶-2,4,6-三酮金屬蛋白酶抑制劑的製作方法

2023-08-11 10:34:21

專利名稱：螺-嘧啶-2,4,6-三酮金屬蛋白酶抑制劑的製作方法
背景技術：
本發明涉及5-螺-嘧啶-2，4，6-三酮金屬蛋白酶抑制劑、藥物組合物和炎症、癌症和其它疾病的治療方法。
本發明的化合物是鋅金屬內肽酶，特別是屬於基質金屬蛋白酶種類的鋅金屬內肽酶(還稱為MMP或基質)的抑制劑。
酶的MMP亞族，一般包含17個成員(MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-18、MMP-19、MMP-20)。MMP最為熟知的是它們調節細胞外基質蛋白更新的作用，因此它在正常生理過程如繁殖、發育和分化中起重要的作用。此外，MMP在多種發生異常結締組織更新的病理條件下表達。例如，MMP-13，一種具有降解II型膠原(軟骨中的主要膠原)的有效活性的酶已被證明在關節炎軟骨中過度表達(Mitchell等人，J.Clin.Invest.，97，761(1996))。其它的MMP(MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-12)也在關節炎軟骨中過度表達，且預期某些或所有這些MMP的抑制作用減緩或阻斷典型關節病如骨關節炎或風溼性關節炎中軟骨的加速損失。
已認識到不同的MMP的組合在不同的病理條件下表達。因此，對個別的MMP具有特定的選擇性的抑制劑可以優選用於個別疾病。
在文獻中已知基質金屬蛋白酶抑制劑。在1994年7月13日公開的歐洲專利公開606,046中例舉了異羥肟酸MMP抑制劑。在1998年12月30日公開的PCT公開WO 98/58925中提到某些嘧啶-2，4，6-三酮MMP抑制劑。2000年8月17日公開的PCT公開WO 00/47565提到某些芳基取代的嘧啶-2，4，6-三酮MMP抑制劑。2000年8月9日申請的美國非臨時申請09/635156(它要求1999年8月12日申請的美國臨時申請60/148547的優先權)提到雜芳基取代的嘧啶-2，4，6-三酮MMP抑制劑。2000年10月26日申請的標題為″Pyrimidine-2，4，6-trioneMetalloproteinase Inhibitors(嘧啶-2，4，6-三酮金屬蛋白酶抑制劑)″的美國臨時申請提到某些嘧啶-2，4，6-三酮。巴比妥酸和它們的製備方法在本領域中是已知的，例如參見Goodman和Gilman’s，″ThePharmacological Basis of Therapeutice(治療的藥理學基礎)，″345-382(Eighth Edition，McGraw Hill，1990)。本文引用上述的每一篇公開和申請的全文作為參考。
發明概述本發明涉及下式的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中，該「A」為選自以下的5-7元雜環
和 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一個獨立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基，其中該(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基中的每一個可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被每環1-3個獨立地選自以下的取代基取代滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CN、-OH和-NH2；X為(C6-C10)芳基或(C1-C10)雜芳基；Y選自鍵、氧、硫、＞C＝O、＞SO2、＞S＝O、-CH2-、-CH2O-、-O(CH2)n-、-CH2S-、-S(CH2)n-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-SO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-NR14、-NR14(CH2)n-、-CH2[N(R14)]-、-CH2(CH2)n-、-CH＝CH-、-C≡C-、-[N(R14)]-SO2-和-SO2[N(R14)]-；
n為1-4的整數；R14為氫或(C1-C4)烷基；Z選自(C6-C10)芳基，(C3-C8)環烷基，(C1-C10)雜環基和(C1-C10)雜芳基，其中該(C3-C8)環烷基或(C1-C10)雜環基中的一個或兩個碳-碳單鍵可以任選被碳-碳雙鍵代替；其中該X或Z中的每一個可以獨立地任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被每環1或2個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環烷氧基；G為R15-(CR16R17)p-，其中G為任何能夠形成額外鍵的環碳原子Z上的取代基，且其取向不在Z環與Y結合點的α位；p為0-4的整數；R15獨立地選自滷素、-CN、-NO2、OH、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)全氟代烷基、全氟代(C1-C4)烷氧基、R18-、R18-O-、R18-(C1-C4)烷基-O-、R18-(C＝O)-、R18-(C＝O)-O-、R18-O-(C＝O)-R18-S-、R22-(S＝O)-、R18-(SO2)-、R22(SO2)-(NR21)-、R19-(C＝O)-(NR21)-、R22-O-(C＝O)-(NR21)-、(R19R20)N-、(R19R20)N-(SO2)-、(R19R20)N-(C＝O)-、(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)-和(R19R20)N-(C＝O)-O-；R16和R17中的每-個獨立地選自氫和(C1-C4)烷基；或者R16和R17可以任選與其結合的碳原子一起形成5至10-元碳環；R18、R19、R20和R21獨立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基，其中該(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被每環1-3個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環烷氧基，其中該(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基部分還可以任選被氧取代，其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠承載額外取代基的環氮原子上被每環1-2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；或者R19和R20可以任選與其結合的氮一起形成3至8元雜環；或者R19和R21可以任選與其結合的氮、碳或氧一起形成3至8元雜環；R22選自(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基，其中該(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被每環1-3個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環烷氧基，其中該(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基部分還可以被氧取代，其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠承載額外的取代基的環氮原子上被每環1-2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；或者R21和R22可以任選與其結合的氮、氧或硫一起形成3至8元雜環。
本發明還涉及式I的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。用於製備上述本發明化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸形成以下無毒酸加成鹽，即含有藥理學上可接受的陰離子的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1，1』-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
本發明還涉及式I的鹼加成鹽。可以用作製備酸性式I的化合物的藥學上可接受的鹼鹽的試劑為與這種化合物形成無毒鹼鹽的試劑。這種無毒鹼鹽包括但不限於由這種藥學上可接受的陽離子如鹼金屬陽離子(如鉀和鈉)和鹼土金屬陽離子(如鈣和鎂)衍生的鹽、銨或水溶性胺加成鹽如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低級烷醇銨以及其它藥學上可接受的有機胺的鹼鹽。
本文在基團Y中所用的術語「鍵」意指基團X和Z通過碳-碳鍵直接連接以形成懸掛的(pendent)芳環如二苯基。
每一個式a)、b)、c)、g)、h)、i)、k)和l)的雜環「A」中所用的虛線指任選的雙鍵。每一個式a)、b)、c)、g)、h)、i)、k)和l)的雜環「A」的任選的雙鍵的確切位置如說明書定義。每當虛線延伸超過兩個碳原子時，本領域技術人員將理解兩個碳是四價的，且可能不存在額外的取代基(即任何R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12或R13)。
除非另外指出，本文所用的術語「烷基」包括具有直鏈、支鏈部分或其組合的飽和一價烴基。烷基無論何時存在，它們都可以任選被適宜的取代基取代。
除非另外指出，本文所用的術語「鏈烯基」包括含有至少一個烯鍵並具有直鏈、支鏈部分或其組合的烴基。
除非另外指出，本文所用的術語「炔基」包括含有至少一個碳-碳叄鍵並具有直鏈、支鏈部分或其組合的烴基。
除非另外指出，本文所用的術語「環烷基」包括單或雙環碳環(如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環戊烯基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基和雙環[5.2.0]壬基等)；任選包含1或2個雙鍵且任選被1-3個諸如以下定義的適宜的取代基取代氟、氯、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C4)烷基，更優選氟、氯、甲基、乙基和甲氧基。
本文所用的術語「烷氧基」包括O-烷基，其中「烷基」如以上定義。
除非另外指出，本文所用的術語「滷素」包括氟、氯、溴或碘，優選氟或氯。
除非另外指出，本文所用的術語「芳基」包括通過除去芳烴的一個或多個氫而衍生的有機基團，如苯基或萘基，所述基團可選擇被1-3個適宜的取代基如氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、(C3-C8)環烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
除非另外指出，本文所用的術語「雜芳基」包括通過除去芳香雜環化合物的一個或多個氫而衍生的有機基團，如苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、2H-1-苯並吡喃基、苯並噻二嗪、苯並噻嗪基、苯並噻唑基、苯並硫代苯基、苯並噁唑基、苯並二氫吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃並吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中該(C1-C10)雜芳基任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環烷氧基。如果可能的話，上述的基團可以是C-結合或N-結合的。例如，吡咯基可以是吡咯-1-基(N-結合)或吡咯-3-基(C-結合)。
除非另外指出，本文所用的術語「雜環基」包括通過除去非芳香雜環化合物的一個或多個氫而衍生的有機基團，如3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]-庚基、氮雜環丁基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二噁烷基、1，3-二氧戊環基、1，4-二噻烷基(dithianyl)、六氫氮雜環庚三烯基(azepinyl)、六氫嘧啶、咪唑烷基、咪唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、喹嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，2，3，6-四氫吡啶基、四氫噻吩基、四氫硫代吡喃基、硫代嗎啉基、噻噁烷基(thioxanyl)和三噻烷基(trithianyl)。如果可能的話，上述基團可以是C-結合或N-結合。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基(N-結合)或哌啶-4-基(C-結合)。上述基團，由上列的化合物衍生，如果可能的話可以任選被諸如以下的適宜的取代基取代氧、F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基或(C3-C8)環烷氧基。
術語「適宜的取代基」意指化學和藥學上可接受的官能團，即不取消本發明化合物抑制活性的部分。這種適宜的取代基可以由本領域技術人員常規選擇。這種取代基的例示性實例包括但不限於滷素基團、全氟代烷基、全氟代烷氧基、烷基、羥基、氧基團、巰基、烷硫基、烷氧基、芳基或雜芳基、芳氧基或雜芳氧基、芳烷基或雜芳烷基、芳烷氧基或雜芳烷氧基、羧基、氨基、烷基-和二烷基氨基、氨基甲醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基等等。
除非另外指出，本文所用的術語「在Z環與Y結合點的α位之外的位置」意指鍵結合基團Z至G(Z-G鍵)相對於鍵結合基團Y至Z(Y-Z鍵)的化學或藥學上可接受的取向。這種相對取向可以是間位，其中Z-G鍵在Y-Z鍵的1，3位。另一種相對取向可以是對位，其中Z-G鍵在Y-Z鍵的1，4位。
某些式I的化合物包含手性中心，並因此存在不同的對映體形式。本發明涉及式I的化合物的所有的光學異構體、旋光對映體、非對映體和立體異構體及其混合物。本發明的化合物還存在不同的互變異構形工。本發明涉及式I的所有互變異構體。本領域技術人員熟知嘧啶-2，4，6-三酮核作為在溶液中的互變異構體的混合物存在。固體和液體形式的互變異構體的各種比率取決於各種分子取代基和用於分離化合物的特定的結晶技術。
在本發明的一個實施方案中，式I的化合物的雜環「A」選自式a)或b) 或
其中X為(C6-C10)芳基，優選苯基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、＞C＝O、-CH2-、-CH2O-、-O(CH2)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-；其中n為1或2；優選Y選自氧、-OCH2-和-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環「A」具有式a)或b)，其中X為(C6-C10)芳基，優選苯基。在此實施方案內，Y選自硫、＞SO2、＞S＝O、-CH2S-、-S(CH2)n、-CH2SO-、-CH2SO2-、-SOCH2-和-SO2(CH2)n-；其中n為1或2；優選Y為硫或＞SO2。
在本發明的另一實施方案中，雜環「A」具有式a)或b)，其中X為(C6-C10)芳基，優選苯基。在此實施方案內，Y選自CH2[N(R14)]-、＞NR14、-NR14(CH2)n-、-SO2[N(R14)]-和-[N(R14)]-SO2-，其中R14為氫或甲基；而n為1或2。
在本發明的另一實施方案中，雜環「A」具有式a)或b)，其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、2H-1-苯並吡喃基、苯並噻二嗪、苯並噻嗪基、苯並噻唑基、苯並硫代苯基(benzothio phenyl)、苯並噁唑基、苯並二氫吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃並吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中該(C1-C10)雜芳基任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環烷氧基；優選X選自咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；更優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；最優選X為吡啶基。在此實施方案中，Y為鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-或-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式a)或b)，其中X為(C1-C10)雜芳基選自苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、2H-1-苯並吡喃基、苯並噻二嗪、苯並噻嗪基、苯並噻唑基、苯並硫代苯基、苯並噁唑基、苯並二氫吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃並吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中該(C1-C10)雜芳基任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環烷氧基；優選X選自咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；更優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；最優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自硫、＞SO2、＞S＝O、-CH2S-、-S(CH2)n-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-SO2CH2-和-SO2(CH2)n-；其中n為1或2；優選Y為硫或＞SO2。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式a)或b)，其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、2H-1-苯並吡喃基、苯並噻二嗪、苯並噻嗪基、苯並噻唑基、苯並硫代苯基、苯並噁唑基、苯並二氫吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃並吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中該(C1-C10)雜芳基任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環烷氧基；優選X選自咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；更優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自CH2[N(R14)]-、＞NR14、-NR14(CH2)n-、-SO2[N(R14)]-和-[N(R14)]-SO2-，其中R14為氫或甲基；而n為1或2。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式a)，其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、2H-1-苯並吡喃基、苯並噻二嗪、苯並噻嗪基、苯並噻唑基、苯並硫代苯基、苯並噁唑基、苯並二氫吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃並吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中該(C1-C10)雜芳基任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環烷氧基；優選X選自咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；更優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；最優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、硫，-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有如在上述段落定義的式a)，其中在雜環″A″中，虛線為雙鍵。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式b)，其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、2H-1-苯並吡喃基、苯並噻二嗪、苯並噻嗪基、苯並噻唑基、苯並硫代苯基、苯並噁唑基、苯並二氫吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃並吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中該(C1-C10)雜芳基任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環烷氧基；優選X選自咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；更優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；最優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、硫，-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有如在以上段落中定義的式b)，其中在雜環″A″中，虛線為雙鍵。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式c) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優選X選自吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式c)，其中在雜環″A″中，虛線為雙鍵，因而式c的雜環″A″選自 和
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式d) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式e) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式f)
其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式g) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有如在上述段落中定義的式g)，其中在雜環″A″中，虛線為雙鍵。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式h) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有如在上述段落中定義的式h)，其中在雜環″A″中，虛線為雙鍵。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式i) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式i)，其中在雜環″A″中，虛線為雙鍵，因而式i)的雜環″A″選自 和 在本發明的一個優選的實施方案中，雜環″A″具有選自以下的式 和
其中X為(C1-C10)選自以下的雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式j) 其中X為(C1-C10)選自以下的雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧，-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式k) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有如在上述段落中定義的式k)，其中在雜環″A″中，虛線為雙鍵。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式l) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式l)，其中在雜環″A″虛線為雙鍵，因而式l的雜環″A″選自 和 在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式m) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式n) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基。在此實施方案內，Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，雜環″A″具有式o) 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基；優選X為吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶。在此實施方案內、Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；更優選Y為氧。
在本發明的另一實施方案中，R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12和R13中的每一個選自氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基；且其中，該(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基中的每一個可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被1-3個獨立地選自以下的取代基取代滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CN、-OH和-NH2。
以上實施方案中的每一個的一般性或次一般性的實施方案為這樣的化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一個選自氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C8)環烷基。
優選的一般性或次一般性實施方案涉及這樣的以上實施方案其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一個選自氫和(C1-C4)烷基，如甲基。
在本發明的另一實施方案中，R5、R6、R7和R8中的每一個選自氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基；且其中該(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基中的每一個可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被1-3個獨立地選自以下的取代基取代滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，-CN，-OH和-NH2。
在本發明的另一實施方案中，R5，R6，R7和R8中的一個或兩個為非氫基團。
在本發明的另一實施方案中，R9獨立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基。
在本發明的另一實施方案中，R9獨立地選自氫和(C1-C4)烷基，如甲基。
在本發明的另一實施方案中，Z為(C3-C8)環烷基或(C1-C10)雜環基，所述基團選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、N-甲基-3-氮雜環丁基、哌嗪基、哌啶基、1，3-噁唑烷-4-酮-5-基、1，3-噁唑烷-2，4-酮-5-基、4，5-二氫-1，2-噁唑烷-3-酮-4-基、1，3-噻唑烷-4-酮-5-基、1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-基、1，3-噻唑烷-4-酮-5-基、1，3-咪唑烷-2，4-二酮-5-基、1，2-吡唑烷-3-酮-4-基、四氫-1，3-噁嗪-4-酮-5-基、四氫-1，3-噁嗪-2，4-二酮-5-基、嗎啉基、嗎啉-3-酮-2-基、嗎啉-3，5-二酮-2-基、2，3-二氫-1，4-噁嗪-3-酮-2-基、四氫-1，3-噻嗪-4-酮-5-基、四氫-1，3-噻嗪-2，4-二酮-5-基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-3-酮-2-基、硫代嗎啉-3，5-二酮-2-基、2，3-二氫-1，4-噻嗪-3-酮-2-基、六氫-1，2-二嗪-3-酮-4-基、4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮-4-基、六氫-1，3-二嗪-2，4-二酮-5-基、哌嗪-2-酮-3-基、哌嗪-2，6-二酮-3-基、四氫-1，3，4-噻嗪-5-酮-6-基、5，6-二氫-1，3，4-噻嗪-5-酮-6-基、1，3，4-噁二嗪-5-酮-6-基、5，6-二氫-1，2，4-噁二嗪-5-酮-6-基、四氫-1，2，4-噁二嗪-5-酮-6-基、1，2，4-三嗪-5-酮-6-基、四氫1，2，4-噁二嗪-5-酮-6-基、5，6-二氫-1-2，4-噁二嗪-5-酮-6-基、1，2，4-噁二嗪-3，5-二酮-6-基和1，2，4-三嗪-6-酮-5-基。在此實施方案內，優選Z選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、N-甲基-3-氮雜環丁基、哌嗪基、哌啶基、N-甲基哌啶基和嗎啉基。在此實施方案內，更優選Z選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基和四氫吡喃基。在此實施方案內，最優選Z選自環戊基，環己基，四氫呋喃基和四氫吡喃基。
在本發明的另一實施方案中，Z為選自以下的(C1-C10)雜芳基苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、2H-1-苯並吡喃基、苯並噻二嗪、苯並噻嗪基、苯並噻唑基、苯並硫代苯基、苯並噁唑基、苯並二氫吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃並吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基、更優選吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和吡唑基，其中該(C1-C10)雜芳基任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環烷氧基。
在本發明的另一實施方案中，X或Z在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環烷氧基。
在本發明的另一實施方案中，X和Z均在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環烷氧基。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為0；R15選自滷素、-CN和R18；其中該R18選自氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基；其中該(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被每環一至三個選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環烷氧基；其中該(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基部分還任選被氧取代基；其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠承載額外的取代基的環氮原子上被每環1-2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為0-4，優選1-2；R15選自滷素、-CN、-NO2、OH、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)全氟代烷基、全氟代(C1-C4)烷氧基、R18-、R18-O-、R18-(C1-C4)(C1-C10)-O-、R18-(C＝O)-、R18-(C＝O)-O-、R18-O-(C＝O)-R18-S-、R22-(S＝O)-、R18-(SO2)-、R22(SO2)-(NR21)-、R19-(C＝O)-(NR21)-、R22-O-(C＝O)-(NR21)-、(R19R20)N-、(R19R20)N-(SO2)-、(R19R20)N-(C＝O)-、(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)-和(R19R20)N-(C＝O)-O；R16和R17中的每一個獨立地為氫或(C1-C4)烷基；R18選自氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基；其中該(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被每環1-3個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環烷氧基；其中該(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基部分還可以被氧取代；其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠承載額外的取代基的環氮原子上被每環1-2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1；R15為(R19R20)N-，R16或R17中的每一個獨立地為氫；而R19和R20中的每一個為氫或(C1-C10)雜芳基，如2-噁唑基、2-吡唑基或3-吡唑基。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-，其中p為1；R15為(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)-，R16或R17中的每一個獨立地為氫；R19和R20中的每一個為(C1-C4)烷基，並與它們結合的氮一起形成3至8元環，且其中R23選自氫和(C1-C4)烷基。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1；R15為R22-O-(C＝O)-(NR21)-，R16或R17中的每一個獨立地為氫；R21選自氫和(C1-C4)烷基；且其中R22選自(C1-C4)烷基和(C3-C8)環烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基或環丁基。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1；R15為R19-(C＝O)-(NR21)，R16和R17中的每一個獨立地為氫或(C1-C4)烷基；R19和R21與它們結合的碳或氮一起形成3-8元雜環。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1；R15為(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)；R16和R17中的每一個獨立地為氫或(C1-C4)烷基；R19和R21與它們結合的氮一起形成3-8元雜環。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1；R15為R22-O-(C＝O)-(NR21)-；R16和R17中的每一個獨立地為氫或(C1-C4)烷基；R21和R22與它們結合的氮或氧一起形成3-8元雜環。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1-4，優選1；R15選自滷素、-CN和R18；R16和R17中的每一個獨立地為氫或(C1-C4)烷基；該R18選自氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基；其中該(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被每環1-3個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)(C1-C10)]2-N-和(C3-C8)環烷氧基；其中該(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基部分還可以任選被氧取代；其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠承載額外的取代基的環氮原子上被每環1-2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1-4，優選1；R15選自R18；R16和R17中的每一個獨立地為氫或(C1-C4)烷基；其中該R18選自氫和(C1-C4)烷基。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1-4，優選1；R15選自(R19R20)N-、(R19R20)N-(C＝O)、(R19R20)N-(SO2)、(R19R20N-(C＝O)-(NR21)-和(R19R20)N-(C＝O)-O；R16和R17中的每一個獨立地為氫或(C1-C4)烷基；且其中R19和R20與它們結合的氮一起形成3至8元雜環。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1-4，優選1；R15選自R19-(C＝O)-(NR21)-，(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)、-NR19R20、(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)-、R22(S＝O)-、R22(SO2)-(NR21)-、R22-O-(C＝O)-(NR21)和(R19R20)N-(C＝O)-O-；R16和R17中的每一個獨立地為氫或(C1-C4)烷基；其中R19、R20和R21中的每一個獨立地選自氫、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基；其中(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被1-3個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-，[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環烷氧基；其中該(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基部分可以任選被氧取代；其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠承載額外的取代基的環氮原子上被每環1-2個獨立地選自以下的取代基的取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；且其中R22選自(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基；其中(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被1-3個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環烷氧基；其中該(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基部分還可以任選被氧取代；其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠承載額外的取代基的環氮原子上被每環1-2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1-4，優選1；R15選自R19-(C＝O)-(NR21)、R19-O-(C＝O)-(NR21)-和(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)；R16和R17中的每一個獨立地為氫或(C1-C4)烷基；其中R19和R21與它們結合的氮、碳或氧一起形成3-8元雜環。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為0；而G的取向在非Z環與Y結合點的α位的位置。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(C16R17)p-；其中p為0；而G的取向在Z環與Y結合點的間位。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(C16R17)p-；其中p為1-4，優選1；而G的取向在非Z環與Y結合點的α位的位置。
在本發明的另一實施方案中，G為R15-(C16R17)p-；其中p為1-4，優選1；而G的取向在Z環與Y結合點的間位。
在本發明的另一優選的實施方案中，R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12和R13中的一個或兩個為非氫基團。
在本發明的另一優選的實施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13為氫。
在本發明的另一優選的實施方案中，X或Z不被任何任選的取代基取代。
在本發明的另一優選的實施方案中，X和Z都不被任選的取代基取代。
在本發明的另一優選的實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為0；R15選自滷素、-CN和(C1-C10)雜芳基。更優選R15為溴、氟、-CN或噁二唑基，優選[1，3，4]噁二唑-2-基。
在本發明的另一優選的實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為0或1；R15為R18；R16和R17中的每一個為氫；而R18獨立地為氫或(C1-C4)烷基；優選甲基。
在本發明的另一個優選的實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為0或1；其中G的取向在Z環與Y結合點的對位。
在本發明的另一優選的實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1；R15為R19-(C＝O)-(NR21)；R16或R17中的每一個獨立地為氫；R19為(C1-C4)烷基，更優選甲基、乙基或丁基或(C3-C8)環烷基，更優選環丁基；且R21為氫。
在本發明的另一優選的實施方案中，G為R15-(CR16R17)p-；其中p為1；R15為(C1-C10)雜芳基，如2-吡唑基；且其中R16和R17中的每一個獨立地為氫。
在本發明的另一個優選的實施方案中，雜環″A″具有式a)或b) 或 其中X為選自以下的(C1-C10)雜芳基吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基；而Y選自鍵、氧、硫、-CH2-、＞SO2、-OCH2-和-CH2O-；更優選Y為氧、-OCH2-或-CH2O-；最優選Y為氧。
本發明的其它優選的化合物包括式I的化合物，其中雜環″A″具有如以上定義的式a)或b)；X為(C1-C10)雜芳基，選自吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基；更優選X為吡啶基；最優選其中的吡啶基與″A″環和基團Y-Z-G一起具有下式 或 其中Y為鍵、氧、硫，-CH2-、＞SO2、-OCH2-或-CH2O-；優選Y為氧、-OCHz-或-CHzO-；更優選Y為氧。
本發明的其它優選的化合物包括式I的化合物，其中雜環″A″具有如以上定義的式a)或b)；X為吡啶基，最優選其中的吡啶基與″A″環和基團Y-Z-G一起具有以上定義的式a″)或b″)；Y為氧；Z為(C6-C10)芳基，優選苯基；G為R15(CR16R17)p-；其中p為1；R15為(C1-C10)雜芳基，如2-吡唑基；R16和R17中的每一個獨立地為氫或(C1-C4)烷基，如甲基，優選氫；且其中G的取向在Z環與Y結合點的對位。
本發明的最優選的化合物包括式I的化合物，其中雜環″A″具有以上定義的式a)或b)；X為吡啶基，最優選其中的吡啶基與″A″環和基團Y-Z-G一起具有以上定義的式a″)或b″)；Y為氧；Z為(C6-C10)芳基，優選苯基；G為R15-(CR16R17)p-；其中p為0；R15選自氫、-CN、滷素和噁二唑基；且其中G的取向為在Z環與Y環結合點的對位。
本發明的其它最優選的化合物包括式I的化合物，其中雜環″A″具有以上定義的式a)或b)；X為吡啶基，最優選其中的吡啶基與″A″環和基團Y-Z-G一起具有以上定義的式a″)或b″)；Y為氧；Z為(C6-C10)芳基，優選苯基；G為R15(CR16R17)p-；其中p為1；R15為R19-(C＝O)-(NR21)-；R16和R17中的每一個獨立地為氫；R19選自(C1-C4)烷基和(C3-C8)環烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基或環丁基；R21選自氫或(C1-C4)烷基；且其中G的取向在Z環與Y結合點的對位。
本發明的其它化合物選自1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，8，10-四氮雜螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；4-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1λ6-硫雜-2，4，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-3，6，8，10-四酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，4，6，8，10-五酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-7，9，11-三酮；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(4-環丁基甲氧基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-{6-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(1H-吲唑-5-基氧)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]苄腈；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；N-{4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙醯胺；氮雜環丁烷-1-甲酸4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)吡啶-2-基氧]-苄醯胺；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷2，7，9，11-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]苄腈；N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙醯胺；氮雜環丁烷-1-甲酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-1-基)吡啶-2-基氧]-苄醯胺；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，8，10-四氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，8，10-四氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，3，8，10-四氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]苄腈；
N-{4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，3，8，10-四氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]苄基}-乙醯胺；氮雜環丁烷-1-甲酸4-[5-(2，7，9，11-四氧代-1，3，8，10-四氮雜-螺[5.5]十一烷-基)-吡啶-2-基氧]-苄醯胺；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，8，10-四氮雜螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；4-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1λ6-硫雜-2，4，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-3，6，8，10-四酮；4-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1λ6-硫雜-2，4，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-3，6，8，10-四酮；4-[5-(1，1，3，6，8，10-六氧代-1λ6-硫雜-2，4，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-4-基)-吡啶-2-基氧]-苄腈；N-{4-[5-(1，1，3，6，8，10-六氧代-1λ6-硫雜-2，4，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-4-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙醯胺；氮雜環丁烷-1-甲酸4-[5-(1，1，3，6，8，10-六氧代-1λ6-硫雜-2，4，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-4-基)-吡啶-2-基氧]-苄醯胺；1，1-二氧代-4-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1λ6-硫雜-2，4，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-3，6，8，10-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，4，6，8，10-五酮；4-[5-(2，4，6，8，10-五氧代-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]苄腈；N-{4-[5-(2，4，6，8，10-五氧代-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙醯胺；氮雜環丁烷-1-甲酸4-[5-(2，4，6，8，10-五氧代-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄醯胺；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，4，6，8，10-五酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，3，7，9-四氮雜-螺[4.5]癸烷-2，4，6，8，10-五酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；4-[5-(2，2，6，8，10-五氧代-2λ6-硫雜-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]苄腈；N-{4-[5-(2，2，6，8，10-五氧代-2λ6-硫雜-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙醯胺；氮雜環丁烷-1-甲酸4-[5-(2，2，6，8，10-五氧代-2λ6-硫雜-1，7，9-三氮雜螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄醯胺；2，2-二氧代-1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2λ6-硫雜-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-7，9，11-三酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-2，2-二氧代-2λ6-硫雜-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-7，9，11-三酮；4-[5-(2，2，7，9，11-五氧代-2λ6-硫雜-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄腈；N-{4-[5-(2，2，7，9，11-五氧代-2λ6-硫雜-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙醯胺；氮雜環丁烷-1-甲酸4-[5-(2，2，7，9，11-五氧代-2λ6-硫雜-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄醯胺；2，2-二氧代-1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基]-吡啶-3-基]-2λ6-硫雜-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-7，9，11-三酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6.8.10-三酮；
4-[5-(6，8，10-三氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄腈；N-{4-[5-(6，8，10-三氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙醯胺；氮雜環丁烷-1-甲酸4-[5-(6，8，10-三氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄醯胺；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-6，8，10-三酮；1-[6-(3-氟-4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[6-(2-氟-4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[6-(3-甲基-4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[4-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-苯基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷2，7，9，11-四酮；1-[6-(吡啶-4-基氧)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[5-(吡啶-4-基氧)-吡啶-2-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[4-(吡啶-4-基氧)-苯基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；1-[4-(吡啶-4-基氧)-苯基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；氮雜環丁烷-1-甲酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄醯胺；和它們的藥學上可接受的鹽。
具體優選的式I的化合物選自1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11四酮；4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄腈；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙醯胺；N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-丙醯胺；N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}丁醯胺；戊酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]苄醯胺；環丁烷甲酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)吡啶-2-基氧]-苄醯胺；1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；和它們的藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及用於治療哺乳動物、包括人的選自以下病症的藥物組合物結締組織疾病、炎症、免疫/過敏疾病、傳染病、呼吸疾病、心血管疾病、眼病、代謝疾病、中樞神經系統(CNS)疾病、肝/腎疾病、生殖健康疾病、胃病、皮膚病和癌症以及其它特徵在於金屬蛋白酶活性的疾病，所述組合物包含一定數量的有效地用於這種治療的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
本發明還涉及用於抑制哺乳動物、包括人的基質金屬蛋白酶或在基質降解中涉及的其它金屬蛋白酶的藥物組合物，所述組合物包含有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及用於治療哺乳動物、包括人的選自以下病症的方法結締組織疾病、炎症、免疫/過敏疾病、傳染病、呼吸疾病、心血管疾病、眼病、代謝疾病、中樞神經系統(CNS)疾病、肝/腎疾病、生殖健康疾病、胃病、皮膚病和癌症和其它特徵在於金屬蛋白酶活性的疾病，所述方法包括給該哺乳動物施用一定數量的有效治療這種病症的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及一種抑制哺乳動物、包括人的基質金屬蛋白酶或在基質降解中涉及的其它金屬蛋酶的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明者還發現可以用不同的金屬蛋白酶活性(優選MMP-13抑制活性)鑑定式I的抑制劑。本發明者能夠鑑定的一組優選的式I的抑制劑包括優先於MMP-1選擇性地抑制MMP-13的抑制劑。本發明的化合物還具有優於已知為reprolysins的相關的酶組、如TACE和聚蛋白聚糖酶(Aggrecanase)的選擇性。本發明者能夠鑑定的另一組優選的式I的抑制劑包括優先於MMP-1和MMP-14選擇性地抑制MMP-13的抑制劑。本發明者能夠鑑定的另一組優選的式I的抑制劑包括優先於MMP-1和12選擇性地抑制MMP-13的抑制劑。本發明者能夠鑑定的另一組優選的式I的抑制劑包括優先於MMP-1、12和14選擇性地抑制MMP-13的抑制劑。本發明者能夠鑑定的另一組優選的式I的抑制劑包括優先於MMP-1、2、3、7、9和14選擇性地抑制MMP-13的抑制劑。本發明的最優選的化合物優先於MMP-1、2、3、7、9、12和14以及哺乳動物reprolysin選擇性地抑制MMP-13。
本文所用的術語「治療(treating)」指逆轉、緩解或預防此術語應用的疾病或病症，或該疾病或病症的一種或多種症狀或抑制其發展。本文所用的術語「治療(treatment)」指如以上定義的「治療(treating)」的治療行為。
本文所用的「結締組織疾病」指在創傷性關節損傷、骨關節炎、骨質疏鬆症、佩吉特氏病、人工關節植入物鬆弛、牙周疾病和齦炎之後的變性性軟骨損失。
本文所用的「關節軟骨破壞」指導致關節軟骨破壞的結締組織疾病，優選關節損傷、反應性關節炎、急性焦磷酸鹽關節炎(假痛風)、牛皮癬關節炎或幼年類風溼性關節炎，更優選骨關節炎。
本文所用的「炎症」指如下的疾病類風溼性關節炎、關節強硬性脊椎柱炎、牛皮癬關節炎、牛皮癬、假性痛風、痛風、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病和惡病質。
本文所用的「免疫/過敏疾病」指如下的疾病器官移植毒性、變態反應、變態接觸性超敏反應、自體免疫疾病如肉芽腫炎症/組織重塑(如哮喘)、免疫抑制和肉樣瘤。
本文所用的「傳染病」包括病毒、細菌、真菌或分支桿菌感染介導的疾病，指如下的疾病膿毒性關節炎、AIDS、發燒；蛋白感染素病、重症肌無力、瘧疾、膿毒病、血液動力性休克和膿毒性休克。
本文所用的「呼吸疾病」指如下疾病慢性阻塞性肺疾病(包括肺氣腫)、急性呼吸窘迫症候群、哮喘、高含氧量性肺泡損傷、自發性肺纖維化和其它纖維變性性肺病。
本文所用的「心血管疾病」指如下的疾病動脈粥樣硬化，包括動脈粥樣硬化空斑破裂；主動脈瘤，包括腹主動脈瘤和腦主動脈瘤；充血性心衰；心肌和大腦梗塞；中風；大腦局部缺血、凝血和急性期反應；左心室擴張；局部缺血後再灌注操作；血管纖維瘤；血管瘤和再狹窄。
本文所用的「眼病」指如下的疾病異常血管生成、眼血管生成、眼炎、圓錐形角膜、斯耶格倫氏症候群、近視、眼腫瘤、角膜移植排斥、角膜損傷、新生血管性青光眼、角膜潰瘍、角膜瘢痕形成、黃斑變性(包括年齡相關的黃斑變性(ARMD)，包括溫和幹形式)、增生性玻璃體視網膜病和早熟性視網膜病。
本文所用的「代謝疾病」指如下疾病糖尿病(包括非胰島素依賴性糖尿病、糖尿病性視網膜病、抗胰島素、糖尿病性潰瘍)。
本文所用的「中樞神經系統」(CNS)疾病指如下疾病頭外傷、脊髓損傷、中樞神經系統炎症、神經變性疾病(急性和慢性)、阿耳茨海默氏病、神經系統脫髓鞘病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、外周神經病、疼痛、大腦澱粉樣蛋白血管病、向精神或識別增強、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化、偏頭痛、抑鬱和厭食。
本文所用的「肝/腎疾病」指如下疾病腎病性症候群如腎小球腎炎和腎小球病、蛋白尿、肝硬化和間質性腎炎。
本文所用的「生殖健康疾病」指如下的疾病子宮內膜異位、避孕(男性/女性)、痛經、功能障礙性子宮出血、胎膜早熟性破裂和墮胎。
本文所用的「胃病」指如下疾病結腸吻合和胃潰瘍。
本文所用的「皮膚病」指如下疾病皮膚老化、壓痛、牛皮癬、溼疹、皮炎、放射性損傷、組織潰瘍、褥瘡、大皰性表皮鬆解、異常傷口痊癒(局部和口服製劑)、燒傷和鞏膜炎。
本文所用的「癌症」指如下的疾病實體瘤，包括結腸癌、乳癌、肺癌和前列腺癌、腫瘤入侵、腫瘤生長、腫瘤轉移；口腔或咽癌(唇、舌頭、口、咽)、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝和膽汁通道、胰腺、喉、肺、骨、結締組織、皮膚、宮頸、子宮內膜、卵巢、睪丸、膀胱、腎和其它泌尿組織、眼腦和中樞神經系統、甲狀腺和其它內分泌腺、何杰金氏病、非何杰金氏病、多發性骨髓瘤和造血性惡性腫瘤(包括白血病和淋巴瘤(包括淋巴細胞、粒細胞和單核細胞瘤))。
本發明的主題還包括同位素標記的化合物，該化合物與式I所述的化合物相同，除了一個或多個原子被具有不同於實際上發現的常規原子質量或質量數的原子質量或質量數的原子取代。可以引入本發明化合物的同位素的實例包括以下元素的同位素氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯，如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本發明的化合物、它們的前藥和該化合物與該前藥的藥學上可接受的鹽包含上述的同位素和/或其它原子的同位素在本發明的範圍內。本發明的某些同位素標記的化合物，例如引入放射性同位素如3H和14C的化合物可用於藥物和/或底物組織分配分析。含氚即3H和碳-14即14C的同位素由於容易製備和檢測而被優選。而且，較重的同位素如氘即2H的取代可以提供某些由較大的代謝穩定性導致的治療優點，例如增大體內半衰期或減少劑量要求，因而在某些情況下優選。同位素標記的本發明的式I的化合物及其前藥一般可以由實施以下路線和/或實施例和製備中所公開的方法，通過用容易得到的同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑而製備。
本發明還包括含有式I的化合物的藥物組合物。本發明還包括治療或預防可以通過抑制基質金屬蛋白酶或抑制哺乳動物reprolysin而治療或預防的疾病的方法，所述方法包括施用式I的化合物的前藥。具有游離氨基、醯氨基、羥基、磺胺基或羧基的式I的化合物可以轉化為前藥。前藥包括這樣的化合物其中存在胺基酸殘基，或者通過肽鍵與式I的化合物的游離醯氨基、氨基、羥基或羧基共價連接的兩或更多個(如二、三或四)個胺基酸殘基的多肽鏈。胺基酸殘基包括20種通常由三種字母符號指定的天然存在的胺基酸，還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸碸。前藥還包括這些化合物碳酸酯、氨基甲酸酯、醯胺和烷基酯，它們通過羰基碳前藥側鏈與以上式I的取代基共價結合。前藥還包括式I的化合物的二聚物。
本領域技術人員可以認識到本發明的化合物用於治療多組疾病。本領域技術人員還可以認識到當本發明的化合物用於治療時，本發明的化合物可以與多種現存用於該疾病的治療劑組合。
對於類風溼病性關節炎的治療，本發明的化合物可以組合試劑如TNF-α抑制劑如抗-TNF單克隆抗體(如infliximab、D2E7和CDP-870)和TNF受體免疫球蛋白分子(如依那西普(etanercept))，ICE抑制劑，MEKK1抑制劑，COX-2抑制劑如賽內克西(Celecoxib)、羅夫考克斯(Rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)和etoricoxib；低劑量甲氨蝶呤、來氟米特(lefunimide)、類固醇、葡糖胺、軟骨糖胺/硫酸脂、加巴噴丁(gabapentin)、A-激動劑、IL-1處理和釋放抑制劑、IL-1受體拮抗劑如Kineret、CCR-1拮抗劑、羥基氯喹、d-青黴胺、金諾芬或者腸胃外或口服金。
本發明的化合物還與現存的治療骨關節炎的治療劑組合使用。用於組合的適宜的試劑包括標準非甾族抗炎劑(下文NSAID’s)如吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬、滅酸鹽如甲滅酸、消炎痛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑啉酮如保泰松、水楊酸鹽如阿司匹林、COX-2抑制劑如賽內克西(Celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、etoricoxib和羅夫考克斯(Rofecoxib)、止痛劑、類固醇、殼糖胺、軟骨糖胺/硫酸酯、加巴噴丁，A-激動劑、IL-1處理和釋放抑制劑、CCR-1拮抗劑、LTD-4、LTB-4和5-LO抑制劑、p38激酶抑制劑和關節內治療劑如皮質類固醇和透明質酸如海蘭(hyalgan)和欣維可(synvisc)。
本發明的化合物還可以與如下的抗癌藥組合使用血管內皮抑素(endostatin)和血管生成抑制素(Angiostatin)或細胞毒性藥物如阿黴素、道諾黴素、順鉑、依託泊苷、帕尼特西(paclitaxel)、多西特西(docetaxel)和生物鹼如長春新鹼和抗代謝物如甲氨蝶呤。
本發明的化合物還可以與以下試劑組合使用心血管試劑如鈣通道阻滯劑(如氨氯地平和硝苯吡啶)，降脂藥如他汀類藥(statin)(如洛伐他丁、阿伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀和辛伐他汀)，腎上腺素能藥物如多沙唑嗪和特拉唑嗪，貝特類(Fibrates)，β-阻滯劑，Ace抑制劑(如卡託普利、賴諾普利、福辛普利、依那普利和quinaprill)、血管緊張素-2受體拮抗劑如氯沙坦和伊貝沙坦(Irbesartan)，硝酸鹽，CCB’s，利尿劑如洋地黃和血小板聚集抑制劑。本發明的化合物還可以與如下血小板破裂預防劑組合使用他汀類藥(statin)，希美舒(Zithromax)，NSAID，包括阿司匹林、肝素、urarfarin、阿昔單抗、TPA和血小板抑制劑。本發明的化合物還可以與如下的中風治療藥組合使用NIF、NHEI’s和CCRIR拮抗劑。
本發明的化合物還可以與如下的CNS藥組合使用抗抑鬱藥(如舍曲林)、抗帕金森氏病藥(如苄甲炔胺苄甲炔胺、卡比多巴、L-多巴、多巴胺受體拮抗劑如羅匹尼羅、培高利特和普拉克索；MAOB抑制劑如司立吉林和雷沙吉蘭、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑如託卡朋、A-2抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、菸鹼拮抗劑、NK-1抑制劑、多巴胺拮抗劑和神經元一氧化氮合成酶抑制劑)和抗阿爾茨海默氏藥如多奈哌齊(donepezil)、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶鹼或metryfonate。
本發明的化合物還可以與骨質疏鬆症藥如雷諾昔酚(roloxifene)、屈落昔芬、lasofoxifene或阿侖特羅和免疫抑制劑如FK-506和雷帕黴素組合使用。
本發明的化合物還可以與如下的呼吸疾病治療劑組合使用PDE-IV抑制劑，類固醇如氟替卡松、去炎松、布地縮松和氯地米松，抗膽鹼能藥如異丙阿託品(ipratropium)，擬交感藥如沙美特羅、舒喘靈和左旋沙丁胺醇(Xopenex)，減充血劑如非索那汀(fexofenadine)、氯雷他定(Loratadine)和西替立嗪，白三烯拮抗劑如扎魯司特(zafirlukast)和孟魯司特(Montelukast)，和肥大細胞穩定劑如齊留通(Zileuton)。
本發明的化合物還可以與如下皮膚病治療劑組合使用維甲酸、異維甲酸、類固醇如可的松和莫米松，抗生素如四環素，抗真菌劑如克黴唑、咪康唑和氟康唑和PDE-IV抑制劑。
本發明的化合物還可以與如下的糖尿病治療劑組合使用胰島素，包括人或人化胰島素和吸入胰島素、醛糖還原酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑，抗糖尿病藥如二甲雙胍(Metformin)，格列酮類(glitazones)，糖苷酶抑制劑如阿卡糖，磺醯脲類如穀胱甘肽和格列甲嗪，和噻唑烷二酮如吡格列酮、羅格列酮(Rosiglitazone)和曲格列酮。優選的組合用於治療糖尿病的副作用如視網膜病、腎病和神經病，優選視網膜病。
發明詳述以下的反應路線例示本發明化合物的製備。除非另外指出，在以下反應路線和討論中的X、Y、Z、G、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的每一個如以上定義。
路線1
路線2
路線3 路線1指式I的化合物的製備。參照路線1，式I的化合物，其中雜環″A″具有式a-n(即分別為式Ia-In的化合物)
和 可以分別通過式IIIa-IIIn的化合物與式II的脲(即H2N-(CO)-NH2)在適宜的鹼的存在下在極性溶劑中反應而製備
和 其中L1和L2為離去基團，如烷氧基，優選甲氧基、乙氧基或苄氧基，更優選甲氧基或乙氧基。適宜的鹼包括醇鹽鹼，如甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀，優選乙醇鈉。適宜的溶劑包括四氫呋喃、二甲基甲醯胺或醇(如乙醇)、優選四氫呋喃或二甲基甲醯胺。上述的反應在大約20℃至大約90℃、優選50℃至大約80℃的溫度下進行大約5分鐘至大約8小時的時間。
式IIIa-IIIl的化合物可以分別通過式IVa-IVI的化合物與適宜的在極性溶劑中的鹼反應製備
和 其中L1和L2為離去基團如烷氧基，優選甲氧基、乙氧基或苄氧基，更優選甲氧基或乙氧基，且其中L3為適宜的離去基團，如滷素、對甲苯基磺醯氧(OTs)或甲基磺醯氧(OMs)，優選滷素，如溴或碘。適宜的鹼包括叔胺，如三乙胺。其它適宜的鹼包括強鹼性大網絡樹脂或凝膠類型樹脂，如Amberlyst 400樹脂(氫氧化物形式)。適宜的溶劑包括醇溶劑，優選乙醇。上述的反應可以在大約-10℃至大約50℃、優選大約20℃的溫度下進行大約6至大約36小時的時間。
式IIIm-IIIn的化合物可以根據類似於上述段落中式IIIa-IIIi的化合物的製備的方法，分別由式IVm-IVn的化合物與在極性溶劑中的適宜的鹼反應製備 和 其中L3為適宜的離去基團。式L3的適宜的離去基團包括滷素、對甲苯基磺醯氧(OTs)或甲基磺醯氧(OMs)。優選L3為滷素，如氯。上述的反應可以在大約0℃至大約50℃、優選大約20℃的溫度下進行大約1小時至4小時的時間。適宜的溶劑包括四氫呋喃、二甲基甲醯胺和醇。
式IVa-IVi的化合物可以分別通過式VI的化合物與以下通式的化合物反應製備L3-(A』)-L4(V)(即分別為式Va-Vi的化合物) 和 其中L3和L4中的每一個為適宜的離去基團，如滷素、對甲苯基磺醯氧(OTs)或甲基磺醯氧(OMs)。優選L3為滷素，如溴、氯或碘。優選L4為氯或氟。任選地，上述的反應可以在叔胺鹼，如N，N-二甲基苯胺或吡啶存在下，在適宜的溶劑如烴溶劑(苯或甲苯)、四氫呋喃或二氯甲烷存在下進行。上述的反應在大約20℃至大約90℃、優選大約50℃至大約80℃的溫度下進行大約30分鐘至大約6小時的時間。
優選上述的反應在芳烴溶劑、如苯或甲苯中，在不存在上述鹼的條件下進行。
式IVj-IVl的化合物分別可以根據類似於在前述段落中在式IVa-lVi的化合物的製備中所述的方法，通過式VI的化合物與下式的化合物反應而製備
L3-(A』)-L4 (V)(即分別為式Vj-Vl的化合物) 和 其中L3和L4中的每一個為適宜的離去基團，如滷素、對甲苯基磺醯氧基(OTs)或甲基磺醯氧基(OMs)。優選L3為氯、溴或碘。優選L4為氯、溴或碘。上述的反應可以在大約0℃至大約50℃、優選大約20℃的溫度下進行大約30分鐘至大約12小時的時間。
式IVm-IVn的化合物分別可以根據類似於在前述段落中在式IVa-IVi的化合物的製備中所述的方法，通過式VI的化合物與下式的化合物反應而製備L3-(A』)-L4 (V)(即分別為式Vm-Vn的化合物) 和 其中L3和L4中的每一個為適宜的離去基團，如滷素、對甲苯基磺醯氧基(OTs)或甲基磺醯氧基(OMs)。優選L3為氯、溴或碘。優選L4為滷素，如氯。上述的反應可以在大約0℃至大約80℃、優選大約0℃至大約40℃的溫度下進行大約30分鐘至大約8小時的時間。
可選擇地，式IVd、IVe和IVf的化合物分別可以通過式VI的化合物與下式的化合物反應而製備
(A』)-L3(V)(即分別為式Vd』、Ve』和Vf』的化合物) 和 其中L3為優選滷素，最優選氯、溴或碘。任選上述反應可以在處在適宜溶劑中的叔胺鹼存在下進行。適宜的鹼包括N，N-二甲基苯胺或吡啶。適宜的溶劑包括烴溶劑(苯或甲苯)、四氫呋喃或二氯甲烷，優選芳烴溶劑如苯或甲苯。上述反應可以在大約20℃至大約90℃、優選大約50℃至大約80℃的溫度下進行大約30分鐘至大約6小時的時間。優選上述反應在不存在任何上述鹼的條件下進行。
可選擇地，式IVm和IVn的化合物可以通過式VI的化合物與下式的化合物反應而製備(A』)-L3(V)(即分別為式Vm』和Vn』的化合物)L3-SO2-N＝C＝O Vm′和其中L3優選為滷素，最優選氯。上述的反應可以任選在處在適宜溶劑中的叔胺鹼存在下進行。適宜的鹼包括N，N-二甲基苯胺或吡啶。適宜的溶劑包括烴溶劑(苯或甲苯)、四氫呋喃或二氯甲烷，優選芳烴溶劑如苯或甲苯。上述反應可以在大約-10℃至大約50℃、優選大約0℃至大約30℃的溫度下進行大約30分鐘至大約12小時的時間。優選上述反應在不存在任何上述鹼的條件下進行。
式VI的化合物可以通過式H2N-X-Y-Z-G的化合物與式VII的化合物反應而製備 其中L1和L2為離去基團，如甲氧基、乙氧基或苄氧基；優選乙氧基；而L5為離去基團，如滷素、對甲苯基磺醯氧基(OTs)或甲基磺醯氧基(OMs)；優選滷素；最優選氯或溴。上述反應可以在無溶液下進行或在適宜的溶劑存在下進行，優選在無溶液下進行，在適宜的鹼存在下進行。適宜的溶劑包括四氫呋喃或二甲基甲醯胺。適宜的鹼包括弱叔胺鹼，優選叔苯胺鹼，最優選N，N-二甲基苯胺。優選上述反應在大約23℃至大約100℃、優選大約50℃至大約90℃的溫度下進行大約30分鐘至大約24小時的時間。
在上述反應中，可以分離式IVj-IVI的化合物的每一種，但優選不經分離而帶到下一步驟。因此，在路線1中，優選在單罐製備中由式VI的化合物製備式IIIj-IIIl的化合物。
如果不分離式IVj-IVl的化合物，則用於單罐製備的適宜的溶劑為二甲基甲醯胺、四氫呋喃或醇，優選醇，如乙醇。優選單罐製備在醇鹽鹼，優選甲醇鈉或乙醇鈉存在下進行。上述的單罐製備在大約40℃至大約90℃、優選大約60℃至大約80℃的溫度下進行大約15分鐘至大約12小時的時間。
式H2N-X-Y-Z-G的化合物可商購得到，或可以由本領域技術人員已知的方法製備。可選擇地，式H2N-X-Y-Z-G的化合物可以如路線3所述製備。
式VII的化合物可以由本技術中已知的方法，如在PCT專利公開WO 98/58925所述的方法或在The Organic Chemistry of DrugSynthesis(藥物合成的有機化學)，D.Lednicer和L.A.Mitscher，Volume 1，pages 167 to 277及其參考文獻中所評述的方法製備。本文全部引用上述公開和申請的每一篇作為參考。
式II的化合物可以商購得到或可以由本領域技術人員已知的方法製備。
路線2指式I的化合物的製備，其中雜環″A″具有式o，即式Io的化合物。參照路線2，式Io的化合物 可以通過式IIIo的化合物(其中L1和L2為離去基團)與式II的脲(即H2N-(CO)-NH2)在適宜的處在極性溶劑中的鹼存在下反應而製備。適宜的離去基團包括甲氧基、乙氧基或苄氧基，優選乙氧基。適宜的鹼包括醇鹽鹼，如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀，優選乙醇鈉。適宜的溶劑包括四氫呋喃、二甲基甲醯胺或醇(如乙醇)，優選四氫呋喃或二甲基甲醯胺。上述反應在大約20℃至大約90℃、優選大約50℃至大約80℃的溫度下進行大約5分鐘至大約8小時的時間。
式IIIo的化合物可以通過式IVo的化合物(其中L3為離去基團)與處在極性溶劑中的適宜的鹼反應而製備。適宜的離去基團包括烷氧基(如甲氧基、乙氧基或苄氧基)或滷素；優選甲氧基或乙氧基。適宜的鹼包括醇鹽鹼，優選甲醇鈉或乙醇鈉。適宜的溶劑包括醇，優選乙醇。上述的反應可以在大約0℃至大約90℃、優選大約60℃至大約90℃的溫度下進行大約1小時至大約36小時的時間。
式IVo的化合物可以通過式VI的化合物與式Vo的化合物在適宜的溶劑中反應而製備
其中L6為適宜的離去基團。適宜的L6包括烷氧基或滷素，如氯；優選烷氧基；更優選甲氧基或乙氧基。任選上述的反應可以在適宜的叔胺鹼，如三乙胺、N，N-二甲基苯胺或吡啶存在下進行。適宜的溶劑包括烴溶劑(苯或甲苯)、四氫呋喃或二氯甲烷，優選四氫呋喃。優選上述的反應在四氫呋喃或二甲基甲醯胺中，在上述適宜的叔胺鹼存在下進行。上述的反應可以在大約20℃至大約90℃、優選大約50℃至大約80℃的溫度下進行大約30分鐘至大約6小時的時間。
在上述反應中，可以分離式IVo的化合物，但優選不經分離將其帶至下一步驟。因此，在路線1中，式IIIo的化合物優選在單罐製備中由式VI的化合物製備。
如果不分離式IVo的化合物，則用於單罐製備的適宜的溶劑為二甲基甲醯胺、四氫呋喃或醇，優選醇，如乙醇。上述的單罐製備適宜在大約0℃至大約70℃、優選大約23℃至大約60℃的溫度下進行大約30分鐘至大約24小時的時間。
式VI的化合物可以如路線1所述通過式H2N-X-Y-Z-G的化合物與式VII的化合物反應而製備。
路線3指式H2N-X-Y-Z-G的化合物的製備，該化合物是用於製備路線1和2中的式I的化合物的中間產物。參照路線3，式H2N-X-Y-Z-G的化合物可以通過式VIII的化合物與還原劑，如氯化錫II，在適宜的酸如氫氯酸存在下，在極性溶劑中反應而製備。適宜的溶劑包括醇溶劑、水或它們的混合物，優選乙醇和水的混合物。上述反應可以在大約40℃至大約100℃的溫度下進行大約1小時至大約12小時的時間。
可選擇地，式H2N-X-Y-Z-G的化合物可以通過式VIII的化合物與氫氣在大氣壓和50psi之間的壓力下，在催化劑和極性溶劑存在下反應而製備。適宜的催化劑包括鈀或鉑催化劑，優選Adams催化劑(即氧化鉑)或吸收在炭上的鈀存在反應而製備。上述的反應可以在大約20℃至大約50℃、優選大約23℃的溫度下進行大約30分鐘至大約6小時的時間。
式VIII的化合物(其中Y為氧、硫、-CH2S-、-CH2O-、＞NR14、-CH2[N(R14)]-或-SO2[N(R14)]-)可以通過式X的化合物(其中基團L7為氟或氯)與下式的化合物在處在極性質子惰性溶劑中的鹼存在下反應而製備G-Z-Y-H (IX)其中Y為氧、硫、-CH2S-、-CH2O-、＞NR14、-CH2[N(R14)]-或-SO2[N(R14)]-。適宜的鹼包括鹼金屬氫化物鹼；優選氫化鈉。適宜的溶劑包括二甲基甲醯胺、四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷；優選二甲基甲醯胺。上述反應可以在大約40℃至大約140℃、優選大約80℃至大約120℃的溫度下進行大約1小時至大約24小時。
可選擇地，上述式VIII的化合物(其中Y為氧、硫、-CH2S-、-CH2O-、＞NR14、-CH2[N(R14)]-或-SO2[N(R14)]-)可以在鹼金屬氫氧化物鹼，優選氫氧化鉀存在下，任選在相轉移催化劑如季銨或鏻鹽，優選四丁基溴化銨存在下，在芳烴溶劑中製備。優選溶劑為苯或甲苯。上述的反應可以在大約0℃至大約120℃、優選大約23℃的溫度下進行大約1小時至大約12小時。
可選擇地，上述式VIII的化合物(其中Y為氧、硫、-CH2S-、-CH2O-、＞NR14、-CH2[N(R14)]-或-SO2[N(R14)]-)可以在所謂的「ulman偶合」的條件下製備。在這些條件下，上述式VIII的化合物可以通過式X的化合物(其中基團L7為溴或氯)與下式的化合物在鹼和在極性質子惰性溶劑中的催化劑存在下反應而製備G-Z-Y-H (IX)其中Y為氧、硫、-CH2S-、-CH2O-、＞NR14、-CH2[N(R14)]-或-SO2[N(R14)]-。適宜的鹼包括鹼金屬碳酸鹽或氫氧化物鹼，優選碳酸鉀。適宜的催化劑包括銅(O)催化劑，優選細粉化青銅。適宜的溶劑包括二甲基甲醯胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。上述的反應可以在大約80℃至大約140℃的溫度下進行大約6小時至大約24小時。
式VIII的化合物(其中基團Y處在氧化態，即＞SO2、＞S＝O、-CH2SO-、-CH2SO2-、SO(CH2)n-或-SO2(CH2)n-)可以通過對應的式VIII的化合物(其中基團Y處在對應的較低的氧化態)與適宜的氧化劑在溶劑中反應而製備。每一個其中的基團Y為＞SO2和＞S＝O的式VIII的化合物的對應的較低的氧化態是其中的Y為S的式VIII的化合物。每一個其中的基團Y為-CH2SO2-和-CH2SO-的式VIII的化合物的對應的較低氧化態為其中的Y為-CH2S-的式VIII的化合物。每一個其中的基團Y為-SO2(CH2)n-和-SO(CH2)n-的式VIII的化合物的對應的較低氧化態為其中的Y為-S-(CH2)n-的式VIII的化合物。適宜的氧化劑包括過氧酸，優選過乙酸，或者有機過氧化物，優選間氯過氧苯甲酸或叔丁基過氧化氫。適宜的溶劑包括二氯甲烷或醇，如乙醇。上述的反應可以在大約-10℃至大約30℃的溫度下進行大約1小時至大約8小時。
其中的Y為-O(CH2)n-、-S(CH2)n-或-NR14(CH2)n-的式VIII的化合物分別可以分別通過式X的化合物(其中基團L7為L8-(CH2)n-，且其中的基團L8為滷素如氯、溴、碘、甲磺醯氧基(MsO)或甲苯磺醯氧基(TsO))與下式的化合物在處在極性質子惰性溶劑中的鹼存在下反應而製備G-Z-W-H (IX)其中基團W為氧、硫或-NR14。適宜的鹼包括鹼金屬碳酸鹽鹼，優選碳酸鉀或碳酸銫。適宜的溶劑包括二甲基甲醯胺或四氫呋喃。上述的反應可以在大約23℃至大約80℃、優選大約20℃至大約50℃的溫度下進行大約1至大約24小時。
其中的Y為＞C＝O，-CH＝CH-或-C≡C-的式VIII的化合物可以通過式X的化合物(其中基團L7為二羥基硼烷；滷化鋅，如氯化鋅；或三烷基錫，如三丁基錫)與下式的化合物在處在溶劑中的催化劑存在下反應而製備G-Z-Y-L9(IX)其中Y為＞C＝O，-CH＝CH-或-C≡C-；且其中基團L9為滷素；優選氯、溴或碘。適宜的催化劑包括鈀或鎳催化劑，優選四三苯基膦鈀(O)(Pd(PPh3)4)。適宜的溶劑包括甲苯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或二甲亞碸。上述反應可以在大約23℃至大約110℃的溫度下進行大約1小時至大約24小時的時間。通過銅鹽，如碘化亞銅或溴化亞銅的存在而促進這些反應。
可選擇地，其中的Y為-C≡C-的式VIII的化合物可以通過式X的化合物(其中L7為滷素或三氟乙酸鹽，優選溴或碘)與下式的化合物G-Z-Y-H (IX)在鹼如三烷基胺鹼，優選三乙胺和鈀催化劑，優選在溶劑中的Pd(PPh3)4存在下反應而製備。適宜的溶劑包括四氫呋喃或二甲基甲醯胺。上述的反應可以在大約23℃至大約60℃的溫度下進行大約1小時至大約24小時的時間。
其中的Y為-CH2(CH2)n-的式VIII的化合物可以通過其中的Y為-CH＝CH-或-C≡C-的上述式VIII的化合物與氫氣在室壓至大約50psi下，在處在溶劑中的鈀催化劑存在下反應而製備。優選鈀催化劑為吸附在炭上的鈀。適宜的溶劑包括甲醇或乙酸乙酯。上述的反應可以在大約20℃至大約50℃的溫度下進行大約1小時至大約24小時。
式X和IX的化合物(即式G-Z-Y-H、G-Z-W-H或G-Z-Y-L9的化合物)可商購得到或是已知的，並可以由本領域技術人員已知的方法製備。
鹼性式I的化合物能夠與多種無機和有機酸形成大量不同的鹽。雖然這些鹽對於動物給藥來說必須是藥學上可接受的，但實際上經常需要先從反應混合物中分離式I的化合物為一種藥學上可接受的鹽，然後通過鹼試劑處理將後者簡單地轉化回自由鹼化合物，隨後將自由鹼轉化成藥學上可接受的酸加成鹽。通過用基本上等量的在含水溶劑介質中或在適宜的有機溶劑如甲醇或乙醇中的所選擇的無機或有機酸處理本發明的鹼化合物而容易地製備鹼化合物的酸加成鹽。在小心地蒸發溶劑時，得到目標固體鹽。
用於製備本發明的鹼化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽，即含有藥學上可接受的陰離子的鹽的酸，這些鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1，1』-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
還為酸性的這些式I的化合物能夠與多種藥學上可接受的陽離子形成鹼鹽。這些鹽的實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，特別是鈉和鉀鹽。這些鹽都由常規技術製備。用作製備本發明的藥學上可接受的鹼鹽的試劑的化學鹼是與本文所述的酸性式I的化合物形成無毒鹼鹽的鹼。這些無毒鹼鹽包括源自這些藥學上可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣和鎂等的鹽。
這些鹽可以通過用含有目標藥學上可接受的陽離子的水溶液處理對應的酸性化合物，然後優選在減壓下將所得的溶液蒸發至幹而容易地製備。
可選擇地，這些鹽還可以通過以下方法製備將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與目標鹼金屬醇鹽一起反應，然後以與前述相同的方式將所得的溶液蒸發至幹。在任一種情況下，優選使用化學計算量的試劑以確保反應完全和最大產率。
生物學分析通過以下體外和體內分析試驗，顯示了式I的化合物或它們的藥學上可接受的鹽(下文還指本發明的化合物)抑制金屬蛋白酶或哺乳動物reprolysins並因此而表現出其治療以金屬蛋白酶活性為特徵的疾病的能力。
MMP分析可以通過以下方法鑑定MMP-13選擇性抑制劑通過以下所述的MMP螢光分析篩選本發明的抑制劑，並選擇MMP-13/MMP-X抑制IC50比率為100或更大而效力小於100nM的試劑，其中MMP-X指一種或多種其它MMP’s。
除非另外指出，本發明所用的非選擇性膠原酶抑制劑指對MMP-13酶活性的抑制作用的選擇性比對MMP-X酶活性的抑制作用的選擇性小100倍的，或者由下述的MMP-13/MMP-X螢光分析得到的IC50定義的效力大於100nM的試劑。
膠原酶抑制劑抑制膠原酶活性的能力在本技術中是已知的。特定的MMP對許多化合物的抑制程度已在本技術中記載，且本領域技術人員知道如何將不同分析結果歸一化為本文所報導的分析。以下的分析可以用於鑑定基質金屬蛋白酶抑制劑。
人膠原酶(MMP-1)的抑制作用用胰蛋白酶活化人重組膠原酶。使胰蛋白酶的數量對每批的膠原酶-1最佳化，但典型的反應使用以下比率5μg胰蛋白酶/100μg膠原酶。在室溫下將胰蛋白酶和膠原酶溫育10分鐘，然後加入5倍過量(50mg/10mg胰蛋白酶)的大豆胰蛋白酶抑制劑。
在二甲亞碸中配製抑制劑的儲備溶液(10mM)，然後使用以下方案稀釋10mM------＞120μM------＞12μM-----＞1.2μM-----＞0.12μM然後以一式三份將25微升的每種濃度加到96孔顯微螢光平板的適宜的孔中。在加入酶和底物後抑制劑的最終濃縮物為1∶4稀釋液。在孔D7-D12中建立陽性對照(酶，無抑制劑)，並在孔D1-D6中設陰性對照(無酶，無抑制劑)。
將膠原酶-1稀釋到240ng/ml，然後將25μl加到微螢光平板的適宜的孔中。在此分析中的膠原酶的最終濃度為60ng/ml。
製備底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)作為在二甲亞碸中的5mM儲備液，然後在分析緩衝液中稀釋到20μM。通過加入50μl底物/微螢光平板孔得到10μM的最終濃度以開始分析。
在時間0，然後以20分鐘的間隔進行螢光讀數(360nM激發，460nm發射)。在室溫下進行分析，且一般的分析時間為3小時。
然後為空白和包含樣品的膠原酶繪製螢光對時間圖(計算來自一式三份測定的數據的平均值)。選擇提供良好信號(至少為空白的5倍)且處在曲線的線性部分(通常為大約120分鐘)的時間點以測定IC50值。零時間用作關於各種濃度的每一種化合物的空白，且這些數值從120分數據中扣除。將數據繪圖為抑制劑濃度對％對照(抑制劑螢光除以單獨的膠原酶螢光×100)。由提供50％對照的信號的抑制劑的濃度測定IC50。
如果報導IC50小於0.03μM，則在0.3μM、0.03μM和0.003μM的濃度下分析抑制劑。
明膠酶的抑制作用(MMP-2)在4℃和緩慢振蕩下用1mM對氨基苯基-汞乙酸鹽(來自新鮮製備的在0.2N NaOH中的100mM儲備液)將人重組72kD明膠酶(MMP-2，明膠酶A)活化16-18小時。
在分析緩衝液(50mM TRIS，pH7.5，200mM NaCl，5mM CaCl2，20μM ZnCl2和0.02％BRIJ-35(vol./vol.))中使用以下方案連續地稀釋10mM抑制劑的二甲亞碸儲備溶液10mM----＞120μM----＞12μM----＞1.2μM----＞0.12μM根據需要可以按與此相同的方案進行進一步的稀釋。在每一分析中測定每一化合物的四種抑制劑濃度的最小值。然後將25μL每種濃度加到黑色96孔U底微螢光平板的一式三份孔。由於最終分析體積為100μL，抑制劑的最終濃度是進一步1∶4稀釋(即30μM----＞3μM----＞0.3μM----＞0.03μM等)的結果。還以一式三份製備空白(無酶，無抑制劑)和陽性酶對照(含酶，無抑制劑)。
在分析緩衝液中將活化酶稀釋至100ng/mL，將25μl/孔加到微平板的適宜孔中。在此分析中的最終酶濃度為25ng/mL(0.34nM)。
在分析緩衝液中將5mM底物(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)的二甲亞碸儲備溶液稀釋到20μM。加入50μl稀底物開始反應，產生10μM底物的最終分析濃度。在時間零，立即進行螢光讀數(320激發；390發射)，然後在室溫下每15分鐘用增量為90單位的PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader進行讀數。
將酶和空白的螢光的平均值對時間進行繪圖。選擇此曲線的線性部分的早時間點進行IC50測定。從較後時間點中扣除每種稀釋的每種化合物的零時間點，然後將數據表示為酶對照的百分率(抑制劑螢光除以陽性酶對照的螢光×100)。將數據繪製成抑制劑濃度對酶對照的百分率圖。IC50定義為提供50％陽性酶對照的信號的抑制劑的濃度。
Stromelysin(MMP-3)活性抑制作用在37℃下用2mM對氨基苯基-汞乙酸鹽(來自新鮮製備的在0.2NNaOH中的100mM儲備液)將人重組stromelysin(MMP-3，stromelysin-1)活化20-22小時。
在分析緩衝液(50mM TRIS，pH7.5，150mM NaCl，10mM CaCl2，和0.05％BRIJ-35(vol./vol.))中使用以下方案連續地稀釋10mM抑制劑的二甲亞碸儲備溶液10mM----＞120μM----＞12μM----＞1.2μM----＞0.12μM根據需要可按與此相同的方案進行進一步的稀釋。在每一分析中測定每一化合物的四種抑制劑濃度的最小值。然後將25μL每種濃度加到黑色96孔U底微螢光平板的一式三份孔。由於最終分析體積為100μL，抑制劑的最終濃度是進一步1∶4稀釋(即30μM----＞3μM----＞0.3μM----＞0.03μM等)的結果。還以一式三份製備空白(無酶，無抑制劑)和陽性酶對照(含酶，無抑制劑)。
在分析緩衝液中將活化酶稀釋至200ng/mL，將25μl/孔加到微平板的適宜孔中。在此分析中的最終酶濃度為50ng/mL(0.875nM)。
在分析緩衝液中將10mM底物(Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2)的二甲亞碸儲備溶液稀釋到6μM。加入50μl稀底物開始反應，產生3μM底物的最終分析濃度。在時間零，立即進行螢光讀數(320激發；390發射)，然後在室溫下每15分鐘用增量為90單位的PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-WellPlate Reader進行讀數。
將酶和空白的螢光的平均值對時間進行繪圖。選擇此曲線的線性部分的早時間點進行IC50測定。從較後時間點中扣除每種稀釋的每種化合物的零時間點，然後將數據表示為酶對照的百分率(抑制劑螢光除以陽性酶對照的螢光×100)。將數據繪製為抑制劑濃度對酶對照的百分率圖。IC50定義為提供50％陽性酶對照的信號的抑制劑的濃度。
人92kD明膠酶(MMP-9)的抑制作用在類似於用於抑制人膠原酶(MMP-1)的上述條件下使用Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2底物(10μM)分析92kD明膠酶(MMP-9)活性的抑制作用。
在37℃下用1mM對氨基苯基-汞乙酸鹽(來自新鮮製備的在0.2NNaOH中的100mM儲備液)將人重組92kD明膠酶(MMP-9，明膠酶B)活化2小時。
在分析緩衝液(50mM TRIS，pH7.5，200mM NaCl，5mM CaCl2，20μM ZnCl2和0.02％BRIJ-35(vol./vol.))中使用以下方案連續地稀釋10mM抑制劑的二甲亞碸儲備溶液10mM----＞120μM----＞12μM----＞1.2μM----＞0.12μM根據需要可以按與此相同的方案進行進一步的稀釋。在每一分析中測定每一化合物的四種抑制劑濃度的最小值。然後將25μL每種濃度加到黑色96孔U底微螢光平板的一式三份孔。由於最終分析體積為100μL，抑制劑的最終濃度是進一步1∶4稀釋(即30μM----＞3μM----＞0.3μM----＞0.03μM等)的結果。還以一式三份製備空白(無酶，無抑制劑)和陽性酶對照(含酶，無抑制劑)。
在分析緩衝液中將活化酶稀釋至100ng/mL，將25μl/孔加到微平板的適宜孔中。在此分析中的最終酶濃度為25ng/mL(0.27nM)。在分析緩衝液中將5mM底物(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)的二甲亞碸儲備溶液稀釋到20μM。加入50μl稀底物開始反應，產生10μM底物的最終分析濃度。在時間零，立即進行螢光讀數(320激發；390發射)，然後在室溫下每15分鐘用增量為90單位的PerSeptive Biosystems CytoFluorMulti-Well Plate Reader進行讀數。
將酶和空白的螢光的平均值對時間進行繪圖。選擇此曲線的線性部分的早時間點進行IC50測定。從較後時間點中扣除每種稀釋的每種化合物的零時間點，然後將數據表示為酶對照的百分率(抑制劑螢光除以陽性酶對照的螢光×100)。數據繪製為抑制劑濃度對酶對照的百分率。IC50定義為提供50％陽性酶對照的信號的抑制劑的濃度。
MMP-13的抑制作用在37℃下用2mM APMA(對氨基苯基汞乙酸鹽)將人重組MMP-13活化1.5小時，並在分析緩衝液(50mM Tris，pH7.5，200mM氯化鈉，5mM氯化鈣，20μM氯化鋅，0.02％brij)中稀釋到400mg/ml。將25微升的稀釋酶加到96孔微螢光平板的每孔。然後在此分析中通過加入抑制劑和底物以1∶4比率稀釋酶，以在此分析中得到100mg/ml的最終濃度。
在二甲亞碸中配製10mM抑制劑的儲備溶液，然後根據以下用於抑制人膠原酶(MMP-1)的抑制劑稀釋方案在分析緩衝液中進行稀釋將25微升的每一種濃縮物以一式三份加到微螢光平板。在此分析中的最終濃度為30μM、3μM、0.3μM和0.03μM。
製備底物(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)用於抑制人膠原酶(MMP-1)，並將50μl加到每孔以得到10μM的最終分析濃度。在時間0和1小時內每5分鐘進行螢光讀數(360nM激發；450發射)。
陽性對照由酶和無抑制劑的底物組成，而空白僅由底物組成。
根據膠原酶(MMP-1)的抑制作用測定IC50。如果報導IC50小於0.03μM，則在0.3μM、0.03μM、0.003μM和0.0003μM的濃度處進行分析。
膠原膜MMP-13分析用乙酸酐放射標記大鼠I型膠原(T.E.Cawston和A.J.Barrett，Anal.Biochem.，99，340-345(1979))並將其用於製備含有放射標記的膠原膜的96孔平板(Barbara Johnson-Wint，Anal.Biochem.，104，175-181(1980))。
當將含有膠原酶的溶液加到孔中時，酶裂解展開的不溶性膠原並因此將其增溶。膠原酶活性與增溶的膠原的數量成正比，這由在標準閃爍計數器中測定的釋放至上清液中的放射性的比例來確定。因此，膠原酶抑制劑是與不存在抑制劑的對照相比減少釋放的放射性計數的化合物。這種分析的一個特定的實施方案如以下詳述。
關於使用膠原作為底物測定化合物對MMP-13和MMP-1的選擇性，使用以下方法。根據上述的方法活化重組人proMMP-13或proMMP-1。用緩衝液(50mM Tris pH7.5，150mM NaCl，10mM CaCl2，1uM ZnCl2，0.05％Brij-35，0.02％疊氮化鈉)將活化的MMP-13或MMP-1稀釋到0.6μg/ml。
製備在二甲亞碸中的試驗化合物(10mM)的儲備溶液。在上述的Tris緩衝液中試驗化合物稀釋至0.2、2.0、20、200、2000和20000nM。
將100μl適宜的藥物稀釋液和100μl稀釋的酶移液到包含標記14C-膠原的膠原膜的96孔平板的孔中。最終酶濃度為0.3μg/ml，而最終濃度為0.1、1.0、10、100、1000nM。以一式三份分析每一種藥物濃度和對照。對於沒有酶存在的條件和不存在任何化合物的酶還進行一式三份的對照。
在37℃下將平板溫育一段時間以使大約30-50％的可獲得的膠原增溶，其通過在不同時間點計算附加的對照孔而測定。在大部分的情況下要求9小時的溫育。當分析進展充分時，除去每孔的上清液並在閃爍計數器中計數。從各樣品中扣除背景計數(通過無酶的孔中計數而測定)並計算相對於僅含酶和無抑制劑的孔的％釋放。計算每點的一式三份值的平均值，並將數據繪圖為釋放百分率對藥物濃度。從獲得50％放射標記的膠原的釋放的抑制作用的點測定IC50。
為了確定在軟骨調節培養基中的活性膠原酶的身份，使用膠原作為底物、含有膠原酶活性的軟骨調節培養基和多種選擇性的抑制劑進行分析。在發生膠原降解的期間收集軟骨調節培養基，因此該收集軟骨調節培養基代表負責膠原分解的膠原酶。如上述進行分析，除了用軟骨調節培養基作為酶原代替使用重組MMP-13或重組MMP-1。
IL-1誘導的牛鼻軟骨中的軟骨膠原降解此分析使用常用於測試多種化合物抑制IL-1誘導的蛋白聚糖降解或IL-1誘導的膠原降解的牛鼻軟骨外植體。牛鼻軟骨是一種類似於關節軟骨的組織，即被主要為II型膠原和聚集蛋白聚糖的基質包圍的軟骨細胞。使用此組織是因為(1)非常類似於關節軟骨，(2)容易獲得，(3)相對均勻和(4)在IL-1刺激後以可預測的動力學降解。
已使用此分析的兩個變型分析化合物。兩個變型均提供類似的數據。這兩個變型如下述變型1將三個牛鼻軟骨塞(大約2mm直徑×1.5mm長)置於24孔組織培養皿的每孔中。然後將1ml含較少血清的培養基加到每孔。將化合物製備為在DMSO中的10mM儲備溶液，然後在含較少血清的培養基中適宜地稀釋到最終濃度，50，500和5000nM。以一式三份分析每種濃縮物。
將人重組IL-1(5ng/mL)(IL-1)加到一式三份的孔中並加到含有藥物的孔中。還建立一式三份對照孔，其中不加入藥物或IL1。移出培養基，並在第6、12、18和24天，或如果需要的話每3-4天加入適宜的藥物濃縮物。在-20℃下在每個時間點儲存移出的培養基以用於以後的分析。當僅在IL-1孔中軟骨已幾乎完全再吸收時(大約第21天)，終止實驗。移出並儲存培養基。收集每個時間點的來自每孔的等分試樣(100μl)，用木瓜蛋白酶消化，然後分析羥基脯氨酸含量。從每個數據點扣除背景羥基脯氨酸(不含IL-1和不含藥物的孔的平均值)，並計算每個等分試樣的平均值。然後將數據表示為單獨的IL-1平均值的百分率並繪圖。由此圖確定IC50。
變型2所建立的實驗與以上在變型1中所列的相同，直至第12天。在第12天，移出來自每孔的調節培養基並冷凍。然後將1ml包含0.5μg/ml胰蛋白酶的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)加到每孔，並在37℃下繼續溫育另48小時。在胰蛋白酶中溫育48小時後，移出PBS溶液。收集等分試樣(50μl)的PBS/胰蛋白酶溶液和以上兩個時間點(第6和12天)，將其水解並測定羥基脯氨酸含量。從每個數據點中扣除背景羥基脯氨酸(不含IL-1和不含藥物的孔的平均值)，並計算每個等分試樣的平均值。然後將數據表示為單獨的IL-1平均值的百分率並繪圖。由此圖確定IC50。
在此變型中，可觀地縮短實驗的時間。在12天的IL-1刺激之後加入胰蛋白酶48小時可能釋放任何由被膠原酶活性破壞但沒有從軟骨基質中釋放的II型膠原。在不存在IL-1刺激的情況下，胰蛋白酶處理僅產生低背景水平的軟骨外植體的膠原降解。
TNF生產的抑制作用通過以下體外分析顯示了化合物或其藥學上可接受的鹽抑制TNF生產的能力或無能人單核細胞分析使用一步Ficoll-hypaque分離技術從抗凝的人血中分離人單核細胞。(2)在含有二價陽離子的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)中將單核細胞洗滌三次，並在含有1％BSA的HBSS中再懸浮至2×106/ml的密度。使用Abbott Cell Dyn 3500測定的不同計數表明單核細胞的範圍為這些製劑中總細胞的17-24％。
將180μl細胞懸浮液等分至平底96孔平板(Costar)。加入化合物和LPS(100ng/ml最終濃度)得到200μl的最終體積。以一式三份實施所有的條件。在37℃下在潮溼的CO2恆溫箱中培養4小時後，移出平板並離心(在大約250×g下為10分鐘)，移出上清液並使用R D ELISA試劑盒分析TNF。
聚集蛋白聚糖酶分析通過連續進行胰蛋白酶和膠原酶消化，然後用膠原酶消化過夜而分離來自關節軟骨的基本豬軟骨細胞，並在I型膠原塗布的平板中以2×105細胞/孔進入含5μCi/ml35S(1000 Ci/mmol)硫的48孔平板而進行制板。在37℃下，在5％CO2的大氣壓下，將標記引入細胞的蛋白聚糖基質(大約1周)。
在開始分析之前的晚上，將軟骨細胞單分子層在DMEM/1％PSF/G中洗滌兩次，然後使其在新鮮的DMEM/1％FBS中培養過夜。
第二天早晨在DMEM/1％PSF/G中將軟骨細胞洗滌一次。最終的洗液置於恆溫箱中的平板上，同時進行稀釋。
可以如下表所述製備培養基和稀釋液。
標記平板，並僅使用內部24孔平板。在一個平板中，幾個柱指定為IL-1(無藥物)和對照(無IL-1，無藥物)。定期對這些對照柱進行計數以監測35S-蛋白聚糖釋放。將對照和IL-1培養基加到孔中(450μl)，然後加入化合物(50μl)以開始分析。在37℃和5％CO2氣氛下溫育平板。
通過對培養基樣品進行液體閃爍計數(LSC)而評價達到40-50％釋放時(當來自IL-1培養基的CPM為對照培養基的4-5倍時)，終止分析(9-12小時)。從所有的孔中移出培養基，並將其置於閃爍管中。加入閃爍物，並獲得放射性計數(LSC)。為了增溶細胞層，將500μl木瓜蛋白酶消化緩衝液(0.2M Tris，pH7.0，5mM EDTA，5mM DTT和1mg/ml木瓜蛋白酶)加到每孔。在60℃下將含有消化溶液的平板溫育過夜。第二天從平板中移出細胞層，並將其置於閃爍管中。然後加入閃爍物並對樣品進行計數(LSC)。
測定來自每孔存在總數的釋放數百分率。計算一式三份的平均值，其中從每孔扣除對照背景。化合物抑制作用的百分率是以IL-1樣品為0％抑制作用(100％總數)為基礎的。
在至少一項上述的分析中，受試的本發明的化合物的IC50都小於100μM，優選小於100nM。某些優選的化合物組對各種MMP或ADAM具有不同的選擇性。
一組優選的化合物具有優於MMP-1的對MMP-13的選擇活性。另一組優選的化合物具有優於MMP-1、MMP-3和MMP-7的對MMP-13的選擇活性。另一組優選的化合物具有優於MMP-1、MMP-3，MMP-7和MMP-17的對MMP-13的選擇活性。另一組優選的化合物具有優於MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-7，MMP-9和MMP-14的對MMP-13的選擇活性。另一組優選的化合物具有優於MMP-12和MMP-14的對MMP-13的選擇活性。
關於抑制基質金屬蛋白酶的哺乳動物、包括人的給藥可以使用多種常規途徑，包括口、腸胃外(如靜脈內、肌內或皮下)、頰、肛門和局部給藥。一般地，每天以大約0.1和25mg/kg接受治療的受試者體重的劑量施用本發明的化合物(下文還已知為活性化合物)，優選劑量為大約0.3-5mg/kg。優選活性化合物進行口服或腸胃外給藥。但是，根據治療的受試者的情況需要進行劑量的某些變化。在任何情況下，負責給藥的人確定個體受試者的適宜的劑量。
本發明的化合物可以大量不同的劑型給藥，通常治療有效的本發明的化合物在這些劑型中存在的濃度水平範圍為大約5.0wt％至大約70wt％。
關於口服給藥，可以與多種崩解劑如澱粉(優選玉米、馬鈴薯或木薯澱粉)、藻酸和某些複合矽酸鹽、顆粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用包含各種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸的片劑。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石通常對於製片目的非常有用。還可以將類似類型的固體組合物用作明膠膠囊中的填充劑，在這一點上優選的材料還包括乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇。當口服需要水懸浮液和/或酏劑時，可以將活性成分與多種甜味劑或調味劑、著色物質或染料、如果需要乳化劑和/或懸浮劑以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種類似的組合的稀釋劑組合。在動物情況下，它們宜於以5-5000ppm，優選25-500ppm的濃度包含在動物飼料或飲水中。
關於腸胃外給藥(肌內、腹膜內、皮下和靜脈內應用)，通常製備活性成分的無菌注射液。可以使用在芝麻油或花生油中或者在丙二醇水溶液中的本發明治療化合物溶液。水溶液應該適宜地調節並緩衝，如果需要的話優選調節和緩衝至pH大於8，並首先使液體稀釋劑等滲。這些水溶液是為了適於靜脈內注射。油溶液適於關節內、肌內和皮下注射目的。通過本領域技術人員已知的標準製藥技術容易地無菌條件下完成這些溶液的製備。在動物的情況下，化合物可以大約0.1-50mg/kg/天，優選0.2-10mg/kg/天的劑量水平進行肌內或皮下給藥，所述給藥以單一劑量或至多3個單獨的劑量進行。
本發明的化合物還可以製成直腸組合物如栓劑或瀦留灌腸劑，如包含常規栓劑基劑如可可油或其它甘油酯。
對於鼻內給藥或吸入給藥，本發明的活性化合物可以來自由患者擠壓或抽吸的泵噴霧容器的溶液或懸浮液的形式，或者作為來自壓力容器或噴霧器的氣霧劑噴霧形式而方便地遞送，其中使用適宜的拋射劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。在壓力氣霧劑的情況下，可以通過提供遞送計量的閥門來確定劑量單元。壓力容器或噴霧器可以包含活性化合物的溶液或懸浮液。在吸入器或吹入器中使用的膠囊或藥筒(例如由明膠製備)可以製備含有本發明的化合物和適宜的粉末基質如乳糖或澱粉的粉末混合物。
對於局部眼用組合物，可以如下製劑的形式直接應用以影響眼睛滴眼劑、氣霧劑、凝膠或軟膏，或者可以將其加到膠原(如聚-2-羥基乙基異丁烯酸酯及其共聚物)或者親水聚合物防護物。還可以將這些物質作為接觸鏡片或通過局部儲器或作為結膜下製劑應用。
對於眼眶內給藥，通常製備活性成分的無菌注射液。可以使用在水溶液或懸浮液(粒徑小於10微米)的本發明治療化合物的溶液。該水溶液應該適宜地調節和緩衝，如果需要的話優選調節和緩衝至pH5-8，並首先使液體稀釋劑等滲。加入少量的聚合物以增大粘度或用於緩釋(如纖維素聚合物、右旋糖酐、聚乙二醇或藻酸)。這些溶液適於眼眶內注射目的。可以通過本領域技術人員已知的標準製藥技術容易地完成在無菌條件下所有這些溶液的製備。在動物的情況下，可以大約0.1-50mg/kg/天，優選0.2-10mg/kg/天的劑量水平進行眼眶內給藥，所述給藥以單一劑量或至多3個單獨的劑量進行。
關於其它給藥途徑和上述的對應的劑型，欲用於口服的劑型還適於製備提供活性化合物的控釋、持續釋放和/或延時釋放。一般地，這些劑型包括延時釋放口服片、膠囊和多粒子，以及防止活性成分在患者的胃中釋放和吸附並促進胃遠側即在腸內進行腸遞送的腸衣片和膠囊。其它典型的口服劑型包括持續釋放口服片劑、膠囊和多粒子，這些劑型提供在延長的時間，如24小時時間內以受控方式系統遞送活性成分。當要求或需要快速遞送活性成分時，可以將控制釋放口服劑型製成快速溶解片劑的形式，該製劑還優選包括活性成分的高度溶解的鹽形式。
以下的實施例例示本發明的化合物的製備。熔點未校正。NMR數據以份每百萬為單位報導(δ)，並以來自樣品溶劑(除非另外特指，為氘氯仿)的氘固定信號作為參考。商用試劑不經進一步純化而使用。
色譜法指使用32-63mm矽膠進行並在氮壓力(閃式色譜法)條件完成的柱色譜法。室溫或外周溫度指20-25℃。所有非水反應在氮氣氛下方便地進行並使產率最大化。減壓或真空下的濃縮指使用旋轉蒸發器。
一般實驗一般實施例可以通過適宜的式III的化合物與式II的脲(即H2N(CO)-NH2)，在適宜的鹼如醇鹽鹼、優選乙醇鈉，在極性溶劑如醇溶劑、優選乙醇中，在20℃至溶劑沸點、優選80℃的溫度下反應15分鐘至3小時而製備式I的化合物。
一般製備可以通過適宜的式IV的化合物與適宜的鹼、如叔胺鹼或聚合物結合鹼、優選大孔樹脂-400樹脂(氫氧化物形式)，在極性溶劑如醇溶劑、優選乙醇中，在大約0℃至大約50℃、優選大約20℃的溫度下反應大約6至大約36小時的時間而製備式III的化合物。
可以通過適宜的式VI的化合物與具有通式L3-(A』)-L4或L3-(A』)的式V的化合物在質子惰性溶劑、優選芳烴溶劑如苯或甲苯中，在大約40℃和溶劑的沸點、優選大約80℃的溫度下反應大約1至大約6小時的時間而製備式IV的化合物。
可以通過適宜的式NH2-X-Y-Z-G的化合物與作為2-滷代丙二酸酯、優選2-溴代丙二酸乙酯的式VII的化合物在適宜的鹼如叔胺鹼、優選N，N-二甲基苯胺存在下，在大約20℃至大約100℃、優選大約80℃的溫度下反應大約4至大約48小時的時間而製備式VI的化合物。
實施例11-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮
將金屬鈉(29mg，1.26mmol)加到1.3mL乙醇中並攪拌直至均勻。加入1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.20g，0.42mmol)，然後加入脲(75mg，1.26mmol)，並在80℃下將混合物攪拌5分鐘。將混合物冷卻至室溫，用1M鹽酸酸化並用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鈉乾燥合併的有機相，過濾並真空濃縮。用矽膠色譜法(3∶1己烷-乙酸乙酯)純化殘餘物，得到28mg 1-[6-(4-溴苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮，為一種無色固體。HPLC保留時間2.201分鐘；MS(APCl，m/z)436[M-H]+；438[M+H]+。
製備12-(4-溴-苯氧基)-5-硝基-吡啶將4-溴代苯酚(5.5g，32mmol)加到42mL 50％w/w氫氧化鈉水溶液中。攪拌30分鐘後，加入44mL甲苯，然後加入2-氯-5-硝基吡啶(5.0g，32mmol)和四丁基溴化銨(10g，32mmol)。23℃下攪拌1.5小時後，用200mL水稀釋混合物，用12M鹽酸水溶液中和並用醚萃取混合物3次。用MgSO4乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到6g2-(4-溴-苯氧基)-5-硝基-吡啶。1H NMR(CDCl3，500MHz)9.05(d，1H，J＝3.5Hz)，8.51(dd，1H，J＝3.5，9.5Hz)，7.58(d，2H，J＝9.0Hz)，7.08(m，3H)ppm.MS(APCI，m/z)295[M+H]+。
6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基胺在23℃和50psi的H2下將2-(4-溴-苯氧基)-5-硝基-吡啶(6.0g，22.7mmol)、200mL甲醇和50mg PtO2的混合物振蕩1小時。通過celite濾墊過濾混合物，並將濾液真空濃縮，得到6g的6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基胺。1H NMR(CD3OD，500MHz)7.65(d，1H，J＝3.5Hz)，7.48(d，2H，J＝8.5Hz)，7.25(dd，1H，J＝3.5，9.0Hz)，6.91(d，2H，J＝9.0Hz)，6.80(d，1H，J＝9.0Hz)ppm.MS(APCI，m/z)265[M+H]+。
製備21-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯在80℃下將6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基胺(4.5g，16.9mmol)、2-溴二甲基丙二酸酯(4.1g，17mmol)和N，N-二甲基苯胺(2.1g，17mmol)的混合物攪拌24小時。將此混合物冷卻至23℃，用50mL苯稀釋，並用7mL的2-溴丙醯氯處理。在回流攪拌3小時後，將混合物冷卻至23℃，真空濃縮並用750mL乙醇稀釋。加入大孔樹脂-400(氫氧化物形式)樹脂(75g)並將混合物在23℃下攪拌24小時。將混合物過濾並用50mL甲醇洗滌樹脂。真空濃縮濾液並用矽膠色譜法(2∶1己烷-乙酸乙酯)純化殘餘物，得到6g 1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.06(d，1H，J＝2.5Hz)，7.75(dd，1H，J＝2.5，8.0Hz)，7.52(d，2H，J＝9.0Hz)，7.04(d，2H，J＝8.5Hz)，6.95(d，1H，J＝9.0Hz)，4.22(q，4H，J＝7.0Hz)，2.75(m，2H)，2.66(m，2H)，1.12(t，6H，J＝7.5Hz)ppm.MS(APCI，m/z)479[M+H]+。
根據類似於實施例1的方法製備以下化合物，如果合適的話取代正確的(correct)吡啶和二酯
表1 實施例44-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄腈 根據實施例1所述的嘧啶三酮形成的方法，使1-[6-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(58mg，0.14mmol)與脲(0.030g，0.5mmol)在0.5mL 1M乙醇鈉中反應得到14.3mg4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄腈，為一種無色固體。1H NMR(CD3OD，500MHz)8.06(d，1H，J＝3.5Hz)，7.78(m，3H)，7.31(d，2H，J＝8.5Hz)，7.13(d，1H，J＝9.0Hz)，2.75(m，2H)，2.68(m，2H)ppm.MS(APCl，m/z)390[M-H]-；392[M+H]+。
製備11-[6-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯將1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.28g，0.53mmol)、氰化鋅(0.037g，0.32mmol)、四三苯基膦鈀(O)(0.024g，0.021mmol)和0.66mL二甲基甲醯胺的混合物加熱至80℃持續24小時。加入另外37mg氰化鋅和24mg四三苯基膦鈀(O)，並在80℃下將混合物再攪拌48小時。在冷卻至室溫後，用甲苯稀釋混合物，並用以下物質洗滌2M氫氧化銨(2次)、鹽水，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。通過徑向色譜法(乙酸乙酯-己烷，然後甲醇)純化得到58mg 1-[6-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-基]吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，為一種無色糖漿。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.07(d，1H，J＝3.5Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz)，7.69(d，2H，J＝9.0Hz)，7.25(d，2H，J＝9.0Hz)，7.02(d，1H，J＝9.0Hz)，4.21(q，4H，J＝7.5Hz)，2.74(m，2H)，2.66(m，2H)，1.19(t，6H，J＝7.0Hz)ppm.MS(APCl，m/z)424[M+H]+。
實施例51-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2.6，8，10-四酮
根據實施例1所述的嘧啶三酮形成的方法，使1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(200mg，0.44mmol)與脲(0.080g，1.3mmol)在1.3mL 1M乙醇鈉中反應，得到25mg 1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮，為一種無色固體。1H NMR(CD3OD，500MHz)9.02(s，1H)，8.14(d，2H，J＝8.0Hz)，8.06(d，1H，J＝2.0Hz).7.78(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz)，7.35(d，2H，J＝9.0Hz)，7.12(d，1H，J＝9.0Hz)，2.74(m，2H)，2.66(m，2H)ppm.MS(APCI，m/z)435[M+H]+。
製備11-[6-(4-羧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯用高錳酸鉀(0.26g，1.64mmol)處理1-[6-(4-甲醯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.70g，1.64mmol)、碳酸鈉(0.26g，1.64mmol)和16.4mL 1∶1叔丁醇-水的混合物。室溫下攪拌2小時後，用亞硫酸鈉終止混合物，用1M鹽酸酸化，並用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到1-[6-(4-羧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，為一種無色糖漿(0.5g)。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.14(d，2H，J＝8.5Hz)，8.10(d，1H，J＝3.0Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，7.02(d，1H，J＝9.0Hz)，4.21(q，4H，J＝7.0Hz)，2.74(m，2H)，2.66(m，2H)，1.21(t，6H，J＝7.5Hz)ppm.MS(APCl，m/z)443[M+H]+。
製備21-[6-(4-肼基羰基-苯氧基)-吡啶-3-基-]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯室溫下將1-[6-(4-羧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2二甲酸二乙酯(0.4g，0.97mmol)、1-羥基苯並三唑水合物(0.176g，1.3mmol)、1，2-二氯乙烷(0.25g，1.3mmol)和6mL二氯甲烷的混合物攪拌20分鐘。用boc-醯肼(0.17g，1.3mmol)處理混合物並在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋混合物，用1M鹽酸、碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物溶於5mL 1∶1v/v二氯甲烷-三氟乙酸，室溫下攪拌1小時，並真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯，用1M氫氧化鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到1-[6-(4-肼基羰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.20g)，為一種無色糖漿。HPLC2.770分鐘。
製備31-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯將1-[6-(4-肼基羰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.20g，0.44mmol)、三甲基原甲酸酯(0.1mL，0.91mmol)和1mL二甲苯的混合物回流24小時。真空濃縮此混合物，得到1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.2g)，為一種無色糖漿。MS(APCl，m/z)467.2[M+H]+。
實施例61-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮
根據實施例1所述的嘧啶三酮形成的方法，使1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(200mg，0.41mmol)與脲(0.080g，1.3mmol)在處在乙醇中的1.4mL 1M乙醇鈉中反應，得到25mg 1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮，為一種無色固體。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.73(bs，2H)，7.97(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(d，1H，J＝8.5Hz)，7.22(d，2H，J＝8.5Hz)，7.05(d，2H，J＝9.0Hz)，6.91(d，1H，J＝9.0Hz)，2.81(q，2H，J＝7.5Hz)，2.74(m，2H)，2.64(m，2H)，1.26(t，3H，J＝8.0Hz)ppm。
製備11-6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶基-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯在50psi的氫氣下將1-[6-(4-乙烯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.20g)、50mg 10％擔載在碳上的鈀和20mL乙酸乙酯的混合物振蕩2小時。將混合物過濾並真空濃縮，得到0.20g1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，為一種無色糖漿。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.08(d，1H，J＝2.5Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，7.24(d，2H，J＝7.5Hz)，7.05(d，2H，J＝8.0Hz)，6.89(d，1H，J＝9.0Hz)，4.21(q，4H，J＝7.0Hz)，2.74(m，2H)，2.65(m，4H)，1.27(t，3H，J＝8.0Hz)，1.20(t，6H，J＝7.5Hz)ppm。
實施例7N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4，5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙醯胺
室溫下將在二氯甲烷中的1-{6-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.52mmol)和2mL 1∶1v/v三氟乙酸溶液的混合物攪拌1小時，然後真空濃縮。將殘餘物溶於2.6mL二氯甲烷，用MMP-樹脂(聚合物結合的N-甲基嗎啉型鹼(0.86g，1.75mmol)處理，並用乙醯氯(0.055g，0.7mmol)處理。振蕩24小時後，將混合物過濾，並用二氯甲烷洗滌樹脂。真空濃縮合併的濾液，將其溶於1.5mL在乙醇中的1M乙醇鈉，並用94mg脲處理。在80℃下攪拌10分鐘後，用2g聚苯乙烯結合的磺酸樹脂處理混合物，過濾並用10mL在甲醇中的2M氨水洗滌樹脂。真空濃縮合併的濾液，通過反相色譜法(乙腈-水-三氟乙酸洗脫劑)純化，然後進行徑向色譜處理(10％甲醇-二氯甲烷)，得到N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}-乙醯胺，為一種無色固體。HPLC保留時間2.201分鐘；MS(APCl，m/z)436[M-H]-；438[M+H]+。
製備11-[6-(4-乙烯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯將1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基)-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(5.8g，12.2mmol)、乙烯基三丁基錫(3.9mL，12.3mmol)、四三苯基膦鈀(O)(0.60g，0.52mmol)和24mL甲苯的混合物加熱至回流1小時。冷卻至室溫後，真空濃縮混合物，並用矽膠色譜法(Flash 40，20％-50％乙酸乙酯-己烷)純化，得到4.8g 1-[6-(4-乙烯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，為一種無色糖漿。
製備21-[6-(4-甲醯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯在室溫下將1-[6-(4-乙烯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(4.8g，11.3mmol)、偏高碘鈉(4.8g，22mmol)、四氧化鋨(10mg)和2∶1二噁烷-水(189mL)的混合物攪拌6小時。用亞硫酸鈉終止混合物，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鈉乾燥合併的有機相，過濾並真空濃縮，得到1-[6-(4-甲醯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2二甲酸二乙酯，為一種無色糖漿(4.6g)。
製備31-{6-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯用三氟乙酸(0.035mL，0.46mmol)處理1-[6-(4-甲醯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.1g，0.24mmol)、叔丁氧基羰基醯胺(0.083g，0.71mmol)、三乙基矽烷(0.11mL，0.083g，0.71mmol)和乙腈(1mL)的混合物，並在室溫下攪拌48小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到1-{6-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，為一種無色糖漿。
根據類似於實施例7的方法製備以下化合物，如果合適的話取代正確的吡啶和二酯
表2
實施例121-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮 根據實施例1所述的嘧啶三酮形成的方法，使5-氧代-1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(0.2g，0.4mol)與脲(0.074g，1.2mmol)在處在乙醇中的1.2mL1M乙醇鈉中反應，得到6mg 1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮，為一種無色固體。1H NMR(CD3OD，500MHz)7.99(d，1H，J＝2.5Hz)，7.72(m，2H)，7.53(d，1H，J＝2.5Hz)，7.29(d，2H，J＝8.5Hz)，7.10(d，2H，J＝8.5Hz)，6.97(d，1H，J＝8.5Hz)，6.35(t，1H，J＝2.0Hz)，5.38(s，2H)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)ppm.MS(APCl，m/z)447.2[M+H]+。
製備11-[6-(4-羥基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯1-[6-(4-羥基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯在0℃下將氫硼化鈉(0.090g，2.3mmol)加到在30mL乙醇中的1-[6-(4-甲醯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯(1.0g，2.3mmol)溶液中。攪拌3小時後，真空濃縮混合物，用乙酸乙酯和水稀釋，小心地用1M鹽酸將含水層酸化，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取混合物三次，用硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到0.80g(80％)1-[6-(4-羥基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，為一種無色糖漿。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.04(d，1H，J＝2.4Hz)，7.72(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.40(d，2H，J＝8.8Hz)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)，4.70(s，2H)，4.19(q，4H，J＝7.6Hz)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)，1.18(t，6H，J＝7.2Hz)ppm.MS(APCl，m/z)429.1[M+H]+。
製備21-[6-(4-溴甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯將三乙基胺(0.46mL，0.33g，3.3mL)加到在9.4mL二氯甲烷中的1-[6-(4-羥基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2二甲酸二乙酯(0.80g，1.9mmol)溶液中。冷卻至-40℃後，用甲磺醯氯(0.20mL，0.30g，2.61mmol)處理混合物。攪拌1小時後，加入附加的0.10mL甲磺醯氯和0.4mL三乙基胺，並繼續攪拌1小時。通過插管加入無水溴化鋰(1.6g，19mmol，使用前在真空下進行火焰乾燥)的四氫呋喃溶液，並攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，並用水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。通過矽膠濾墊過濾殘餘物，用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脫，得到0.65g 1-[6-(4-溴甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯，為一種無色糖漿。1H NMR(CDCl3，500MHz)8.07(d，1H，J＝3.0Hz)，7.76(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，7.44(d，2H，J＝8.5Hz)，7.12(d，2H，J＝8.0Hz)，6.95(d，1H，J＝9.0Hz)，4.53(s，2H)，4.22(q，4H，J＝7.0Hz)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)，1.20(t，6H，J＝7.0Hz)ppm。
製備35-氧代-1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2，2-二甲酸二乙酯將吡唑(0.056g，0.82mmol)和碳酸鉀(0.11g，0.82mmol)加到在0.8mL二甲基甲醯胺中的1-[6-(4-溴甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2，2二甲酸二乙酯(0.2g，0.4mmol)的溶液中。在50℃下攪拌24小時，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取三次，並用硫酸鈉乾燥合併的有機相，過濾並真空濃縮，得到粗產物，為一種無色糖漿，此糖漿直接用於下一步驟。MS(APCl，mlz)479.2[M+H]+。
已參照本發明的某些特定的實施方案描述和例示了本發明，但本領域技術人員認識到可以在不背離本發明的精神和範圍的情況下多方調整、改變、修飾、取代、缺失或加入步驟和方案。例如，由於由本發明化合物治療其任何適應症的哺乳動物的反應能力的差異，可以使用除本文上述特定劑量之外的有效量。同樣，觀察到的特定藥理學反應可以根據所選擇的特定活性化合物或者是否存在藥用載體以及製劑類型和所採用的給藥方式而變化，而且根據本發明的目的和實施來預期這些期待的結果上的變化和差異。因此，本發明旨在由以下的權利要求的範圍來定義，且這些權利要求應被解釋為合理地寬泛。
權利要求
1.下式的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中，該「A」為選自以下的5-7元雜環 和 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一個獨立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基，其中該(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)雜芳基、(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基中的每一個可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被每環1-3個獨立地選自以下的取代基取代滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CN、-OH和-NH2；X為(C6-C10)芳基或(C1-C10)雜芳基；Y選自鍵、氧、硫、＞C＝O、＞SO2、＞S＝O、-CH2-、-CH2O-、-O(CH2)n-、-CH2S-、-S(CH2)n-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-SO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-NR14、-NR14(CH2)n-、-CH2[N(R14)]-、-CH2(CH2)n-、-CH＝CH-、-C≡C-、-[N(R14)]-SO2-和-SO2[N(R14)]-；n為1-4的整數；R14為氫或(C1-C4)烷基；Z選自(C6-C10)芳基，(C3-C8)環烷基，(C1-C10)雜環基和(C1-C10)雜芳基，其中該(C3-C8)環烷基或(C1-C10)雜環基中的一個或兩個碳-碳單鍵可以任選被碳-碳雙鍵代替；其中該X或Z中的每一個可以獨立地任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被每環1或2個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C8)環烷氧基；G為R15-(CR16R17)p-，其中G為任何能夠形成額外鍵的環碳原子Z上的取代基，且其取向不在Z環與Y結合點的α位；p為0-4的整數；R15獨立地選自滷素、-CN、-NO2、OH、(C1-C4)鏈烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)全氟代烷基、全氟代(C1-C4)烷氧基、R18-、R18-O-、R18-(C1-C4)烷基-O-、R18-(C＝O)-、R18-(C＝O)-O-、R18-O-(C＝O)-R18-S-、R22-(S＝O)-、R18-(SO2)-、R22(SO2)-(NR21)-、R19-(C＝O)-(NR21)-、R22-O-(C＝O)-(NR21)-、(R19R20)N-、(R19R20)N-(SO2)-、(R19R20)N-(C＝O)-、(R19R20)N-(C＝O)-(NR21)-和(R19R20)N-(C＝O)-O-；R16和R17中的每一個獨立地選自氫和(C1-C4)烷基；或者R16和R17可以任選與其結合的碳原子一起形成5至10-元碳環；R18、R19、R20和R21獨立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基，其中該(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被每環1-3個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環烷氧基，其中該(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基部分還可以任選被氧取代，其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠承載額外取代基的環氮原子上被每環1-2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；或者R19和R20可以任選與其結合的氮一起形成3至8元雜環；或者R19和R21可以任選與其結合的氮、碳或氧一起形成3至8元雜環；R22選自(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基，其中該(C6-C10)芳基、(C3-C8)環烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠形成額外的鍵的環碳原子上被每環1-3個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟代烷基、(C1-C4)全氟代烷氧基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和(C3-C8)環烷氧基，其中該(C3-C8)環烷基和(C1-C10)雜環基部分還可以被氧取代，其中該(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環基部分可以任選在任何能夠承載額外的鍵的環氮原子上被每環1-2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；或者R21和R22可以任選與其結合的氮、氧或硫一起形成3至8元雜環。
2.根據權利要求1的化合物，其中該″A″選自 和
3.根據權利要求1的化合物，其中該X為(C6-C10)芳基。
4.根據權利要求1的化合物，其中該X為(C1-C10)雜芳基。
5.根據權利要求1的化合物，其中該Y為氧。
6.根據權利要求1的化合物，其中該G為R15-(CR16R17)p-，其中p為0。
7.根據權利要求1的化合物，其中該G為R15-(CR16R17)p-，其中p為1-4的整數。
8.根據權利要求1的化合物，其中該化合物選自1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，8，10-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，7，9，11-四酮；4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄腈；1-[6-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；N-[4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}乙醯胺；N-[4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}丙醯胺；N-{4-[5-(2，6，8，10-四氧代1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄基}丁醯胺；戊酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]苄醯胺；環丁烷甲酸4-[5-(2，6，8，10-四氧代-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-吡啶-2-基氧]-苄醯胺；1-[6-(4-溴-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；1-[6-(4-吡唑-1-基甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-1，7，9-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，6，8，10-四酮；和它們的藥學上可接受的鹽。
9.一種用於治療哺乳動物、包括人的選自以下的病症的藥物組合物結締組織疾病、炎症、免疫/過敏疾病、傳染病、呼吸疾病、心血管疾病、眼病、代謝疾病、中樞神經系統疾病、肝/腎疾病、生殖健康疾病、胃病、皮膚病和癌症，所述組合物包含一定數量的有效地用於這種治療的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
10.治療哺乳動物、包括人的選自以下的病症的方法結締組織疾病、炎症、免疫/過敏疾病、傳染病、呼吸疾病、心血管疾病、眼病、代謝疾病、中樞神經系統疾病、肝/腎疾病、生殖健康疾病、胃病、皮膚病和癌症，所述方法包括給該哺乳動物施用一定數量的有效地治療這種病症的權利要求1的化合物。
11.治療哺乳動物、包括人的病症的藥物組合物，所述病症可以通過抑制基質金屬蛋白酶來治療，所述組合物包含一定數量的有效地用於這種治療的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發明涉及下式的5－螺－嘧啶－2，4，6－三酮金屬蛋白酶抑制劑，其中該「A」為如說明書定義的5－7元雜環，並涉及治療炎症、癌和其它疾病的藥物組合物和方法。
文檔編號A61P15/04GK1501937SQ01817923
公開日2004年6月2日 申請日期2001年10月23日 優先權日2000年10月26日
發明者B·S·布朗克, M·C·諾埃, M·J·威斯, B S 布朗克, 威斯, 諾埃 申請人:輝瑞產品公司