用作電壓門控的鈉通道抑制劑的芳基醯胺類化合物的製作方法

2023-07-29 07:59:36 3

專利名稱：用作電壓門控的鈉通道抑制劑的芳基醯胺類化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作電壓門控的鈉通道抑制劑的化合物。本發明還提供了包含本發明 化合物的藥學上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾病的方法。
背景技術：
Na通道是所有可興奮細胞產生動作電位的核心，所述可興奮細胞例如神經元和 肌細胞。它們在可興奮組織中起重要作用，所述可興奮組織包括腦、胃腸道平滑肌、骨骼 肌、外周神經系統、脊髓和氣道。因此，它們在多種疾病狀態中起重要作用，例如癲癇d 見 Moulard，B.禾口 D. Bertrand(2002) "Epilepsy and sodium channel blockers，，Expert Qpin. Ther. Patents 12(1) :85_91))、疼痛(參見 ffaxman, S. G.，S.Dib-Hajj 等人 (1999) 「Sodium channels and pain」ProcNatl Acad Sci U S A 96(14) :7635_9 和 Waxman, S.G.，T.R. Cummins 等人(2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecularpathogenesis of pain :a review，，J Rehabil Res Dev 37(5) :517_28)、肌 強直(參見 Meola, G.禾口 V. Sansone (2000) 」Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies，，Neurol Sci 21(5) :S953_61 禾口 Mankodi，A.禾口 C. A. Thornton ( 2002)aMyotonicsyndromes^Curr Qpin Neurol 15(5) :545_52)、共濟失調(參見Meisler， M. H. , J. A. Kearney 等 人(2002) 「Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy，，Novartis Found Symp 241 :72_81)、多發件硬化(參 見 Black, J. A. , S.Dib-Hajj 等人(2000) "Sensory neuron-specificsodium channel SNS 是 abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis 禾口 humans withmultiple scierosis，，Proc Nat 1 Acad Sci U S A 97(21) 11598-602 和 Renganathan，M.，M. Gelderblom 等人(2003) "Expression ofNa (v)1. 8 sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebellar purkinje cells」Brain Res 959(2) :235_42)、腸易激(參見 Su，X.，R. E. Wachtel 等人 (1999)"Capsaicin sensitivityand voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons fromrat dorsal root ganglia，，Am J Physiol 277(6 Pt 1) :G1180-8 禾口 Laird， J. M.，V. Souslova 等人(2002) 『『Deficits in visceralpain and referred hyperalgesia in Navl. 8(SNS/PN3)-null mice^.T Neurosci 22(19) :8352_6)、尿失禁和內臟疼痛(參見 Yoshimura，N.，S. Seki 等人(2001) 「The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1. 8 (PN3/SNS) in a rat model ofvisceral pain，，J Neurosci 21 (21) 8690-6)，以及一系列精神病學功能障礙，例如焦慮和抑鬱(參見Hurley, S. C. (2002) 『『Lamotrigine update and its use in mood disorders，，AnnPharmacother 36(5) :860-73)。電壓-門控Na通道包括由9種不同的亞型組成的基因家族(NaVl. l_NaVl. 9)。 如表1所示，這些亞型顯示組織特異性定位作用和功能差異(參見Goldin, A. L. (2001)"Resurgence of sodium channelresearch，，Annu Rev Physiol 63 :871_94)。該 基因家族有三種成員(NaVl. 8，1. 9，1. 5)耐受於被熟知的Na通道阻滯劑TTX所阻滯，證明在這種基因家族內存在亞型特異性。突變分析已經鑑別穀氨酸387是TTX結合的決定性殘 基(參見Noda,M. ,H. Suzuki 等人(1989)「AsinRle point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxininsensitivity on the sodium channel II，，FEBS Lett 259 (1) :213_6)。表1 (縮寫CNS =中樞神經系統，PNS =外周神經系統，DRG =背根神經節，TG = 三叉神經節) 一般而言，電壓-門控鈉通道(NaV)負責引發神經系統可興奮組織作用 電位的迅速提升，這傳送編寫和編碼正常與異常疼痛感覺的電信號。NaV通道的拮 抗劑能夠減弱這些疼痛信號，可用於治療多種疼痛病症，包括但不限於急性、慢性、 炎性和神經病性疼痛。已知的NaV拮抗劑、例如TTX、利多卡因(參見Mao, J.和 L. L. Chen(2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief" Pain87(1) 7-17)、布比卡因、苯妥英(參見 Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsantsin neuropathic pain :rationale and clinical evidence" Eur JPain 6 (Suppl A) :61_8)、拉莫三嗪 (參 見 Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache andtrigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1 :S25_32 禾口 Jensen, T.S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain :rationaleand clinical evidence」Eur .1 Pain 6 (Suppl A) :61_8)和卡馬西平(參見 Backonja,M. M. (2002) "Use of anticonvulsants fortreatment of neuropathic pain，，NeuroloRY 59(5 Suppl 2) S14-7)，已經顯示可用於減弱人和動物模型的疼痛。在組織損傷或炎症的存在下形成的痛覺過敏(對一定的疼痛極度敏感)至少在部分程度上反映了神經支配損傷部位的高閾值主要傳入神經元的興奮性增加。電壓敏感性鈉 通道活化對神經元作用電位的產生和傳播而言是決定性的。越來越多的證據表明，NaV電流 的調控是用於控制神經元興奮性的內在機理(參見Goldin, A.L. (2001) "Resurgence of sodium channel research，，Annu Rev Physiol 63 :871_94)。在背根神經節(DRG)神經元 中發現有若干動力學與藥理學不同的電壓_門控鈉通道。TTX-耐受性電流對微摩爾濃度的 河豚毒素不敏感，並且與其他電壓-門控鈉通道相比，表現緩慢的活化與失活動力學和更 高的去極化活化閾。TTX-耐受性鈉電流主要受到可能涉及傷害感受的感覺神經元亞群的限 制。具體而言，TTX-耐受性鈉電流幾乎僅在細胞體直徑小的神經元中被表達；引起小直徑 的、慢傳導的軸突，並且對辣椒鹼有應答。大量實驗證據證明，TTX-耐受性鈉通道在C-纖 維上被表達，在對脊髓感受傷害的信息傳遞中發揮重要作用。靶向於TTX-耐受性鈉通道(NaVl. 8)獨特區域的反義寡_脫氧核苷酸的鞘內給 藥導致PGE2-誘導的痛覺過敏的顯著減少(參見Khasar, S. G.，M. S. Gold等人(1998) "A tetrodotoxin—resistant sodiumcurrent mediates inflammatory pain in the rat」Neurosci Lett256(l) 17-20) 最近，Wood和同事創建了一種剔除小鼠系，它缺乏功 能性NaVl.8。在評估動物對致炎劑角叉菜膠的應答的試驗中，該突變具有鎮痛效應d Akopian，A. N.，V.Souslova 等人(1999) 」Thetetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specializedfunction in pain pathways，^Nat Neurosci 2(6) :541_8)。另夕卜， 在這些動物中觀察到機械與溫度感受的缺陷。由Navl. 8剔除突變體所顯示的鎮痛與關於 TTX-耐受性電流在傷害感受中的作用的觀察結果是一致的。免疫組織化學、就地雜交和體外電生理學實驗都已顯示，鈉通道NaVl. 8選擇性地 定位於背根神經節和三叉神經節的小感覺神經元(參見Akopian，A.N.，L. Sivilotti等 A (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensoryneurons^Nature 379(6562) :257_62)。這些神經元的主要作用是傷害性刺激的檢 測和傳遞。反義與免疫組織化學證據也支持了 NaVl. 8在神經病性疼痛中的作用(參見Lai, J.，M. S. Gold 等人(2002) 『『Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of thetetrodotoxin-resistant sodium channel，NaVl. 8，，Pain 95(1-2) :143_52 禾口 Lai， J. , J. C. Hunter^A (2000)"Blockade ofneuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons，，Methods Enzymol314 201-13)。NaVl. 8蛋白沿著與神經損傷相鄰的未損傷C-纖維被增量調節。反義處理預防 NaVl. 8沿著神經的再分布，逆轉神經病性疼痛。綜合基因-剔除和反義數據，支持了 NaVl. 8 在炎性與神經病性疼痛的檢測和傳遞中的作用。在神經性疼痛狀態中存在Na通道分布和亞型的重塑。在受損神經中，NaVl. 8和 NaVl. 9的表達顯著減少，而TTX敏感性亞單位NaVl. 3的表達被增量調節5_10倍(參見 Dib-Haj j, S. D. , J. Fjell 等人(1999)『『Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in thechronic constriction injury model of neuropathic pain. "Pain83(3) 591-600)。NaVl. 3增加的時程與神經損傷後動物模型中出現異常性疼痛相似。NaVl. 3通 道的生物物理學的特徵在於它在動作電位後的失活後顯示極為快速的修復(r印riming)。 這允許持續高發放速率，正如通常在受損神經中觀察到的(參見Cummins，T. R. ,F. Aglieco 等 人(2001) "Navl. 3 sodium channels :rapid repriming and slowclosed-stateinactivation display quantitative differencesafter expression in a mammalian cell line and in spinal sensoryneurons，，.丁 Neurosci 21 (16) :5952_61)。NaVl. 3 在 男性中樞和外周系統中表達。NaVl. 9與NaVl. 8類似，因為它選擇性定位於背根神經節和 三叉神經節的小感覺神經元(參見Fang,X. ,L. Diouhri等人(2002)。"The presence and role of the tetrodotoxin-resistantsodium channel Na(v)1. 9(NaN)in nociceptive primary afferentneurons. 」 .1 Neurosci 22(17) :7425_33)。它具有緩慢的失活速率和 保持轉換的電壓活化依賴性(參見Dib-Haii, S.，J.A. Black等人(2002) "NaN/Navl. 9 a sodium channel with unique properties，，Trends Neurosci 25(5) :253_9)。這兩禾中 生物物理學特性使得NaVl. 9在建立感受傷害神經元的靜息膜電位中起作用。與大部分其 它外周和中樞神經元的_65mV相比，表達NaVl. 9的細胞的靜息膜電位在_55至_50mV範 圍。這種持續性去極化在很大程度上是因為NaVl. 9通道的持續低水平活化。這種去極化 使得神經元更易於達到發放動作電位的閾值作為對傷害性刺激的反應。阻斷NaVl. 9通道 的化合物可以在建立檢測痛性刺激的設定點中起重要作用。在慢性疼痛狀態中，神經和神 經末梢可以變腫脹和顯示具有輕度乃至無刺激的動作電位發放的高頻率的超敏感性。這 些病理性神經腫脹稱作神經瘤，且在其中表達的主要Na通道是NaVl. 8和NaVl. 7 (參見 Kretschmer, T. , L. T. Happel 等人(2002)『『Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels inpainful human neuroma-evidence from immunocytochemistry」ActaNeurochir(ffien) 144(8) 803-10 ；討論810)。NaVl. 6和NaVl. 7還在背根神經節中被表達並且貢獻在這些 細胞中觀察到的小TTX敏感性成分。除其在神經內分泌興奮性中的作用外，NaVl. 7由此還 可以特別地成為潛在疼痛靶標(參見Klimbauer，N.，L. Lacinova等人(1995) "Structure and functional expression of a new member of thetetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channelfamily from human neuroendocrine cells，，Embo J 14(6) : 1084-90)。NaVl. 1 ( SuRawara,T. ,E. Mazaki-Miyazaki 等)k (2001) "Navl. 1 mutations cause febrile seizures associated withafebrile partial seizures. 」Neurology 57(4) 703-5)和 NaVl. 2(參見 Simawara，T.，Y. Tsurubuchi 等人(2001) "Amissense mutationof the Na+channel alpha II subunit gene Na(v)1. 2 in a patientwith febrile and afebrile seizures causes channel dysfunctionT^roc Natl Acad Sci U S A 98(11) 6384-9)與癲癇症相關，包括發熱性癲癇發作。存在9種以上與發熱性癲癇發作 相關的 NaVl. 1 中的遺傳突變(參見Meisler，M. H.，J. A. Kearney 等人(2002)『『Mutationsof voltage-gated sodium channels in movement disorders andepi1epsy >Novartis Found Symp 241 :72_81)。已經研發了 NaVl. 5拮抗劑並且用於治療心律失常。對電流產生較大非失活成分 的NaVl. 5中的基因缺陷與男性長QT相關並且口服可利用的局部麻醉藥mexilitine用於 治療該病(參見 ffanR, D. ff.，K. Yazawa 等人(1997)"Pharmacological targeting of long QT mutantsodium channels. 」.丁 Clin Invest 99(7) :1714_20)o目前有若干種Na通道阻滯劑被用於或者臨床試用於癲癇(參見Moulard，B.和 D. Bertrand(2002) "Epilepsy and sodium channelblockers^xpert Opin. Ther. Patents 12(1) 85-91)；急性(參見 Wiffen，P.，S. Collins 等人(2000) "Anticonvulsant drugsforacute and chronic pain，，Cochrane Database Syst Rev 3),(參見 ffiffen, P.， S.Collins 等人(2000) "Anticonvulsant drugsfor acute and chronic pain，，Cochrane Database Syst Rev 3，禾口 Guay，D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management ofchronic pain」Pharmacotherapy 21 (9) :1070_81)，炎性(參見 Gold, M. S. (1999) 「T etrodotoxin-resistant Na+currents andinflammatory hyperalgesia. 」Proc Natl Acad Sci U S A 96(14) :7645_9)與神經病性疼痛(參見 Strichartz，G. R.，Z. Zhou 等人 (2002) 『『Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil thepotential role of sodium channels in neuropathic pain，，NovartisFound Symp 241 :189_201 禾口 Sandner-Kiesling，A.，G. RumpoldSeitlinger 等人(2002) 「Lamotrigine monotherapy for control ofneuralgia after nerve section，，Acta Anaesthesiol Scand 46(10) 1261-4)；心律失常(參見 An, R.H.，R. Bangalore 等人(1996) 「Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+channels，，Circ Res79(l) : 103—8，禾口 Wang, D. ff.，K. Yazawa 等 人(1997) 『『Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels，，.]" Clin Invest 99(7) 1714-20)；神經保護(參見 Taylor,C. P.禾P L S. Narasimhm(1997)「Sodium channels and therapy of centralnervous system diseases，，Adv Pharmacol 39 47-98)和用作麻醉劑(參見 Strichartz, G. R.，Z. Zhou 等人(2002) 「Therapeuticconcen trations of local anaesthetics unveil the potential roleof sodium channels in neuropathic pain，，Novartis Found Symp241 189-201) 0 已經開發了各種具有臨床意義的動物模型，用於大量不同疼痛適應症的鈉通道調 控劑研究。例如,惡性慢性疼痛,參見Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand. 2004 ； 48(3) 382-3 ；股骨癌症疼痛(參見 Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand. 2004 ； 48(3) 382-3)；非惡性慢性骨疼痛(參見 Ciocon，J. 0.等人，J Am GeriatrSoc. 1994 ； 42(6) 593-6)；類風溼性關節炎(參見 Calvino，B.等人，Behav Brain Res. 1987 ；24(1) 11-29)；骨關節炎(參見 Guzman，R. E.等人，Toxicol Pathol. 2003 ；31 (6) :619_24)；脊 柱狹窄(參見 Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods. 2001 ；104(2) :191_8)；神經病性 下背部疼痛(參見 Hines，R.等人，Pain Med. 2002 ；3 (4) 361-5 ；Massie, J. B.等人，J Neurosci Methods. 2004 ； 137 (2) :283_9 ；神經病性下背部疼痛(參見 Hines，R.等人，Pain Med. 2002 ；3 (4) 361-5 ；Massie, J. B.等人，J Neurosci Methods. 2004 ； 137 (2) :283_9)； lilfjll^^i^ n^ffi ( Dalpiaz & Dodds， J Pain PalliatCare Pharmacother. 2002 ； 16(1) 99-104 ；Sluka KA等人，MuscleNerve. 2001 ；24(1) :37_46)；纖維肌痛(參見Bennet & Tai, Int JClin Pharmacol Res. 1995 ； 15 (3) 115-9)；顳下頌關節疼痛(參見 Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999 ；67(1) :87_97)；慢性內臟疼痛，包括腹部(參見 Al-Chaer,E. D.等人，Gastroenterology. 2000 ； 119 (5) 1276-85)；骨盆 / 會陰疼痛(參見 Wesselmann 等人，Neurosci Lett. 1998 ；246 (2) :73_6)；胰腺(參見 Vera-Portocarrero， L. B.等人，Anesthesiology. 2003 ；98 (2) :474_84) ；IBS 疼痛(參見 Verne, G. 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A.等人，Life Sci. 1984 ；35 (18) =1877-84)；骨盆疼痛；腎絞痛；急性產科疼 痛，包括分娩疼痛(參見Segal，S.等人，Anesth Analg. 1998 ；87 (4) :864_9)；剖腹產疼 痛；急性炎性、灼傷與創傷疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內膜異位(參見Cas0n，A.M.等 人，Horm Behav. 2003 ；44(2) :123_31)；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細胞性貧血；急性胰腺 炎(參見 Toma，H ；Gastroenterology. 2000 ； 119 (5) :1373_81)；突破性疼痛；口面疼痛， 包括竇炎疼痛、牙痛(參見 Nusstein，J.等人，J Endod. 1998 ；24(7) :487_91 ；Chidiac, J.J.等人，Eur J Pain. 2002 ；6(1) :55_67)；多發性硬化(MS)疼痛(參見 Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci. 1999 ；162(2) 162-8)；抑鬱中的疼痛(參見 Greene B, Curr MedResOpin. 2003 ； 19 (4) -.212-1)；麻風疼痛；貝切特氏病疼痛；肥胖症痛(參見Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999 ；24 (3) :240_1)；靜脈炎疼痛；格-巴二氏疼痛；疼痛 性腿與移動性趾；黑格隆德氏症候群；紅斑性肢痛症疼痛(參見Legroux-Crespel，E.等 人，Ann DermatolVenereol. 2003 ； 130 (4) :429_33)；法布裡氏病疼痛(參見 Germain， D.P.，J Soc Biol. 2002 ;196(2) :183-90)；膀胱與泌尿生殖疾病，包括尿失禁(參見 Berggren, T.等人，J Urol. 1993 ； 150 (5 Pt 1) 1540-3)；活動過度性膀胱(參見 Chuang， Y.C.等人，Urology. 2003 ；61 (3) 664-70)；疼痛性膀胱症候群(參見 Yoshimura，N.等 人，JNeurosci. 2001 ；21 (21) 8690-6)；間質性睫狀體炎(IC)(參見 Giannakopoulos & Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992 ；64(4) :337_9 ；Boucher, M.等人，J Urol. 2000 ；164(1) :203_8)；和前列腺炎(參見 Mayersak，J. S.，Int Surg. 1998 ；83(4) 347-9 ；Keith, I. M.等人，J Urol. 2001 ；166(1) :323_8)。不幸地，如上所述，目前用於上述疾病狀態的鈉通道阻滯劑的功效在很大程度上 受到大量副作用的限制。這些副作用包括各種CNS紊亂，例如視力模糊、頭暈、噁心和鎮靜， 以及更多潛在威脅生命的心律失常和心衰。這種不期望的副作用可以通過使用在其對Na 通道亞型活性方面顯示一定程度選擇性的Na通道阻滯劑得到避免。然而，目前市場上的 Na通道阻滯劑缺乏這種選擇性。可能是由於這種分子選擇性的缺乏，所以目前市場上的藥 物顯示應用-依賴性阻滯且一般對去極化電位顯示高度親和力，導致偏好靶向主動發電神 經元，認為它是顯示Na通道阻滯藥物治療窗的關鍵因素。儘管每種藥物擁有自身獨特的 治療特性，但是目前的Na通道阻滯劑一般與中樞神經系統(CNS)將心血管(CV)副作用相 關，包括血壓改變，其通常是劑量受限的。頭暈、鎮靜、噁心、共濟失調和意識錯亂是一些對 phenytoinTM、mexiletine 和 lidocaine 觀察到的具體副作用。因此，對研發其它Na通道拮抗劑，優選具有較高效力和較少副作用這樣的Na通道 拮抗劑仍然存在需求。發明概述目前已經發現本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽用作電壓門控鈉通道抑制 劑。這些化合物具有式I 或其藥學上可接受的鹽。這些化合物和藥學上可接受的組合物用於治療或減輕各種疾病、障礙或病症的嚴 重性，包括但不限於急性、慢性、神經病性或炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神 經痛、皰疹性神經痛、廣泛性神經痛、癲癇或癲癇症、神經變性疾病、精神疾病，例如焦慮和抑鬱、雙相障礙、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌疾病、共濟失調、多發性硬化、腸 易激症候群、失禁、內臟疼痛、骨關節炎疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經病、神經根疼痛、 坐骨神經痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴重的或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、突破性疼 痛、手術後疼痛、癌症疼痛、中風、腦缺血症、外傷性腦損傷、肌萎縮側索硬化、應激_或鍛練 誘發的絞痛、心悸、高血壓、偏頭痛和異常胃腸活動。發明詳述定義和一般術語本發明涉及式i的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中x 是 0，s，nrn，c (0)或 c (rn) 2 ；環a是苯基或5-7元雜芳基環，其中環a任選地被至多出現y次的r5取代；
ra 選自 sc^r1，nr'so^1，c (0) n (r2) 2 ；r1是(v6脂族基團，其中至多兩個除了連接氮或氧原子的原子之外的碳原子任選 地被0，3^『或((0)替代；r2各自獨立地是氫或(v6脂族基團，其中至多兩個除了連接氮或氧原子的原子之 外的碳原子任選地被0，s，nrn或c(o)替代；x 是 0-4 ；y 是 0-4 ；z 是 0-4 ；每個出現的『獨立地選自氫或脂族基團，其任選地被1-3個獨立出現 的-r1，氧代，硫代，-c02rj, -0rj, -n(rj)2, -srj, -n02,滷素，-cn, -ch 滷代烷基，-ch 滷代 烷氧基，-c (o)n(rj)2, -nrjc (o)rj, -so2rj, -so2n(rj)2, -nrjso2rj, -nrjcon(rj)2, -nrjco2rj,-
c0rj, -0c0rj, -0c0n(rj)2, -s0rj, -nrjs02n (rj) 2, -c0c0rj, -c0ch2c0rj, -op (0) (0rj)2, -p (0) (orj)2, -po(orj) (rj)，-p(0) (rj)2 或-0p(0) (rj)2 取代；其中rj是氫或未取代的cm脂族基團；每個出現的r3，r4和r5獨立地是q_rx ；q是鍵或cm脂族鏈，其中q的至多三個亞甲基單元任選和獨立地被-nh-，-n r-, -0-, -s-, -c02-, -0c (0)-, -c (0) co-, -c (0)-, -c(s)-, -c (o)nh-, -c(0) nr-, _c(= n-cn) -，-nhc0-, -nrc0-, -nhc (0) 0-，-nrc (0) 0-，_s02nh_，-s02nr-，_nhs02_，_nrs02_，-nhc (0) NH-, -NRC (0) NH-, -NHC (0) NR-, -NRC (0) NR, -0C (0) NH-, -0C (0) NR-, -NHS02NH_，-NRS02NH-，-nhso2nr-，-nrso2nr-，-so-或-S02-替代；其中
Q任選地被1-3個獨立出現的Rq取代；每個出現的Rx 獨立地選自-R'，滷素，-N02，-CN，-OR' , -SR' , -N(R' )2，_NR 'C (0) R 『，-NR' C(0)N(R ' )2, -NR ' C02R 『，-C(0)R'，-C02R 『，-0C(0)R'，_C(0) N(R' )2,-0C(O)N(R' )2,-S0R' ,-S02R'，_S02N(R' )2,-NR' S02R'，-NR' S02N(R' )2，_C (0)C(0)R'，-C(0)CH2C(0)R'，-0P(0)(0R' )2，-P(0)(0R' )2, -P0(0R' ) (R' )，-P(0) (R' )2或_0卩(0) ' )2；每個出現的R獨立地選自氫或Cm脂族基團，其任選地被1-3個獨立出現 的-Rt，-T-Ar1，滷素，氧代，硫代，-0Rt，-SRt，_N(Rt)2，-N02, 滷代烷基，-Ch滷代烷氧基 ，-cn, -co2rt, -cort，-con(rt)2，-ocort，-nrtcort, -so2rt, -so2n(rt)2 或-nrtso2rt 取代；其中Rt各自獨立地是氫或未取代的(V6脂族基團；或相同取代基或不同取代基上任意兩個RT基團與各基團所結合的原子一起任選 地形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和或部分不飽和單環或 5-6元單環芳基環；其中所述單環任選地被1-3個獨立出現的_Rk，-T-Ar1,滷素，氧代，硫 代，-0Re, -SRe, -N(Re)2, -N02, -Ch 滷代烷基，-CH 滷代烷氧基，-CN, -C02RE, -C0RE, -C0N(RE) 2, -ocore, -nrecore, -so2re, -so2n(rk)2 或-nrkso2rk 取代；其中Re各自獨立地是氫或未取代的(V6脂族基團；T 是(CH2)W ；w 是 0-2 ；Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和環，5-6元芳基環，具有1_3個獨立地選自氮、氧 或硫的雜原子的3-7元雜環，具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環 或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和雙 環環系；其中Ar1 任選地被 1-3 個獨立出現的-Rw，氧代，硫代，_C02Rw，_0RW，_N(Rw)2，_SRW，_N02， 滷素，-CN，-Ch 滷代烷基，-CH 滷代烷氧基，-C (0) N (Rw) 2，-NRWC (0) Rw，_S02Rw，-S02N (Rw) 2，_N RwS02Rw，-NRwC0N (Rw) 2，-NRwC02Rw，_C0Rw，_0C0Rw，-0C0N (Rw) 2，_S0Rw，_NRwS02N (Rw) 2，_C0C0Rw，_C0CH2 C0Rw，-0P(0) (0RW)2，-P(0) (0RW)2，-P0(0Rw) (Rw)，-P(0) (Rw)2 或 _0P(0) (Rw)2 取代；其中Rw是氫或未取代的Cm脂族基團；RQ 選自滷素，_RS，_N(Rs)2，_SRs，-0Rs, C3_10 脂環族基團，C6_10 芳基，5-10 元雜芳基， 5-10元雜環基，氧代，硫代，_Ch滷代烷氧基，_(V4滷代烷基，-N02, -CN, -CF3，-OCF3, _C02Rs， -C0Rs, -0C (0) Rs 或-NRSC (0) Rs ；其中Rs是氫或未取代的Cm脂族基團；或相同取代基或不同取代基上任意兩個Rq或兩個Rs基團或Rq基團與Rs基團的任意 組合與各基團所結合的原子一起任選地形成3-8元飽和或部分不飽和單環或5-6元單環芳 基環；各個環具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中任意所述單環任選地被1-3 個獨立出現的R°，滷素，氧代，硫代，-0R°, -SR0，-N(R°)2, -N02, -CV4滷代烷基，-Ch滷代烷氧 基，-CN，-C02R°，-C0R°, -C0N(R°)2，-0C0R°, _NR°C0R°，-S02R°，-S02N(R°)2 或 _NR°S02R° 取代；其 中
R°是氫或未取代的Cm脂族基團；且每個出現的R'獨立地選自氫或Ci_8脂族基團，C6_1(l芳基，具有5-10個環原子的 雜芳基環或具有3-10個環原子的雜環基環，或其中R和R'與它們所結合的原子一起或兩 個出現的R'與它們所結合的原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的 5-8元環烷基，雜環基，芳基或雜芳基環；其中所述脂族基團，C6_1(l芳基，雜芳基環或雜 環基環任選地被1-3個獨立出現的R1，滷素，氧代，硫代，-OR1, -SR1，-則記)2，-N02, -Ch滷 代烷基，-Ch 商代燒氧基，-CN,-⑶波，-C0R1，-C0NHR1，-0C0R1，-NR'COR1, -SC^R1，
或-NI^SC^R1取代；其中R1是氫或未取代的Cm脂族基團。除非另作陳述，否則本文所用的下列定義應適用。就本發明的目的而言，根據 元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS 版，化學與物理手冊(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版鑑別化學元素。另外，有機化學的一般原理描述在 「OrganicChemistryThomas Sorrel1, University Science Books, Sausalito :1999 禾口 "March' s Advanced Organic Chemistry，，,第 5 版，Ed. Smith, M. B.禾口 March, J. , John Wiley & Sons，New York :2001中，將這些文獻的全部內容引入本文參考。如本文所述，本發明化合物可以任選地被一個或多個取代基取代，例如上文的一 般闡述，或者例如本發明的確切種類、小類和品種所述。將理解的是，措辭「任選取代的」可 與措辭「取代或未取代的」互換使用。一般而言，術語「取代」無論前面有無術語「任選」都 表示給定結構中的氫基被指定取代基基團代替。除非另有指示，任選取代的基團可以在該 基團每一可取代的位置具有取代基，當任意給定結構中一個以上位置可以被一個以上選自 指定基團的取代基取代時，取代基在每一位置可以是相同或不同的。如本文所述，當本文所用的術語「任選取代的」位於列出的例子之前時，所述術語 意指在該例子中所有後面的可取代基團。例如，如果x是滷素、任選取代的Ci_3烷基或苯基， 則x可以是任選取代的烷基或任選取代的苯基。同樣，除非另作陳述，否則如果本文所用的 術語「任選取代的」位於例子之後，則所述術語意指在該例子之前所有可取代的基團。例如 如果x是滷素，cv3烷基或苯基，其中x任選地被jx取代，則cv3烷基、苯基可以任選地被jx 取代。正如本領域技術人員顯而易見的，可以不包括基團，例如H，滷素，N02, CN, NH2, 0H或 OCF3,因為它們不是可取代的基團。如果基團或結構未鑑定或定義為「任選取代的」，則取代 基或結構未被取代。由本發明所涵蓋的取代基組合優選地是導致穩定的或化學上可行的化合物生成 的那些。本文所用的術語「穩定的」表示當出於本文公開的一種或多種目的而受到允許它 們的生產、檢測、優選回收、純化和使用的條件處理時基本上不改變的化合物。在一些實施 方式中，穩定的化合物或化學上可行的化合物是當在沒有水分的存在或其他化學反應性條 件下、在40°C或以下的溫度下保持至少一周時基本上沒有改變的化合物。本文所用的術語「脂族基」或「脂族基團」表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或 未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，或者表示單環烴或二環 烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是不是芳族的(本文也稱之為「碳 環」、「環族」或「環烷基」)，它具有單一的與分子其餘部分連接的點。除非另有指定，脂族 基團含有1-20個脂族碳原子。在有些實施方式中，脂族基團含有1-10個脂族碳原子。在其他實施方式中，脂族基團含有1-8個脂族碳原子。在其它實施方案中，脂族基團含有1-6 個脂族碳原子，在其他實施方案中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。適合的脂族基團包括 但不限於直鏈或支鏈、取代或未取代的烷基、烯基、炔基。脂族基團的其他實例包括但不限 於甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正_戊基，正_庚基或2-乙基己 基。本文所用的術語「烷基」和前綴「烷_」包括直鏈和支鏈飽和碳鏈。本文所用的術語「亞烷基」表示飽和二價直鏈或支鏈烴基，且以亞甲基、亞乙基、亞 異丙基等為典型。本文所用的術語「亞烷基」表示二價直鏈烷基連接基。本文所用的術語「烯基」意指包含2-8個(例如2-6或2-4個)碳原子和至少一 個碳-碳雙鍵的脂族碳基團。類似於烷基，烯基可以是直鏈或支鏈的。烯基的實例包括但 不限於烯丙基，異戊二烯基，2- 丁烯基和2-己烯基。本文所用的術語「炔基」意指包含2-8個(例如2-6或2-4個)碳原子和至少一 個碳-碳三鍵的脂族碳基團。炔基可以是直鏈或支鏈的。炔基的實例包括但不限於炔丙基 和丁炔基。本文所用的術語「脂環族基團」(或「碳環」)意指單環C3_C8烴或雙環C8_C12烴，它 是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但不是芳族的，它具有單一的與分子其餘 部分連接的點，且其中所述雙環環系中任意單一的環具有3-7個成員。適合的脂環族基團 包括但不限於環烷基，環烯基和環炔基。脂族基團的其他實例包括環戊基，環戊烯基，環己 基，環己烯基，環庚基和環庚烯基。本文所用的術語「雜脂族基團」意指脂族基團，其中一個或兩個碳原子獨立地被一 個或多個氧、硫、氮、磷或矽替代。雜脂族基團可以是取代或未取代的、支鏈或非支鏈的環狀 或無環的，並且包括「雜環」，「雜環基」，「雜脂環族基團」或「雜環化合物」基團。本文所用的術語「雜環」，「雜環基」，「雜脂環族基團」或「雜環化合物」意指非芳族 的單環、雙環或三環環系，其中一個或多個環成員是獨立選擇的雜原子。在一些實施方案 中，「雜環」，「雜環基」，「雜脂環族基團」或「雜環化合物」基團具有3-14個環成員，其中一個 或多個環成員是獨立地選自氧、硫、氮或磷的雜原子且系統中的各環包含3-8個環成員。雜環的實例包括但不限於下列單環四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，四氫 噻吩-2-基，四氫噻吩-3-基，2-嗎啉代，3-嗎啉代，4-嗎啉代，2-硫嗎啉代，3-硫嗎啉 代，4-硫嗎啉代，吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，四氫哌嗪-1-基，四氫 哌嗪-2-基，四氫哌嗪-3-基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，吡唑 啉-1-基，吡唑啉-3-基，吡唑啉-4-基，吡唑啉-5-基，噻唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，噻唑 烷-4-基，噻唑烷-5-基，咪唑烷-1-基，咪唑烷-2-基，咪唑烷-4-基，咪唑烷-5-基；和下 列雙環3-lH-苯並咪唑-2-酮，3- (1-烷基)-苯並咪唑-2-酮，二氫吲哚基，四氫喹啉基， 四氫異喹啉基，苯並硫戊環，苯並二噻烷和1，3- 二氫-咪唑-2-酮。本文所用的術語「雜原子」意指一個或多個氧、硫、氮、磷或矽(包括氮、硫、磷或 矽的任意氧化形式；任意鹼性氮的季銨化形式；或雜環的可取代氮，例如N(如在3，4_ 二 氫-2H-吡咯基中)，NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本文所用的術語「不飽和的」意指結構部分具有一個或多個不飽和單元。本文所用的術語「烷氧基」或「烷硫基」意指如上述所定義的通過氧(「烷氧基」) 或硫(「烷硫基」)原子與主碳鏈連接的烷基。
術語「滷代烷基」，「滷代烯基」和「滷代烷氧基」意指烷基，烯基或烷氧基，就此而 言可以被一個或多個滷原子取代。術語「滷代脂族基團」意指被1-3個滷素取代的脂族基團。例如，本文所用的術語 滷代烷基包括基團-CF3。本文所用的術語「滷素」或「滷代」意指氟，氯，溴或碘。本文所用的術語「氧代」意指=0。本文所用的術語「硫代」意指=S。本文所用的術語「羰基」意指-C (0) _。單獨或者作為更大結構部分「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」的一部分使 用的術語「芳基」意指單環(例如苯基)；雙環(例如茚基，萘基，四氫萘基，四氫茚基)；和 三環(例如芴基四氫戊基或四氫蒽基，蒽基)環系，其中單環環系是芳族的或雙環或三環環 系中的至少一個環是芳族的且其中系統中的各環包含3-7個環成員。雙環和三環基團包括 苯並稠合的2-至3-元碳環。例如，苯並稠合基團包括與兩個或多個C4_8碳環部分稠合的 苯基。術語「芳基」可以與術語「芳基環」互換使用。本文所用的術語「雙環環系」包括形成兩個環的8-至12_(例如9，10或11)元結 構，其中兩個環具有至少一個共用原子(例如2個共用原子)。雙環環系包括雙環脂族基團 (例如雙環烷基或雙環烯基)，雙環雜脂族基團，雙環芳基和雙環雜芳基。單獨或者作為更大結構部分「雜芳烷基」或「雜芳基烷氧基」的一部分使用的術語 「芳基」表示具有總計5-14個環成員的單環、雙環和三環環系，其中該系統中至少一個環是 芳族的，該系統中至少一個環含有一個或多個雜原子(例如N，0，S或其組合)，其中該系統 中各環含有3-7個環成員並且具有與分子其餘部分的單一連接點。雜芳基包括具有2-3個 環的苯並稠合的環系。例如，苯並稠合基團包括與一個或兩個4-8元雜脂環族基團部分稠 合的苯並基團(例如二氫吲哚基(indolizyl)，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，二氫吲哚基， 苯並[b]呋喃基，苯並[b]噻吩基，喹啉基或異喹啉基)。術語「雜芳基」可以與術語「雜芳 基環」或術語「雜芳族基」互換使用。單環雜芳基環包括如下，但不限於此呋喃基(例如呋喃-2-基或呋喃-3-基)； 咪唑基(例如N-咪唑基，咪唑-2-基，咪唑-4-基或咪唑-5-基)；異噁唑基(例如異噁 唑-3-基，異噁唑-4-基，異噁唑-5-基)；噁唑基(例如噁唑-2-基，噁唑-4-基或噁 唑-5-基)；吡咯基(例如N-吡咯基，吡咯-2-基或吡咯-3-基)；吡啶基(例如吡啶-2-基， 吡啶-3-基或吡啶-4-基)；嘧啶基(例如嘧啶-2-基，嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)；噠嗪基 (例如噠嗪-3-基，噠嗪-4-基，噠嗪-5-基或噠嗪-6-基)；噻唑基(例如噻唑-2-基，噻 唑-4-基或噻唑-5-基)；四唑基(例如四唑-1-基或四唑-5-基)；三唑基(例如2-三唑 基或5-三唑基)，噻吩基(例如噻吩-2-基或噻吩-3-基)；吡唑基(例如吡唑-2-基，吡 唑-3-基或吡唑-4-基)；異噻唑基；1，2，3_噁二唑基；1，2，5_噁二唑基；1，2，4_噁二唑基； 1，2，3_三唑基；1，2，3_噻二唑基；1，3，4_噻二唑基；1，2，5_噻二唑基；吡嗪基；1,3,5-H 嗪基。根據標準化學命名法給單環雜芳基編號。雙環雜芳基包括如下，但不限於此二氫吲哚基，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基， 二氫吲哚基，苯並[b]呋喃基，苯並[b]硫苯基，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基或4-喹 啉基)，異喹啉基(例如1-異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基)，二氫吲哚基，異吲哚基，吲哚基，苯並[b]呋喃基，苯並[b]噻吩基，吲唑基，苯並咪唑基，苯並噻唑基，嘌呤基，4H-喹 啉基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-萘啶基或蝶啶基。根據 標準化學命名法給雙環雜芳基編號。在一些實施方案中，芳基(包括芳烷基，芳烷氧基，芳氧基烷基等)或雜芳基(包 括雜芳烷基，雜芳基烷氧基等)可以包含一個或多個取代基。芳基或雜芳基不飽和碳原子 上的適合取代基選自R3，R4，R5，Rn，Rj, Rq，Rx，R'或Rw定義中所列那些取代基。其他適合 的取代基包括滷素；-R° ；-OR0 ；-SR0 ； 1，2-亞甲二氧基；1，2-亞乙二氧基；任選地被R°取 代的苯基(Ph)；任選地被R°取代的-O(Ph) ；-(O^UPh)，任選取代的R°;-CH = CH(Ph)， 任選取代的 R。；-N02 ；-CN ； _N(R。)2 ；-NR°C (0) R° ； _NR。C(S)R。； _NR。C(0)N(R。)2 ； _NR。C(S) N(R°)2 ；-NR°CO2R° ；-NR°NR°C(0) R° ；-NR°NR°C(O)N(R°)2 ；-NR°NR°CO2R° ；-C(0)C(0)R° ；-C(0) CH2C(O) R° ；-CO2R° ；-C(O) R° ；-C(S)R° ；-C(O)N(R°)2 ；-C(S)N(R°)2 ；-OC(O)N(R°)2 ；-OC(O)
R° ；-c (0) N (OR0) R° ；-c (NOR0) R° ； _S (0) 2R° ； _S (0) 20R° ； _S (0) 2N (R°) 2 ； _S (0) R° ； _NR。S (0) 2N (R°) 2 ；-NR°S(0) 2R° ；-N(or°) R° ;-C( = NH)-N(R。)2 ；-(CH2) 0_2NHC(0)Ro ；_L_R。；-L-N(R。)2 ；-L-SR。；-L-0R° ；-L-(C3_10 脂環族基團)，-L-(C6_10 芳基)，-L-(5-10 元雜芳基)，-L-(5-10 元雜環基)， 氧代，Ci_4滷代烷氧基，Ci_4滷代烷基，-L-NO2, -L-CN, -L-OH, -L-CF3 ；或兩個取代基與它們 所連接的居間原子一起形成5-7元飽和、不飽和或部分飽和環，其中L是Cm亞烷基，其中 至多 3 個亞甲基單元被-NH-，-NR。-，-0-，-S-, -C (0) 0_，-0C (0) -，-C (0) C0-, -C (0) -，-C (0) NH-, -C(0)NR°-，-C( = N-CN)，-NHC0-, -NR°C0_，-NHC (0) 0-, -NR°C (0) 0-, _S(0)2NH_，-S (0) 2NR。-，-NHS (0) 2-，-NR。S (0) 2-，-NHC (0) NH-, _NR。C (0) NH-, -NHC (0) NR。-，_NR。C (0) NR。，-0C (0) NH-, -0C (0) NR0-, -NHS (0) 2NH_，_NR°S (0) 2NH_，-NHS (0) 2NR°-，_NR°S (0) 2NR°-，_S (0)-或 _S (0) 2 -替代，且其中獨立出現的R°各自選自氫，任選取代的Cm脂族基團，未取代的5-8元雜芳基 或雜環，苯基，-0(Ph)或_CH2(Ph)，或相同取代基或不同取代基上兩個獨立出現的R°與各 R°基團所結合的原子一起形成5-8-元雜環基，芳基或雜芳基環或3-8-元環烷基環，其中所 述雜芳基或雜環基環具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子。R°脂族基團上的任選取 代基選自NH2, _卜4脂族基團)，練卜4脂族基團)2，滷素，Ch脂族基團，0H，(KCH脂族基 團)，N02，CN, C02H, C02((V4脂族基團)，0(滷代Ch脂族基團)或滷代CH脂族基團，其中 上述R°的(V4脂族基團各自未被取代。在一些實施方案中，脂族基團，脂環族基團，雜脂族基團或非芳族雜貨可以包含一 個或多個取代基。在一些實例中，相同原子或不同原子上的兩個取代基與它們所結合的居 間原子一起形成包含0-3個選自N，0或S的雜原子的5-7元飽和、不飽和或部分飽和環。脂 族基團或雜脂族基團或非芳族雜環的飽和碳上的適合取代基選自上述芳基或雜芳基的不 飽和碳所述的那些這樣的取代基，且還包括如下=0，= S，= NNHR*, = NN(R*)2, = NNHC(0) R*, = NNHC02 (烷基)，=NNHS (0) 2 (烷基)或=NR*，其中R*各自獨立地選自氫或任選取代的 (V6脂族基團或同一氮上的兩個R*與氮一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原 子的5-8元雜環基或雜芳基環。R*脂族基團上的任選取代基選自NH2，NH(C1_4脂族基團)， N(Ch脂族基團)2，滷素，CH脂族基團，0H，0(CH脂族基團)，N02，CN, C02H, C02和_4脂族基 團)，0(滷代Ci_4脂族基團)或滷代(Ci_4脂族基團)，其中上述If的Ci_4脂族基團各自未 被取代。在一些實施方案中，非芳族雜環上的任選取代基包括-R+，-N(R+)2，-C(0)R+，-C(0)OR+, -C(O)C(O) R+, -C(O) CH2C(O) R+, -S(O)2R+, -S (0) 2N (R+) 2，-C ( = S) N (R+) 2，-C (= NH) -N(R+) 2或-NR+S (0) 2R+ ；其中R+是氫，任選取代的C^6脂族基團，任選取代的苯基，任選取 代的-O(Ph)，任選取代的-CH2(Ph)，任選取代的-(CH2UPh)；任選取代的-CH = CH(Ph)； 或未取代的5-6元雜芳基或雜環，其具有1-4個選自氧、氮或硫的雜原子，或相同取代基或 不同取代基上兩個獨立出現的R+與各R+基團結合的原子一起形成苯基，5-8-元雜環基， 5-8-元雜芳基或3-8元環烷基環，其中所述雜芳基或雜環基環具有1-3個獨立地選自氮、氧 或硫的雜原子。R+脂族基團或苯基環上的任選取代基選自-NH2, -MKCh脂族基團)，-N((V4 脂族基團)2，滷素，C1^4 脂族基團，-OH, -0(Ch 脂族基團)，-NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)CKCV4 脂族基團)，_0(滷代(Cy脂族基團))或滷代(Cy脂族基團)，其中上述R+的Cy脂族基 團各自未被取代。 如上文所述，在有些實施方式中，兩個獨立出現的R° (或者R+或任意其他在本文中 有類似定義的變量)與它們所結合的原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜 原子的3-8元環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環。兩個獨立出現的R°(或者R+或任意其他在 本文中有類似定義的變量)與每一變量所鍵合的原子一起所形成的典型環包括但不限於 如下a)兩個獨立出現的R° (或者R+或任意其他在本文中有類似定義的變量)鍵合於同一 原子，並且與該原子一起形成一個環，例如N(Rt5)2，其中出現的兩個R°與氮原子一起形成哌 啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-4-基；和b)兩個獨立出現的R° (或者R+或任何其他在本文 中有類似定義的變量)鍵合於不同原子，並且與那些原子一起形成環，例如如果苯基被兩
個出現的0R°取代
則這兩個出現的R°與所鍵合的氧原子一起形成稠合6-元
含氧環
P將被理解的是，兩個獨立出現的R° (或者R+或任意其他在本文中有
類似定義的變量)與每一變量所鍵合的原子一起可以構成多種其他環，上述詳細實例不打 算是限制性的。在一些實施方案中，烷基或脂族鏈的亞甲基單元任選地被另一個原子或基團 替代。這種原子或基團的實例包括但不限於-NR°-，-0-，-S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O) CO", -C (0) -，-C (0) NR0-，-C ( = N-CN)，-NR0CO-, -NR0C (0) 0_，-S (0) 2NR0-，-NR0S (0) 2_，-NR0C (O)NR0-, -OC(O)NR0-, -NR0S(O)2NR0-, -S (0)-或-S (0) 2_，其中 R° 如本文所定義。除非另作 陳述，否則任選的替代形成化學穩定的化合物。任選的原子或基團替代出現在鏈內和鏈的 任一端；即連接點和/或也可以在末端上。兩個任選的替代也可以在鏈內彼此相鄰，條件是 它產生化學穩定的化合物。除非另作陳述，否則如果替代出現在末端，則替代原子與末端上 的H鍵合。例如，如果一個亞甲基單元-CH2CH2CH3任選地被-0-替代，則得到的化合物可以 是-OCH2CH3, -CH2OCH3 或-CH2CH2OH。如本文所述，在多環系內一個環中心連接的取代基上拉出的鍵(如下所示)表示 在該多環系內的任意環的任意可取代位置上的取代基取代。例如，圖a表示圖b中所示任 意位置上的可能取代。
24 這也適用於與任選環系(可以由虛線表示)稠合的多環系。例如，在圖c中，X是 環D和環E的任選取代基。 然而，如果多環系上的兩個環各自具有從各環中心拉出的不同取代基，則除非另 作陳述，否則各取代基僅表示在所連接的環上的取代。例如，在圖d中，Y僅是環D的任選 取代基，X僅是環E的任選取代基。 本文所用的術語「保護基」表示那些意圖防止官能團，例如醇、胺、羧基、羰基等在 合成方法中發生不期望的反應的基團。常用的保護基公開在Greene和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第 3 版(John Wiley & Sons，New York, 1999)中，將該文獻 引入本文參考。硝基保護基的實例包括醯基，芳醯基或氨基甲醯基，例如甲醯基、乙醯基、丙 醯基、新戊醯基、叔丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰苯 二甲醯基、ο-硝基苯氧基乙醯基、α-氯丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、 4-硝基苯甲醯基，和手性助劑，例如被保護或未保護的D，L或D，L-胺基酸例如丙氨酸，亮 氨酸，苯丙氨酸等；磺醯基例如苯磺醯基，對_甲苯磺醯基等；氨基甲酸酯基例如苄氧基羰 基，對_氯苄氧基羰基，對_甲氧基苄氧基羰基，對_硝基苄氧基羰基，2-硝基苄氧基羰基， 對_溴苄氧基羰基，3,4-二甲氧基苄氧基羰基，3，5- 二甲氧基苄氧基羰基，2,4-二甲氧基苄 氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，2-硝基-4，5- 二甲氧基苄氧基羰基，3,4,5-三甲氧基苄 氧基羰基，1-(對-聯苯基)-1-甲基乙氧基羰基，α, α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰 基，二苯甲氧羰基，叔丁氧羰基，二異丙基甲氧基羰基，異丙氧羰基，乙氧基羰基，甲氧基羰 基，烯丙氧羰基，2,2,2,-三氯乙氧羰基，苯氧基羰基，4-硝基苯氧羰基，芴基-9-甲氧基羰 基，環戊氧羰基，金剛烷氧基羰基，環己氧羰基，苯基硫羰基等，芳基烷基例如苄基，三苯基 甲基，苄氧基甲基等和甲矽烷基例如三甲代甲矽烷基等。優選的N-保護基是甲醯基，乙醯 基，苯甲醯基，新戊醯基，叔丁基乙醯基，丙氨醯基，苯基磺醯基，苄基，叔丁氧羰基(Boc)和 苄氧羰基(Cbz)。本文所用的術語「前體藥物」表示在體內被轉化成本文所述任一式的化合物的化 合物。這種轉化可以通過如下方式進行例如血中水解或在血或組織中前體藥物酶轉化成母體形式。本發明化合物的前體藥物可以是例如酯類化合物。可以用作本發明前體藥 物的酯類化合物是苯基酯類化合物，脂族基團(C1-C24)酯類化合物，醯氧基甲基酯類化合 物，碳酸酯類化合物，氨基甲酸酯類化合物和胺基酸酯類化合物。例如，包含OH的本發明 化合物可以在該位置上被醯化成其前體藥物形式。其他前體藥物形式包括磷酸酯類化合 物例如由母體化合物上OH磷酸化產生這樣的磷酸酯類化合物。前體藥物的詳細討論提供
在 T. Higuchi 禾口 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A. C. S. Symposium Series 的 Vol.14, Edward B. Roche, ed. , BioreversibleCarriers in Drug Design, American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987 禾口 Judkins 等入，
SyntheticCommunications 26(23) :4351_4367，1996 中，將這些文獻各自引入本文參考。除非另有規定，否則本文所描繪的結構也意味著包括該結構的所有異構(例如對 映異構、非對映異構和幾何異構(或構象異構))形式；例如每一不對稱中心的R與S構型， (Z)與(E)雙鍵異構體，和(Z)與(E)構象異構體。因此，這些化合物的單一立體化學異構 體以及對映異構、非對映異構和幾何異構(或構象異構)混合物都屬於本發明的範圍。除 非有相反規定，本發明化合物的所有互變異構形式都屬於本發明的範圍。另外，除非有相反 規定，本文所描繪的結構也意味著包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上有所不同 的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本發明 結構的化合物都屬於本發明的範圍。這種化合物例如可用作生物學測定法中的分析工具或 探針或具有改善治療特性的鈉通道阻滯劑。本文所用的1H NMR表示質子核磁共振且TLC表示薄層色譜法。本發明化合物的描述在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中X 是 0，S，NRn，C(O)或 C (Rn)2 ；環A是苯基或5-7元雜芳基環，其中環A任選地被至多出現y次的R5取代；Ra 選自 SO2R1，NR2SO2R1，C (0) N (R2) 2 ；R1是CV6脂族基團，其中至多兩個除了連接氮或氧原子的原子之外的碳原子任選 地被0，S，NRn或C(O)替代；R2各自獨立地是氫或CV6脂族基團，其中至多兩個除了連接氮或氧原子的原子之 外的碳原子任選地被0，S，NRn或C(O)替代；χ 是 0-4;
y 是 0-4;ζ 是 0-4;每個出現的Rn獨立地選自氫或Cp6脂族基團，其任選地被1-3個獨立出現 的-RT，氧代，硫代，-CO2Rj, -ORj，-N(Rj)2, -SRj, -NO2,滷素，-CN, -C1^4 滷代烷基，-C1^4 滷代 烷氧基，-C (O)N(Rj)2, -NRjC (O)Rj, -SO2Rj, -SO2N(Rj)2, -NRjSO2Rj, -NRjCON(Rj)2, -NRjCO2Rj, _ CORj, -OCORj, -OCON(Rj)2, -SORj, -NRjSO2N(Rj)2, -COCORj, -COCH2CORj, -OP(O) (ORj)2, -P(O) (ORj)2, -PO(ORj) (Rj)，-P(O) (Rj)2 或-OP(O) (Rj)2 取代；其中Rj是氫或未取代的Cp6脂族基團；每個出現的R3，R4和R5獨立地是Q-Rx ；Q是鍵或Cp6脂族鏈，其中Q的至多三個亞甲基單元任選和獨立地被-NH-，-N R-, -0-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(O) NR-, _C(= N-CN) -，-NHCO-，-NRCO-，-NHC (0) 0_，-NRC (0) 0_，-SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC ( 0) NH-, -NRC (0) NH-, -NHC (0) NR-, -NRC (0) NR, -OC (0) NH-, -OC (0) NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-，-NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO-或-S2-替代；其中Q任選地被1-3個獨立出現的Rq取代；每個出現的Rx 獨立地選自-R'，滷素，-NO2, -CN，-OR' , -SR' , -N(R' )2，-NR 『C(O)R'，-NR' C(0)N(R 『 )2, -NR 『 CO2R 『，-C(O)R' ,-CO2R'，-OC(O)R'，-C(O) N(R' )2，-OC(O)N(R' )2,-SOR' ,-SO2R' ,-SO2N(R' )2,-NR' SO2R'，-NR' SO2N(R' )2，_C (O)C(O)R'，-C(O)CH2C(O)R'，-OP(O) (OR' )2，-P(O) (OR' )2, -PO(OR' ) (R' )，-P(O) (R' )2或-OP(O) (R' )2；每個出現的R獨立地選自氫或Cp6脂族基團，其任選地被1-3個獨立出現 的-RT，-T-Ar1,滷素，氧代，硫代，-0RT, -SRt, -N(Rt)2，-NO2, -C1^4滷代烷基，-C1^4滷代烷氧基 ，-CN, -CO2Rt，-CORt，-CON(Rt)2，-OCORt, -NRtCORt, -SO2Rt，-SO2N(Rt)2 或-NRtSO2Rt 取代；其中Rt各自獨立地是氫或未取代的CV6脂族基團；或相同取代基或不同取代基上任意兩個Rt基團與各基團所結合的原子一起任選 地形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和或部分不飽和單環或 5-6元單環芳基環；其中所述單環任選地被1-3個獨立出現的_RK，-T-Ar1,滷素，氧代，硫 代，-ORe, -SRe, -N(Re)2, -NO2, -C1^4 滷代烷基，-C1^4 滷代烷氧基，-CN, -CO2Re, -CORe, -CON(Re) 2，-OCORe, -NReCORe, -SO2Rk，-SO2N(Rk)2 或-NRkSO2Rk 取代；其中Re各自獨立地是氫或未取代的CV6脂族基團；T 是(CH2)w ；w 是 0-2;Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和環，5-6元芳基環，具有1_3個獨立地選自氮、氧 或硫的雜原子的3-7元雜環，具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環 或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和雙 環環系；其中Ar1 任選地被 1-3 個獨立出現的-Rw，氧代，硫代，-CO2Rff, -OR1, -N(Rff)2, -SRff, -NO2, 滷素，-CN，-C1^4 滷代烷基，-C_4 滷代烷氧基，-C(O)N(Rff)2, -NRffC(O)Rff, -SO2Rff, -SO2N(Rff)2, -N RwSO2Rw，-NRwCON (Rw) 2，-NRwCO2Rw，-CORw, -OCORw, -OCON (Rw)2,-SORw, -NRwSO2N (Rw) 2，-COCORw, -COCH2CORff, -OP(O) (ORw)2，-P(O) (ORw)2，-PO(ORw) (Rff)，-P(O) (Rw)2 或-OP(O) (Rw)2 取代；其中Rff是氫或未取代的Cp6脂族基團；Rq 選自滷素，-Rs, -N(Rs)2, -SRs, -OR5, C3_1(1 脂環族基團，C6_10 芳基，5_10 元雜芳基， 5-10元雜環基，氧代，硫代，-Ch滷代烷氧基，-CV4滷代烷基，-NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -CO2Rs, -CORs, -OC (0) Rs 或-NRsC (0) Rs ；其中Rs是氫或未取代的Cp6脂族基團；或相同取代基或不同取代基上任意兩個Rq或兩個Rs基團或Rq基團與Rs基團的任意 組合與各基團所結合的原子一起任選地形成3-8元飽和或部分不飽和單環或5-6元單環芳 基環；各個環具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中任意所述單環任選地被1-3 個獨立出現的R°，滷素，氧代，硫代，-OR0, -SR0，-N(R0)2, -NO2, -C1^4滷代烷基，-C1^4滷代烷氧 基，-CN，-CO2R0, -COR0, -CON(R0)2, -OCOR0, -NR0COR0, -SO2R0, -SO2N(Rq)2 或-NRqSO2Rq 取代；其 中R0是氫或未取代的Cp6脂族基團；且每個出現的R'獨立地選自氫或C"脂族基團，C6_1(l芳基，具有5-10個環原子的 雜芳基環或具有3-10個環原子的雜環基環，或其中R和R'與它們所結合的原子一起或兩 個出現的R'與它們所結合的原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的 5-8元環烷基，雜環基，芳基或雜芳基環；其中所述C"脂族基團，C6_1(l芳基，雜芳基環或雜 環基環任選地被1-3個獨立出現的R1，滷素，氧代，硫代，-OR1, -SR1, -N(R1)2, -NO2, -C1^4滷 代烷基，-Ch 商代燒氧基，-CN, -CO2R1, -COR1，-CONHR1，-OCOR1，-NR1COR1, -SO2R1, -SO2N(R1)2 或-NR1SO2R1取代；其中R1是氫或未取代的Cp6脂族基團。在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中X 是 0，S，NRn，C(O)或 C (Rn)2 ；環A是苯基或5-7元雜芳基環，其中環A任選地被至多出現y次的R5取代；Ra 選自 SO2R1，NR2SO2R1，C (0) N (R2) 2 ；R1是CV6脂族基團，其中至多兩個除了連接氮或氧原子的原子之外的碳原子任選 地被0，S，NRn或C(O)替代；R2各自獨立地是氫或CV6脂族基團，其中至多兩個除了連接氮或氧原子的原子之 外的碳原子任選地被0，S，NRn或C(O)替代；
χ 是 0-4;y 是 0-4;ζ 是 0-4;每個出現的Rn獨立地選自氫或CV6脂族基團任選地被1-3個獨立出現的-RT，氧 代，硫代，-CO2Rj,-0RJ，-N(Rj)2，-SR\-NO2,滷素，-CN，-Q_4 滷代烷基，滷代烷氧基，-C(O) N(Rj)2, -NRjC (0) RJ, -SO2Rj, -SO2N(Rj)2, -NRjSO2Rj, -NRjCON(Rj)2, -NRjCO2Rj, -CORj, -OCORj, _0 CON(Rj)2, -SORj, -NRjSO2N(Rj)2, -COCORj, -COCH2CORj, -OP(O) (ORj)2, -P(O) (ORj)2, -PO (ORj) (Rj)，"P (0) (Rj)2 或-OP (0) (Rj)2 取代；其中Rj是氫或未取代的Cp6脂族基團；每個出現的R3，R4和R5獨立地是Q-Rx ；Q是鍵或Cp6脂族鏈，其中Q的至多三個亞甲基單元任選和獨立地被-NH-，-N R-, -0-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(O) NR-, _C(= N-CN) -，-NHCO-，-NRCO-，-NHC (0) 0_，-NRC (0) 0_，-SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC ( 0) NH-, -NRC (0) NH-, -NHC (0) NR-, -NRC (0) NR, -OC (0) NH-, -OC (0) NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-，-NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO-或-SO2-替代；其中Q任選地被1-3個獨立出現的Rq取代；每個出現的Rx 獨立地選自-R'，滷素，-NO2, -CN，-OR' , -SR' , -N(R' )2，-NR 『C(O)R'，-NR' C(0)N(R 『 )2, -NR 『 CO2R 『，-C(O)R' ,-CO2R'，-OC(O)R'，-C(O) N(R' )2，-OC(O)N(R' )2,-SOR' ,-SO2R' ,-SO2N(R' )2,-NR' SO2R'，-NR' SO2N(R' )2，_C (O)C(O)R'，-C(O)CH2C(O)R'，-OP(O) (OR' )2，-P(O) (OR' )2, -PO(OR' ) (R' )，-P(O) (R' )2或-OP(O) (R' )2，每個出現的R獨立地選自氫或Cp6脂族基團，其任選地被1-3個獨立出現 的-RT，-T-Ar1,滷素，氧代，硫代，-0RT, -SRt, -N(Rt)2，-NO2, -C1^4滷代烷基，-C1^4滷代烷氧基 ，-CN, -CO2Rt，-CORt，-CON(Rt)2，-OCORt, -NRtCORt, -SO2Rt，-SO2N(Rt)2 或-NRtSO2Rt 取代；其中Rt各自獨立地是氫或未取代的CV6脂族基團；或相同取代基或不同取代基上任意兩個Rt基團與各基團所結合的原子一起任選 地形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和或部分不飽和單環或 5-6元單環芳基環；其中所述單環任選地被1-3個獨立出現的_RK，-T-Ar1,滷素，氧代，硫 代，-ORe, -SRe, -N(Re)2, -NO2, -C1^4 滷代烷基，-C1^4 滷代烷氧基，-CN, -CO2Re, -CORe, -CON(Re) 2，-OCORe, -NReCORe, -SO2Rk，-SO2N(Rk)2 或-NRkSO2Rk 取代；其中Re各自獨立地是氫或未取代的CV6脂族基團；T 是(CH2)w ；w 是 0-2;Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和環，5-6元芳基環，具有1_3個獨立地選自氮、氧 或硫的雜原子的3-7元雜環，具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環 或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和雙 環環系；其中Ar1 任選地被 1-3 個獨立出現的-Rw，氧代，硫代，-CO2Rff, -OR1, -N(Rff)2, -SRff, -NO2, 滷素，-CN，-Ch 滷代烷基，-CH 滷代烷氧基，-C (0) N (Rff)2, -NRffC (0) Rff, -SO2Rff, -SO2N (Rff)2, -NRwSO2Rw，-NRwCON (Rw) 2，-NRwCO2Rw，-CORw, -OCORw, -OCON (Rw)2,-SORw, -NRwSO2N (Rw) 2，-COCORw, -COCH2 CORff, -OP(O) (ORw)2，-P(O) (ORw)2，-PO(ORw) (Rff)，-P(O) (Rw)2 或-OP(O) (Rw)2 取代；其中Rff是氫或未取代的Cp6脂族基團；Rq 選自滷素，-Rs，-N(Rs)2, -SRs，-ORs，C3_10 脂環族基團，C6_10 芳基，5-10 元雜芳基， 5-10元雜環基，氧代，硫代，-Ch滷代烷氧基，-CV4滷代烷基，-NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -CO2Rs, -CORs, -OC (0) Rs 或-NRsC (0) Rs ；其中Rs是氫或未取代的Cp6脂族基團；或相同取代基或不同取代基上任意兩個Rq或兩個Rs基團或Rq基團與Rs基團的任意 組合與各基團所結合的原子一起任選地形成3-8元飽和或部分不飽和單環或5-6元單環芳 基環；各個環具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中任意所述單環任選地被1-3 個獨立出現的R°，滷素，氧代，硫代，-OR0, -SR0，-N(R0)2, -NO2, -C1^4滷代烷基，-C1^4滷代烷氧 基，-CN，-CO2R0, -COR0, -CON(R0)2, -OCOR0, -NR0COR0, -SO2R0, -SO2N(Rq)2 或-NRqSO2Rq 取代；其 中R0是氫或未取代的Cp6脂族基團；且每個出現的R'獨立地選自氫或C"脂族基團，C6_1(l芳基，具有5-10個環原子的 雜芳基環或具有3-10個環原子的雜環基環，或其中R和R'與它們所結合的原子一起或兩 個出現的R'與它們所結合的原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的 5-8元環烷基，雜環基，芳基或雜芳基環；其中所述C"脂族基團，C6_10芳基，雜芳基環或雜 環基環任選地被1-3個獨立出現的R1，滷素，氧代，硫代，-OR1, -SR1, -N(R1)2, -NO2, -C1^4滷 代烷基，-Ch 商代燒氧基，-CN, -CO2R1, -COR1，-CONHR1，-OCOR1，-NR1COR1, -SO2R1, -SO2N(R1)2 或-NR1SO2R1取代；其中
R1是氫或未取代的Cp6脂族基團；和 條件是不包括下列化合物
2- (4-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-N- (3-氨磺醯基-苯基)_苯甲醯胺； 苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N-[3-[(乙基氨基)羰基]苯基] 苯甲醯胺，N- [5- [(二乙基氨基)磺醯基]-2-乙氧基苯基]-2-(苯基甲基)-； 苯甲醯胺，N-[3-[( 二乙基氨基)磺醯基]苯基]-2-(苯基甲基)-; 苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N- [5- [ ( 二乙基氨基)磺醯基]-2，3- 二甲基苯基]-； 苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N- [5- [ ( 二甲基氨基)磺醯基]-2-甲氧基苯基]-； 苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N- [5- [ ( 二乙基氨基)磺醯基]-2-甲氧基苯基]-； 苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N- [5- [ ( 二甲基氨基)磺醯基]-2-甲基苯基]-； 苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N- [5- [( 二甲基氨基)磺醯基]-2，3-二甲基苯基]-; 苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N- [5- [ ( 二乙基氨基)磺醯基]-2-甲基苯基]-； 苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N- [5- [ ( 二乙基氨基)磺醯基]-2-乙氧基苯基]-； 苯甲醯胺，N-[3-[(環丙基氨基)磺醯基]苯基]-2-(苯基甲基)-; 苯甲醯胺，N-[3-[(環丙基氨基)磺醯基]苯基]-2-苯氧基 苯甲醯胺，2-[(2_氰基苯基)硫基]-N-[5-[( 二甲基氨基)磺醯基]-2，3-二甲基
苯甲醯胺，2-[(2_氰基苯基)硫基]-N-[5-[( 二乙基氨基)磺醯基]-2，3_ 二甲基 苯基]苯甲醯胺，N-[5_[( 二甲基氨基)磺醯基]-2-甲基苯基]-2-(苯基甲基)_ ；苯甲醯胺，2-[(2_氰基苯基)硫基]-N-[5_[( 二乙基氨基)磺醯基]-2-甲基苯 基]苯甲醯胺，2-[(2_氰基苯基)硫基]-N-[5_[( 二甲基氨基)磺醯基]-2-甲基苯 基]苯甲醯胺，N-[3_[(甲基氨基)羰基]苯基]-2_(苯基甲基)_;苯甲醯胺，N-[3_[(環丙基氨基)羰基]苯基]-2_(苯基甲基)_;苯甲醯胺，N-[3_(甲基磺醯基)苯基]-2-苯氧基 苯甲醯胺，N-[3_(氨基磺醯基)苯基]-2-苯甲醯基苯甲醯胺，2- [ (2-氰基苯基)硫基]-N- [3-[(乙基氨基)羰基]苯基]-；苯甲醯胺，N- [5- [( 二甲基氨基)磺醯基]-2-甲基苯基]-2- [ [2-硝基-4-(三氟 甲基)苯基]硫基]苯甲醯胺，N-[3_[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-苯氧基苯甲醯胺，2- [ (2-氰基苯基)硫基]-N- [5- [( 二乙基氨基)磺醯基]_2_甲氧基苯 基]苯甲醯胺，N-[3_[( 二甲基氨基)磺醯基]-4-甲基苯基]-2-苯氧基苯甲醯胺，N-[5_[( 二乙基氨基)磺醯基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基苯甲醯胺，N-[3_[( 二甲基氨基)磺醯基]苯基]-2-苯氧基苯甲醯胺，N-[5_[( 二甲基氨基)磺醯基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基苯甲醯胺，N-[3-(氨基磺醯基)-4-甲氧基苯基]_2-[4-(甲硫基)_3_硝基苯甲 醯基]苯甲醯胺，N-[3_(氨基磺醯基)苯基]-2_(4-甲氧基苯氧基)_5_硝基-；苯甲醯胺，N-[2-氯-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-苯氧基苯甲醯胺，2- (4-氯-3-硝基苯甲醯基)-N- [5-[(乙基氨基)磺醯基]_2_甲氧基 苯基]_，和苯甲醯胺，N-[5-[(1-乙基丙基)磺醯基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-
在式I的一些實施方案中，環A是任選取代的苯基。在式I的其他實施方案中，環A是被滷素，CV4烷基，CF3或CN取代的苯基。在另 一個實施方案中，環A是被氟，氯，溴，CH3, CF3或CN取代的苯基。
在式I的其他實施方案中，環A是任選取代的5-7元雜芳基環。 在一些實施方案中，環A選自 在一個實施方案中，環A是^^"yP5)在另一個實施方案中，環A是
y是1，R5是CF3，CN或C1_4烷基。在另一個實施方案中，y是1，R5是CF3, CN在式I化合物的一些實施方案中，X是0，S，NH，C(0)或CH2。在其他實施方案中，X 是NRn，Rn是C1-C6烷基。在其他實施方案中，X是C(Rn)2，Rn各自獨立地是氫或C1-C6烷基。 在其他實施方案中，X是0。在式I化合物的一個實施方案中，X是0，環A是被滷素，C1^4烷基，CF3或CN取代 的苯基。在另一個實施方案中，X是0，環A是被氟，氯，溴，CH3, CF3或CN取代的苯基。 在式I化合物的另一個實施方案中，X是0，環A是
在式I化合物的
另一個實施方案中，X是0，環A是
y是1，R5是CF3，CN或C1_4烷基。在另一
個實施方案中，y是1，R5是CF3, CN或CH3。在式I化合物的一些實施方案中，χ是0-3。在其他實施方案中，χ是0-2。在其他 實施方案中，X是2。在其他實施方案中，X是1。在式I化合物的一些實施方案中，χ是1-3，R3各自獨立地選自氫，滷素，CN，CF3, NO2或任選取代的基團，其選自Cp6脂族基團，CV6脂環族基團，C6,芳基，5-6元雜芳基，4-7 元雜環基，芳燒基，-N(R' )2, -CH2N(R' )2, -OR'，-CH2OR'，-SR'，-CH2SR'，-C(O)R' COOR'，-NRCOR' , -CON(R' )2，-S(O)2R'或 _S(0)2N(R' )2。在式I化合物的一些實施方案中，χ是1，R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基或 仲丁基。在式I化合物的其他實施方案中，環A是被滷素，C"烷基，CF3或CN取代的苯基 或環A是
y是1，R5是CF3, CN或Cy烷基，χ是1，R3是甲基，乙基，丙基，異 丙基，叔丁基或仲丁基。在式I化合物的一些實施方案中，ζ是0。在其他實施方案中，ζ是1-3，R4各自 獨立地選自氫，滷素，CN, NO2或任選取代的基團，其選自Cp6脂族基團，芳基，5-6元雜芳基， 4-7 元雜環基，芳燒基，-N(R' )2，-CH2N(R' )2，-OR'，-CH2OR'，-SR'，-CH2SR'，-C(O) R'，-COOR'，-NRCOR' , -CON(R' )2 或 _S(0)2N(R' )2。在式I化合物的一些實施方案中，ζ是1-3，R4各自獨立地選自Cl，Br, F，CF3,甲 基，乙基，異丙基，叔丁基，異丁基，仲丁基，CN, -C00H, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr) 2，-0 (CH2) 2 OCH3, -CONH2, -COO (C1-J5 烷基)，-0H，-OMe, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2,任 選取代的吡咯基，噻二唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基或任選取代的
基團，其選自C"烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。在式I化合物的一些實施方案中，ζ是1-3，R4各自獨立地選自甲基，乙基，異丙基， 叔丁基或仲丁基。在式I化合物的一些實施方案中，y是1-3，R5各自獨立地選自氫，滷素，CN, NO2
或 ch3。或任選取代的基團，其選自CV4脂族基團，芳基，5-6元雜芳基，4-7元雜環基，芳烷基，-N(R' )2, -CH2N(R' )2, -OR' , -CH2OR' , -SR'，-CH2SR'，-COOR' , -NRCOR' , -CON(R' )2 或-S(0)2N(R' )2。在式I化合物的一些實施方案中，y是1-3，R5各自獨立地選自Cl，Br, F，CF3,甲 基，乙基，CN，-C00H, -N (CH3)2, -N (Et)2, -N (iPr)2, -0 (CH2) 20CH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH ，-NHCOCH3, -SO2NH2,亞甲二氧基，亞乙二氧基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代或任選取代的基團，其
選自Cy烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。在式I化合物的其他實施方案中，ζ是0，環A是被滷素，C1^4烷基，CF3或CN取代
的苯基或環A是
y是1，R5是CF3, CN或C1^烷基，χ是1，R3是甲基，乙基，丙
基，異丙基，叔丁基或仲丁基。在式I化合物的一些實施方案中，Ra是SO2R1, R1是C1-C6烷基。在其他實施方案 中，Ra是C(O)N(R2)2, R2均為氫。在其他實施方案中，Ra是NR2SO2R1, R1是C1-C6烷基，R2是 氫或C1-C6烷基。在式I化合物的其他實施方案中，Ra是SO2CH3, C (0) NH2, C (0) NHCH3, NHSO2CH3, ζ是
0，環A是被滷素，CV4烷基，CF3或CN取代的苯基或環A是
y是1，R5是CF3,
CN或CV4烷基，χ是1，R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。 在式I化合物的一些實施方案中，在連接基-C(O)N-Rn-中，Rn是氫，Ra是SO2CH3,
C (0) NH2, C (0) NHCH3, NHSO2CH3, ζ是0，環A是被滷素，C1^4烷基，CF3或CN取代的苯基或環A
是
y是1，R5是CF3, CN或CV4烷基，χ是1，R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔
丁基或仲丁基。在本發明的其他實施方案中，化合物具有式I-A，I-B或I-C的結構 或其藥學上可接受的鹽，其中R1，R2，Rn，R3，R4，R5，X，x，y和ζ如本文所定義。
在式I-A，I-B或I-C化合物的一些實施方案中，X是0，S，NH, C(O)或CH2。在其 他實施方案中，X是NRn和Rn是C1-C6烷基。在其他實施方案中，X是C(Rn)2，其中Rn各自獨 立地是氫或C1-C6烷基。在其他實施方案中，X是0。在式I-A，I-B或I-C化合物的其他實施方案中，X是0，環A是被滷素，Ch烷基， CF3或CN取代的苯基。在另一個實施方案中，X是0，環A是被氟，氯，溴，CH3, CF3或CN取代
的苯基。在式I-A，I-B或I-C化合物的一些實施方案中，χ是0_3。在其他實施方案中，χ 是0-2。在其他實施方案中，χ是2。在其他實施方案中，χ是1。在式I-A，I-B或I-C化合物的一些實施方案中，χ是1-3，R3各自獨立地選自氫， 滷素，CN, CF3, NO2或任選取代的基團，其選自CV6脂族基團，C1^6脂環族基團，C6,芳基，5-6 元雜芳基，4_7元雜環基，芳烷基，-N(R' )2,-CH2N(R' )2,-0R' ,-CH2OR' ,-SR' ,-CH2SR'， -C(O)R'，-COOR'，-NRCOR' , -CON(R' )2，-S(O)2R'或 _S(0)2N(R' )2。在式I-A，I-B或I-C化合物的一些實施方案中，R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔 丁基或仲丁基。在式I-A，I-B或I-C化合物的一些實施方案中，環A是被滷素，C^4烷基，CF3或CN 取代的苯基，χ是1，R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。在式I-A，I-B或I-C化合物的一些實施方案中，ζ是0。在式I-A，I-B或I-C化合物的一些實施方案中，ζ是1_3，R4各自獨立地選 自氫，滷素，CN, NO2或任選取代的基團，其選自Cp6脂族基團，芳基，5-6元雜芳基，4-7 元雜環基，芳烷基，_N(R' )2, -CH2N (R' )2, -OR' , -CH2OR 『 , -SR' , -CH2SR 『，-C(O) R' ，-COOR' ，-NRCOR' ，_C0N(R' )2或 _S(0)2N(R' )2。在式I-A，I-B或I-C化合物的一些實施方案中，ζ是1_3，R4各自獨立地選自Cl， Br, F，CF3,甲基，乙基，異丙基，叔丁基，異丁基，仲丁基，CN, -C00H, -N(CH3)2，-N(Et)2, _N(iP r)2,-0(CH2)20CH3, -CONH2，-COO(C1^6烷基)，-0H，-OMe，-OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH,-NHCOCH3,-SO2NH2,任選取代的吡咯基，噻二唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基或任 選取代的基團，其選自Cy烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。在式I-A，I-B或I-C化合物的一些實施方案中，ζ是1_3，R4各自獨立地選自甲基， 乙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。在式I-A，I-B或I-C化合物的一些實施方案中，環A是被滷素，C^4烷基，CF3或CN 取代的苯基，χ是1，R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基，ζ是0。在式I-A，I-B或I-C化合物的一些實施方案中，y是1_3，R5各自獨立地選自滷素， CN, NO2或任選取代的基團，其選自Cy脂族基團，芳基，5-6元雜芳基，4-7元雜環基，芳烷基 ，-N(R' )2，-CH2N(R' )2,-0R' ,-CH2OR' ,-SR' ,-CH2SR' ,-COOR' ,-NRCOR'，-CON(R' )2 或-S(0)2N(R' )2。在式I-A，I-B或I-C化合物的一些實施方案中，y是1-3，R5各自獨立地選自Cl， Br，F，CF3,甲基，乙基，CN，-C00H, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3 ，-OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2,亞甲二氧基，亞乙二氧基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代或任選取 代的基團，其選自Cy烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。在式I-B化合物的一些實施方案中，R1是C1-C6烷基。
在式I-C化合物的一些實施方案中，R2均為氫。在式I-A化合物的一些實施方案中，R1是C1-C6烷基，R2是氫或C1-C6烷基。在式I-A，I-B或I-C化合物的一些實施方案中，y是1，環A是被滷素，C1^4烷基， CF3或CN取代的苯基。在另一個實施方案中，環A是被氟，氯，溴，CH3, CF3或CN取代的苯基。在式I-A化合物的一些實施方案中，在連接基-C (0) N-Rn-中，Rn是氫，NR2SO2R1是 NHSO2CH3, ζ是0，環A是被滷素，C1^4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R5是CF3, CN或C^4 烷基，χ是1，R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。在式I-B化合物的一些實施方案中，在連接基-C(O)N-Rn-中，Rn是氫，SO2R1是 SO2CH3, ζ是0，環A是被滷素，CV4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R5是CF3, CN或C1^烷 基，χ是1，R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。在式I-C化合物的一些實施方案中，在連接基-C(O)N-Rn-中，Rn是氧，C(O)N(R2)2 是C (0) NHMe或C (0) NH2, Z是0，環A是被滷素，C^4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R5是 CF3, CN或CV4烷基，χ是1，R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。在本發明的其他實施方案中，化合物具有式II-A，II-B或II-C的結構或其藥學上可接受的鹽，其中R1，R2，R3，R4，R5，y和X如本文所定義。在式II-A，II-B或II-C化合物的一些實施方案中，R3選自氫，滷素，CN，NO2或任 選取代的基團，其選自CV6脂族基團，芳基，5-6元雜芳基，4-7元雜環基，芳烷基，-N(R' )2， -CH2N (R' )2，-0R'，-CH2OR'，-SR'，-CH2SR'，-C (O)R'，-COOR'，-NRCOR' ,-CON (R' )2 或-S(O)2N(R' )2。在式II-A，II-B或II-C化合物的一些實施方案中，R3選自Cl, Br, F, CF3,甲基，乙 基，異丙基，叔丁基，異丁基，CN，-C00H，-N (CH3)2, -N (Et)2, -N (iPr)2, -0 (CH2) 20CH3，-CONH2,-COO ((V6 烷基)，-0H，-OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2,任選取代的吡咯基，噻 二唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基或任選取代的基團，其選自CV4烷
氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。在式II-A，II-B或II-C化合物的一些實施方案中，R3是C1-C6烷基。在其他實施 方案中，R3選自甲基，乙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。在式II-A，II-B或II_C化合物的一些實施方案中，R3選自任選取代的吡咯基，噻 二唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基或嗎啉基。 在式II-A，II-B或II-C化合物的一些實施方案中，R5選自氫，滷素，CN，NO2或任 選取代的基團，其選自CV4脂族基團，芳基，5-6元雜芳基，4-7元雜環基，芳烷基，-N(R' )2， -CH2N (R' )2，-0R'，-CH2OR'，-SR'，-C (O)R'，-CH2SR'，-COOR'，-NRCOR' ,-CON (R' )2 或-S(O)2N(R' )2。在式II-A，II-B或II-C化合物的一些實施方案中，R5選自Cl, Br, F, CF3,甲基，乙 基，CN，-C00H, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 20CH3, -C (0)Me, -CONH2, -COOCH3, -OH, -0 Me, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2,亞甲二氧基，亞乙二氧基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代或任選取代
的基團，其選自C"烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。在式II-A，II-B或II-C化合物的一些實施方案中，R5是滷素，C1^4烷基，CF3或CN。在式II-A，II-B或II-C化合物的一些實施方案中，R5是滷素，C1^4烷基，CF3或CN， R3選自甲基，乙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。在式II-A，II-B或II-C化合物的一些實施方案中，X是氧或硫；R3選自任選取代 的Cp6脂族基團或CF3 ;R5選自CN，CF3,-C (O)R' ,-COOR' ,-OR'，滷素，任選取代的C1^脂 族基團，5-6元雜芳基或4-7元雜環基。在式II-A，II-B或II-C化合物的一些實施方案中，X是氧或硫，R3選 自CF3,甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，異丁基或仲丁基，R5選自CN，CF3, -C(O) R' , -COOR' , -OR' , -CON(R' ) 2，滷素，任選取代的C1^脂族基團，5-6元雜芳基或4-7元 雜環基。在式II-A，II-B或II-C化合物的一些實施方案中，X是氧，R3選自CF3或叔丁基， R5 選自 CN, CF3, F, Cl, Br 或 CH3。在式II-A，II-B或II-C化合物的其他實施方案中，X是氧；R3選自CF3或叔丁基， R5 選自 CN, CF3, -C(O)Me, -COOMe，-OMe，F，Cl，Br，異丙基，叔丁基，異丁基，仲丁基，任選取 代的吡啶基，哌啶基或嗎啉基。在式II-A，II-B或II-C化合物的一些實施方案中，R4存在時各自是氫。在式II-A，II-B或II-C化合物的一些實施方案中，R4存在時各自獨立地選 自氫，滷素，CN, NO2或任選取代的基團，其選自Cp6脂族基團，芳基，5-6元雜芳基，4-7 元雜環基，芳烷基，_N(R' )2, -CH2N (R' )2, -OR' , -CH2OR 『 , -SR' , -CH2SR 『，-C(O) R'，-COOR'，-NR' COR'，_C0N(R' )2 或 _S(0)2N(R' )2。在式II-A，II-B或II-C化合物的一些實施方案中，X是氧，R3選自CF3或叔丁基， R5 選自 CN, CF3, F, Cl，Br 或 CH3, ζ 是 0。在式II-B化合物的一些實施方案中，R1是C1-C6烷基。在式II-C化合物的一些實施方案中，R2均為氫。在式II-A化合物的一些實施方案中，R1是C1-C6烷基，R2是氫或C1-C6烷基。在式II-A化合物的一些實施方案中，X是氧；R3選自CF3或叔丁基，R5選自CN，CF3, F, Cl, Br 或 CH3, ζ 是 0。在式II-A化合物的一些實施方案中，X是氧，NR2SO2R1是NHSO2CH3, ζ是0，環A是 被滷素，C1^4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R5是CF3, CN或Ch烷基，χ是1，R3是甲基， 乙基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。在式II-B化合物的一些實施方案中，X是氧，SO2R1是SO2CH3, ζ是0，環A是被滷素，C^4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R5是CF3, CN或C^4烷基，χ是1，R3是甲基，乙 基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。在式II-C化合物的一些實施方案中，X是氧，C (0) N (R2) 2是C (0) NHMe或C (0) NH2, ζ是0，環A是被滷素，CV4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R5是CF3, CN或C1^烷基，χ是 1，R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。在本發明的其他實施方案中，化合物具有式ΙΙΙ-Α，III-B或III-C的結構 或其藥學上可接受的鹽，其中環A，R1，R2，R3和R5如本文所定義。在式ΙΙΙ-Α，III-B或III-C化合物的一些實施方案中，R3選自氫，滷素，CN，NO2或 任選取代的基團，其選自脂族基團，芳基，5-6元雜芳基，4-7元雜環基，芳烷基，-N(R' )2 ,-CH2N(R' )2，-0R'，-CH2OR'，-SR'，-CH2SR'，-C(O)R'，-COOR'，-NRCOR' ,-CON(R' )2 或-S(O)2N(R' )2。在式III-A，III-B或III-C化合物的一些實施方案中，R3選自Cl，Br，F，CF3,甲 基，乙基，異丙基，叔丁基，異丁基，CN, -COOH，-N (CH3)2, -N (Et)2, -N (iPr) 2，-0 (CH2) 20CH3, -CO NH2, -COO ((V6 烷基)，-0H，-OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2，任選取代的吡咯 基，噻二唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基或任選取代的基團，其選自
C1^4烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。在式III-A，III-B或III-C化合物的一些實施方案中，R3是C1-C6烷基。在其他 實施方案中，R3選自甲基，乙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。在式III-A，III-B或III-C化合物的一些實施方案中，R3選自任選取代的吡咯基， 噻二唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基或嗎啉基。在式III-A，III-B或III-C化合物的一些實施方案中，R3選自任選取代的苯基，
苄基，苯氧基或苄氧基。在其他實施方案中，環A是任選取代的苯基。在式I的其他實施方案中，環A是被滷素，CV4烷基，CF3或CN取代的苯基。在另 一個實施方案中，環A是被氟，氯，溴，CH3, CF3或CN取代的苯基。在式III-A，III-B或III-C化合物的一些實施方案中，環A是任選取代的5-7元
雜芳基環。在式III-A，III-B或III-C化合物的一些實施方案中，環A選自 在式III-A，III-B或III-C化合物的一個實施方案中，環A是在
或^義化合物的另一個實施方案中，環六是^^"「")y
是1，R5是CF3, CN或C^4烷基。在另一個實施方案中，y是1，R5是CF3, CN或CH3。在式III-A，III-B或III-C化合物的一些實施方案中，y是0-4 ;R5存在時各自 獨立地選自氫，滷素，CN, NO2或任選取代的基團，其選自Cy脂族基團，芳基，5-6元雜芳基， 4-7元雜環基，芳燒基，-N(R' )2，-CH2N(R' )2，_0R'，-CH2OR'，-SR'，-CH2SR'，-COOR'，-C(O)R'，-NRCOR' , -CON(R' )2 或 _S(0)2N(R' )2。在式III-A，III-B或III-C化合物的一些實施方案中，y是1_3，R5各自獨立地選 g CN, CF3, -C(O)R'，-COOR'，-OR' , -CON(R' ) 2，滷素，任選取代的 C^4 脂族基團，5_6 元 雜芳基或4-7元雜環基。在式III-A，III-B或III-C化合物的一些實施方案中，y是1-3，R5各自獨立地 選自 CN, CF3, -C(O) ((V4 烷基)，-COO((^4 烷基)，-0(Ch 烷基)，-CON(R' )2，F，Cl，Br，乙 基，丙基，異丙基，叔丁基，異丁基，仲丁基，任選取代的吡 基，嘧 基，吡嗪基，噠嗪基，吡 嗪基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，吡咯烷基或氮雜環丁烷基。在式III-A，III-B或III-C化合物的一些實施方案中，R5各自獨立地選自CN， CF3, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, -CONH2, F，Cl，Br,乙基，丙基，異丙基，叔丁基，異丁基，仲丁基， 任選取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡嗪基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，吡咯烷基或 氮雜環丁烷基。在式III-A，III-B或III-C化合物的一些實施方案中，y是1_3，R5各自獨立地選 自CN, CF3, -C(O)Me, -COOMe, -OMe，F，Cl，Br，異丙基，叔丁基，異丁基，仲丁基，任選取代的 吡啶基，哌啶基或嗎啉基。在式III-A，III-B或III-C化合物的其他實施方案中，環A是被滷素，C^4烷基， CF3或CN取代的苯基或環A是
y是1，R5是CF3, CN或C1^烷基，R3是甲基， 乙基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。在式化合物的一些實施方案中III-A，III-B或III-C，R4存在時各自是氫。在式化合物的一些實施方案中III-A，III-B或III-C，R4存在時各自獨立地 選自氫，滷素，CN, NO2或任選取代的基團，其選自(；_6脂族基團，芳基，5-6元雜芳基，4-7 元雜環基，芳烷基，_N(R' )2, -CH2N (R' )2, -OR' , -CH2OR 『 , -SR' , -CH2SR 『，-C(O)R'，-COOR'，-NR' COR' , -CON(R' )2 或 _S(0)2N(R' )2。 在式III-A，III-B或III-C化合物的其他實施方案中，環A是被滷素，C1^烷基，
CF3或CN取代的苯基或環A是
y是1，R5是CF3, CN或C1^烷基，R3是甲基，
乙基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基，ζ是0。在式III-B化合物的一些實施方案中，R1是C1-C6烷基。在式III-C化合物的一些實施方案中，R2均為氫。在式III-A化合物的一些實施方案中，R1是C1-C6烷基，R2是氫或C1-C6烷基。在式III-A化合物的一些實施方案中，NR2SO2R1是NHSO2CH3, ζ是0，環A是被滷素，
CV4烷基，CF3或CN取代的苯基或環A是
y是1，R5是CF3，CN或C1_4烷基，R3
是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。 在式III-B化合物的一些實施方案中，SO2R1是SO2CH3, ζ是0，環A是被滷素，C1^4
烷基，CF3或CN取代的苯基或環A是
y是1，R5是CF3, CN或C1^烷基，R3是
甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。 在式化合物的一些實施方案中III-C，C(O)N(R2)2是C(O)NHMe或C(O)NH2, ζ是0，
環A是被滷素，C1^4烷基，CF3或CN取代的苯基或環A是
y是1，R5是CF3, CN
或Cy烷基，R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。在一些實施方案中，本發明提供了調節鈉通道的方法，所述方法包括使鈉通道接 觸式I的化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟 其中X 是 0，S，NRn, C (0)或 C (Rn) 2 ；環A是苯基或5-7元雜芳基環，其中環A任選地被至多出現y次的R5取代；Ra 選自 SO2R1，NR2SO2R1，C (0) N (R2) 2 ；R1是CV6脂族基團，其中至多兩個除了連接氮或氧原子的原子之外的碳原子任選 地被0，S，NRn或C(O)替代；
R2各自獨立地是氫或CV6脂族基團，其中至多兩個除了連接氮或氧原子的原子之 外的碳原子任選地被0，S，NRn或C(O)替代；χ 是 0-4;y 是 0-4;ζ 是 0-4;每個出現的Rn獨立地選自氫或Cp6脂族基團，其任選地被1-3個獨立出現 的-RT，氧代，硫代，-CO2Rj, -ORj，-N(Rj)2, -SRj, -NO2,滷素，-CN, -C1^4 滷代烷基，-C1^4 滷代 烷氧基，-C (O)N(Rj)2, -NRjC (O)Rj, -SO2Rj, -SO2N(Rj)2, -NRjSO2Rj, -NRjCON(Rj)2, -NRjCO2Rj, _ CORj, -OCORj, -OCON(Rj)2, -SORj, -NRjSO2N(Rj)2, -COCORj, -COCH2CORj, -OP(O) (ORj)2, -P(O) (ORj)2, -PO(ORj) (Rj)，-P(O) (Rj)2 或-OP(O) (Rj)2 取代；其中Rj是氫或未取代的Cp6脂族基團；每個出現的R3，R4和R5獨立地是Q-Rx ；Q是鍵或Cp6脂族鏈，其中Q的至多三個亞甲基單元任選和獨立地被-NH-，-N R-, -0-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(O) NR-, _C(= N-CN) -，-NHCO-，-NRCO-，-NHC (0) 0_，-NRC (0) 0_，-SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC ( 0) NH-, -NRC (0) NH-, -NHC (0) NR-, -NRC (0) NR, -OC (0) NH-, -OC (0) NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-，-NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO-或-SO2-替代；其中Q任選地被1-3個獨立出現的Rq取代；每個出現的Rx 獨立地選自-R'，滷素，-NO2, -CN，-OR' , -SR' , -N(R' )2，-NR 『C(O)R'，-NR' C(0)N(R 『 )2, -NR 『 CO2R 『，-C(O)R' ,-CO2R'，-OC(O)R'，-C(O) N(R' )2，-OC(O)N(R' )2,-SOR' ,-SO2R' ,-SO2N(R' )2,-NR' SO2R'，-NR' SO2N(R' )2，_C (O)C(O)R'，-C(O)CH2C(O)R'，-OP(O) (OR' )2，-P(O) (OR' )2, -PO(OR' ) (R' )，-P(O) (R' )2或-OP(O) (R' )2；每個出現的R獨立地選自氫或Cp6脂族基團，其任選地被1-3個獨立出現 的-RT，-T-Ar1,滷素，氧代，硫代，-0RT, -SRt, -N(Rt)2，-NO2, -C1^4滷代烷基，-C1^4滷代烷氧基 ，-CN, -CO2Rt，-CORt，-CON(Rt)2，-OCORt, -NRtCORt, -SO2Rt，-SO2N(Rt)2 或-NRtSO2Rt 取代；其中Rt各自獨立地是氫或未取代的CV6脂族基團；或相同取代基或不同取代基上任意兩個Rt基團與各基團所結合的原子一起任選 地形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和或部分不飽和單環或 5-6元單環芳基環；其中所述單環任選地被1-3個獨立出現的_RK，-T-Ar1,滷素，氧代，硫 代，-ORe, -SRe, -N(Re)2, -NO2, -C1^4 滷代烷基，-C1^4 滷代烷氧基，-CN, -CO2Re, -CORe, -CON(Re) 2，-OCORe, -NReCORe, -SO2Rk，-SO2N(Rk)2 或-NRkSO2Rk 取代；其中Re各自獨立地是氫或未取代的CV6脂族基團；T 是(CH2)w ；w 是 0-2 ；Ar1選自3_8元飽和或部分不飽和環，5-6元芳基環，具有1_3個獨立地選自氮、氧 或硫的雜原子的3-7元雜環，具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環 或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和雙 環環系；其中
Ar1 任選地被 1-3 個獨立出現的-Rw，氧代，硫代，-CO2Rff, -OR1, -N(Rff)2, -SRff, -NO2, 滷素，-CN，-Ch 滷代烷基，-CH 滷代烷氧基，-C (0) N (Rff)2, -NRffC (0) Rff, -SO2Rff, -SO2N (Rff)2, -N RwSO2Rw，-NRwCON (Rw) 2，-NRwCO2Rw，-CORw, -OCORw, -OCON (Rw)2,-SORw, -NRwSO2N (Rw) 2，-COCORw, -COCH2 CORff, -OP(O) (ORw)2，-P(O) (ORw)2，-PO(ORw) (Rff)，-P(O) (Rw)2 或-OP(O) (Rw)2 取代；其中Rff是氫或未取代的Cp6脂族基團；Rq 選自滷素，-Rs，-N(Rs)2, -SRs，-ORs，C3_10 脂環族基團，C6_10 芳基，5-10 元雜芳基， 5-10元雜環基，氧代，硫代，-Ch滷代烷氧基，-CV4滷代烷基，-NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -CO2Rs, -CORs, -OC (0) Rs 或-NRsC (0) Rs ；其中Rs是氫或未取代的Cp6脂族基團；或相同取代基或不同取代基上任意兩個Rq或兩個Rs基團或Rq基團與Rs基團的任意 組合與各基團所結合的原子一起任選地形成3-8元飽和或部分不飽和單環或5-6元單環芳 基環；各個環具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中任意所述單環任選地被1-3 個獨立出現的R°，滷素，氧代，硫代，-OR0, -SR0，-N(R0)2, -NO2, -C1^4滷代烷基，-C1^4滷代烷氧 基，-CN，-CO2R0, -COR0, -CON(R0)2, -OCOR0, -NR0COR0, -SO2R0, -SO2N(Rq)2 或-NRqSO2Rq 取代；其 中R0是氫或未取代的Cp6脂族基團；且每個出現的R'獨立地選自氫或C"脂族基團，C6_1Q芳基，具有5-10個環原子的 雜芳基環或具有3-10個環原子的雜環基環，或其中R和R'與它們所結合的原子一起或兩 個出現的R'與它們所結合的原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的 5-8元環烷基，雜環基，芳基或雜芳基環；其中所述C"脂族基團，C6_1(l芳基，雜芳基環或雜 環基環任選地被1-3個獨立出現的R1，滷素，氧代，硫代，-OR1, -SR1, -N(R1)2, -NO2, -C1^4滷 代烷基，-Ch 商代燒氧基，-CN, -CO2R1, -COR1，-CONHR1，-OCOR1，-NR1COR1, -SO2R1, -SO2N(R1)2 或-NR1SO2R1取代；其中R1是氫或未取代的Cp6脂族基團。在該方法式I化合物的一些實施方案中，環A是任選取代的苯基。在式I的其他實施方案中，環A是被滷素，CV4烷基，CF3或CN取代的苯基。在另 一個實施方案中，環A是被氟，氯，溴，CH3, CF3或CN取代的苯基。在該方法式I的一些其他實施方案中，環A是任選取代的5-7元雜芳基環。在該方法式I的一些其他實施方案中，環A選自 在一個實施方案中，環A是 在另一個實施方案中，環A是 在另一個實施方案中，環A是
y是1，R5是CF3, CN或C^4烷基。在
另一個實施方案中，y是1，R5是CF3, CN或CH3。在該方法式I的一些其他實施方案中，X是0，S，NH, C(O)或CH2。在該方法式I的一些其他實施方案中，X是NRn，Rn是C1-C6烷基。
在該方法式I的一些其他實施方案中，X是C (Rn) 2，其中Rn各自獨立地是氫或C1-C6焼基。在該方法式I的一些其他實施方案中，X是0。
在式I化合物的另一個實施方案中，X是0，環A是
y是1，R5是CF3,
CN或CV4烷基。在另一個實施方案中，y是1，R5是CF3, CN或CH3。在該方法式I化合物的一些實施方案中，χ是0-3。在其他實施方案中，χ是0-2。 在其他實施方案中，X是2。在其他實施方案中，X是1。在該方法式I化合物的一些實施方案中，χ是1-3，R3各自獨立地選自氫，滷素，CN， CF3, NO2或任選取代的基團，其選自CV6脂族基團，C1^6脂環族基團，C6_10芳基，5-6元雜芳基， 4-7 元雜環基，芳燒基，-N(R' )2，-CH2N(R' )2，-OR'，-CH2OR'，-SR'，-CH2SR'，-C(O)R 『，-COOR'，-NRCOR' , -CON(R' )2，-S(O)2R'或 _S(0)2N(R' )2。在該方法式I化合物的一些實施方案中，χ是1，R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔 丁基或仲丁基。在式I化合物的其他實施方案中，環A是被滷素，C"烷基，CF3或CN取代的苯基
或環A是
y(R5) y是1，R5是CF3, CN或Cy烷基，χ是1，R3是甲基，乙基，丙基，異
丙基，叔丁基或仲丁基。在該方法式I化合物的一些實施方案中，ζ是0。在該方法式I化合物的一些實施方案中，ζ是1-3，R4各自獨立地選自氫， 滷素，CN, NO2或任選取代的基團，其選自Cp6脂族基團，芳基，5-6元雜芳基，4-7元 雜環基，芳烷基，-N(R 『 )2，-CH2N(R 『 )2，-OR 『，-CH2OR 『，-SR 『，-CH2SR 『，-C(O) R'，-COOR'，-NRCOR' , -CON(R' )2 或 _S(0)2N(R' )2。在該方法式I化合物的一些實施方案中，ζ是1-3，R4各自獨立地選自Cl，Br, F， CF3,甲基，乙基，異丙基，叔丁基，異丁基，仲丁基，CN, -C00H, -N (CH3)2, -N (Et)2, -N (iPr) 2，-0 (CH2) 20CH3, -CONH2, -COO (C1-J5 烷基)，-0H，-OMe，-OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH 2，任選取代的吡咯基，噻二唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基或任選取 代的基團，其選自C"烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。在式I化合物的其他實施方案中，ζ是0，環A是被滷素，C1^4烷基，CF3或CN取代
的苯基或環A是
y(R5) y是1，R5是CF3, CN或C1^烷基，χ是1，R3是甲基，乙基，丙
基，異丙基，叔丁基或仲丁基。在該方法式I化合物的一些實施方案中，R4各自獨立地選自甲基，乙基，異丙基，叔 丁基或仲丁基。在該方法式I化合物的一些實施方案中，y是1-3，R5各自獨立地選自氫，滷素， 在式I化合物的另一個實施方案中，X是0，環A ICN, NO2或任選取代的基團，其選自Cy脂族基團，芳基，5-6元雜芳基，4-7元雜環基，芳烷基 ，-N(R' )2，-CH2N(R' )2,-0R' ,-CH2OR' ,-SR' ,-CH2SR' ,-COOR' ,-NRCOR'，-CON(R' )2 或-S(0)2N(R' )2。在該方法式I化合物的一些實施方案中，R5各自獨立地選自Cl，Br, F，CF3,甲基， 乙基，CN，-C00H, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 20CH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -N HCOCH3, -SO2NH2，亞甲二氧基，亞乙二氧基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代或任選取代的基團，其選
自C"烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。在該方法式I化合物的一些實施方案中，Ra是SO2R1, R1是C1-C6烷基。在該方法式I的一些其他實施方案中，Ra是C(O)N(R2)2, R2均為氫。在該方法式I的一些其他實施方案中，Ra是NR2SO2R1, R1是C1-C6烷基，R2是氫或 C「C6焼基。在式I化合物的其他實施方案中，Ra是SO2CH3, C (0) NH2, C (0) NHCH3, NHSO2CH3, ζ是
0，環A是被滷素，CV4烷基，CF3或CN取代的苯基或環A是
y是1，R5是CF3,
CN或CV4烷基，χ是1，R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。 在式I化合物的一些實施方案中，在連接基-C(O)N-Rn-中，Rn是氫，Ra是SO2CH3,
C (0) NH2, C (0) NHCH3, NHSO2CH3, ζ是0，環A是被滷素，C1^4烷基，CF3或CN取代的苯基或環A
是
y(R5) y是1，R5是CF3, CN或CV4烷基，χ是1，R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔
丁基或仲丁基。在另一個實施方案中，本文對式I，I-A, I I-Al, II-A2，II-A3，111-A, III-B 或 III-C所述的任意實施方案適用於本發明方法中所述的化合物。在本發明的其他實施方案中，化合物具有下表1中化合物的結構。表1式I的化合物 本發明化合物的組合物、製劑和給藥在另一個實施方案中，本發明提供了包含本文所述任一式或類型的化合物的藥物 組合物。在另一個實施方案中，本發明提供了包含表1化合物的藥物組合物。在另一個實施方案中，該組合物還包含其他治療劑。根據另一個實施方案，本發明提供了包含本發明化合物或其藥學上可接受的衍生 物和藥學上可接受的載體、佐劑或媒介物的組合物。在一個實施方案中，本發明組合物中化 合物的量能夠有效可測定地抑制電壓門控的鈉離子通道。因此，本發明化合物用於治療生 物樣品或患者疾病、障礙和病症，所述疾病、障礙和病症包括，但不限於急性、慢性、神經病 性或炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、皰疹性神經痛、廣泛性神經痛、癲 癇或癲癇症、神經變性疾病、精神疾病，例如焦慮和抑鬱、肌強直、心律失常、運動障礙、神經 內分泌疾病、共濟失調、多發性硬化、腸易激症候群和失禁。優選地，將本發明組合物配製成 可對需要這種組合物的患者給藥。更優選地，將本發明組合物配製成可對需要這種組合物 的患者口服給藥。
本文所用的術語「患者」意指動物，優選哺乳動物且最優選人。也將被領會到，某些本發明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者酌情為其藥 學上可接受的衍生物。按照本發明，藥學上可接受的衍生物包括但不限於藥學上可接受的 鹽、酯、這種酯的鹽、或者任意其它加合物或衍生物，一旦對需要的患者給藥即能夠直接或 間接提供如本文所述的化合物或者其代謝產物或殘餘物。本文所用的術語「藥學上可接受的鹽」表示這樣的鹽，在合理的醫學判斷範圍內， 它們適合用於與人體和低等動物組織接觸，沒有不適當的毒性、刺激性、變態反應等，與合 理的利益/風險比相稱。「藥學上可接受的鹽」表示本發明化合物的任意無毒性鹽或酯鹽， 一旦對接受者給藥，即能夠直接或間接提供本發明化合物或者其抑制活性代謝產物或殘餘 物。藥學上可接受的鹽是本領域熟知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences,66 :1_19，1977中詳細描述了藥學上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發明化 合物的藥學上可接受的鹽包括從適合的無機與有機酸與鹼衍生的那些。藥學上可接受的無 毒性酸加成鹽的實例是與無機酸或有機酸生成的氨基鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、 硫酸和高氯酸，有機酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用 本領域所用的其它方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻 酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、 樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富 馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙 磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺 酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸 鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石 酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當的鹼衍生的鹽包括鹼金 屬、鹼土金屬、銨和N+(C"烷基)4鹽。本發明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意鹼性含氮 基團的季銨化作用。藉助這類季銨化作用可以得到可溶於水或油或可分散在水或油中的產 物。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。當適當的時候，其它藥學上可接 受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，利用抗衡離子生成，例如滷化物、氫氧化物、 羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、C1^8磺酸鹽和芳基磺酸鹽。如上所述，本發明的藥學上可接受的組合物另外包含藥學上可接受的載體、佐劑 或媒介物，如本發明中所述，它們包括適合於所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或 其它液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合 劑、潤滑劑等° 在 Remington :The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D. B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 禾口 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick 禾口 J. C. Boylan,1988-1999, Marcel Dekker,New York中公開了用於配製藥學上可接受的組合物的各種載體和用於其製備的已 知技術，將這些文獻的內容引入本文參考。除了任何常規載體介質與本發明化合物不相容 以外，例如產生任何不可取的生物學效應或者以有害方式相互作用於藥學上可接受的組合 物的任何其他成分，它的使用涵蓋在本發明的範圍內。能夠充當藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質，例如血清白蛋白；緩衝物質，例如磷酸鹽；甘氨酸； 山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，例如硫酸魚精蛋 白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮 』聚丙 烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖； 澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素 和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類， 例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二 醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無 熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒的可相容的潤滑 劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據製劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、 釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。可以通過口服、胃腸外、通過吸入噴霧劑、局部、直腸、鼻部、口含、陰道或通過植入 型藥盒給予本發明的組合物。本文所用的術語「胃腸外」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑 膜內、胸骨內、鞘內、眼內、肝內、損害內和顱內注射或輸注技術。優選通過口服、腹膜內或靜 脈內給予組合物。本發明組合物的無菌可注射形式可以是水或油混懸液。可以根據本領域 公知的技術、使用適合的分散劑或溼潤劑和助懸劑配製這些混懸液。無菌可注射製劑還可 以是在無毒性胃腸外可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如為1，3_ 丁 二醇溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶劑中有水、林格液和等滲氯化鈉溶液。此外， 無菌固定油常用作溶劑或混懸介質。為了該目的，可以使用任意溫和的固定油，包括合成單酸甘油酯或二脂醯甘油酯。 脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物用於製備注射劑，因為它們是天然藥學上可接受的油， 例如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚乙氧基化形式。這些油溶液或混懸液還可以包含長鏈醇 稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或常用於配製藥學上可接受劑型包括乳劑和混懸劑的 類似分散劑。其他常用表面活性劑例如Tweens，Spans和其他常用於製備藥學上可接受固 體、液體或前體劑型的乳化劑或生物利用度促進劑也可以用於配製目的。可以通過任意口服可接受的劑型給予本發明藥學上可接受的組合物，包括但不限 於膠囊、片劑、含水混懸液或溶液。就口服應用的片劑而言，常用載體包括乳糖和玉米澱粉。 典型地還加入潤滑劑例如硬脂酸鎂。就膠囊劑型的口服給藥而言，有用的稀釋劑包括乳糖 和幹玉米澱粉。當需要含水混懸液口服應用時，將活性成分與乳化劑和助懸劑合併。如果 需要，還可以加入甜味劑、矯味劑或著色劑。或者，可以以栓劑形式給予本發明藥學上可接受的組合物以便直腸給藥。可以通 過混合活性劑與適合的無刺激性賦形劑製備它們，所述無刺激性賦形劑在室溫下為固體， 而在直腸溫度下為液體，且由此在直腸中熔化以釋放藥物。這種材料包括可可脂、蜂蠟和聚
乙二醇。還可以通過局部給予本發明藥學上可接受的組合物，尤其是在治療靶標包括易於 通過局部施用接觸的區域或器官時，包括眼、皮膚或下腸道疾病。易於為這些區域或器官各 自製備適合的局部製劑。用於下腸道的局部施用可以用直腸栓劑(參見上文)或適合的灌腸劑進行。還可 以使用局部透皮貼劑。
就局部施用而言，可以將藥學上可接受的組合物配製成適合的軟膏劑，其包含混 懸於或溶於一種或多種載體的活性成分。用於本發明化合物局部給藥的載體包括但不限於 礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，可以 將藥學上可接受的組合物配製成適合的洗劑或霜劑，其包含混懸於或溶於一種或多種藥學 上可接受載體中的活性化合物。適合的載體包括但不限於礦物油、硬脂山梨坦、聚山梨醇酯 60、鯨蠟酯蠟、棕櫚油、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。就眼部應用而言，可以將藥學上可接受的組合物配製成例如在等滲pH調節無菌 鹽水中的微粉化混懸液或其他水溶液，或優選配製成在等滲PH調節無菌鹽水中的含有防 腐劑例如苯扎氯銨的微粉化混懸液或其他水溶液。或者，就眼部應用而言，可以將藥學上可 接受的組合物配製成軟膏劑，例如凡士林軟膏劑。還可以通過鼻用氣霧劑或通過吸入給予 本發明藥學上可接受的組合物。根據藥物製劑領域眾所周知的技術製備這種組合物，並且 可以使用苄醇或其他適合的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、氟烴和/或其他常用 增溶劑或分散劑將它們製備成鹽水溶液。最優選將本發明藥學上可接受的組合物配製成可口服給藥。口服給藥的液體劑型包括但不限於藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖 漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或 其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、 丙二醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、 蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。 除了惰性稀釋劑以外，口服組合物也可以包括助劑，例如溼潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯 味劑和香料。使用適合的分散或溼潤劑和懸浮劑，可以按照已知技術配製可注射製劑，例如無 菌可注射的水性或油性懸液。無菌可注射製備物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑 或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液。可以採用的可接 受的載體和溶劑有水、林格氏溶液、U. S. P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規上採用無菌的不 揮髮油作為溶劑或懸浮介質。為此，可以採用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘 油酯。另外，在注射劑的製備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。可注射製劑可以這樣進行滅菌，例如通過細菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固 體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質 中。為了延長本發明化合物的作用，經常需要延緩化合物在皮下或肌內注射後的吸 收。這可以利用水溶性差的結晶性或無定形物質的液體懸液來實現。化合物的吸收速率取 決於它的溶解速率，後者反過來又可能取決於晶體大小和晶型。作為替代選擇，將化合物溶 解或懸浮在油類載體中，實現腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收。可注射的儲庫形式是這 樣製備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封 基質。根據化合物與聚合物的比例和所採用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速 率。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型可注射製劑也 可以將化合物包合在與機體組織相容的脂質體或微乳中來製備。直腸或陰道給藥組合物優選地是栓劑，它們可以這樣製備，將本發明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們在環境溫度下是 固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物。口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中， 將活性化合物與至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸 二鈣，和/或a)填充劑或增充劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和矽酸，b)粘合 劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤溼劑，例如甘 油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉，e)溶解 遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如季銨化合物，g)溼潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂 酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體 聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包 含緩衝劑。也可以採用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑， 膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒 劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配製領域熟知的其他包衣。它們可 以任選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，任選 地為延遲的方式。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物質和蠟類。也可以採用相似類 型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或 奶糖以及高分子聚乙二醇等。活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠 劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣 和藥物配製領域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性 稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或澱粉。在正常情況下，這類劑型也可以包含除惰性稀釋劑以 外的其他物質，例如壓片潤滑劑和其它壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、 片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩衝劑。它們可以任選地含有遮光劑，也可以是僅僅 或優先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，任選地為延遲的方式。可以使用的包埋組 合物的實例包括聚合物質和蠟類。本發明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉 劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性成分在無菌條件下與藥學上可接受的載體和任何 必需的防腐劑或緩衝劑混合，根據需要而定。眼科製劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發明 的範圍內。另外，本發明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機體遞送的附加優 點。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當的介質中來製備。也可以使用吸收增強 劑以增加化合物穿過皮膚的通量。可以通過提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基 質或凝膠中來控制速率。優選將本發明化合物配製成易於給藥和劑量均勻的單位劑型。本文所用的表述 「單位劑型」意指適合於所治療患者的活性劑的物理分散單位。然而，將要被領會的是本發 明化合物和組合物的總每日使用量由主治醫師在合理醫學判斷範圍內決定。用於任何具 體患者或生物體的具體有效劑量水平依賴於各種因素，包括所治療的疾病和該疾病的嚴重 性；所用具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和 膳食；所用具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排洩速率；治療期限；與所用具體化合物聯用或同時使用的藥物等醫學領域之眾所周知的因素。可以與載體材料合併以生產單一劑型的本發明化合物的含量可以根據所治療宿 主。具體給藥方式的不同而改變。本發明藥學上可接受的組合物可以對人和其他動物口服、 直腸、腸胃夕卜、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰、以口用或鼻用噴 霧劑等方式給藥，這依賴於所治療感染的嚴重性。在一些實施方案中，可以通過口服或胃腸 外給予本發明組合物配製成可以給予約0. 01mg/kg-約50mg/kg且優選約lmg/kg-約25mg/ kg受試者體重/天式I化合物的劑量水平的本發明化合物，每日一次或多次，以得到期望的 治療效果。根據所治療或預防具體病症或疾病的不同，一般給予治療或預防該病症的其他治 療劑也可以存在於本發明組合物中。本文所用的一般給予治療或預防具體疾病或病症的其 他治療劑稱作「適合於所治療的疾病或病症」。其他治療劑在本發明組合物中的含量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性成 分的組合物中通常的給藥量。優選地，其他治療劑在目前所公開的組合物中的量將是通常 的包含該藥物作為唯一治療活性劑的組合物中的含量的約50% -100%。本發明化合物和組合物的應用本發明的一個實施方案涉及抑制生物樣品中鈉通道活性的方法，所述方法包括使 所述生物樣品接觸本發明化合物或包含該化合物的組合物的步驟。本文所用的術語「生物 樣品」非限制性地包括細胞培養物及其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查 材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或者其提取物。抑制生物樣品中的鈉通 道活性用於本領域技術人員公知的各種目的。這種目的的實例包括但不限於生物樣品貯存 和生物學測定。在一個實施方案中，抑制生物樣品中鈉通道活性的方法限於非治療方法。在一些實施方案中，本發明涉及治療受試者急性、慢性、神經病性或炎性疼痛、關 節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、皰疹性神經痛、廣泛性神經痛、癲癇或癲癇症、神經 變性疾病、精神疾病，例如焦慮和抑鬱、雙相障礙、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌 疾病、共濟失調、多發性硬化、腸易激症候群、失禁、內臟疼痛、骨關節炎疼痛、皰疹後神經 痛、糖尿病性神經病、神經根疼痛、坐骨神經痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴重的或頑固 性疼痛、傷害感受性疼痛、突破性疼痛、手術後疼痛、癌症疼痛、中風、腦缺血症、外傷性腦損 傷、肌萎縮側索硬化、應激-或鍛練誘發的絞痛、心悸、高血壓、偏頭痛或異常胃腸活動或者 減輕其嚴重性的方法，所述方法包括對有需要的受試者給予有效量的本發明化合物或者包 含化合物的藥學上可接受的組合物。本文所用的術語「受試者」意指動物，優選哺乳動物且最優選人。在一些實施方案中，本發明涉及治療急性、慢性、神經病性或炎性疼痛或減輕其嚴 重性的方法。在另一個實施方案中，本發明涉及療神經根疼痛、坐骨神經痛、背部疼痛、頭痛、頸 部疼痛、頑固性疼痛、急性疼痛、手術後疼痛、背部疼痛、耳鳴或癌症疼痛或者減輕其嚴重性 的方法。在另一個實施方案中，本發明涉及治療如下疾病或減輕其嚴重性的方法股骨癌 症疼痛；非惡性慢性骨疼痛；類風溼性關節炎；骨關節炎；脊柱狹窄；神經病性下背部疼痛； 肌筋膜疼痛症候群；纖維肌痛；顳下頌關節疼痛；慢性內臟疼痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛，包括叢集性頭痛；慢性神經病性疼痛，包括皰疹後神經痛； 糖尿病性神經病；與HIV有關的神經病；三叉神經痛；Charcot-Marie牙神經病；遺傳性感 覺神經病；外周神經損傷；疼痛性神經瘤；異位近側與遠側溢液；神經根病；化療誘發的神 經病性疼痛；放射療法誘發的神經病性疼痛；乳房切除術後疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷性 疼痛；中風後疼痛；丘腦疼痛；複合區域疼痛症候群；幻覺疼痛；頑固性疼痛；急性疼痛、急 性術後疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；關節疼痛；機械性下背部疼痛；頸部疼痛；腱炎；損傷/ 運動性疼痛；急性內臟疼痛，包括腹部疼痛、腎盂腎炎、闌尾炎、膽囊炎、腸梗阻、疝等；胸部 疼痛，包括心臟疼痛；骨盆疼痛；腎絞痛；急性產科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹產疼痛；急性 炎性、灼傷與創傷疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內膜異位；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細 胞性貧血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括竇炎疼痛、牙痛；多發性硬化(MS)疼 痛；抑鬱中的疼痛；麻風疼痛；貝切特氏病疼痛；肥胖症痛；靜脈炎疼痛；格巴二氏疼痛 』疼 痛性腿與移動性趾；黑格隆德氏症候群；紅斑性肢痛症疼痛；法布裡氏病疼痛；膀胱與泌尿 生殖疾病，包括尿失禁、活動過度性膀胱、疼痛性膀胱症候群、間質性膀胱炎(IC)或前列腺 炎；複雜性局部痛症候群(CRPS) I型和II型；或絞痛-誘發的疼痛。一般如上所述，本發明的化合物用作電壓門控的鈉離子通道抑制劑。在一個實施 方案中，本發明的化合物和組合物是一種或多種NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5， NaVl. 6，NaVl. 7，NaVl. 8或NaVl. 9的抑制劑，且由此不希望受任何特定理論約束，這些化合 物和組合物特別用於治療疾病、病症或障礙或減輕其嚴重性，其中一種或導致這種通道的 活化或活動過度牽連所述疾病、病症或障礙。當NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5， NaVl. 6，NaVl. 7，NaVl. 8或NaVl. 9活化或活動過度牽連具體疾病、病症或障礙時，所述疾 病、病症或障礙還可以稱作 「NaV l. 1，NaVl. 2, NaVl. 3, NaVl. 4, NaVl. 5, NaVl. 6, NaVl. 7, NaVl. 8或NaVl. 9-介導的疾病、病症或障礙」。因此，在另一個方面中，本發明提供了治療疾 病、病症或障礙或減輕其嚴重性的方法，其中一種或多種NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4， NaVl. 5，NaVl. 6，NaVl. 7，NaVl. 8或NaVl. 9活化或活動過度牽連所述疾病狀態。可以根據一般本文實施例中所述的方法或根據本領域技術人員可利用的方法測 定本發明中使用的化合物作為 NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5，NaVl. 6，NaVl. 7， NaVl. 8或NaVl. 9抑制劑的活性。也將被領會到，本發明的化合物和藥學上可接受的組合物可以用在聯合療法中， 也就是說，化合物和藥學上可接受的組合物可以在一種或多種其它所需治療劑或醫藥程序 同時、之前或隨後給藥。用在聯合方案中的特定療法組合(治療劑或程序)將考慮所需治療 劑和/或程序與所要達到的所需治療效果的可相容性。也將被領會到，所用療法可以對同 一病症達到所需效果(例如，本發明化合物可以與另一種用於治療同一病症的藥物同時給 藥)，或者它們可以達到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情況下 給藥以治療或預防特定疾病或病症的其他治療劑被稱為「就所治療的疾病或病症而言是適 當的」。例如，典型的其他治療劑包括但不限於非類阿片止痛劑(吲哚類，例如依託度酸、 消炎痛、舒林酸、託美丁 ；萘基烷酮類，例如萘丁美酮；昔康類，例如吡羅昔康；對-氨基酚衍 生物，例如對乙醯氨基酚；丙酸類，例如非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普 生鈉、奧沙普秦；水楊酸類，例如阿司匹林、膽鹼鎂三水楊酸鹽、二氟尼柳；芬那酸類，例如 甲氯芬那酸、甲芬那酸；和吡唑類，例如保泰松)；或類阿片激動劑(麻醉劑)(例如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、左嗎啡、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、丙氧芬、丁丙諾啡、布 託啡諾、地佐辛、納布啡和噴他佐辛)。另外，可以利用無藥止痛方法與一種或多種本發明化 合物的給藥相結合。例如，還可以利用麻醉學(脊柱內輸注、神經阻滯)、神經外科學(CNS 途徑的神經松解術)、神經刺激性(經皮電神經刺激、脊柱刺激)、物理性(物理療法、矯正 裝置、透熱法)或心理學(認知方法-催眠、生物反饋或行為方法)方法。另外適當的治療 劑或方法一般描述在 The Merck Manual，第 17 版，EcL Mark H. Beers and Robert Berkow, Merck ResearchLaboratories, 1999 ；The Merck Manual,第 18 版，Ed. Mark H. Beers 禾口 Robert S.Porter,Merck Research Laboratories,2006禾口Foodand Drug Administration website, www, fda. gov中，其全部內容引用在此作為參考。可以將那些其他活性劑與包含所述化合物的組合物分別給藥作為多劑量方案的 組成部分。或者，那些活性劑可以是單劑量形式的組成部分，與本發明化合物混合在單一組 合物中。如果作為多劑量方案給藥，則將兩種活性劑同時、依次或在一般5小時時間期限內 彼此給藥。可以與載體材料合併以生產單一劑型的化合物與其他治療劑的含量(在那些包 含如上所述其他治療劑的組合物中))可以根據所治療宿主和具體給藥方式的不同而改 變。優選應將本發明組合物配製成可以給予0. Ol-lOOmg/kg體重/天式I化合物的劑量。在包含其他治療劑的那些組合物中，其他治療劑和本發明化合物可以起協同作 用。因此，在這種組合物中其他治療劑的含量小於僅使用該治療劑的單一療法中所需的含 量。在這種組合物中，可以給予0. 01-100mg/kg體重/天其他治療劑的劑量。其他治療劑在本發明組合物中的含量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性成 分的組合物中通常的給藥量。優選地，其他治療劑在目前所公開的組合物中的量將是通常 的包含該藥物作為唯一治療活性劑的組合物中的含量的約50% -100%。本發明化合物或其藥學上可接受的組合物也可以引入到塗覆可植入醫藥裝置的 組合物中，例如假肢、人工瓣膜、脈管移植物、支架和導管。因此，本發明在另一方面包括塗 覆可植入裝置的組合物，其包含如上一般性描述和在本文的大類與小類中所述的本發明化 合物，和適合於塗覆所述可植入裝置的載體。在另一方面，本發明包括塗有組合物的可植入 裝置，所述組合物包含如上一般性描述和在本文大類與小類中所述的本發明化合物，和適 合於塗覆所述可植入裝置的載體。適合的塗料和塗覆可植入裝置的一般製備方法描述在美 國專禾Ij 6，099，562,5, 886，026和5，304，121中。塗料通常是生物可相容的聚合材料，例如 水凝膠聚合物、聚甲基二矽氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和 它們的混合物。塗料可以任選地進一步被適合的氟矽酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的 表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特徵。塗敷了本發明化合物的可植入裝置是本發明的另 一個實施方案。本發明的另一方面涉及在生物樣品或患者中抑制NaVl. 1，NaVl. 2, NaVl. 3, NaVl. 4，NaVl. 5，NaVl. 6，NaVl. 7，NaV 1. 8或NaVl. 9活性，該方法包含對所述受試者給予或 者使所述生物樣品接觸式I的化合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術語「生物 樣品」非限制性地包括細胞培養物及其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查 材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或者其提取物。在生物樣品中抑制NaVl. 1，NaVl. 2, NaVl. 3, NaVl. 4, NaVl. 5, NaVl. 6, NaVl. 7,NaVl. 8或NaVl. 9活性可用於本領域技術人員已知的多種目的。這種目的的實例包括但不 限於生物樣本貯存。生物學測定、鈉離子通道在生物學與病理學現象中的研究和新型鈉離 子通道抑制劑的對比評價。在一個實施方案中，抑制生物樣品中鈉通道活性的方法並不限 於非治療方法。 為了更完整地理解本文所述的本發明，提供下列實施例。應理解這些實施例僅用 於示例性目的，而不以任何方式來限定本發明。本發明化合物的製備
下列定義描述了本文使用的術語和f宿寫
Ac乙醯基
Bu丁基
Et乙基
Ph苯基
Me甲基
Boc叔丁氧羰基
THF四氫呋喃
DCM二氯甲烷
CH2Cl2二氯甲烷
EtOAc乙酸乙酯
CH3CN乙腈
EtOH乙醇
MeOH甲醇
DMFN，N-二甲基甲醯胺
DMSO二甲亞碸
HOAc乙酸
TFA三氟乙酸
BOP(苯並三唑-ι-基氧基三(二
EDC1-(3-二甲基氨基丙基)_-3- Z
4-DMAP4_ 二甲基氨基吡啶
HATU(N_[( 二甲基氨基)-1_-H-L基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物)
SOCl2亞硫醯氯
POCl3磷醯氯
Et3N三乙胺
DIPEA二異丙基乙胺
DIEA二異丙基乙胺
K2CO3碳酸鉀
Na2CO3碳酸鈉
Cs2CO3碳酸銫
NaHCO3碳酸氫鈉
甲基氨基)磷鐺六氟磷酸鹽)
NaOH氫氧化鈉
KOH氫氧化鉀
LiOH氫氧化鋰
Na2SO4硫酸鈉
K3PO4磷酸鉀
CuI碘化亞銅
CuSO4硫酸銅
(CuOTf) 2,.PhH三氟甲磺酸亞銅(I)苯絡合物
Et3OBF4三乙基氧鐺四氟硼酸鹽
4 A MS4埃分子篩
LC/MS液相色譜法/質譜
HPLC高效液相色譜法
hr小時
atm大氣壓
rt 或 RT室溫
本文所用的其他縮寫、符號和規定與當代科學文獻中使用的JanetS. Dodd, ed.,，The ACS Style Guide :A Manual forAuthors and
-致。例如，參見
Washington, D. C. =American ChemicalSociety，1997，將該文獻完整引入本文參考。一般合成方法一般而言，可以通過本文所述的方法或本領域技術人員製備類似化合物公知的方 法製備本發明的化合物。提供下列非限制性合成路線和實施例是為了使本發明進一步典型 化。應理解這些實施例僅用於示例目的，而不以任何方式限定本發明。如下的合成路線A-D示例了製備式I化合物的典型方法。合成路線A用於製備本 發明表1中的化合物1和2。合成路線B用於製備本發明表1中的化合物3-5。合成路線 C用於製備本發明表1中的化合物6-18。合成路線D用於製備本發明表1中的化合物19。合成路線A
條件(a) i. SOCl2, CH2Cl2 ；ii.吡啶；(b)HATU，Et3N, DMF(c)BOP, Et3N, CH2Cl2 合成路線B = 條件CuI，K3PO4,DMF，H2O,環-A-XH合成路線C 條件(a)環-A-F，Cs2CO3,DMF ； (b) LiOH, THF，H2O ； (c)環-A-XH，(CuOTf) 2 · PhH, Cs2CO3,甲苯，EtOAc ； (d) HATU, Et3N, DMF 或 BOP，Et3N, CH2Cl2 或 SOCl2,甲苯，吡啶合成路線D 條件(a)NaH, Rn-滷化物，DMF適合的肽偶合試劑的實例包括DCC (二環己基碳二亞胺)，DIC (二異丙基碳二亞 胺)，二-對-甲苯醯基碳二亞胺，BDP(1-苯並三唑二乙基磷酸-1-環己基-3-(2-嗎啉基 乙基)碳二亞胺)，EDC (1- (3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽)，氰尿醯氟， 氰尿醯氟，TFFH (四甲基氟甲脒鐺六氟磷酸鹽)，DPPA ( 二苯基磷醯基疊氮化物)，BOP (苯並 三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鐺六氟磷酸鹽)，HBTU(0-苯並三唑-1-基-N，N，N'， N'-四甲基脲六氟磷酸鹽)，TBTU (0-苯並三唑-1-基-N，N, N' , N'-四甲基脲四氟硼 酸鹽)，TSTU (0-(N-琥珀醯亞胺基)-N，N，N' ,N'-四甲基脲四氟硼酸鹽)，HATU (N-[(二 甲基氨基)-l_H-l，2，3-三唑並[4，5，6]-吡啶-1-基亞甲基]-N_甲基甲銨六氟磷酸鹽 N-氧化物)，BOP-Cl (雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯)，PyBOP ((l-H-l，2，3-苯並三 唑-1-基氧基)-三(吡咯烷)磷鐺四氟磷酸鹽)，BrOP(溴三(二甲基氨基)磷鐺六氟磷酸鹽)，DEPBT (3-( 二乙氧基磷醯氧基)-1，2，3-苯並三嗪-4 (3H)-酮)或PyBrOP (溴三(吡 咯烷)磷鐺六氟磷酸鹽)。可以用於醯胺鍵-形成反應的任選試劑包括DMAP(4-二甲基氨 基吡啶)或活性酯試劑例如HOBT (1-羥基苯並三唑)，HOAT (羥基氮雜苯並三唑)，HOSu (羥 基琥珀醯亞胺)，HONB (內-N-羥基-5-降冰片烯-2，3- 二羧醯胺)。合成實施例一般方法得到作為氘代氯仿(CDCl3)或二甲亞碸-D6(DMSO)溶液的1HNMR(400MHz)和13C NMR(IOOMHz) 使用 PESciex API-150-EX LC/MS、Shimadzu LC-8A 泵、Gilson 215 自動採 樣器、Gilson 819注射組件、3. OmL/min流速、10-99% CH3CN(0. 035% TFA) /H2O(0. 05% TFA) 梯度、Phenomenex Luna 5u C18 柱(50x4. 60mm)、Shimadzu SPD-IOA UV/Vis 檢測器、Cedex 75 ELSD檢測器獲取LC/MS數據。使用具有230-400目粒度的矽膠-60進行矽膠色譜法。 吡啶，二氯甲烷，四氫呋喃來自保持在乾燥氮氣中的Aldrich Sure-Seal瓶。除非另作陳述， 否則所有反應均進行磁攪拌。除非另作陳述，否則所有溫度均意指內部反應溫度。列舉下列典型實施例是為了更完整地理解本發明。這些實施例的目的僅在於示 例，而不以任何方式限定本發明的範圍。4-叔丁基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯 將4-叔丁基-2-羥基苯甲酸甲酯(0. 70g，3.4mmol)，2-氟_6-(三氟甲基)吡啶 (0. 55g，3. 4mmol)和 Cs2CO3 (1. Ig, 3. 4mmol)在 DMF(15mL)中的混合物在 70°C下加熱 19 小 時。用水稀釋該反應體系，用乙酸乙酯萃取。用鹽水和水洗滌合併的萃取物，用硫酸鈉幹 燥，蒸發。通過使用0-15%乙酸乙酯的己烷溶液的矽膠柱色譜法純化殘餘物，得到4-叔丁 基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯(O. 49g，41%收率)。LC/MS 在2. 13min m/z 354. 3 (M+H) + (10% -99% CH3CN(O. 035% TFA) /H2O(O. 05% TFA))。4-叔丁基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸 將4-叔丁基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯(0. 49g, 1. 4mmol) 和水合氫氧化鋰(0. 12g,2. 8mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的混合物在室溫下攪拌2天。 用IM HClw酸化該反應體系，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合併的萃取物，用硫酸鈉乾燥， 蒸發，得到4-叔丁基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸(0.458，95%收率)。 LC/MS 在 1. 89min m/z 340. 5 (M+H)+ (10 % -99% CH3CN (0. 035% TFA) /H2O (0. 05% TFA))。 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8· 00 (d，J = 8· 3Hz，1Η)，7· 85-7. 81 (m，1Η)，7· 36-7. 33 (m，2Η)， 7. 26-7. 24 (m, 1Η)，7· 09 (d, J = 8. 4Hz, 1H)和 1. 34(s，9H)ppm。4-叔丁基-N- (3-(甲基磺醯基)苯基)-2- (6_ (三氟甲基)吡啶_2_基氧基)苯 甲醯胺(化合物13)將4-叔丁基_2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸(17mg，50 μ mol)， HATU(19mg,50ymol)和三乙胺(20μ L,0. 15mmol)在 DMF(0. 5mL)中的溶液攪拌 5 分鐘，然 後加入3-(甲基磺醯基)苯胺鹽酸鹽(llmg，55ymol)。將該反應體系在室溫下攪拌20小 時，通過反相 HPLC 純化(10% -99% CH3CN (0. 035% TFA) /H2O (0. 05% TFA))，得到 4-叔丁 基-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲醯胺。LC/MS: 在 1. 97min m/z 493. 3 (M+H)+ (10% -99% CH3CN(0. 035% TFA) /H2O(0. 05% TFA))。4-叔丁基-2- (2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酸 在壓力容器中，向攪拌的2-溴-4-叔丁基苯甲酸(1. OOg, 3. 89mmol)和 2_氯-4-氟苯酚(860mg，620y L，5. 87mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中加入 Cs2C03(2. 53g，7. 78mmol)，然後加入三氟甲磺酸亞銅(I)苯絡合物(98mg，0. 19mmol)。將 密封的容器加熱至120°C 16h。冷卻至室溫後，使該反應混合物分配在50mL EtOAc與 50mL H2O之間。用2. ON HCl酸化水層，再用EtOAc萃取。用Na2SO4乾燥合併的有機溶 液，過濾，濃縮。通過使用0-3% MeOH/CH2Cl2的矽膠色譜法純化殘餘物，得到產物4-叔丁 基-2-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酸，為白色固體(907mg，2. 81mmol)，收率72%。LC/MS 在 1. 99min m/z323. 2 (M+H) + (10% -99% CH3CN(0. 035% TFA) /H2O(0. 05% TFA))。
2-溴-N-(3-氨基甲醯基苯基)苯甲醯胺 在0°C下向在7.6mL THF中的3_氨基苯甲醯胺(310mg，2. 3mmol)中加入三乙胺 (0. 63mL，4. 6mmol)，然後加入2-溴苯甲醯氯(500mg，2. 3mmol)。將該反應體系在0°C下攪 拌15分鐘，使其分配在水與二氯甲烷之間。分離各層，乾燥有機層，除去有機溶劑，得到 2-溴-N-(3-氨基甲醯基苯基)苯甲醯胺，將其不經進一步純化用於偶合。(3-氨基甲醯基苯基)-2-(4-氟苯氧基)苯甲醯胺(化合物3) 向在微波小瓶中的2-溴-N-(3-氨基甲醯基苯基)苯甲醯胺(100mg，0. 28mmol)， 4_氟苯酚(47. Img, 0. 28mmol)，磷酸鉀(119mg，0. 56mmol)，碘化亞銅(53mg，0. 28mmol)的混 合物中加入0. 9 μ L DMF和19 μ L水。使該反應體系在150°C下接觸微波15min。冷卻該反 應體系，過濾固體，通過反相HPLC純化殘餘物(10% -99% CH3CN(0. 035% TFA) /H2O(0. 05% TFA))，得到N-(3-氨基甲醯基苯基)-2-(4-氟苯氧基)苯甲醯胺。LC/MS 在2. 90min m/z 351. 0(M+H) + (10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA))。4-叔丁基-2- (2-氯-4-氟苯氧基)_N_甲基_N_ (3_ (甲基磺醯基)苯基)苯甲醯 胺(化合物19) 向4-叔丁基-2-(2_氯-4-氟苯氧基)-N-(3_(甲基磺醯基)苯基)苯甲醯胺 (14mg，30 μ mol)在0. 30mL DMF中的溶液中加入NaH (60 %的礦物油混懸液，3mg，80 μ mol)。 5min後，向該反應體系中加入碘甲烷(5 μ LJOymol)，將其在室溫下攪拌16h。通過添加 飽和NaHCO3iatl)並且用CH2Cl2萃取對該反應體系進行後處理。通過Na2SO4墊過濾有機層， 蒸發。使用反相 HPLC(10% -99% CH3CN(0. 035% TFA) /H2O(0. 05% TFA))純化產物 4_ 叔丁 基-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)苯甲醯胺。LC/MS:在2. 03min m/z 490. 2 (M+H) + (10% -99% CH3CN(0. 035% TFA) /H2O(0. 05% TFA))。表1化合物的分析表徵數據如下表2中所示。 本發明化合物的生物試驗檢測和測定化合物NaV抑制特件的測定法
A)測定化合物的NaV抑制特性的光學方法本發明的化合物用作電壓門控的鈉離子通道拮抗劑。如下評價測試化合物的拮抗 劑特性。將表達所關注的NaV的細胞放入微量滴定板。在孵育期後，用對跨膜電位敏感的 螢光染料染色細胞。將測試化合物加入到微量滴定板中。用化學或電方式刺激細胞以引起 來自未阻滯通道的NaV依賴性膜電位改變，檢測，用跨膜電位_敏感性染料測定。將拮抗 劑檢測為對刺激有反應的膜電位下降。光學膜電位測定法使用Gonzalez和Tsien所述的 電壓-敏感性 FRET 傳感器(參見，Gonzalez, J. E 和 R. Y. Tsien(1995) "Voltage sensing by fluorescenceresonance energy transfer in single cells"Biophys J 69(4) 1272-80 禾口 Gonzalez, J. E 禾口 R. Y. Tsien(1997) 「Improvedindicators of cell membrane potential that use fluorescenceresonance energy transfer，，Chem Biol 4(4) 269-77)incombination with instrumentation for measuring fluorescencechanges such as the Voltage/Ion Probe Reader(VIPR ) (See, Gonzalez, J. Ε. , K.Oades 等 入(1999) "Cell-based assays andinstrumentation for screening ion-channel targets」Drug DiscovToday 4(9) :431_439)。
B)使用化學剌激的VIPR 光學膜電位測定方法細胞處理和染料荷載在使用VII3R測定前24小時，將內源性表達NaVl. 2型電壓門控NaV的CHO細胞以 60，000個細胞/孔接種在96-孔聚-賴氨酸包被的培養板中。在測定的當天，抽吸培養基，用225 μ L浴溶液#2 (BS#2)將細胞洗滌兩次。通過混合5mM香豆素儲備溶液與10%普盧蘭尼克127 1 1，然後將該混合物溶 於適當體積的BS#2製備15uM CC2-DMPE溶液。在從96-孔培養板中除去浴溶液後，給細胞加載80 μ L CC2-DMPE溶液。將培養板 在室溫下和黑暗中孵育30分鐘。在用香豆素染色細胞的同時，製備15yL oxonol的BS#2溶液。除DiSBAC2(3) 外，該溶液還應包含0. 75mM ABSCl和30 μ L藜蘆定(由IOmM EtOH儲備溶液製備， Sigma#V-5754)。6) 30分鐘後，除去CC2-DMPE並且用225 μ L BS#2將細胞洗滌兩次。如上所述，殘 留體積應為40 μ L。在除去浴後，給細胞加載80 μ L DiSBAC2 (3)溶液，此後，加入溶於DMSO的測試化 合物，從藥物添加板得到各孔的期望的測試濃度並且劇烈混合。孔中的體積應約為121 μ L。 然後將細胞孵育20-30分鐘。一旦孵育完成，則使用鈉回加方案將細胞準備用Vira 測定。加入120 μ L浴溶液 #1以刺激NaV依賴性去極化。將200 μ L 丁卡因用作阻斷NaV通道的拮抗劑陽性對照。
VI PR 數據分析Na+ 回加(addback)分析窗基線 2_7sec，最終 15_24sec。 溶液「mMl浴溶液#l:NaCl 160，KCl 4. 5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，ρΗ 7. 4 與 NaOH浴溶液#2 TMA-Cl 160，CaCl2 0. 1，MgCl2 1，HEPES 10，ρΗ 7. 4 與 KOH (最終 K 濃 度 5mM) CC2-DMPE 製備成5mM的DMSO儲備溶液並且貯存在_20 °C下DiSBAC2 (3)製備成12mM的DMSO儲備溶液並且貯存在_20°C下ABSCl 製備成200mM的蒸餾水儲備溶液並且貯存在室溫下細胞培養使CHO細胞生長在補充了 10% FBS (胎牛血清，合格的；GibcoBRL#16140_071)和 1 % Pen-Strep (青黴素-鏈黴素；GibcoBRL#15140_122)的 DMEM (Dulbecco 改進的 Eagle 培 養基；GibcoBRL#10569-010)中。使細胞在通氣孔道燒瓶中，在90%溼度和10% CO2下生長 至100%匯合。根據取決於計劃方案的需求不同，它們通常通過胰蛋白酶消化按照1 10 或1 20分裂，並且生長2-3天，此後進行下一次分裂。
C)使用電刺激的VIPR 光學膜電位測定方法下面是如何使用光學膜電位方法#2測定NaVl. 3抑制活性的實施例。按照與在表 達所關注NaV的細胞系中類似的模式操作其他亞型。將穩定表達NaVl. 3的HEK293細胞放入96-孔微量滴定板。在適當孵育期後，如 下用電壓敏感性染料CC2-DMPE/DiSBAC2 (3)染色細胞。試劑100mg/mL Pluronic F-127 (Sigma#P2443)，在幹 DMSO 中IOmM DiSBAC2 (3) (Aurora#00-100_010)，在幹 DMSO 中IOmM CC2-DMPE (Aurora#00-100-008)，在幹 DMSO 中200mM ABSCl H2O 溶液補充了IOmM HEPES(Gibco#15630_080)的 Hank' s 平衡鹽溶液荷載方案2X CC2-DMPE = 20 μ M CC2-DMPE 使用等體積的 10 % pluronic 渦旋 IOmM CC2-DMPE，然後渦旋所需量的含有IOmM HEPES的HBSS。細胞培養板各孔需要5mL 2X CC2-DMPE。50 μ L 2Χ CC2-DMPE用於含有洗滌細胞的孔，得到10 μ M最終染色濃度。將細胞 在RT下和黑暗中染色30分鐘。2Χ DISBAC2 (3)與 ABSCl = 6μΜ DISBAC2 (3)禾口 ImM ABSCl 將所需量的 IOmM DISBAC2 (3)加入到50ml圓錐形試管中並且與製成的1 μ L 10%普盧蘭尼克/mL溶液混合， 且一起渦旋。然後加入HBSS/HEPES製成2X溶液。最終加入ABSCl。2X DiSBAC2 (3)溶液可以用於使化合物平板溶劑化。注意製成2X藥物濃度的化合 物培養板。再洗滌染色的培養板，得到殘留體積50 μ L。加入50uL/孔的2Χ DiSBAC2(3)w/ ABSCl0在RT下和黑暗中染色30分鐘。
電極刺激儀器和使用方法描述在ION Channel Assay MethodsPCT/USOl/21652 中，在此引入參考。該儀器包含微量滴定板處理器、用於激發香豆素染料同時記錄香豆素和 oxonol發射的光學系統、波形發生器、電流-或電壓-控制的放大器和用於將電極插入孔中 的裝置。在集成計算機控制下，該儀器通過了針對微量滴定板各孔內細胞的用戶程序電刺 激方案。翻測定緩衝液#1140mM NaCl,4. 5mM KCl,2mM CaCl2, ImM MgCl2, IOmM HEPES，IOmM葡萄糖，pH 7. 40, 330m0sm普盧蘭尼克儲備溶液(1000X) 100mg/mL普盧蘭尼克127的幹DMSO溶液Oxonol 儲備溶液(3333X) :10mM DiSBAC2 (3)的幹 DMSO 溶液香豆素儲備溶液(1000X) =IOmM CC2-DMPE的幹DMSO溶液ABSCl 儲備溶液(400X) :200mM ABSCl 的水溶液測定方案將電極插入所測定的各孔或在其中使用。使用電流控制的放大器遞送刺激波脈衝3s。進行2s預刺激記錄以得到未刺激的 強度。進行5s後刺激記錄以檢驗鬆弛至靜息狀態。數據分析分析數據並且報導為在460nm和580nm通道中測定的扣除背景的發射強度的校準 比。然後從各測定通道中扣除背景強度。通過在與不存在細胞的相同處理測定孔的相同時 間期限過程中測定發射強度得到背景強度。然後使用如下公式將作為時間函數的響應值報 道為得到的比值
(強度 60 nm 一 背景 46。.nm ) R(t)----------------------
(強 ^^ 580 nm - 背景 580 nm )通過計算起始(Ri)和最終(Rf)比進一步減小數據。這些是部分或全部前刺激期 和刺激期相同樣品點過程中的平均比值。然後計算這些對刺激的響應值P =Rf/Ri。通過在具有期望特性的化合物(陽性對照)例如丁卡因和無藥理活性劑(陰性對 照)存在下進行測定得到對照響應值。如上計算對陰性(N)和陽性(P)對照的響應值。將 測定孔與陽性對照和陰性對照對比的活性A定義為 測試化合物的NaV活件和抑制的電牛理學測定法膜片鉗電生理學用於評價鈉通道阻滯劑在背根神經節神經元中的效力和選擇性。 從背根神經節中分離大鼠神經元並且在NGF(50ng/ml)存在下維持在培養物中2_10天(培 養基由補充了 B27，穀氨醯胺和抗生素的NeurobasalA組成)。視覺鑑定小直徑神經元(疼 痛感受器，8-12 μ m直徑)並且使用與放大器(Axon Instruments)連接的細尖玻璃電極探測。「電壓鉗」模式用於評價保持在_60mV下細胞中的化合物的IC50。此外，「電流鉗」模式 用於測試化合物在阻斷動作電位生成作為對電流注入的反應中的效力。這些實驗結果貢獻 了化合物效力特性的定義。DRG神經元中的電壓鉗測定法使用膜片鉗技術的全細胞變型，根據DRG體記錄TTX-抗性鈉電流。在室溫( 220C )下，使用厚圍繞的硼矽玻璃電極(WPI ；電阻3-4ΜΩ，應用Axopatch 200B放大器 (Axon Instruments)進行記錄。在建立全細胞結構後，使移液管溶液在約15分鐘內在細 胞中達到平衡，此後開始記錄。在2-5kHz用低通濾波器過濾電流，並且在IOkHz下以數字 方式取樣。補償串連電阻60-70%，在整個實驗過程中連續監測。在數據分析中未計胞內 移液管溶液與胞外記錄溶液之間的液體接界電位。使用重力驅動的快速灌流系統(SF-77; Warner Instruments)將測試溶液施加到細胞上。通過使細胞每60秒1次從實驗特異性保持電位到+IOmV測試電位反覆去極化測 定劑量-響應關係。在進行下一個測試濃度前使阻滯效果達到穩定水平。溶液胞內溶液(以mM 計):Cs-F(130), NaCl (10)，MgCl2(I), EGTA (1. 5)，CaCl2 (0. 1)， HEPES (10)，葡萄糖(2)，pH = 7. 42，290m0sm。胞外溶液(以mM 計):NaCl (138)，CaCl2 (1. 26)，KCl (5. 33)，KH2PO3 (0. 44)， MgCl2 (0. 5)，MgSO4 (0. 41)，NaHCO3 (4)，Na2HPO4 (0. 3)，葡萄糖(5. 6)，HEPES (10)，CdCl2 (0. 4)， NiCl2 (0. 1)，TTX (0. 25xl0_3)。用於化合物的NaV通道抑制活件的電流_鉗測定法使用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst)以全細胞結構對細胞進行電流鉗固 定。用(以mM計算):150K-葡糖酸鹽，IONaCl，0. 1EGTA，IOH印es，2MgCl2 (使用KOH緩衝至 PH 7. 34)充滿葡糖酸鹽移液管(4-5Mohm)。將細胞浸入(以mM計):140NaCl, 3KC1, IMgCl， ICaCl和IOH印es)。在密封形成前給移液管電位調零點；在獲取過程中未校準液體接界電 位。在室溫下進行記錄。如使用上述測定法測定的，本文表1的典型化合物對一種或多種通道具有活性。本發明化合物對NaV 1. 3通道顯示活性。本發明選擇的化合物對NaVl. 3通道具有活性且如下表3中所示。在表3中，字母 命名具有如下含義"A，，意指< 2 μ M ；「B」意指 2 μ Μ—10 μ M ；「C」意指 10 μ Μ—20 μ M ；"D，，意指〉20 μ Μ。表3 本發明化合物對NaVl. 7通道顯示活性。本發明選擇的化合物對NaVl. 7通道具有活性且如下表4中所示。在表4中，字母 命名具有如下含義"A，，意指< 2 μ M ；「B」意指 2 μ Μ—10 μ M ；「C」意指 10 μ Μ—20 μ M ；"D，，意指〉20 μ Μ。表4 本發明化合物對NaVl. 8通道顯示活性。本發明選擇的化合物對NaVl. 8通道具有活性且如下表5中所示。在表5中，字母 命名具有如下含義"Α，，意指< 2 μ M ；「B」意指 2 μ Μ—10 μ M ；「C」意指 10 μ Μ—20 μ M ；"D，，意指〉20 μ Μ。表 5 將本說明書中引述的所有公開文獻和專利引入本文參考，就如同將它們每篇公開 文獻或專利各自特別和分別引入參考一樣。儘管藉助於用於清楚理解目的的示例和實施例 在一定程度上詳細描述了上述發明，但是本領域技術人員顯而易見根據本發明的教導，可 以在不脫離待批權利要求精神或範圍的情況下進行一些改變和變型。
權利要求
式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是O，S，NRN，C(O)或C(RN)2；環A是苯基或5-7元雜芳基環，其中環A任選地被至多出現y次的R5取代；RA選自SO2R1，NR2SO2R1，C(O)N(R2)2；R1是C1-6脂族基團，其中至多兩個除了連接氮或氧原子的原子之外的碳原子任選地被O，S，NRN或C(O)替代；R2各自獨立地是氫或C1-6脂族基團，其中至多兩個除了連接氮或氧原子的原子之外的碳原子任選地被O，S，NRN或C(O)替代；x是0-4；y是0-4；z是0-4；每個出現的RN獨立地選自氫或C1-6脂族基團，其任選地被1-3個獨立出現的-RJ，氧代，硫代，-CO2RJ，-ORJ，-N(RJ)2，-SRJ，-NO2，滷素，-CN，-C1-4滷代烷基，-C1-4滷代烷氧基，-C(O)N(RJ)2，-NRJC(O)RJ，-SO2RJ，-SO2N(RJ)2，-NRJSO2RJ，-NRJCON(RJ)2，-NRJCO2RJ，-CORJ，-OCORJ，-OCON(RJ)2，-SORJ，-NRJSO2N(RJ)2，-COCORJ，-COCH2CORJ，-OP(O)(ORJ)2，-P(O)(ORJ)2，-PO(ORJ)(RJ)，-P(O)(RJ)2或-OP(O)(RJ)2取代；其中RJ是氫或未取代的C1-6脂族基團；每個出現的R3，R4和R5獨立地是Q-RX；Q是鍵或C1-6脂族鏈，其中Q的至多三個亞甲基單元任選和獨立地被-NH-，-NR-，-O-，-S-，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(S)-，-C(O)NH-，-C(O)NR-，-C(＝N-CN)-，-NHCO-，-NRCO-，-NHC(O)O-，-NRC(O)O-，-SO2NH-，-SO2NR-，-NHSO2-，-NRSO2-，-NHC(O)NH-，-NRC(O)NH-，-NHC(O)NR-，-NRC(O)NR，-OC(O)NH-，-OC(O)NR-，-NHSO2NH-，-NRSO2NH-，-NHSO2NR-，-NRSO2NR-，-SO-或-SO2-替代；其中Q任選地被1-3個獨立出現的RQ取代；每個出現的RX獨立地選自-R′，滷素，-NO2，-CN，-OR′，-SR′，-N(R′)2，-NR′C(O)R′，-NR′C(O)N(R′)2，-NR′CO2R′，-C(O)R′，-CO2R′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-NR′SO2R′，-NR′SO2N(R′)2，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(OR′)2，-PO(OR′)(R′)，-P(O)(R′)2或-OP(O)(R′)2；每個出現的R獨立地選自氫或C1-6脂族基團，其任選地被1-3個獨立出現的-RT，-T-Ar1，滷素，氧代，硫代，-ORT，-SRT，-N(RT)2，-NO2，-C1-4滷代烷基，-C1-4滷代烷氧基，-CN，-CO2RT，-CORT，-CON(RT)2，-OCORT，-NRTCORT，-SO2RT，-SO2N(RT)2或-NRTSO2RT取代；其中RT各自獨立地是氫或未取代的C1-6脂族基團；或相同取代基或不同取代基上任意兩個RT基團與各基團所結合的原子一起任選地形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和或部分不飽和單環或5-6元單環芳基環；其中所述單環任選地被1-3個獨立出現的-RR，-T-Ar1，滷素，氧代，硫代，-ORR，-SRR，-N(RR)2，-NO2，-C1-4滷代烷基，-C1-4滷代烷氧基，-CN，-CO2RR，-CORR，-CON(RR)2，-OCORR，-NRRCORR，-SO2RR，-SO2N(RR)2或-NRRSO2RR取代；其中RR各自獨立地是氫或未取代的C1-6脂族基團；T是(CH2)w；w是0-2；Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和環，5-6元芳基環，具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環，具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環環系；其中Ar1任選地被1-3個獨立出現的-RW，氧代，硫代，-CO2RW，-ORW，-N(RW)2，-SRW，-NO2，滷素，-CN，-C1-4滷代烷基，-C1-4滷代烷氧基，-C(O)N(RW)2，-NRWC(O)RW，-SO2RW，-SO2N(RW)2，-NRWSO2RW，-NRWCON(RW)2，-NRWCO2RW，-CORW，-OCORW，-OCON(RW)2，-SORW，-NRWSO2N(RW)2，-COCORW，-COCH2CORW，-OP(O)(ORW)2，-P(O)(ORW)2，-PO(ORW)(RW)，-P(O)(RW)2或-OP(O)(RW)2取代；其中RW是氫或未取代的C1-6脂族基團；RQ選自滷素，-RS，-N(RS)2，-SRS，-ORS，C3-10脂環族基團，C6-10芳基，5-10元雜芳基，5-10元雜環基，氧代，硫代，-C1-4滷代烷氧基，-C1-4滷代烷基，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-CO2RS，-CORS，-OC(O)RS或-NRSC(O)RS；其中RS是氫或未取代的C1-6脂族基團；或相同取代基或不同取代基上任意兩個RQ或兩個RS基團或RQ基團與RS基團的任意組合與各基團所結合的原子一起任選地形成3-8元飽和或部分不飽和單環或5-6元單環芳基環；各個環具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中任意所述單環任選地被1-3個獨立出現的RO，滷素，氧代，硫代，-ORO，-SRO，-N(RO)2，-NO2，-C1-4滷代烷基，-C1-4滷代烷氧基，-CN，-CO2RO，-CORO，-CON(RO)2，-OCORO，-NROCORO，-SO2RO，-SO2N(RO)2或-NROSO2RO取代；其中RO是氫或未取代的C1-6脂族基團；且每個出現的R′獨立地選自氫或C1-8脂族基團，C6-10芳基，具有5-10個環原子的雜芳基環或具有3-10個環原子的雜環基環，或其中R和R′與它們所結合的原子一起或兩個出現的R′與它們所結合的原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-8元環烷基，雜環基，芳基或雜芳基環；其中所述C1-8脂族基團，C6-10芳基，雜芳基環或雜環基環任選地被1-3個獨立出現的RI，滷素，氧代，硫代，-ORI，-SRI，-N(RI)2，-NO2，-C1-4滷代烷基，-C1-4滷代烷氧基，-CN，-CO2RI，-CORI，-CONHRI，-OCORI，-NRICORI，-SO2RI，-SO2N(RI)2或-NRISO2RI取代；其中RI是氫或未取代的C1-6脂族基團；且條件是不包括下列化合物2-(4-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-N-(3-氨磺醯基-苯基)-苯甲醯胺；苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N-[3-[(乙基氨基)羰基]苯基]-；苯甲醯胺，N-[5-[(二乙基氨基)磺醯基]-2-乙氧基苯基]-2-(苯基甲基)-；苯甲醯胺，N-[3-[(二乙基氨基)磺醯基]苯基]-2-(苯基甲基)-；苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N-[5-[(二乙基氨基)磺醯基]-2，3-二甲基苯基]-；苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N-[5-[(二甲基氨基)磺醯基]-2-甲氧基苯基]-；苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N-[5-[(二乙基氨基)磺醯基]-2-甲氧基苯基]-；苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N-[5-[(二甲基氨基)磺醯基]-2-甲基苯基]-；苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N-[5-[(二甲基氨基)磺醯基]-2，3-二甲基苯基]-；苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N-[5-[(二乙基氨基)磺醯基]-2-甲基苯基]-；苯甲醯胺，2-苯甲醯基-N-[5-[(二乙基氨基)磺醯基]-2-乙氧基苯基]-；苯甲醯胺，N-[3-[(環丙基氨基)磺醯基]苯基]-2-(苯基甲基)-；苯甲醯胺，N-[3-[(環丙基氨基)磺醯基]苯基]-2-苯氧基-；苯甲醯胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[5-[(二甲基氨基)磺醯基]-2，3-二甲基苯基]-；苯甲醯胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[3-[(環丙基氨基)羰基]苯基]-；苯甲醯胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[5-[(二乙基氨基)磺醯基]-2，3-二甲基苯基]-；苯甲醯胺，N-[5-[(二甲基氨基)磺醯基]-2-甲基苯基]-2-(苯基甲基)-；苯甲醯胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[5-[(二乙基氨基)磺醯基]-2-甲基苯基]-；苯甲醯胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[5-[(二甲基氨基)磺醯基]-2-甲基苯基]-；苯甲醯胺，N-[3-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-(苯基甲基)-；苯甲醯胺，N-[3-[(環丙基氨基)羰基]苯基]-2-(苯基甲基)-；苯甲醯胺，N-[3-(甲基磺醯基)苯基]-2-苯氧基-；苯甲醯胺，N-[3-(氨基磺醯基)苯基]-2-苯甲醯基-；苯甲醯胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[3-[(乙基氨基)羰基]苯基]-；苯甲醯胺，N-[5-[(二甲基氨基)磺醯基]-2-甲基苯基]-2-[[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]硫基]-；苯甲醯胺，N-[3-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-苯氧基-；苯甲醯胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[5-[(二乙基氨基)磺醯基]-2-甲氧基苯基]-；苯甲醯胺，N-[3-[(二甲基氨基)磺醯基]-4-甲基苯基]-2-苯氧基-；苯甲醯胺，N-[5-[(二乙基氨基)磺醯基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-苯甲醯胺，N-[3-[(二甲基氨基)磺醯基]苯基]-2-苯氧基-；苯甲醯胺，N-[5-[(二甲基氨基)磺醯基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-；苯甲醯胺，N-[3-(氨基磺醯基)-4-甲氧基苯基]-2-[4-(甲硫基)-3-硝基苯甲醯基]-；苯甲醯胺，N-[3-(氨基磺醯基)苯基]-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基-；苯甲醯胺，N-[2-氯-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-苯氧基-；苯甲醯胺，2-(4-氯-3-硝基苯甲醯基)-N-[5-[(乙基氨基)磺醯基]-2-甲氧基苯基]-，和苯甲醯胺，N-[5-[(1-乙基丙基)磺醯基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-。FPA00001142656600011.tif,FPA00001142656600051.tif
2.權利要求1的化合物，其中環A是任選取代的苯基。
3.權利要求1的化合物，其中環A是任選取代的5-7元雜芳基環。
4.權利要求3的化合物，其中環A選自
5.權利要求1的化合物，其中X是NRn且Rn是C1-C6烷基。
6.權利要求1的化合物，其中X是C(Rn)2且其中Rn各自獨立地是氫或C1-C6烷基。
7.權利要求1的化合物，其中X是O。
8.權利要求1的化合物，其中χ是1。
9.權利要求8的化合物，其中χ是1且R3是甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基或仲丁基。
10.權利要求1的化合物，其中y是1-3且R5各自獨立地選自Cl，Br,F，CF3,甲基，乙 基，CN, -C00H, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHC OCH3, -SO2NH2,亞甲二氧基，亞乙二氧基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代或任選取代的基團，其選自 (V4烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。
11.權利要求1的化合物，其中Ra是SO2R1且R1是C1-C6烷基。
12.權利要求1的化合物，其中Ra是C(O)N(R2)2且R2均為氫。
13.權利要求1的化合物，其中Ra是NR2SO2R1,R1是C1-C6烷基且R2是氫或C1-C6烷基。
14.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有式I-A，I-B或I-C的結構 或其藥學上可接受的鹽，其中R1，R2，Rn, R3，R4，R5，X，χ，y和ζ如權利要求1所定義t
15.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有式II-A，II-B或II-C的結構 或其藥學上可接受的鹽，其中R1，R2，R3，R4，R5，y和X如權利要求1所定義。
16.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有式III-A，III-B或III-C的結構 或其藥學上可接受的鹽，其中環A，R1，R2，R3和R5如權利要求1所定義。
17.選自表1的化合物。
18.調節鈉通道的方法，所述方法包括使所述通道接觸式I的化合物或其藥學上可接 受的鹽的步驟 其中X 是 0，S，NRn, C(O)或 C(Rn)2 ；環A是苯基或5-7元雜芳基環，其中環A任選地被至多出現y次的R5取代； Ra 選自 SO2R1，NR2SO2R1，C (0) N (R2) 2 ；R1是Cp6脂族基團，其中至多兩個除了連接氮或氧原子的原子之外的碳原子任選地被 0，S，NRn 或 C(O)替代；R2各自獨立地是氫或CV6脂族基團，其中至多兩個除了連接氮或氧原子的原子之外的 碳原子任選地被0，S，NRn或C(O)替代； χ 是 0-4 ； y 是 0-4 ； Z 是 0-4 ；每個出現的Rn獨立地選自氫或Cp6脂族基團，其任選地被1-3個獨立出現的-RT，氧代， 硫代，-CO2Rj, -ORj，-N(Rj)2, -SRj, -NO2,滷素，-CN, -C1^4 滷代烷基，-C1^4 滷代烷氧基，-C(O) N(Rj)2, -NRjC (0) RJ, -SO2Rj, -SO2N(Rj)2, -NRjSO2Rj, -NRjCON(Rj)2, -NRjCO2Rj, -CORj, -OCORj, _0 CON(Rj)2, -SORj, -NRjSO2N(Rj)2, -COCORj, -COCH2CORj, -OP(O) (ORj)2, -P(O) (ORj)2, -PO (ORj) (Rj)，"P (0) (Rj)2 或-OP (0) (Rj)2 取代；其中 Rj是氫或未取代的CV6脂族基團； 每個出現的R3，R4和R5獨立地是Q-Rx ；Q是鍵或Cp6脂族鏈，其中Q的至多三個亞甲基單元任選和獨立地被-NH-，-NR-，-0-, -S", -CO2-, -OC(O)", -C(O) CO", -C(O)", -C(S)", -C(O) NH-, -C(O)NR-, _C(= N-CN) -，-NHCO-，-NRCO-，-NHC (0) 0_，-NRC (0) 0_，-SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC ( 0) NH-, -NRC (0) NH-, -NHC (0) NR-, -NRC (0) NR, -OC (0) NH-, -OC (0) NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-，-NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO-或-SO2-替代；其中 Q任選地被1-3個獨立出現的Rq取代；每個出現的 Rx 獨立地選自-R'，滷素，-NO2, -CN, -OR'，-SR'，-N(R' )2，-NR' C(O)R'，-NR 『 C(0)N(R 『 )2，-NR 『 CO2R 『，-C(O)R' ,-CO2R'，-OC(O)R'，-C(O) N(R' )2，-OC(O)N(R' )2,-SOR' ,-SO2R' ,-SO2N(R' )2,-NR' SO2R'，-NR' SO2N(R' )2，_C (O)C(O)R'，-C(O)CH2C(O)R'，-OP(O) (OR' )2，-P(O) (OR' )2, -PO(OR' ) (R' )，-P(O) (R' )2或-OP(O) (R' )2；每個出現的R獨立地選自氫或Cp6脂族基團，其任選地被1-3個獨立出現 的-RT，-T-Ar1,滷素，氧代，硫代，-0RT, -SRt, -N(Rt)2，-NO2, -C1^4滷代烷基，-C1^4滷代烷氧基，-CN, -CO2Rt，-CORt，-CON(Rt)2，-OCORt, -NRtCORt, -SO2Rt，-SO2N(Rt)2 或-NRtSO2Rt 取代；其中 Rt各自獨立地是氫或未取代的CV6脂族基團；或相同取代基或不同取代基上任意兩個Rt基團與各基團所結合的原子一起任選地 形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和或部分不飽和單環或5-6 元單環芳基環；其中所述單環任選地被1-3個獨立出現的-RK，-T-Ar1,滷素，氧代，硫 代，-ORe, -SRe, -N(Re)2, -NO2, -C1^4 滷代烷基，-C1^4 滷代烷氧基，-CN, -CO2Re, -CORe, -CON(Re) 2，-OCORe, -NReCORe, -SO2Rk，-SO2N(Rk)2 或-NRkSO2Rk 取代；其中 Re各自獨立地是氫或未取代的CV6脂族基團； T 是(CH2)w ； w 是 0-2 ；Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和環，5-6元芳基環，具有1_3個獨立地選自氮、氧或硫 的雜原子的3-7元雜環，具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環或具 有0-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環環 系；其中Ar1任選地被1-3個獨立出現的_RW，氧代，硫代，-CO2Rff, -OR1, -N(Rff)2, -SRff, -NO2,滷 素，-CN, -Ch 滷代烷基，-CH 滷代烷氧基，-C(O)N(Rff)2, -NRffC(O)Rff, -SO2Rw，-SO2N(Rff)2, -NR wSO2Rw，-NRwCON (Rw) 2，-NRwCO2Rw，-CORw, -OCORw, -OCON (Rw)2,-SORw, -NRwSO2N (Rw)2,-COCORw, -COCH2C ORff, -OP (0) (ORff)2, -P (0) (ORff)2, -PO (ORff) (Rff)，-P (0) (Rff) 2 或-OP (0) (Rff) 2 取代；其中 Rw是氫或未取代的CV6脂族基團；Rq 選自滷素，-Rs, -N(Rs)2, -SRs, -OR5, C3_1(1 脂環族基團，C6_10 芳基，5-10 元雜芳基，5-10 元雜環基，氧代，硫代，-Ch滷代烷氧基，-C1^4滷代烷基，-NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -CO2Rs, -CORs ，-OC (0) Rs 或-NRsC (0) Rs ；其中Rs是氫或未取代的CV6脂族基團；或相同取代基或不同取代基上任意兩個Rq或兩個Rs基團或Rq基團與Rs基團的任意組 合與各基團所結合的原子一起任選地形成3-8元飽和或部分不飽和單環或5-6元單環芳基 環；各個環具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中任意所述單環任選地被1-3個 獨立出現的R°，滷素，氧代，硫代，-OR0, -SR0，-N(R0)2, -NO2, -C1^4滷代烷基，-C1^4滷代烷氧基 ，-CN, -CO2R0, -COR0, -CON(R0)2, -OCOR0, -NR0COR0, -SO2R0, -SO2N(Rq)2 或-NRqSO2Rq 取代；其中 R0是氫或未取代的CV6脂族基團；且每個出現的R'獨立地選自氫或C"脂族基團，C6_1(l芳基，具有5-10個環原子的雜芳基 環或具有3-10個環原子的雜環基環，或其中R和R'與它們所結合的原子一起或兩個出現 的R'與它們所結合的原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-8元環 烷基，雜環基，芳基或雜芳基環；其中所述CV8脂族基團，C6,芳基，雜芳基環或雜環基環任 選地被1-3個獨立出現的R1，滷素，氧代，硫代，-OR1 ,-SR^-N(R1)2,-NO2^Ch滷代烷基，-(^4 商代燒氧基，-CN, -CO2R1, -COR1, -CONHR1, -OCOR1, -NR1COR1, -SO2R1, -SO2N(R1) 2 或-NR1SO2R1 取代；其中R1是氫或未取代的CV6脂族基團。
19.藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體、佐 劑或媒介物。
20.治療受試者急性、慢性、神經病性或炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神 經痛、皰疹性神經痛、廣泛性神經痛、癲癇或癲癇症、神經變性疾病、精神疾病，例如焦慮和 抑鬱、雙相障礙、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌疾病、共濟失調、多發性硬化、腸 易激症候群、失禁、內臟疼痛、骨關節炎疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經病、神經根疼痛、 坐骨神經痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴重的或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、突破性疼 痛、手術後疼痛、癌症疼痛、中風、腦缺血症、外傷性腦損傷、肌萎縮側索硬化、應激-或鍛練 誘發的絞痛、心悸、高血壓、偏頭痛或異常胃腸活動或者減輕其嚴重性的方法，所述方法包 括對有需要的受試者給予有效量的本發明化合物或者包含化合物的藥學上可接受的組合 物。
全文摘要
本發明涉及用作電壓門控的鈉通道抑制劑的化合物。本發明還提供了包含本發明化合物的藥學上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾病的方法。
文檔編號C07D213/643GK101883758SQ200880118486
公開日2010年11月10日 申請日期2008年10月10日 優先權日2007年10月11日
發明者A·特明, D·威爾森, P·喬什, P·克任尼特斯奇, W·C·陳 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司