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聚乙二醇-聚原酸酯、聚乙二醇-聚原酸酯-聚乙二醇、及聚原酸酯-聚乙二醇-聚原酸...的製作方法

2023-07-29 12:16:21 3

專利名稱:聚乙二醇-聚原酸酯、聚乙二醇-聚原酸酯-聚乙二醇、及聚原酸酯-聚乙二醇-聚原酸 ...的製作方法
背景技術:
發明領域本發明與聚(乙二醇)-聚(原酸酯),聚(乙二醇)-聚(原酸酯)-聚(乙二醇),和聚(原酸酯)-聚(乙二醇)-聚(原酸酯)嵌段共聚物有關。
背景技術:
1.靶向腫瘤的微膠粒體系癌症治療中的一個主要問題,是難於使腫瘤中的抗癌藥物達到足夠的濃度,這是由於此類藥物具有較大毒性,有時是劇毒,嚴重限制了它們的用量。然而,在癌症化學療法中有一個重要發現,稱之為EPR(增強滲透和保持)效應。EPR效應是基於這樣的觀測結果,對於腫瘤脈管系統來說,由於是新形成的脈管系統,具有未完全形成的上皮,大分子較易通過,相比之下,大分子基本不能通過較老的脈管系統。另一方面,腫瘤中的淋巴引流功能很弱,有利於輸送到腫瘤中的抗癌藥物的保持。
EPR效應可應用於對癌的靶向作用,通過採用這樣一種含有抗癌藥物的給藥系統,使之對於普通脈管系統來說太大而不能通過,但對於腫瘤脈管系統來說足夠小而可以通過。目前已有了兩種方法,一種方法是採用一種水溶性聚合物,所含抗癌藥物通過可水解的不穩定化學鍵連接在聚合物上。將這種藥物-聚合物構成的複合物通過靜脈注射,積聚於腫瘤中,在那裡通過細胞內吞作用被細胞內化,並且通過酶裂解作用,分裂連接藥物和聚合物的不穩定化學鍵,使藥物在細胞中的溶酶體部位釋放。這種方法的兩個缺點是第一,使用了不可降解的水溶性聚合物,而這需要對聚合物進行麻煩的分級,以使聚合物的分子量低於腎排放限度。第二,藥物必須與聚合物進行化學連接,實際上形成了一種新藥物結構,隨之而來的是必須克服藥性調整障礙。聚合物的複合物在癌症診斷和治療中的應用在R.Duncan等所著《聚合物的複合物在診斷和治療癌症中的作用》(「The role of polymer conjugatesin the diagnosis and treatment of cancer」),S.T.P.PharmaSciences,6(4),237-263(1996)中有詳細討論。而在A1-Shamkhani等的美國專利No.5,622,718中,給出了一個藻酸鹽-生物活性製劑複合物的實例。
另外一種方法前面已敘述過。在這一方法中,製備了一種AB或ABA嵌段共聚物,其中B鏈段是憎水的而A鏈段是親水的。當這種材料放入水中時,它將自己組合成親水外殼包裹憎水內核的微膠粒。這種微膠粒的直徑約為100nm,將其進行靜脈注射,微膠粒不能離開普通脈管系統,但其又小到足以離開腫瘤內的脈管系統。另外,100nm直徑對於網狀內皮組織系統來說太小,因而不能進行識別,這就增加了血液內微膠粒的壽命。還有,當親水鏈段是聚乙二醇時,我們注意到循環時間又進一步延長,就象觀察到的「秘密」脂質體一樣。應用嵌段共聚物微膠粒的論述見G.S.Kwon等著《嵌段共聚物微膠粒作為長期循環給藥載體》(「Blockcopolymer micelles as long-circulating drug delivery vehicles」),Adv.Drug Delivery Rev.,16,295-309(1995)。
Sakurai等的美國專利No.5,412,072和No.5,693,751,以及Yokoyama等的美國專利No.5,449,513和No.5,510,103敘述了有效用於微膠粒給藥系統的嵌段共聚物,其中親水鏈段是聚乙二醇,而憎水鏈段是聚天冬氨酸、聚穀氨酸和聚賴氨酸的各種衍生物。美國專利No.5,412,072和No.5,693,751描述了一種將藥物與憎水鏈段進行化學連接的方法,而美國專利No.5,449,513和No.5,510,103描述了一種將憎水性藥物物理捕集到微膠粒憎水部分的方法。顯然後一種方法更為理想,因為不再需要對藥物進行化學改性。
2.控制給藥的生物蝕解性嵌段共聚物基質在由親水鏈段A和憎水鏈段B構成的AB、ABA或BAB嵌段共聚物中,A和B鏈段是不相容的,並且在微觀尺度上是相分離的。這種析相作用使材料具有獨特而有用的熱性能。
在研製由聚乙二醇和生物蝕解性憎水鏈段如聚L-乳酸,L-乳酸-乙醇酸共聚物和聚ε-己內酯構成的嵌段共聚物時,已有大量現有技術,並有關於應用其作給藥製劑的討論。例如見W.N.E.Wolthuis等所著《聚乙二醇和聚-L-丙交酯嵌段共聚物的合成和性能》(「Synthesis and characterization of poly(ethylene glycol)poly-L-lactide block copolymers」),第三屆歐洲關於控制給藥專題研討會,271-276(1994),L.Youxin等著《可生物降解的ABA三嵌段共聚物的合成和特性》(「Synthesis and properties of biodegradableABA triblock copolymers...」),J.控制釋放(ControlledRelease),27,247-257(1993),和Bezwada等的美國專利No.5,133,739。
聚原酸酯是已知的可能用於持續釋放給藥的媒介物。例如見J.Heller的《聚原酸酯》[Poly(Ortho Ester)],Adv.Polymer Sci.,107,41-92(1993),和其中提到的文獻Heller等的美國專利No.4,304,767、No.4,946,931和No.4,957,998以及PCT國際出版物No.WO97/25366。
這些披露和本申請提到的其它資料在這裡共同作為參考文獻。
但是,以前沒有關於此類嵌段共聚物體系的敘述,即其中憎水、生物蝕解性鏈段是一種聚原酸酯。
發明概要第一,本發明提供如下結構的嵌段共聚物,結構式Ⅰ 結構式Ⅱ 或結構式Ⅲ
其中m和n是各自獨立的5-500的整數;p和q是各自獨立的5-100的整數;R1和R2是各自獨立的C1-C4烷基;R3是H或C1-C4烷基;而A是-O-R4-,-O-R5-,或它們的混合物;這裡R4選自 這裡t是從1到12的整數,R6是C1-C4烷基;而R7是H或C1-C4烷基;而R5是
其中x是從1到10的整數,而R8是H或C1-C6烷基。
第二,本發明提供具有結構式Ⅰ、結構式Ⅱ或結構式Ⅲ的嵌段共聚物的製備方法,具體說明見「發明詳述」。
第三,本發明提供一種用來輸送憎水或不溶於水的活性製劑的微膠粒藥用組分,該組成活性製劑是以物理方法捕集於藥物載體中,而非以共價鍵方式與之結合。所述的藥物載體是具有結構式Ⅰ、結構式Ⅱ、或結構式Ⅲ的嵌段共聚物,或者它們的混合物。
第四,本發明提供一種持續釋放活性製劑的組分,其組成的活性製劑分散於一種基質中,所述的基質是由具有結構式Ⅰ、結構式Ⅱ或結構式Ⅲ的嵌段共聚物,或者它們的混合物構成。
發明詳述定義除非本說明書中另有定義,這裡使用的所有技術和科學術語都基於其通常的定義,並且那些熟悉合成和藥物化學技術的人都能理解。
「活性製劑」包括任何產生有益或有用結果的化合物或化合物的混合物。活性製劑與下述組分是有區別的媒介物、載體、稀釋劑、潤滑劑、粘結劑和其它配方助劑,以及封裝或其它保護性組分。活性製劑的例子有藥用、農用或化妝品用製劑。相應的藥用製劑包括抗原、抗體、疫苗、激素類(例如雌激素、孕激素、雄性激素、腎上腺皮質類固醇、胰島素、紅細胞生成素等等)、維生素、酶、蛋白質、自然產物或生物工程產物、抗感染藥物(包括抗菌素、抗病毒素、殺菌劑、殺疥蟎藥或滅蝨藥)、抗緊張藥(例如吩噻嗪類,包括氯丙嗪、三氟丙嗪、美索達嗪、哌西他嗪和硫利達嗪;噻噸類包括氯普噻噸;如此等等)、抗焦慮藥(例如苯並雙氮雜類,包括地西泮、阿普唑侖、氯硝西泮、奧沙西泮;及巴比妥類)、抗抑鬱藥(包括三環抗抑鬱藥、單胺氧化酶抑制劑、5-羥色胺重吸收抑制劑,以及其它,包括丙咪嗪、阿米替林、多塞平、去甲替林、阿莫沙平、反苯環丙胺、苯乙肼,等等)、興奮劑(例如哌醋甲酯、多沙普侖、尼可剎米,等等)、麻醉劑(例如嗎啡、度冷丁、可待因,等等)、止痛-退熱藥和抗炎症藥(例如阿司匹林、布洛芬、萘普生,等等)、局部麻醉劑(例如普魯卡因、利多卡因、丁卡因,等等)、生育控制藥、抗癌藥(包括蒽環類抗生素如阿黴素、柔紅黴素、表柔比星、絲裂黴素C、放線菌素D、他莫昔芬、paclitaxel及其模擬物如docetaxol、鉑模擬物如順鉑和卡鉑,抗癌蛋白質如新制癌菌素和L-天冬醯胺酶,用於螢光療法的光敏劑、烷基化藥劑如環磷醯胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、卡莫司汀和洛莫司汀,抗代謝藥如氨甲蝶呤,生物鹼如長春花鹼、長春新鹼、和長春鹼醯胺,5-氟尿嘧啶、巰基鳥嘌呤、鏈脲佐菌素、爭光酶素,等等),心血管和抗高血壓藥(例如普魯卡因醯胺、亞硝酸戊酯、硝化甘油、普萘洛爾、美託洛爾、哌唑嗪、吩妥拉明、咪噻芬、卡託普利、依那普利,等等)、用於治療肺功能紊亂的藥物、抗癲癇藥(苯妥英、乙基苯妥英,等等)、止癢藥、收斂劑、止汗藥、角質溶解藥、角膜促生劑(keratoplastic agents)、發紅劑、防曬劑、色素形成藥劑或潤膚劑。術語「活性製劑」還包括生物殺傷劑如殺真菌劑、農藥和除草劑、植物生長促進劑或抑制劑、防腐劑、消毒劑、空氣純淨劑和營養素。
「生物蝕解性」、「生物可降解」、以及類似術語,表示聚合物通過生物體環境的作用,包括生命有機體的作用,導致的降解、解離或消化,並且在生理PH值和溫度下非常明顯。本發明所述共聚物的生物蝕解性主要機理是,共聚物的POE嵌段兩端和內部的連接鍵的水解。
「CDM」表示環己烷二甲醇。
「控制釋放」、「持續釋放」及類似術語表示這樣一種活性製劑輸送模式,當活性製劑從媒介物或載體釋放時,具有可確定和可控制的速率,其釋放會經過一段時間,而不是立刻分散被吸收或起作用。控制或持續釋放可延續數小時、數天或數月,並且可能由於各種因素的作用而發生變化。在本發明中,輸送速率的重要決定因素是共聚物兩端和內部的連接鍵的水解速率。水解速率的控制可依次通過控制共聚物的組成和共聚物中可水解鍵的數量來實現。其它因素包括粒子尺寸、粒子結構、粒子水化作用、介質酸度(基質內和基質外)、活性製劑在基質中的溶解性和分子量以及活性製劑的充填密度。
「DETOSU」表示3,9-二乙叉-2,4,8,10-四氧雜螺[5,5]十一烷。
「基質」表示共聚物的物理結構。固態基質實際上以避免釋放製劑的方式保持活性製劑,在共聚物蝕解或分解時才予以釋放。
「PEG」表示聚乙二醇,H-[OCH2CH2]m-OH,具有一個數字後綴以指明其標稱數均分子量Mn。除非文中另有說明,「PEG」也包括聚乙二醇C1-C4烷基醚,R2-[OCH2CH2]m-OH,有時也稱為「RPEG」。
「POE」表示聚原酸酯。
「PTSA」表示對甲苯磺酸。
「螯合作用」表示活性製劑在共聚物基質內部空間的密封或保存。活性製劑在基質中的螯合作用可以限制製劑毒性的影響,以可控制的方式延長制製劑的作用時間,在有機體中精確限定的部位允許製劑釋放,或保護不穩定製劑,使其免受環境影響。
「THF」表示四氫呋喃。
「媒介物」和「載體」,表示一種如藥物或化妝品製備組分中所包括的,沒有治療或生物作用的配料。媒介物和載體提供的功能包括將活性製劑傳送到所需部位,通過螯合作用或其它手段控制活性製劑的利用或釋放,並且在需要其活性的區域便於使用。本發明的共聚物可以起到持續釋放活性製劑的媒介物的作用。
除非特別規定,給出的溫度、時間、量值等範圍,應認為是近似值。
原料名稱取自《國際化妝品組分手冊》第三版1995(International Cosmetic Ingredient Handbook,3rd edition,1995)
本發明的嵌段共聚物本發明的嵌段共聚物的結構式Ⅰ 結構式Ⅱ 結構式Ⅲ 其中m和n是各自獨立的5-500的整數;p和q是各自獨立的5-100的整數;R1和R2是各自獨立的C1-C4烷基;R3是H或C1-C4烷基;而A是-O-R4-,-O-R5-,或它們的混合物;這裡
R4選自 這裡t是從1到12的整數,R6是C1-C4烷基;而R7是H或C1-C4烷基;而R5是 其中x是從1到10的整數,而R8是H或C1-C6烷基。
所述的共聚物是AB(結構式Ⅰ)、ABA(結構式Ⅱ)、和BAB(結構式Ⅲ)型嵌段共聚物,其中A鏈段是親水的聚乙二醇,而B鏈段是憎水的聚原酸酯。在這一結構中,聚原酸酯鏈段是由二乙烯酮縮二醇和二醇反應轉變後的殘基構成的。
共聚物的性質,包括機械物理性質和生物蝕解性質,取決於所述共聚物的類型(AB兩段型、ABA三段型、或BAB三段型)、PEG和POE鏈段的鏈長以及POE鏈段中使用的二醇(尤其是POE鏈段中使用的通式為HO-R5-OH的二醇的比例)。
推薦的聚合物,其中m和n是各自獨立的50-250的整數,特別是當m和n相同時;p和q是各自獨立的10-50的整數,特別是當p和q相同時;R1是乙基;R2是甲基;R3是氫或甲基,特別是甲基;R4是CDM;-O-R5-基團在分子中的比例是從0%-10%;而在每個R5基團中x是1或2並且R8是氫或甲基。
當所述嵌段共聚物具有任一如上面所列的選擇時,都比沒有該選擇的嵌段共聚物值得推薦。嵌段共聚物所符合選擇項目越多,該嵌段共聚物越值得推薦。
由於這些分子的聚合物特性,鏈段內重複單元的數目,m、n、p和q,必然代表平均值而非精確數;而在特定情況下,當m和n或p和q被稱作相同時,這表明m和n、或p和q的平均值,應該是接近相同的。
原料許多來源的各種不同鏈長(分子量)的聚乙二醇和聚乙二醇低級烷基醚都可使用,來源包括Aldrich化學公司,Milwaukee,Wisconsin,和Shearwater Polymers,Huntsville,Alabama.
結構式為Ⅳ的二乙烯酮縮二醇可採用諸如在J.Heller的″Poly(Ortho Ester)″,Adv.Polymer Sci.,107,41-92(1993),及其中提到的文獻,或Helwing的美國專利No 4,532,335中描述的方法製備。DETOSU的的製備在後面的製備1中敘述。
結構式為HO-R4-OH的二醇通常可通過商業渠道獲得,供應商如Aldrich化學公司,Milwaukee,Wisconsin及其他有機化學原料供應者。反式環己烷二甲醇可由新澤西的Cros-Organics購得。含有結構式HO-R5-OH的α-羥基酸的二醇,可通過結構式為HO-R4-OH的二醇與0.5到5當量的α-羥基酸環內酯如L-丙交酯或乙交酯反應來製備。適宜的反應條件是溫度100℃到200℃,時間是1到60小時,主要是從12到48小時。反應可以在無溶劑條件下,或在非質子傳遞溶劑如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、乙腈等中進行。一些代表性的含有α-羥基酸的二醇的製備在後面的製備2中敘述。另一種製備結構式為HO-R5-OH的二醇的技術,如用結構式為HO-R4-OH的二醇與(選擇性保護的)α-羥基酸進行部分酯化反應,對於注意這一披露的原來熟悉技術的人是顯而易見的。
所述的嵌段共聚物的製備結構式為Ⅰ的兩嵌段共聚物是通過兩步合成製備的。
在第一步中,結構式為Ru-[OCH2CH2]m-OH,其中R2是C1-C4烷基(一種RPEG)的PEG低級烷基醚,與過量的結構式為Ⅳ的二乙烯酮縮二醇反應
反應形成結構式為Ⅴ的中間體 在第二步中,結構式為HO-R4-OH、或HO-R5-OH的二醇、或它們的混合物與第一步的溶液(含有結構式為Ⅳ的中間體和剩餘的二乙烯酮縮二醇)反應以提供POE鏈段,從而形成結構式為Ⅰ的兩嵌段共聚物。
由於二乙烯酮縮二醇和二醇按1∶1的比例反應形成兩嵌段共聚物的POE鏈段,因此選擇RPEG、二乙烯酮縮二醇、和二醇的用量,使二乙烯酮縮二醇的摩爾數等於RPEG和二醇的摩爾數之和。
在PEG鏈段中的m值,即PEG鏈段的鏈長,取決於選擇的RPEG。
在POE鏈段中的n值,即POE鏈段的鏈長,取決於二醇摩爾數與RPEG摩爾數的比例。二醇的摩爾數越大(假定二乙烯酮縮二醇至少以等摩爾數存在),POE鏈段越長。
結構式為Ⅱ的三嵌段共聚物也是通過兩步合成的。
在第一步中,過量的結構式為Ⅳ的二乙烯酮縮二醇與結構式為HO-R4-OH、或HO-R5-OH的二醇、或它們的混合物反應,形成每一端都以二乙烯酮縮二醇單元終止的POE鏈段,得到結構式為Ⅵ的中間體。 其中r是p-2。
在第二步中,結構式為Ⅵ的中間體與兩當量的PEG或一種RPEG反應形成結構式為Ⅱ的三嵌段共聚物。
因為二乙烯酮縮二醇與二醇基本上以1∶1的比例反應形成所述的三嵌段共聚物的POE鏈段,但我們希望POE鏈段的端基是二乙烯酮縮二醇,所以選擇二乙烯酮縮二醇和二醇的用量,以使二乙烯酮縮二醇的摩爾數稍大於二醇的摩爾數。PEG/RPEG對POE鏈段的摩爾比應大致是2∶1,但可以使用過量的PEG/RPEG,因為反應完成後很容易將其從聚合物中分離出來。
PEG鏈段中m和n的值取決於選擇的PEG/RPEG,當只用一種PEG/RPEG時,一般m和n是相同的。但如果使用兩種或更多不同鏈長的PEG/RPEG,將會得到PEG鏈段鏈長各不相同的共聚物的混合物。如果需要,可通過採用分子量分級技術,如凝膠滲透色譜法分離這些混合物。
POE鏈段的p值主要取決於用來形成POE的二乙烯酮縮二醇和二醇的比例。
結構式為Ⅲ的三嵌段共聚物也是通過兩步合成的。
在第一步中,結構式為H-[OCH2CH2]m-OH的PEG與過量的結構式為Ⅳ的二乙烯酮縮二醇反應形成結構式為Ⅶ的中間體。 在第二步中,結構式為HO-R4-OH、或HO-R5-OH的二醇、或它們的混合物與第一步的溶液(含有結構式為Ⅶ的中間體和剩餘的二乙烯酮縮二醇)反應以提供POE鏈段,從而形成結構式為Ⅲ的三嵌段共聚物。
由於二乙烯酮縮二醇和二醇按1∶1的比例反應形成三嵌段共聚物的POE鏈段,因此選擇PEG、二乙烯酮縮二醇、和二醇的用量使二乙烯酮縮二醇的摩爾數等於PEG和二醇的摩爾數之和。
PEG鏈段的m值取決於選擇的PEG。
POE鏈段的p和q值取決於二醇摩爾數與PEG摩爾數的比例。二醇的摩爾數越大(假定二乙烯酮縮二醇至少以等摩爾數存在),POE鏈段越長。一般POE鏈段的平均值是等長的。
另一種合成結構式為Ⅲ的三嵌段共聚物的方法是,先製備出以二乙烯酮縮二醇單元終止的POE鏈段(結構式為Ⅵ的中間體),再與0.5當量的PEG反應使PEG的每一端都以POE鏈段終止。
在任何合成中共聚物都可能含有未反應的二乙烯酮縮二醇端基,可將共聚物與含羥基的化合物如C1-C4醇反應,用烷氧基終斷共聚物,並且這種烷氧基終斷的共聚物包括在發明的範圍內。含羥基化合物,特別是C1-C4醇,可以過量使用,其未反應的剩餘部分在聚合物提純時容易分離。
形成共聚物的適宜反應條件就是我們熟知的形成原酸酯的那些條件,如WO97/25366和在發明背景中提供的其它資料所描述的。一般地,反應在極性非質子傳遞溶劑中進行,如前面提到的用於製備含有α-羥基酸的二醇的那些溶劑,以及醚特別是THF。如有必要,可使用催化劑,可以在已知的合成原酸酯所用的催化劑中進行選擇。適宜的催化劑包括碘/吡啶,強酸如對甲苯磺酸,路易斯酸如三氯化硼醚合物、三氟化硼醚合物、二氯氧化錫、三氯氧化磷、氯化鋅、五氟化磷、五氟化銻、四氯化錫等等,以及質子酸如多磷酸、聚苯乙烯磺酸等等。特別合適的催化劑是PTSA,雖然催化劑的用量在二乙烯酮縮二醇的重量的0.005%到2%之間都可以,但一般用量是0.2%。
適宜的反應溫度是從室溫到所用溶劑的沸點,例如在20℃和70℃之間;而適宜的反應時間是在幾分鐘到48小時之間,一般是在30分鐘到24小時之間。
一旦嵌段共聚物的形成完成,共聚物可通過在非極性非質子傳遞溶劑如己烷中的沉澱作用進行分離。一般是將含有共聚物的反應混合物(在加入之前可以冷卻),在室溫下緩慢加入到快速攪拌的十倍體積的溶劑中。沉澱出的嵌段共聚物可用過濾、傾析或其它合適的方法收集,洗滌除去未反應單體或其它雜質,然後乾燥,一般是在低於其熔點的溫度下在真空烘箱中乾燥。
本發明的嵌段共聚物的生物蝕解性取決於兩個因素第一,在含水介質中共聚物溶解/成為懸浮體的程度,共聚物的溶解性。第二,共聚物,或更準確地說是POE鏈段,在其暴露的環境中降解的程度。在含水環境中共聚物的POE鏈段的降解速度取決於共聚物的親水性和鏈段中是否存在α-羥基酸酯基團及其比例。用於形成POE鏈段的二醇混合物中包含較大比例的結構式為HO-R5-OH的二醇,則可獲得較大的生物蝕解性。
本發明所述的嵌段共聚物的應用本發明的嵌段共聚物能在任何需要生物降解聚合物的方面得到應用,諸如用作持續釋放活性製劑的媒介物、整形外科用植入物、可降解縫合線,等等。同時在應用中也發現了其作為嵌段共聚物具有憎水和親水兩種鏈段而帶來特別益處的獨特用途。並且對這些用途將提出更詳細的建議,因此原來熟悉技術的人將熟知生物降解聚合物的用途,並且由於注意到工藝技術和這一披露,將會在使本發明的嵌段共聚物適應這些用途時毫無困難。
1.靶向腫瘤的微膠粒體系用於微膠粒給藥系統的聚合物,可製成由親水的聚乙二醇A鏈段和憎水的聚原酸酯B鏈段組成的兩段AB、或三段ABA或BAB嵌段共聚物形式。
當這種嵌段共聚物放入水中時,聚乙二醇鏈段是可溶的而聚原酸酯鏈段是不溶的,嵌段共聚物分子鏈將自發地自聚集形成膠粒結構。這種膠粒的水化直徑可用動態光散射法測定,其範圍在10-30nm之間。當用靜態光散射法測定時,這種膠粒含有數百聚合物鏈。膠粒可進行二次可逆締合,得到平均直徑約為100nm的微粒。這種膠粒太大因而不能由腎排洩,單個嵌段共聚物分子則不是這樣。接下來由於聚原酸酯鏈段可被生物降解,這樣就可由腎排洩了。
這種微膠粒體系的主要用途在於其在憎水內核可捕集和增溶憎水藥劑的能力。這種捕集有很多易於進行的方法。例如,藥劑可以加到含有微膠粒的水溶液中,並通過簡單攪拌、加熱到適當的溫度、或超聲破碎進行混合。微膠粒是各種憎水或不溶於水活性製劑的有效載體,而且特別適合用作抗癌藥劑的載體,通過細胞內吞作用(endocytotic)過程積聚於腫瘤。
對憎水藥物的有效捕集需要有高度憎水的內核,使用AB、ABA、或BAB嵌段共聚物,其憎水的B鏈段形成生物可降解、高度憎水的聚原酸酯內核,與其它生物降解鏈段如L-乳酸-乙醇酸共聚物相比,捕集效率明顯增強。
任何能夠形成膠粒複合物的抗癌藥劑都適合於這一用途。特別適於靶向腫瘤的抗癌藥劑膠粒體系,是那些水溶性低或芳烴含量高的藥劑,如蒽環類抗生素(如阿黴素、柔紅黴素和表柔比星)、絲裂黴素C、paclitaxel及其模擬物(如docetaxol)、鉑模擬物(如順鉑和卡鉑)等等。其它藥劑可包括抗癌蛋白質如新制癌菌素、L-天冬醯胺酶等等、和用於螢光療法的光敏劑。
2.控制給藥的生物蝕解性基質在本發明的嵌段共聚物中,存在連續的A相中形成B鏈段區域或完全相反的相分離現象。這種相分離材料具有獨特而有用的熱性能。特別值得說明的是,與在加熱時逐漸軟化的聚原酸酯內含有短鏈節PEG的聚原酸酯不同,PEG/POE AB、ABA、或BAB嵌段共聚物具有比較明顯的熔點。另外,低軟化溫度的含有短鏈節聚乙二醇的聚原酸酯機械性能很差,而本發明的共聚物儘管熔點很低,仍能保持適於用作植入物的機械性能。
共聚物用作持續釋放媒介物,活性製劑必須混合到共聚物基質中或密封在共聚物中形成聚合物膠囊(或「小膠囊」或「極小膠囊」,作為有時使用的術語)。使用生物降解聚合物製備持續釋放配藥的方法,其技術是眾所周知的,在本申請的「發明背景」一節中提到的文獻,以及熟悉相關技術的人熟悉的其他文獻中都有討論;因此,由於注意到那些技術和這一披露,熟悉相關技術的人,在使用本發明所述的共聚物製備持續釋放成分時毫無困難。適宜的活性製劑包括治療藥劑,如藥物或藥理學活性製劑,例如藥物和藥劑,還有預防性藥劑、診斷藥劑,以及其它用於預防或治療疾病的化學品或材料。本發明的成分對人類和其它哺乳動物的治療處理特別有用,但也可用於其它動物。另外,本發明的持續釋放部分也可應用於化妝品和農用製劑,或殺生物製劑的釋放,例如,用於希望向環境中延期釋放殺真菌劑或其它殺蟲劑。
在形成基質的條件下,共聚物首先與活性製劑混合。在加熱軟化的狀態下使聚合物與活性製劑混合,可獲得高均質性,然後降低溫度使該混合物硬化。另一種方法,先將共聚物溶於適當的溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中,然後將活性製劑分散或溶解在共聚物溶液中,再蒸發去除前述溶劑獲得最終的成分。此外,還可將固體共聚物材料磨成粉末,然後與粉末狀活性製劑混合。如果活性製劑在聚合條件下穩定並且不幹擾聚合反應,還可在聚合之前將其混入單體混合物中。
如果活性藥劑在升溫時(如高於40℃)、或在有機溶劑或有機溶劑/水的混合物中不穩定,如一種蛋白質,那就需要特殊的製備技術,使活性製劑在對其有破壞作用的條件下的暴露程度降到最低。例如美國專利No.5,620,697(Trml等,授權給Orion-Yhtyma Oy和Leiras Oy),披露了用超聲波熔和法製備基質型藥用組份的方法;No.5,518,730(Fuisz,授權給Fuisz技術公司),披露了熔體紡絲法,此兩項專利都披露了將聚合物及活性製劑在升高溫度下,使其暴露程度降至最低的技術。其它方法披露於本申請所引述的其它文件。
混合和釋放敏感性治療藥劑的另一種方法,是選用生物蝕解性共聚物,且其具有為這種混合所需的物理性能的。例如,可以選用半固態並具有類似軟膏的稠度的共聚物,而非全固態共聚物。例如可以選用在37℃正常體溫下具有很高粘度的共聚物,以使在此溫度下即使發生變形,其變形也很小。但是,共聚物的粘度在不高於45℃,最好不高於40℃條件下應可以充分降低,因而可以在活性製劑保持其活性的溫度下注射這種材料。
上述任一方法得到的合成物容易加工成各種適於植入、嵌入或置於軀體上或體腔或通道內的形狀或樣式。例如所述的共聚物合成物可以注壓、擠壓或壓製成薄片,或製成各種幾何形狀或樣式,如平板形、方形、圓柱形、管狀、圓盤形、環形等等。棒狀或粒狀部件可通過套管針植入,如眾所周知的Norplant植入,並且這些或其它形狀可通過小型外科手術過程植入。另一種方法,在大外科手術後,如治療癌症的腫瘤切除手術後,可進行植入術。例如,在Brem等的美國專利No.5,626,862和No.5,651,986及其提供的文獻中,敘述了含有抗癌藥劑的聚合物片的植入過程。本發明的共聚物可在這些用途中得到應用。
當所述聚合物合成物為0.1μm到1000μm,較為理想的是0.5μm到200μm,最好是1μm到150μm的粒子時,即可在能用於配藥的注射基中懸浮,從而可用注射器進行皮下或肌肉注射。用來作前述注射基的的液體媒介物,包括等滲壓鹽水或油類(如玉米油、棉子油、花生油和芝麻油),如果需要,其中可含其它輔藥。
另一種可注射配藥形式,是由活性藥劑混合到本發明的具有類似軟膏稠度的共聚物中來製備。這種配藥形式既可採取有溶劑方式,也可採取無溶劑方式注射。
無論通過注射還是植入,引入機體中的共聚物成分都可在軀體中進行生物蝕解,轉變為無毒或惰性物質。通過控制聚合物中的可水解鍵數量,可控制活性製劑的釋放速率。所述共聚物製成的植入物,其中共聚物構成含有活性製劑的基質,由於該共聚物的生物蝕解性,因而具有不需移除的優點。
在某些情況下,以不同厚度的所述共聚物塗層包裹純活性製劑內核的顆粒,用於活性製劑的持續釋放更為理想。活性製劑單個粒子的塗覆或包膠,可用熟悉技術的人都熟知的通用方法完成。例如,將細碎的藥物顆粒懸浮於含有溶解的共聚物和其它賦形劑的溶劑體系(藥物在其中是不溶的),然後進行噴霧乾燥。另一種方法,藥物粒子放到轉盤或流化床乾燥器中,將溶於載體溶劑中的共聚物噴到藥物粒子表面,直到在粒子上塗層達到希望的厚度。也可通過將藥物粒子懸浮於含有溶解共聚物的溶劑體系中,然後在懸浮液中加入非溶劑,使共聚物析出並在藥物粒子表面形成塗層。
對於持續釋放成分,由於活性製劑的釋放貫穿控制期間,給藥量通常大於普通單一劑量。活性藥劑和共聚物的相對比例隨治療藥劑和期望效果的不同會在很寬的範圍內(例如重量百分比0.1%到50%)變化。
對於化妝品和農用製劑的持續釋放,也可應用本發明所述共聚物,採用前述的任一方法製備。
所述的固態共聚物也應用於整形外科。例如,可用作修復軟骨損傷、韌帶和腱重造及骨骼代用品。另外,應用本共聚物允許同時選擇所希望的機械物理狀態和所要求的生物蝕解性能,這一事實,也使其在用作再生組織移植前體外培養細胞的接枝或支架方面很有吸引力。可用這種方法再生的組織,包括但不限於骨骼、腱、軟骨、韌帶、肝、腸、輸尿管和皮膚組織。例如,所述共聚物可用於燒傷或皮膚潰瘍患者的皮膚再生。軟骨的修復是先分離患者(或捐贈人)的軟骨組織,讓其在用所述共聚物製備的支架上增育,然後把細胞移植回患者身上。
共聚物支架或移植物可含有其它生物活性物質或合成無機材料,如增進支架或移植物機械物理性能的加強填料(例如偏磷酸鈣鈉纖維)、抗菌素、或骨骼生長因子以誘發或促進矯形修復和組織再生。
製備過程和實例製備1結構式為Ⅳ的二乙烯酮縮二醇的製備3,9-二乙叉-2,4,8,10-四氧雜螺[5,5]十一烷(DETOSU) 裝有機械攪拌器、氬入口管、溫度計、和橡膠塞的3升三頸瓶中,加入1.2升1,2-乙二胺。將瓶用冰水冷卻並將內部物質在氬氣氛下保持在大約8℃。用一個小時的時間,通過穿過橡膠塞的不鏽鋼U形管,使用小心控制的氬壓力,加入130克(2摩爾n-BuLi)正丁基鋰的己烷溶液。下一步,向三頸瓶中加入冷卻到8℃的530克(2.5摩爾)3,9-二乙叉-2,4,8,10-四氧雜螺[5,5]十一烷(可從Aldrich Chemical,inc.,Milwaukee,Wisconsin,USA得到)和0.5升1,2-乙二胺的混合物。在8℃下攪拌3小時後,反應混合物倒入3升冰水中進行強烈攪拌。含水混合物用1升己烷分開萃取兩次。己烷萃取物合併後用1升水分開洗滌三次,用無水硫酸鎂乾燥並抽濾。濾液在旋轉蒸發器上蒸乾,得到含90%DETOSU的粗產品(413克,78%)。
將DETOSU粗產品溶於含有10毫升三乙胺的2升己烷中,並將溶液放入4升吸濾瓶中,密封,然後在-20℃的冰箱中保存兩天。如此產生的晶體在-5℃和氬氣氛下用籃式離心法收集。通過12英寸維格羅分餾柱減壓蒸餾得到帶褐色的產品313克(61%收率)DETOSU,它是無色液體,沸點82℃(0.1託),在室溫下結晶,熔點30℃,紅外特徵吸收帶在1700cm-1。
製備2.結構式為Ⅲ(a)、Ⅲ(b)、Ⅲ(c)的二醇的製備P2(a) 在無水條件下,稱取14.42克(100毫摩爾)CDM和11.6克(100毫摩爾)乙交酯放入100毫升圓底燒瓶中,用橡膠塞塞住燒瓶,然後在油浴中180℃下加熱24小時,得到的上式所示產品,是一種粘稠油狀物。
P2(b) CDM 2.88克(20毫摩爾)和6.96克(60毫摩爾)乙交酯,按照P2(a)的方法,產生的上式所示產品是一種低熔點固體。
下述另兩種二醇是用類似的方法合成的P2(c) P2(d) 其它的二醇是用類似的方法合成的。
實例1結構式為Ⅰ的兩嵌段共聚物的製備E1(a)在手套箱中,稱取4克(2毫摩爾)PEG2000甲基醚,加入100毫升燒瓶中,並用25毫升THF溶解,然後加入4.372克(20.6毫摩爾)DETOSU。在溶液中加入三滴濃度為25毫克/毫升的PTSA的THF溶液,然後用橡膠塞塞住燒瓶,並用油浴在70℃加熱30分鐘。再加入三滴PTSA溶液,將溶液繼續加熱30分鐘。加入2.596克(18毫摩爾)CDM,攪拌溶液直到所有CDM溶解,此時加入另外三滴PTSA溶液。攪拌30分鐘後,將溶液轉移到滴液漏鬥中並滴入大約1升強烈攪拌的己烷中,使兩嵌段共聚物析出,過濾並在真空烘相中乾燥。析出的共聚物的數均分子量Mn為12240,說明在分子中平均存在31個原酸酯單元,n=31,並且含有大約36.5%的PEG。共聚物熔點為34.1℃,玻璃化溫度Tg為27.5℃。
E1(b)用10克(2毫摩爾)PEG5000甲基醚進行相似的反應,得到的兩嵌段共聚物Mn為14820,PEG含量為58.9%,熔點為51.2℃。
E1(c)用7克(1.4毫摩爾)PEG5000甲基醚和2.682克(18.6毫摩爾)CDM進行相似的反應得到的兩嵌段共聚物Mn為19150,PEG含量為49.8%,熔點為48.2℃,Tg為32.7℃。
E1(d)用20克(4毫摩爾)PEG5000甲基醚和2.307克(16毫摩爾)CDM進行相似的反應得到兩嵌段共聚物。
實例2為Ⅱ的三嵌段共聚物的製備在手套箱中,稱取4.372克(20.6毫摩爾)DETOSU和2.307克(16毫摩爾)CDM,加入100毫升燒瓶中,用25毫升THF溶解。加入一滴濃度為25毫克/毫升的PTSA的THF溶液引發反應。當反應混合物冷卻到室溫後,加入8克(4毫摩爾)PEG2000。緩慢加熱溶液直到所有PEG完全溶解,然後加入三滴PTSA溶液。用橡膠塞塞住燒瓶並用油浴在70℃加熱30分鐘。再加入三滴PTSA溶液,並將燒瓶繼續加熱30分鐘。在冷卻到室溫後,溶液在攪拌下滴加到1升己烷中使三嵌段共聚物析出。共聚物在真空烘箱中乾燥。
實例3共聚物的溶解性E1(d)的共聚物100毫克溶於2毫升丙酮,加入20毫升pH7.4的磷酸鹽緩衝鹽水,觀察不到共聚物沉澱。在室溫下將溶液抽真空除去丙酮,共聚物保留在溶液中。
結構式為Ⅰ和結構式為Ⅱ的其它共聚物表現出相似的溶解性。
實例4憎水/不溶於水活性製劑的增溶作用E1(d)的共聚物100毫克溶於2毫升丙酮,此溶液加到7.7毫克氫化可的松的2毫升丙酮溶液中。混合丙酮溶液加到5毫升pH7.4的磷酸鹽緩衝鹽水中,真空除去丙酮,然後將該溶液用0.45μm濾網過濾。發現該溶液含有濃度為1.1毫克/毫升的氫化可的松,大約是氫化可的松在水中的溶解度0.28毫克/毫升的四倍,表明了共聚物對氫化可的松的膠粒密封和增溶作用。
結構式為Ⅰ和結構式為Ⅱ的其它共聚物表現出相似的對憎水/不溶於水活性製劑的增溶作用。
實例5共聚物的生物蝕解性能E1(c)的共聚物在48℃和1000大氣壓下壓製成0.6毫米厚的平板,然後將此板切割成大約6毫米×6毫米的片狀試樣。將片狀試樣稱重,然後放入pH7.4的磷酸鹽緩衝鹽水中,溫度為37℃;將片狀試樣的重量損失作為時間的函數進行測量。結果如

圖1。
結構式為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的其它共聚物表現出相似的生物蝕解性能。
儘管本發明是結合特定的具體設備和實例敘述的,顯然對於注意到這一披露的熟悉技術的人來說,特別披露的材料和技術的等效物也可應用於本發明;因而這些等效物也被規定為包含在下述權利要求範圍之內。
權利要求
1.一種結構式為Ⅰ的嵌段共聚物 結構式為Ⅱ 結構式為Ⅲ 其中m和n是各自獨立的5-500的整數;p和q是各自獨立的5-100的整數;R1和R2是各自獨立的C1-C4烷基;R3是H或C1-C4烷基;而A是-O-R4-,-O-R5-,或它們的混合物;這裡R4選自 這裡t是從1到12的整數,R6是C1-C4烷基;而R7是H或C1-C4烷基;而R5是 其中x是從1到10的整數,而R8是H或C1-C6烷基。
2.根據權利要求1所述的共聚物中結構式為Ⅰ的化合物。
3.根據權利要求2所述的共聚物,其中所述m是從50到250的整數,並且p是從10到50的整數。
4.根據權利要求2所述的共聚物,其中所述R1是乙基而R2是甲基。
5.根據權利要求2所述的共聚物,其中所述A是-O-R4-而HO-R4-OH是環己烷二甲醇。
6.根據權利要求1所述的共聚物中結構式為Ⅱ的化合物。
7.根據權利要求6所述的共聚物,其中所述m和n是各自獨立的從50到250的整數,並且p是從10到50的整數。
9.根據權利要求6所述的共聚物,其中所述R1是乙基而R3是氫或甲基。
9.根據權利要求6所述的共聚物,其中所述A是-O-R4-而HO-R4-OH是環己烷二甲醇。
10.根據權利要求1所述的共聚物中結構式為Ⅲ的化合物。
11.根據權利要求10所述的共聚物,其中所述n是從50到250的整數,並且p和q是各自獨立的從10到50的整數。
12.根據權利要求10所述的共聚物,其中所述R1是乙基。
13.根據權利要求10所述的共聚物,其中所述A是-O-R4-而HO-R4-OH是環己烷二甲醇。
14.一種用於輸送憎水或不溶於水的活性製劑的膠粒藥用組分,所述活性製劑是由物理捕集,而非共價鍵鍵合在由權利要求1的嵌段共聚物構成的藥物載體中。
15.一種用於輸送憎水或不溶於水的活性製劑的膠粒藥用組分,所述活性製劑是由物理捕集,而非共價鍵鍵合在由權利要求2的嵌段共聚物構成的藥物載體中。
16.根據權利要求15所述的組分,其中所述活性製劑是一種抗癌藥劑。
17.一種用於持續釋放活性製劑的組分,其組成是活性製劑分散於由權利要求1的嵌段共聚物構成的基質中。
18.根據權利要求17所述的成分,其中所述活性製劑是一種抗癌藥劑。
19.一種用於持續釋放活性製劑的組分,其組成是活性製劑分散於由權利要求2的嵌段共聚物構成的基質中。
20.根據權利要求19所述的組分,其中所述活性製劑是一種抗癌藥劑。
全文摘要
PEG-POE,PEG-POE-PEG,和POE-PEG-POE嵌段共聚物具有親水和憎水兩種鏈段,它們在水溶液中形成膠粒,使它們適於包裹或溶解憎水或不溶於水物質,同時它們還形成用於持續釋放活性製劑的生物蝕解性基質,當POE鏈段含有至少一單元具有一個α-羥基酸時尤其如此。
文檔編號A61K9/51GK1304423SQ99806965
公開日2001年7月18日 申請日期1999年5月28日 優先權日1998年6月4日
發明者喬治·海勒, 史蒂文·Y·Ng 申請人:高級聚合系統有限公司

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