一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物及其製備方法
2023-07-20 17:38:41 2
一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物及其製備方法。該藥物組合物主要包括哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉，還包括磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對，經噴霧乾燥後製得粉針劑。本發明中採用磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對，對溶液的pH起緩衝作用，從而保證哌拉西林鈉含量的穩定，無二氧化碳氣體產生；本發明製備工藝簡單，控制方便，乾燥迅速，可適用於連續化大規模生產。本發明所得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉粉針製劑溶解快速，質量穩定，無結晶和降解產物，溶液澄明度符合規定。
【專利說明】一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，涉及一種藥物組合物及其製備方法，具體涉及哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉的藥物組合物及其製備方法。
【背景技術】
[0002]哌拉西林為半合成的青黴素類抗生素，具廣譜抗菌作用，臨床應用廣泛。但其具有引溼性，在室溫溶液中不穩定，容易形成顆粒物質。哌拉西林易被內醯胺酶破壞，而他唑巴坦鈉為不可逆性競爭型內醯胺酶抑制劑，屬於第三代抗菌強增效劑，它自身幾乎沒有抗菌活性，但具有強效、廣譜抑酶作用，與哌拉西林或頭孢哌酮合用可增強二者的藥效及延長作用時間。哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉聯合使用時，可產生明顯的協同作用。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的複合製劑是可適用於對哌拉西林耐藥，但對哌拉西林他唑巴坦敏感的產β -內醯胺酶的細菌引起的中、重度感染，如呼吸道感染、尿路感染(包括腎盂腎炎)、皮膚及軟組織感染、淋巴組織感染、腹腔感染及關節感染等。該複方製劑臨床中用量較大，療效確切，但存在藥物含量穩定性差的缺陷。
[0003]哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的複合製劑在溶液中的含量穩定性與溶液pH值相關，在pH為5.0-7.0時最為穩定，當pH值小於此範圍時，會因哌拉西林鈉的可逆性析出顆粒而產生渾濁，從而使溶液中哌拉西林鈉的含量降低，不符合藥典規定和臨床要求；當PH值大於7.0時，哌拉西林鈉極易分解，且其分解產物青黴素烯酸可致變態反應，導致嚴重不良反應的發生。因此，臨床應用中應控制藥物組合物的pH值範圍，從而保證注射劑中哌拉西林鈉的含量穩定。
[0004]中國專利CN101890016A和CN101890015A分別公開了一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 藥物組合物的微球注射劑和脂質體注射劑，可在一定程度上改善普通注射劑穩定性差的問題，但是仍存在包封率低、易粘連聚集等問題，而且這些劑型對工藝要求苛刻，生產難度大，生產成本高，不適合工業化生產。
[0005]中國專利CN101269072B公開了一種含β -內醯胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物及其製備方法，通過引入PH調節劑解決了藥物含量穩定性差和溶解性差的問題，但是該專利中採用碳酸鈉或碳酸氫鈉水溶液作為PH調節劑，在調節pH時會產生二氧化碳氣體，儘管經過凍幹工藝釋放部分二氧化碳，但在加入常規輸液稀釋後，由於常用溶解稀釋劑均偏酸性，從而導致所得輸液的PH值同樣不穩定，影響療效。
[0006]中國專利CN101299995B公開了一種凍幹哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的改進方法，通過凍幹前脫氣處理控制溶液中二氧化碳含量，藉此克服重構溶液在放置後微粒形成的問題，儘管在該專利中進行脫氣處理，但由於未對哌拉西林鈉採取保護措施，因此仍存在哌拉西林鈉水解的問題。
【發明內容】
[0007]針對上述問題，本發明公開了一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物及其製備方法，通過引入緩衝對調節pH值，不僅解決了藥物組合物中哌拉西林鈉含量穩定性差的問題，還避免了二氧化碳氣體的產生，所得粉針劑經常規輸液稀釋後溶解迅速、不產生結晶和降解產物，溶液澄明度符合規定，溶液PH值無明顯變化，哌拉西林鈉含量穩定。
[0008]本發明主要以哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉為原料，引入磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對，其中所述哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉兩者的質量比為3-8:1 ;其製備方法具體如下:
[0009](A)按比例準確稱量哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉，加入到注射用水中，充分攪拌；
[0010](B)攪拌下滴加磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對水溶液，直至pH值調至5.0-6.5，滴加完畢後繼續攪拌30min，除菌過濾；
[0011](C)將(B)所得溶液噴霧乾燥，無菌粉碎，無菌分裝，得粉針劑。
[0012]本發明中，所述哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的質量比為3-8:1，在此範圍內，哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉協同效果最優，經發明人多次試驗發現,哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的質量比優選為4:1。
[0013]由於哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的藥物組合物在pH值為5.0-7.0時最穩定，若pH值高於7.0，會導致哌拉西林鈉分解，發生副反應，從而導致嚴重的不良反應；若pH值低於5.0，則會因為部分哌拉西林鈉轉化為哌拉西林酸而析出，從而導致哌拉西林鈉的含量降低，不符合藥典和臨床要求，因此，在步驟(B)中pH值調至5.0-6.5。步驟(B)中選用濃度為
0.2M、pH為5.8-6.5的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對水溶液調節pH值，使藥液pH維持在一定範圍內，噴霧乾燥時，磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉不揮發、不降解，以固態形式存在於製劑中。即使哌拉西林鈉他唑巴`坦鈉粉針劑經臨床常規輸液多倍稀釋後，磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉的緩衝作用仍存在，從而使注射液的PH值在臨床常用的稀釋倍數內不會發生較大的變化；從而避免了因PH變化導致的哌拉西林酸析出或降解。同時，採用磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對避免了現有技術中所出現的二氧化碳氣體的產生，使臨床應用安全可靠。為使藥物混合均勻，步驟(B)中在滴加完畢後繼續攪拌30min。
[0014]本發明步驟(C)中採用噴霧乾燥工藝，與現有製備方法中採用的凍幹技術相比，具有製備工藝簡單、易於控制、乾燥迅速、生產周期短、成本低的優勢，適於連續化大規模生產。
[0015]本發明中步驟(C)中噴霧乾燥所得粉針劑為無定形粉末，具有溶解度大，能承受高倍數稀釋而不析出藥物的特點。
[0016]綜上所述，本發明具有以下有益效果:
[0017](I)採用磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對，對溶液的pH起緩衝作用，使製得的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉粉針劑的pH維持在一定範圍內，復溶及稀釋後pH也不會產生大的變化，從而避免了哌拉西林鈉因pH降低而析出哌拉西林酸；而且無二氧化碳氣體產生。
[0018](2)採用噴霧乾燥工藝，製備工藝簡單，控制方便，乾燥迅速，生產周期段，成本低，可適用於連續化大規模生產。
[0019](3)本發明所製得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物為無定形粉針劑，溶解度大，在常規輸液中溶解迅速，可承受一定範圍內的稀釋倍數而不產生較大的PH範圍波動，溶液澄明度符合規定。
【專利附圖】
【附圖說明】[0020]圖1是本發明哌拉西林鈉他唑巴坦鈉粉針劑的X-射線粉末衍射圖。
【具體實施方式】
[0021]下面結合實施例來進一步說明本發明，可以使本領域技術人員更全面的理解本發明，但不以任何方式限制本發明。
[0022]實施例1
[0023]一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物，包括哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉，還包括磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對，其具體製備步驟如下:
[0024](A)準確稱量100g哌拉西林鈉和25g他唑巴坦鈉，加入到注射用水1000ml中，充分攪拌；
[0025](B)攪拌下滴加濃度為0.2M、pH為5.8的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對水溶液，直至PH值調至5.0,滴加完畢後繼續攪拌30min，除菌過濾；
[0026](C)將(B)所得溶液噴霧乾燥，無菌粉碎，無菌分裝，即得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉粉針製劑100瓶。
[0027]實施例2
[0028]一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物，包括哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉，還包括磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對，其具體製備步驟如下:
[0029](A)準確稱量100g哌拉西林鈉和25g他唑巴坦鈉，加入到注射用水1000ml中，充分攪拌；
[0030](B)攪拌下滴加濃度為0.2M、pH為6.5的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對水溶液，直至PH值調至6.0,滴加完畢後繼續攪拌30min，除菌過濾；
[0031](C)將(B)所得溶液噴霧乾燥，無菌粉碎，無菌分裝，即得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉粉針製劑100瓶。
[0032]實施例3
[0033]一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物，包括哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉，還包括磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對，其具體製備步驟如下:
[0034](A)準確稱量100g哌拉西林鈉和25g他唑巴坦鈉，加入到注射用水1000ml中，充分攪拌；
[0035](B)攪拌下滴加濃度為0.2M、pH為6.0的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對水溶液，直至PH值調至5.5，滴加完畢後繼續攪拌30min，除菌過濾；
[0036](C)將(B)所得溶液噴霧乾燥，無菌粉碎，無菌分裝，即得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉粉針製劑100瓶。
[0037]實施例4
[0038]一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物，包括哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉，還包括磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對，其具體製備步驟如下:
[0039](A)準確稱量100g哌拉西林鈉和25g他唑巴坦鈉，加入到注射用水1000ml中，充分攪拌；
[0040](B)攪拌下滴加濃度為0.2M、pH為6.3的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對水溶液，直至PH值調至6.5，滴加完畢後繼續攪拌30min，除菌過濾；[0041](C)將(B)所得溶液噴霧乾燥，無菌粉碎，無菌分裝，即得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉粉針製劑100瓶。
[0042]實驗例
[0043]為研究本發明所製得的藥物組合物的穩定性，根據藥物穩定性試驗指導原則，將實施例中所製得的藥物組合物粉針劑，在溫度40±2°C，相對溼度75% ±5%的條件下進行加速6個月試驗，結果如表1所示:
[0044]表1
[0045]
【權利要求】
1.一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物，其特徵在於:包括哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉，還包括磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對，其中所述哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉兩者的質量比為3-8:1; 其製備方法具體如下: (A)按比例準確稱量哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉，加入到注射用水中，充分攪拌； (B)攪拌下滴加磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對水溶液，直至PH值調至5.0-6.5，滴加完畢後繼續攬祥30min,除囷過濾； (C)將(B)所得溶液噴霧乾燥，無菌粉碎，無菌分裝，得粉針劑。
2.根據權利要求1所述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物，其特徵在於:所述哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的質量比為4:1。
3.根據權利要求1所述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物，其特徵在於:步驟(B)中所述磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對水溶液的濃度為0.2M，pH為5.8-6.5。
4.製備權利要求1或2或3所述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的方法，其特徵在於:其步驟具體如下: (A)按比例準確稱量哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉，加入到注射用水中，充分攪拌； (B)攪拌下滴加磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩衝對水溶液，直至PH值調至5.0-6.5，滴加完畢後繼續攬祥30min,除囷過濾； (C)將(B)所得溶液噴霧幹 燥，無菌粉碎，無菌分裝，得粉針劑。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於:所述粉針劑為無定形粉末。
【文檔編號】A61K31/496GK103550216SQ201310536041
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月30日 優先權日:2013年10月30日
【發明者】張穎, 許美玲, 楊延昆, 朱玉正, 曲延偉, 劉鵬 申請人:濟南康和醫藥科技有限公司